JPH07119232B2

JPH07119232B2 - ５α−レダクターゼ阻害剤としての新規な７β−置換−４−アザ−５α−コレスタン−オン

Info

Publication number: JPH07119232B2
Application number: JP5141476A
Authority: JP
Inventors: ラーマン・ケイ・バクシ; ゲイリー・エイチ・ラスムツソン; リチヤード・エル・トルマン; グール・エフ・ペイテル; ジヨージアナ・ハリス
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1993-05-20
Publication date: 1995-12-20
Anticipated expiration: 2010-12-20
Also published as: HU9403311D0; BG99177A; CA2096576A1; FI945442A7; EP0572165B1; SI9300270A; EP0572165A1; JPH0656881A; HUT71484A; YU34393A; SK137994A3; CZ283894A3; AU3869793A; NO944406L; DE69313921D1; RU94046044A; NO944406D0; FI945442A0; CN1085562A; AU658296B2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な７β−置換−４
−アザ−５α−コレスタン−３ーオン及び近縁化合物、
並びに５α−レダクターゼ阻害剤としてのかかる化合物
の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症、男性
型脱毛症および良性の前立腺肥大などの望ましくない生
理的発現が、テストステロンまたは類似の男性ホルモン
が代謝系に過剰に蓄積して生じる高男性ホルモン刺激の
結果であることは、その分野において実証されている。
高男性ホルモン作用による望ましくない結果を阻止する
ための化学療法剤を提供すべく行った初期の試みでは、
望ましくないそれ自身のホルモン活性を有するような、
幾つかのステロイド性抗男性ホルモンが見出された。例
えば、エストロゲンは男性ホルモンの作用を消すだけで
なく、女性化作用も有する。また、非ステロイド性抗男
性ホルモンである、例えば４’−ニトロ−３’−トリフ
ルオロメチルイソブチルアニリドも開発されている（Ne
riら，Endo.，Vol．91，No．2（1972）参照）。しか
し、これらの物質は、ホルモン作用には欠けているもの
の、周辺で活性であって、天然の男性ホルモンとレセプ
ター部位の競合をし、従って、男性患者自身または女性
患者の男性胎児を女性化する傾向を有する。

【０００３】いくつかの標的器官における男性ホルモン
活性の主な媒介物が５α−ジヒドロテストステロンであ
り、それは、テストステロン−５α−レダクターゼの作
用によってその標的器官で局所的に生成されることは知
られている。また、テストステロン−５α−レダクター
ゼの阻害剤が高男性ホルモン刺激の症状を抑えたり軽減
するのに役立つことも知られている。

【０００４】多数の４−アザステロイド化合物がこの分
野で５α−レダクターゼ阻害剤として知られている。例
えば、米国特許第２,２２７,８７６号、同第３,２３９,
４１７号、同第３,２６４,３０１号、同第３,２８５,９
１８号、フランス特許第１,４６５,５４４号、Doorenbo
s and Solomons，J．Pharm．Sci．62，4，pp.638-640
（1973）、Doorenbos and Brown，J．Pharm．Sci.，6
0，No．8，pp．1234-1235（1971）、およびDoorenbos a
nd Kim，J．Pharm．Sci．63，4，pp．620-622（1974）
を参照。

【０００５】さらに、米国特許第４,３７７,５８４号、
同第４,２２０,７７５号、同第４,８５９,６８１号、同
第４,７６０,０７１号、並びに、J. Med. Chem. 27, p.
1690-1701（1984）及びJ. Med. Chem. 29, 2998-2315
（1986）に収載のRasmusson他の論文、Carlin他の米国
特許第４,８４５,１０４号、Cainelli他の米国特許第
４,７３２,８９７号には、４−アザ−１７β−置換−５
α−アンドロスタン−３−オンが記載されており、これ
らは、ＤＨＴ−関連の高男性ホルモン症状の治療に有用
であることが述べられている。

