JPH07116190B2 - ジアステレオマ−体テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents
ジアステレオマ−体テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、各々が他のすべてのジアステレオマーを実質
上含有しないＮ−〔４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）アルキ
ル〕エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の２種の
別個のジアステレオマー、それらの製法及びそれらの抗
腫瘍剤としての用途に関する。
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腫瘍剤としての用途に関する。
葉酸代謝拮抗剤のアミノプテリン及びアメトプテリン
（10−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られる）は抗腫瘍剤である。これらの化合物は、
葉酸の代謝誘導体に伴う酵素的変換を阻害する。アメソ
プテリンは、例えばジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害す
るが、その酵素はチミジル酸シンテターゼによる２−デ
オキシウリジル酸からチミジル酸への変換時に形成され
るジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の再生のために
必要である。
（10−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られる）は抗腫瘍剤である。これらの化合物は、
葉酸の代謝誘導体に伴う酵素的変換を阻害する。アメソ
プテリンは、例えばジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害す
るが、その酵素はチミジル酸シンテターゼによる２−デ
オキシウリジル酸からチミジル酸への変換時に形成され
るジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の再生のために
必要である。
他の葉酸誘導体及びアミノプテリンが合成され、代謝拮
抗剤として試験された。これらの中には、メチレン又は
メチリデン基が通常イミノ又はニトリロ基でそれぞれ占
有されている分子上の位置を占有している化合物が含ま
れる。これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗活性を有
する。10−デアザアミノプテリンは高度な活性を有し
〔シロタクら，キャンサー・トリートメント・リポー
ト,1978年，第62巻，第1047頁（Sirotak et al.,Cancer
Treatment Report,1978,62,1047）〕、５−デアザアミ
ノプテリンはアメトプテリンと同様の活性を有する〔テ
ーラーら，ジャーナル・オブ・オルガニク・ケミストリ
ー,1983年，第48巻，第4852頁（Toylor et al.,Journal
of Organic Chemistry,1983,48,4852）〕。8,10−ジデ
アザアミノプテリンは活性であると報告されており（米
国特許第4,460,591号明細書）、5,8,10−トリデアザア
ミノプテリンはマウスL1210白血病に対し活性を示す
〔ヤンら，ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー,1979年，第16巻，第541頁（Yan et al.,Jou
rnal of Heterocyclic Chemistry,1979,16,541）〕。一
方、10−デアザ葉酸は有意の活性を示さず〔ストラック
ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1
971年，第14巻、第693頁（Struck et al.,Journal of M
edicinal Chemistry,1971,14,693）〕、５−デアザ葉酸
は微弱な細胞毒性しか示さない。8,10−ジデアザ葉酸は
ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤としてわずかでしか有
効でなく〔デ・グローら，“プテリジン類の化学及び生
物学",エルシビア,1979年，第229頁（De Grow et al.,
“Chemistry and Biology of Pteridines",Elsevier,19
79,229）〕、5,8,10−トリデアザ葉酸もマウスL1210白
血病に対しわずかな活性しか示さない〔オアティス（Oa
tis）ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー,1977年，第20巻，第1393頁）〕。5,10−ジデアザ
アミノプテリン、5,10−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロアミノプテリン及び相当する5,10−ジデアザ葉酸誘
導体はテーラーら，ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー，第28巻，第７号，第914頁,1985年で報告
されている。