【０００６】しかしながら、この分野において高男性ホ
ルモン疾患の原因が単一の５α−レダクターゼにあると
示唆されているにもかかわらず、ラット及びヒトの双方
に別の５α−レダクターゼ同位酵素が存在することが報
告されている。例えば、Bruchovsky他（J. Clin. Endoc
rinol. Metab. 67、806〜816、1988参照）及びHudson
（J. Steroid Biochem. 26、p.349〜353、1987参照）
は、ヒト前立腺の基質分画及び上皮分画で異なる５α−
レダクターゼ活性を観察した。更に、Moore及びWilson
は、ｐＨ５.５またはｐＨ７〜９に活性ピークを夫々有
する異なる２種類のヒトレダクターゼを記載している
（J. Biol. Chem. 251、19、p.5895〜5900、1976参
照）。

【０００７】近年、Andersson及びRussellが、ラット肝
の５α−レダクターゼをコードするｃＤＮＡを単離した
（J. Biol. Chem. 264 pp. 16249〜55（1989）参照）。
彼等は、ラットの肝臓及び前立腺の双方のレダクターゼ
をコードする単一のｍＲＮＡを見出した。後にこのラッ
ト遺伝子の配列を使用して「５α−レダクターゼ１」と
命名した５α−レダクターゼをコードするヒト前立腺ｃ
ＤＮＡを選択した（Proc. Nat'l. Acad. Sci. 87、p.36
40〜3644、1990参照）。

【０００８】より最近には、第２のヒト前立腺レダクタ
ーゼ（５α−レダクターゼ２）がクローニングされ、こ
れが未精製のヒト前立腺抽出物中に多量に存在する形態
であるという特性も確認された（Nature、354、p.159〜
161、1991参照）。

【０００９】更に、「Syndromes of Androgen Resistan
ce」、The Biology of Reproduction, Vol. 46、p.168
〜173（1992）においてJean O. Wilsonは、５α−レダ
クターゼ１酵素が毛包に関連することを示している。

【００１０】従って、この分野では５α−レダクターゼ
の少なくとも２つの遺伝子が存在し且つヒトには異なる
２種類の５α−レダクターゼ同位酵素が存在するという
説が支持されている。前立腺組織には双方の形態が存在
しているが５α−レダクターゼ２が多量に存在してお
り、他方の同位酵素５α−レダクターゼ１は頭皮組織に
多量に存在すると考えられている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】高男性ホルモン疾患の
症状、例えば良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療におい
ては、前立腺中の酵素１及び２の双方に対して有効に作
用してジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の産生を実質
的に阻害できる医薬品（drug entity）を提供するのが
望ましい。または、皮膚及び頭皮の疾患、例えばざ瘡及
び脱毛症の治療に使用するために頭皮関連酵素５α−レ
ダクターゼ１を阻害する高度に選択性の医薬品を提供す
るのが望ましい。この後者の医薬品はまた、ＢＰＨの治
療において混用療法を用いるために前立腺酵素５α−レ
ダクターゼ２に高度に選択性のＰＲＯＳＣＡＲ（登録商
標）（フィナステリド）と併用できる。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、ステロイド５
α−レダクターゼ同位酵素１及び２を阻害するため、特
に頭皮関連の５α−レダクターゼ１を選択的に阻害する
ために有効であり、また良性前立腺過形成、ざ瘡、女性
多毛症、男性型脱毛症、男性ホルモン性脱毛症、前立腺
炎の経口、非経口または外用治療、並びに前立腺癌の予
防及び治療において同位酵素１及び２の双方を重複的に
阻害するために有用な新規な７β−置換−４−アザ−５
α−コレスタン−３−オン化合物を開示している。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式：

【００１４】

【化７】〔式中、Ｒは、水素、メチルまたはエチルから選択さ
れ、点線ａ及びｂは、ｂが存在するときは５α水素、Ｈ
ａが存在しないという条件で二重結合を示し；Ｚは、（１）オキソ、（２）α−水素、及び、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニ
ル、ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、アリル、カルボキ
シ、ＣＯＯＣ_1-4アルキルエステル；ＯＣＯＮＲ¹Ｒ
²（但し、Ｒ¹及びＲ²は個別にＨ、Ｃ_1-4アルキル、フェ
ニル、ベンジルを示すかまたはＲ¹とＲ²とが窒素と共に
任意に別の１つのヘテロ原子を伴う５〜６員の飽和複素
環を形成する）；ＯＣ_1-4アルキル、ＯＣ_3-6シクロアル
キル、−ＯＣＯＣＨ₃、ハロ、ヒドロキシＣ_1-2アルキ
ル、ハロＣ_1-2アルキルまたはトリフルオロメチル；Ｃ
_3-6シクロアルキル；から選択されたβ置換基、（３）＝ＣＨ−Ｒ’（但しＲ’はＨ、Ｃ_1-4アルキ
ル）；（４）スピロ：

【００１５】

【化８】（式中、Ｒ’はＨ、Ｃ_1-4アルキル）を示す〕で示され
る化合物及びその立体異性体並びに医薬として許容され
るその塩及びエステルが提供される。

【００１６】更に、新規な化合物の製造方法、新規な化
合物を有効成分として含有する製剤、高男性ホルモン状
態で発症する疾患、例えば良性前立腺過形成において前
立腺及び頭皮の５α−レダクターゼを新規な化合物及び
その製剤によって阻害する方法が開示されている。

【００１７】１７−置換コレスタン側鎖はβ立体配置で
存在する。

【００１８】本文中で使用される「Ｃ_1-4アルキル」な
る用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及び
ｔ−ブチルを意味する。

【００１９】本文中で使用される「Ｃ_2-4アルケニル」
なる用語は、ビニル、アリル、１−プロペン−１−イ
ル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−１−イル、
１−ブテン−２−イルなどを意味する。

【００２０】本文中で使用される「Ｃ_3-6シクロアルキ
ル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルを意味する。

【００２１】本文中で使用される「ハロ」なる用語は、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。

【００２２】本文中で使用される「ＯＣ_1-4アルキル」
なる用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシを意味する。

【００２３】本文中で使用される「ＯＣ_3-6シクロアル
キル」なる用語は、シクロプロピルオキシ、シクロブチ
ルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シを意味する。

【００２４】Ｚの代表例は、α−置換基（点線）が水素
でβ−置換基（くさび形）が例えばメチル、エチル、プ
ロピル、アリル、カルボキシメチル、ヒドロキシ、メト
キシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチ
ルオキシ、アセトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ト
リフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチ
ル、クロロメチル、カルボキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルカル
バメート、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、などの
場合である。