抗剤として試験された。これらの中には、メチレン又は
メチリデン基が通常イミノ又はニトリロ基でそれぞれ占
有されている分子上の位置を占有している化合物が含ま
れる。これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗活性を有
する。10−デアザアミノプテリンは高度な活性を有し
〔シロタクら，キャンサー・トリートメント・リポー
ト,1978年，第62巻，第1047頁（Sirotak et al.,Cancer
Treatment Report,1978,62,1047）〕、５−デアザアミ
ノプテリンはアメトプテリンと同様の活性を有する〔テ
ーラーら，ジャーナル・オブ・オルガニク・ケミストリ
ー,1983年，第48巻，第4852頁（Toylor et al.,Journal
of Organic Chemistry,1983,48,4852）〕。8,10−ジデ
アザアミノプテリンは活性であると報告されており（米
国特許第4,460,591号明細書）、5,8,10−トリデアザア
ミノプテリンはマウスL1210白血病に対し活性を示す
〔ヤンら，ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー,1979年，第16巻，第541頁（Yan et al.,Jou
rnal of Heterocyclic Chemistry,1979,16,541）〕。一
方、10−デアザ葉酸は有意の活性を示さず〔ストラック
ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1
971年，第14巻、第693頁（Struck et al.,Journal of M
edicinal Chemistry,1971,14,693）〕、５−デアザ葉酸
は微弱な細胞毒性しか示さない。8,10−ジデアザ葉酸は
ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤としてわずかでしか有
効でなく〔デ・グローら，“プテリジン類の化学及び生
物学",エルシビア,1979年，第229頁（De Grow et al.,
“Chemistry and Biology of Pteridines",Elsevier,19
79,229）〕、5,8,10−トリデアザ葉酸もマウスL1210白
血病に対しわずかな活性しか示さない〔オアティス（Oa
tis）ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー,1977年，第20巻，第1393頁）〕。5,10−ジデアザ
アミノプテリン、5,10−ジデアザ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロアミノプテリン及び相当する5,10−ジデアザ葉酸誘
導体はテーラーら，ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー，第28巻，第７号，第914頁,1985年で報告
されている。
南アフリカ特許第86/1235号明細書に記載されているよ
うに、化合物Ｎ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸は広域スペクトル抗腫瘍剤である。２つのキラル
中心、即ちテトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
環の６位の炭素原子及びグルタミン酸基のα炭素原子、
がこの化合物に存在する。化合物の理論的な４つの型の
うち、南アフリカ特許第86/1235号明細書に記載されて
いるように化合物の最初のカップリングでＬ−グルタミ
ン酸試薬を使用した場合には、２つの型の可能性に減少
される。しかしながら、これらの両方とも次の水素添加
時に生成し、その結果保護基の脱離後に所望の化合物が
（S,S）及び（R,S）ジアステレオマーの混合体として製
造される： これらのジアステレオマーはクロマトグラフィーによる
等機械的に分離することができるが、このようなことは
これらの化合物が大半の有機溶媒中で低溶解性であるこ
とから特に大規模操作の場合にある程度障害をうける。
ジアステレオマー混合物は治療に使用することができ、
両方とも関連葉酸酵素の基質として作用する。有利に
は、しかしながら化合物がやや異なる生物学的側面を有
しているため、他方の実質上含有しない形で、即ち光学
的純度＞95％の形で各々を分離することが望ましい。
うに、化合物Ｎ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸は広域スペクトル抗腫瘍剤である。２つのキラル
中心、即ちテトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
環の６位の炭素原子及びグルタミン酸基のα炭素原子、
がこの化合物に存在する。化合物の理論的な４つの型の
うち、南アフリカ特許第86/1235号明細書に記載されて
いるように化合物の最初のカップリングでＬ−グルタミ
ン酸試薬を使用した場合には、２つの型の可能性に減少
される。しかしながら、これらの両方とも次の水素添加
時に生成し、その結果保護基の脱離後に所望の化合物が
（S,S）及び（R,S）ジアステレオマーの混合体として製
造される： これらのジアステレオマーはクロマトグラフィーによる
等機械的に分離することができるが、このようなことは
これらの化合物が大半の有機溶媒中で低溶解性であるこ
とから特に大規模操作の場合にある程度障害をうける。
ジアステレオマー混合物は治療に使用することができ、
両方とも関連葉酸酵素の基質として作用する。有利に
は、しかしながら化合物がやや異なる生物学的側面を有
しているため、他方の実質上含有しない形で、即ち光学
的純度＞95％の形で各々を分離することが望ましい。
Ｎ−〔４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルジアステレオマー混合体又は他の保護誘導体の
溶液は、それとの塩を形成することが可能なキラル酸で
処理される。得られたジアステレオマー塩は次いで１回
以上の分別結晶により分離され、しかる後分離された塩
の少なくとも１のカチオン部分の遊離塩基が塩基との処
理及び保護基の除去により遊離される。塩のカチオンの
遊離は、保護基の除去の前後に別々の工程として、又は
かかる基が塩基性条件下で即ち塩基性加水分解条件下で
除去される場合には除去と同時に行なうことができる。
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルジアステレオマー混合体又は他の保護誘導体の
溶液は、それとの塩を形成することが可能なキラル酸で
処理される。得られたジアステレオマー塩は次いで１回
以上の分別結晶により分離され、しかる後分離された塩
の少なくとも１のカチオン部分の遊離塩基が塩基との処
理及び保護基の除去により遊離される。塩のカチオンの
遊離は、保護基の除去の前後に別々の工程として、又は
かかる基が塩基性条件下で即ち塩基性加水分解条件下で
除去される場合には除去と同時に行なうことができる。
適切なキラル酸としては、10−樟脳スルホン酸、樟脳
酸、α−ブロモ樟脳酸、メントキシ酢酸（menthoxyacet
ic acid）、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピ
ロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体があ
る。
酸、α−ブロモ樟脳酸、メントキシ酢酸（menthoxyacet
ic acid）、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピ
ロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体があ
る。
以上のようにして、（ｉ）▲〔α〕25 589nm▼＋31.09°
のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジア
ステレオマーを実質上含有しない▲〔α〕25 589nm▼−2
1.06°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジアステレオマー、及び（ii）▲〔α〕25 589nm▼−2
1.06°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジアステレオマーを実質上含有しない▲〔α〕25
589nm▼＋31.09°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸ジアステレオマーが得られる。
のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジア
ステレオマーを実質上含有しない▲〔α〕25 589nm▼−2
1.06°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジアステレオマー、及び（ii）▲〔α〕25 589nm▼−2
1.06°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジアステレオマーを実質上含有しない▲〔α〕25
589nm▼＋31.09°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸ジアステレオマーが得られる。
保護基の除去は加水分解により行なうことができ、この
加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の水混和性有
機溶媒の存在下、例えば水性アルカリ金属水酸化物又は
例えばトリフルオロ酢酸等の酸の如き水性酸又は塩基を
用いて通常の温度で行なわれる。塩基が用いられる場
合、塩のカチオン部分が遊離し、生成物は例えば酢酸で
の酸性化による等のpH調整によって容易に沈殿せしめ得
る二カチオン性グルタミン酸塩として製造される。得ら
れる生成物は一般に高融点の結晶もしくは微結晶固体物
である。
加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の水混和性有
機溶媒の存在下、例えば水性アルカリ金属水酸化物又は
例えばトリフルオロ酢酸等の酸の如き水性酸又は塩基を
用いて通常の温度で行なわれる。塩基が用いられる場
合、塩のカチオン部分が遊離し、生成物は例えば酢酸で
の酸性化による等のpH調整によって容易に沈殿せしめ得
る二カチオン性グルタミン酸塩として製造される。得ら
れる生成物は一般に高融点の結晶もしくは微結晶固体物
である。
例１ 無水エタノール50ml中のＮ−〔４−〔２−（２−アセト
アミド−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.0g及びｄ（＋）−