【００２５】Ｚがアルケニル置換基、＝ＣＨ−Ｒ’であ
る代表例は、例えば＝ＣＨ₂、＝ＣＨ−ＣＨ₃、＝ＣＨ−
ＣＨ₂ＣＨ₃、などである。

【００２６】Ｒ¹、Ｒ²及びＮが複素環を形成し得る代表
例は、Ｎ−モルフォリニル、Ｎ−（４−メチル）ピペラ
ジニル、Ｎ−ピペリジニル、などである。

【００２７】Ｚが式：

【００２８】

【化９】で示されるスピロ置換基を示す代表例は、

【００２９】

【化１０】及びその立体異性体を含む。

【００３０】すべての１７−及び７−置換基がβ立体配
置に存在する本発明の代表的化合物は、７−エチル−４
−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、
７−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスタン−３−
オン、７−エチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３
−オン、７−エチル−４−アザ−５α−コレスタン−３
−オン、７−カルボキシメチル−４−アザ−コレスト−
５−エン−３−オン、７−カルボキシメチル−４−アザ
−コレスタン−３−オン、７−プロピル−４−メチル−
４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７−プロピ
ル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オ
ン、７−プロピル−４−アザ−コレスト−５−エン−３
−オン、７−プロピル−４−アザ−５α−コレスタン−
３−オン、７−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン
−３−オン、７−メチル−４−アザ−コレスタン−３−
オン、４,７−ジメチル−４−アザ−コレスト−５−エ
ン−３−オン、４,７−ジメチル−４−アザ−５α−コ
レスタン−３−オン、４,７−ジメチル−４−アザ−５
α−コレスタン−３,７−ジオン、７−アセトキシ−４
−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、４
−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３,７−ジ
オン、７−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−
コレスタン−３−オン、７−メトキシ−４−メチル−４
−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７−ヒドロキシ
メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７−
ブロモメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オ
ン、７−クロロメチル−４−アザ−５α−コレスタン−
３−オン、７−フルオロメチル−４−アザ−５α−コレ
スタン−３−オン、７−カルボキシ−４−アザ−５α−
コレスタン−３−オン、７−トリフルオロメチル−４−
アザ−コレスト−５−エン−３−オン、４−メチル−４
−アザ−コレスタ−３,７−ジオン、７,７−ジメトキシ
−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オ
ン、７−メトキシ−４−メチル−４−アザ−コレスタ−
５−エン−３−オン、７−メトキシ−４−メチル−４−
アザ−コレスタ−６−エン−３−オン、７−シクロプロ
ピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン
−３−オン、７−シクロプロピルオキシ−４−メチル−
４−アザ−コレスタ−５,７−ジエン−３−オン、７−
プロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタ
ン−３−オン、７−（２−エチル）スピロエチレン−４
−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７
−メチル−５−オキソ−Ａ−ノル−３,５−セコ−コレ
スタン酸、７−エチル−５−オキソ−Ａ−ノル−３,５
−セコ−コレスタン酸、７−プロピル−５−オキソ−Ａ
−ノル−３,５−セコ−コレスタン酸、７−ｎ−ブチル
−５−オキソ−Ａ−ノル−３,５−セコ−コレスタン
酸、７−ｔ−ブチル−５−オキソ−Ａ−ノル−３,５−
セコ−コレスタン酸、７−ｎ−ペンチル−５−オキソ−
Ａ−ノル−３,５−セコ−コレスタン酸、７−ｎ−ヘキ
シル−５−オキソ−Ａ−ノル−３,５−セコ−コレスタ
ン酸である。

【００３１】本発明化合物は以下の一般反応図式に示す
手順で製造できる：

【００３２】

【化１１】

【００３３】

【化１２】

【００３４】

【化１３】

【００３５】

【化１４】７−βアルキル系式中のＺがメチル、エチル、イソプロピル、アリルなど
の７βアルキル基から成る本発明の化合物は一般反応図
式に示す手順で製造できる。

【００３６】反応図式からわかるように、出発３−アセ
トキシ−コレスト−５−エンＩ（合成については実施例
１参照）を、還流下に例えばアセトニトリル中でｔ−ブ
チル過酸化水素とクロム化ヘキサカルボニルとによって
処理して酸化させると対応する５−エン−７−オンＩＩ
が得られる。ここで、例えば無水ＴＨＦ中の例えばアル
キルマグネシウムクロリドを０〜２３℃で用いるグリニ
ャール反応によって、Ａｌｋで示すＣ_1-4アルキル、例
えばメチルを導入し、７−アルキル−７−ヒドロキシ付
加化合物ＩＩＩを生成する。次いで、還流トルエン溶媒
中の例えばアルミニウムイソプロポキシド及びシクロヘ
キサノンで酸化し（オッペナウアー酸化条件）、７−ア
ルキル−４,６−ジエン−３−オンＩＶを生成する。こ
れを次に、例えば−７８℃でリチウム、液体アンモニ
ア、ＴＨＦ及びトルエンを用いる金属−アンモニア還元
によって還元し、ジブロモエタン及びアンモニウムクロ
リドによって反応を停止させると、７β−アルキル−５
−エン−３−オンＶが選択的に得られる。次の段階で
は、例えば還流テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のＤＢ
Ｕ（１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７
−エン）を使用しδ−５二重結合を４−エンに異性化す
ると７β−アルキル４−エン−３オンＶＩが生成す
る。次いで、８０℃のｔ−ブチルアルコール中で例えば
過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムによって
処理してＡ環を開裂させると、対応するセコ−酸ＶＩＩ
が生成する。１８０℃のエチレングリコール中で適当な
アミン例えば塩酸メチルアミンと酢酸ナトリウムとによ
ってセコ−酸を処理すると、例えば４−メチル−４−ア
ザ−コレスト−５−エン−３−オンＶＩＩＩが得られ
る。次にこれを水素雰囲気中で例えばＰｔＯ₂触媒によ
って選択的に還元すると、５位の二重結合が除去されて
５α−水素化合物ＩＸが生成する。セコ−酸ＶＩＩを酢
酸中で酢酸アンモニウムによって同様に処理すると、対
応するＮ−Ｈ化合物Ｘが得られる。この化合物Ｘも同様
にＰｔＯ₂を用いて接触水素化処理すると、対応する５
α−４Ｎ−Ｈ化合物ＸＩが生成する。同様にして、ヒド
ロキシルアミンまたはヒドラジンを用いてセコ−酸の環
Ａを閉鎖すると、−Ｘが−ＯＨまたは−ＮＨ₂を夫々示
す対応するδ−５−４Ｎ−Ｘ化合物が得られる。（Ｎａ
Ｈ処理によってＮＨ前駆物質から生成した）飽和４Ｎ−
化合物のアニオンをメチルスルフェニルクロリドと反応
処理すると、−Ｘが−ＳＣＨ₃を示す対応する４Ｎ−Ｘ
化合物が与えられる。従って、式中のＲはＯＨ、−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ₂またはＳＣＨ₃のいずれでもよい。

【００３７】

【化１５】

【００３８】

【化１６】

【００３９】

【化１７】

【００４０】

【化１８】

【００４１】

【化１】７−β−エチル−コレスタン類似体一般反応図式に記載の手順と同様の手順によって反応図
式Ａ及びＢに示すように７−エチル置換基をコレスタン
系に導入する。

【００４２】出発コレステリルアセテートＣＡは市販さ
れている（Ａｌｄｒｉｃｈ）。これを、（ＪＣＳＰｅ
ｒｋｉｎＴｒａｎｓ.１９８５、ｐ.２６７、Ａ.Ｊ.Ｐ
ｅａｒｓｏｎによって記載された）同様のクロム化ヘキ
サカルボニル／ｔ−ブチル過酸化水素／アセトニトリル
酸化手順を用いて処理すると、３−アセトキシ−コレス
ト−５−エン−７−オン１が得られる。これをエチルマ
グネシウムクロリドのようなアルキルグリニャール試薬
と反応させて付加化合物２を形成させる。これをオッペ
ナウアー条件下に酸化するとジエノン３がえられる。次
いでこれを金属−アンモニア還元させて７β−エチル−
５−エン−３−オン４を得る。ＤＢＵを用いて異性化し
て４−エン−３−オン５とし、これを酸化して環Ａを開
裂させるとセコ−酸６が得られる。これをメチルアミン
のようなアミン類で処理すると、Ａ環が閉鎖した４−メ
チル−４−アザ化合物７が得られる。次いで接触水素化
すると、７−エチル−５−α−４−メチル−４−アザ−
コレスタン−３−オン８が得られる。

【００４３】同様にして、セコ−酸６を酢酸アンモニウ
ム／酢酸で処理すると、対応する４−ＮＨ類似体９が生
成し、これを接触水素化して７−β−エチル−５α−４
−アザ−コレスタン−３−オン１０を得る。