10−樟脳スルホン酸880mgの混合物を４時間加熱還流す
る。反応混合物を室温に冷却し、一夜放置した。生成し
た白色固体物を取し、エタノールで６回分別結晶さ
せ、mp223-225℃、▲〔α〕25 589nm▼＝−20.02°のＮ
−〔４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルｄ（＋）−10−樟脳スルホン酸塩ジアステレオマ
ー“B"37mgを得た。
アミド−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.0g及びｄ（＋）−
10−樟脳スルホン酸880mgの混合物を４時間加熱還流す
る。反応混合物を室温に冷却し、一夜放置した。生成し
た白色固体物を取し、エタノールで６回分別結晶さ
せ、mp223-225℃、▲〔α〕25 589nm▼＝−20.02°のＮ
−〔４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルｄ（＋）−10−樟脳スルホン酸塩ジアステレオマ
ー“B"37mgを得た。
溶媒を母液から留去し、生成した固体物を２回エタノー
ルから再結晶させ、▲〔α〕25 589nm▼＝＋29.35°のＮ
−〔４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルｄ（＋）−10−樟脳スルホン酸塩ジアステレオマ
ー“A"を得る。
ルから再結晶させ、▲〔α〕25 589nm▼＝＋29.35°のＮ
−〔４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルｄ（＋）−10−樟脳スルホン酸塩ジアステレオマ
ー“A"を得る。
1N水酸化ナトリウム水溶液3ml含有のメタノール50ml中
Ｎ−〔４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルｄ（＋）−10−樟脳スルホン酸塩ジアステレオ
マー“B"の溶液を室温で72時間攪拌した。酢酸2mlを加
え、遠心分離して、Ｎ−〔４−〔２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸ジアステレオマー“B"を得た。mp224-22
7℃（分解）；▲〔α〕25 589nm▼＝−21.0581°（ｃ＝
0.636,0.1N NaOH）；λmax278nm,222nm;NMR（CDCl3）δ
1.85（m,2H）,1.98（m,1H）,2.25（m,1H）,2.45（m,1
H）,2.68（m,1H）,2.92（m,5H）,3.25（t,J＝10Hz,1
H）,3.82（d,J＝10Hz,1H）,513（m,1H）,7.43（d,J＝9H
z,2H）,7.84（d,J＝9Hz,2H）；光学的純度＞97％。
Ｎ−〔４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルｄ（＋）−10−樟脳スルホン酸塩ジアステレオ
マー“B"の溶液を室温で72時間攪拌した。酢酸2mlを加
え、遠心分離して、Ｎ−〔４−〔２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸ジアステレオマー“B"を得た。mp224-22
7℃（分解）；▲〔α〕25 589nm▼＝−21.0581°（ｃ＝
0.636,0.1N NaOH）；λmax278nm,222nm;NMR（CDCl3）δ
1.85（m,2H）,1.98（m,1H）,2.25（m,1H）,2.45（m,1
H）,2.68（m,1H）,2.92（m,5H）,3.25（t,J＝10Hz,1
H）,3.82（d,J＝10Hz,1H）,513（m,1H）,7.43（d,J＝9H
z,2H）,7.84（d,J＝9Hz,2H）；光学的純度＞97％。
上記操作に従ったが、ジアステレオマー“B"に代えてＮ
−〔４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルｄ（＋）−10−樟脳スルホン酸塩のジアステレオ
マー“A"を用い、Ｎ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジアステレオマー“A"を得る。mp253-255℃
（分解）；▲〔α〕25 289nm▼＝＋31.0915°（ｃ＝3.60
5,0.1N NaOH）；λmax278nm,222nm;NMR（CDCl3）δ1.85
（m,2H）,1.98（m,1H）,2.25（m,1H）,2.45（m,1H）,2.
68（m,1H）,2.92（m,5H）,3.25（t,J＝10Hz,1H）,3.82
（d,J＝10Hz,1H）,513（m,1H）,7.43（d,J＝9Hz,2H）,
7.84（d,J＝9Hz,2H）；光学的純度＞97％。
−〔４−〔２−（２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルｄ（＋）−10−樟脳スルホン酸塩のジアステレオ
マー“A"を用い、Ｎ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジアステレオマー“A"を得る。mp253-255℃
（分解）；▲〔α〕25 289nm▼＝＋31.0915°（ｃ＝3.60
5,0.1N NaOH）；λmax278nm,222nm;NMR（CDCl3）δ1.85
（m,2H）,1.98（m,1H）,2.25（m,1H）,2.45（m,1H）,2.