【００４４】グリニャール試薬としてフェニルマグネシ
ウムクロリドを用い同じ手順で処理して対応する化合物
５０及び５１を得る。

【００４５】

【化２０】

【００４６】

【化２１】

【００４７】

【化２２】７−カルボキシメチル−コレスタン系カルボキシ置換基は対応する７−アリル基を介して形成
される。反応図式Ｃに示すように、７−オキソ−コレス
テリルアセテート１をアリルグリニャール試薬と反応さ
せて、付加化合物１１を形成し、これをオッペナウアー
条件下に酸化してジエノン１２とする。金属−アンモニ
ア還元すると、５−エン類似体１３が得られるので、次
いでＤＢＵで触媒して二重結合を異性化して化合物１４
とする。次にこれをキーステップで酸化して７−カルボ
キシメチルセコ−酸１５を形成する。アンモニアのよう
なアミンで処理して４−アザ誘導体１６を形成し、これ
を還元してコレスタン１７とする。アンモニアの代わり
にメチルアミンを使用すると化合物１６及び１７の対応
する４−メチル類似体が得られる。

【００４８】

【化２３】

【００４９】

【化２４】

【００５０】

【化２５】

【００５１】

【化２６】７−プロピル−コレスタン系７−アリル−４−エン−３−オン１４を出発物質として
７−プロピル類似体を製造し、これをウィルキンソンの
触媒を用いて水素化してプロピル誘導体１８とし、酸化
してセコ−酸１９とし、次いでメチルアミンのようなア
ミンと縮合させて４−メチル類似体２０を形成し、還元
してコレスタン２１とする。反応図式Ｅに示すような対
応するアンモニア処理によって対応する未置換の４−ア
ザ２２及びコレスタン２３類似体が得られる。

【００５２】

【化２７】

【００５３】

【化２８】

【００５４】

【化２９】

【００５５】

【化３０】

【００５６】

【化３１】７−βメチルコレスタン系エチル誘導体に関する反応図式Ａ及びＢに示した経路と
ほぼ同じ経路で７−βメチルコレスタン系を製造する。

【００５７】メチルグリニャール試薬を使用して付加化
合物２４を形成し、次いでオッペナウアー酸化によって
化合物２５を形成し、金属−アンモニア還元によって化
合物２６を形成し、二重結合異性化によって化合物２７
を形成し、セコ−酸の酸化によって化合物２８を形成
し、アンモニウム塩で処理して化合物２９を形成し、還
元して化合物３０を形成する。対応するメチルアミン処
理によって対応する４−メチル−４−アザ化合物３１が
生成し、還元によって化合物３２が得られる。

【００５８】

【化３２】

【００５９】

【化３３】

【００６０】

【化２】７−βアセトキシコレスタン系化合物１に関して記載したクロム化ヘキサカルボニル手
順によって出発物質３３を５−エン−７−オン３４に酸
化するか、または実施例に示すようにピリジン−ジクロ
メート／ｔ−ブチルヒドロペルオキシド酸化することに
よって７−βアセトキシ系を製造する。次いで、白金、
ルテニウムのような貴金属で触媒して化合物３４を還元
すると、２種の化合物、即ち、還元７−オキソ化合物３
５と７−βヒドロキシ化合物３６とが得られる。化合物
３６を無水酢酸でアシル化すると７−βアセトキシ化合
物３７が得られる。

【００６１】

【化３５】

【００６２】

【化３６】コレスタン系の７−βエーテルを７−β−オール（７−
βヒドロキシ誘導体）から製造する。反応図式Ｊに示す
ように、４−Ｎ−メチル−７−β−オール３６を例えば
ジメチルホルムアミド中で例えばヨウ化メチル及び水素
化ナトリウムと反応させて対応するメチルエーテル３７
を得る。その他のＣ_1-4エーテルも同様に製造できる。