68（m,1H）,2.92（m,5H）,3.25（t,J＝10Hz,1H）,3.82
（d,J＝10Hz,1H）,513（m,1H）,7.43（d,J＝9Hz,2H）,
7.84（d,J＝9Hz,2H）；光学的純度＞97％。
例２ ジアステレオマー“A"及びジアステレオマー“B"のIC50
値を全細胞ヒト白血病細胞系CCRF-CEMで調べた。これら
の実験結果は下記のとおりである。
値を全細胞ヒト白血病細胞系CCRF-CEMで調べた。これら
の実験結果は下記のとおりである。
化 合 物 IC50（μg/ml） ジアステレオマー“A" 2.6×10-3 ジアステレオマー“B" 3.4×10-3 例３ B-16メラノーマ腫瘍細胞をC57BL/Gマウスの腋窩領域に
皮下移植した。10匹のマウス群を各々の用量で使用し
た。各々のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸、即ちジアステレオマー“A"及びジアステレオマー
“B"を毎日腹腔内投与し、（希釈剤のみが投与された）
コントロール腫瘍量を10日後に測定して、試験化合物が
投与された動物の腫瘍量と比較し、阻害率を計算した。
結果は下記のとおりである。
皮下移植した。10匹のマウス群を各々の用量で使用し
た。各々のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸、即ちジアステレオマー“A"及びジアステレオマー
“B"を毎日腹腔内投与し、（希釈剤のみが投与された）
コントロール腫瘍量を10日後に測定して、試験化合物が
投与された動物の腫瘍量と比較し、阻害率を計算した。
結果は下記のとおりである。
例４ 10匹のC3H雌性マウス群を6C3HEDリンパ肉腫細胞で腋窩
領域において腹腔内接種した。試験化合物を次いで８日
間エマルファー（Emulphor、商標）IP（0.5ml）中で投
与する。コントロールは試験化合物なしで同一の処置を
うけた。
領域において腹腔内接種した。試験化合物を次いで８日
間エマルファー（Emulphor、商標）IP（0.5ml）中で投
与する。コントロールは試験化合物なしで同一の処置を
うけた。
例５ C3H乳腺癌細胞をC3Hマウス群に移植し、異性体Ｂを次い
で希釈剤のみが投与されるコントロール動物について示
したように投与した。
で希釈剤のみが投与されるコントロール動物について示
したように投与した。
例６ X5563プラズマ細胞ミエローマ細胞をC3Hマウス群に移植
し、異性体Ｂを次いで希釈剤のみが投与されるコントロ
ール動物について示したように投与した。
し、異性体Ｂを次いで希釈剤のみが投与されるコントロ
ール動物について示したように投与した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チュアン、シー アメリカ合衆国インディアナ州、インディ アナポリス、イースト、スカースデイル、 ドライブ、8521 (72)発明者 スティーブン、アール、フレッチャー イギリス国バッキンガムシャー、ミルト ン、ケインズ、ウートン−オン−ザ−グリ ーン、ボウルズ、プレイス、11
Claims (7)
- 【請求項１】下記式のジアステレオマー化合物： 〔上記式中、 R1及びR2は同一の又は異なるカルボン酸保護基である； R3は水素又はアミノ保護基である； ＊で示された炭素原子の配置はＬである〕 の混合体溶液を、上記混合体と塩を形成させることが可
能なキラル酸で処理し、得られた、上記酸及び上記化合
物の２種のジアステレオマー塩を分離し、しかる後塩基
との処理により上記分離された塩の少なくとも１つのカ
チオン部分を遊離塩基として遊離させ、上記保護基を除
くことからなる（上記遊離は、上記保護基の除去の前も
しくは後に別々の工程として又は上記除去と同時に行な
われる）、 （ｉ）▲〔α〕25 589nm▼＋31.09°のＮ−〔４−〔２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーを実
質上含有しない▲〔α〕25 589nm▼−21.06°のＮ−〔４
−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオ
マー、及び （ii）▲〔α〕25 589nm▼−21.06°のＮ−〔４−〔２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーを実
質上含有しない▲〔α〕25 589nm▼＋31.09°のＮ−〔４
−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオ
マー のうち少なくとも１種を製造する方法。 - 【請求項２】（ｉ）▲〔α〕25 589nm▼＋31.09°のＮ−
〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアステ
レオマーを実質上含有しない▲〔α〕25 589nm▼−21.06
°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
アステレオマー； （ii）その４（3H）−オキソ互変異性体； 及び （iii）▲〔α〕25 589nm▼＋31.09°のジアステレオマ
ーの相当する塩を実質上含有しない、その薬学上許容さ
れるアルカリ金属、アルカリ土類、無毒性金属、アンモ
ニウム又は置換アンモニウムの塩； からなる群より選択される化合物。 - 【請求項３】化合物が、▲〔α〕25 589nm▼＋31.09°の
Ｎ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）エチル〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジアステ
レオマーを実質上含有しない▲〔α〕25 589nm▼−21.06
°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジア
ステレオマーである、特許請求の範囲第２項に記載の化
合物。 - 【請求項４】（ｉ）▲〔α〕25 589nm▼−21.06°のＮ−
〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアステ
レオマーを実質上含有しない▲〔α〕25 589nm▼＋31.09
°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
アステレオマー； （ii）その４（3H）−オキソ互変異性体； 及び （iii）▲〔α〕25 589nm▼−21.06°のジアステレオマ
ーの相当する塩を実質上含有しない、その薬学上許容さ
れるアルカリ金属、アルカリ土類金属、無毒性金属、ア
ンモニウム又は置換アンモニウムの塩； からなる群より選択される化合物。 - 【請求項５】化合物が、▲〔α〕25 589nm▼−21.06°の
Ｎ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアス
テレオマーを実質上含有しない▲〔α〕25 589nm▼＋31.
09°のＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジアステレオマーである、特許請求の範囲第４項に記載
の化合物。 - 【請求項６】哺乳類における腫瘍増殖を抑制するための
医薬組成物であって、 １回又は複数回用量摂取法で哺乳類に投与する際、上記
増殖を抑制するのに有効な量の下記の化合物、並びに薬
学上許容される担体からなる医薬組成物： （ｉ）▲〔α〕25 589nm▼＋31.09°のＮ−〔４−〔２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーを実
質上含有しない▲〔α〕25 589nm▼−21.06°のＮ−〔４
−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオ
マー； （ii）その４（3H）−オキソ互変異性体； 及び （iii）▲〔α〕25 589nm▼＋31.09°のジアステレオマ
ーの相当する塩を実質上含有しない、その薬学上許容さ
れるアルカリ金属、アルカリ土類、無毒性金属、アンモ
ニウム又は置換アンモニウムの塩； からなる群より選択される化合物。 - 【請求項７】哺乳類における腫瘍増殖を抑制するための
医薬組成物であって、 １回又は複数回用量摂取法で哺乳類に投与する際、上記
増殖を抑制するのに有効な量の下記の化合物、並びに薬
学上許容される担体からなる医薬組成物： （ｉ）▲〔α〕25 589nm▼−21.06°のＮ−〔４−〔２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオマーを実
質上含有しない▲〔α〕25 589nm▼＋31.09°のＮ−〔４
−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアステレオ
マー； （ii）その４（3H）−オキソ互変異性体； 及び （iii）▲〔α〕25 589nm▼−21.06°のジアステレオマ
ーの相当する塩を実質上含有しない、その薬学上許容さ
れるアルカリ金属、アルカリ土類金属、無毒性金属、ア
ンモニウム又は置換アンモニウムの塩； からなる群より選択される化合物。
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