【００６３】Ｃ_3-6シクロアルキルエーテルはＳｔｅｒ
ｏｉｄｓ、１９７２、ｖｏｌ.１９、ｐｐ.６３９〜６４
７に記載のＲ.Ｇａｒｄｉ他の手順と同様の手順で製造
できる。例えば、化合物３６を、１,１−ジメトキシ−
シクロヘキサンと反応させてエノールエーテル３８を生
成させ、これをパラジウム触媒による水素化を用いて対
応する飽和化合物に還元し得る。

【００６４】

【化３７】

【００６５】

【化３８】

【００６６】

【化３９】

【００６７】

【化３】７−ハロアルキル系は反応図式Ｋに示す手順で製造でき
る。

【００６８】７−β−カルボキシ４５を出発物質とし、
これをフンスディーカー反応条件下で処理することによ
って、即ち水銀金属塩の臭素化によって７−ブロモ誘導
体４０を得る。クロロ及びヨード誘導体も実質的に同様
に製造できる。

【００６９】ハロエチル化合物を製造するためには、７
−カルボキシメチル類似体１７を出発物質とし、これを
ボランのような還元剤と反応させて第１アルコール４１
とする。これを次にトリフェニルホスフィン及びカーボ
ンテトラブロミドと反応させてブロモエチル誘導体４２
とする。

【００７０】ハロメチル化合物を製造するためには、カ
ルボキシメチル誘導体１７を出発物質とし、これを酸化
的脱炭酸／ハロゲン化条件下に、クロリド、ブロミドま
たはヨージドの塩と共に四酢酸鉛によって処理すると、
例えば７−クロロメチル類似体４３が得られる。カルボ
キシメチル化合物１７をフッ素化剤（ＸｅＦ₂）で処理
すると７−フルオロメチル類似体４４が得られる。

【００７１】７−トリフルオロメチル誘導体を製造する
ためには、７−カルボキシ誘導体４５を出発物質とし、
ＳＦ₄を用いる慣用のＤａｓｔハロゲン化条件によって
７−トリフルオロメチル類似体４６を得る。

【００７２】

【化４１】反応図式Ｎは７−メチレン系を示す。この反応図式に示
すように、例えばＰｈ ₃ＰＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）を用いて
７−オキソ化合物３５をウィッチヒ反応させると７−
（エチル）メチレン化合物４７が得られる。

【００７３】次いで化合物４７をシクロプロピル形成試
薬、ＣＨ₂Ｉ₂及び亜鉛で処理すると、エチルシクロプロ
ピルスピロ化合物４８が得られる。これは立体異性体の
混合物である。

【００７４】

【化４２】反応図式Ｏは１−エン７−置換類似体の合成を示す。
例えば、化合物３０をＤＤＱ、ＢＳＴＦＡ（ビス−トリ
メチルシリル−トリフルオロアセタミド）及びトリフル
オロメチルスルホン酸と共にトルエン中で室温で２４時
間攪拌し、メチルアセトアセテートを添加し、混合物を
２４時間還流させ、３：１のクロロホルム／アセトンを
用いたシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製す
ると化合物４９が得られる。

【００７５】従って、本発明は特に、本発明の新規な化
合物の経口、非経口または局所投与によって男性ホルモ
ン性脱毛症、尋常性ざ瘡、脂漏症及び女性多毛症のよう
な高男性ホルモン症状の治療方法並びに前立腺癌の予防
及び／または治療方法を提供することに関する。

【００７６】本発明はまた、本発明の新規な治療方法に
使用するための適当な外用、経口及び非経口製剤に関す
る。

【００７７】例えば、良性前立腺過形成、前立腺炎、前
立腺癌及びその他の低男性ホルモン症状の治療に使用す
るための有効成分として本発明の化合物を含有する組成
物は、全身性投与のための慣用の賦形剤に入れて多様な
治療剤形にし、例えば、錠剤、カプセル剤、溶液剤また
は懸濁液剤の形態で経口投与してもよくまたは注射によ
って投与してもよい。また、生成物の日用量を成人に対
して０.５〜１.０００ｍｇ／日の広い範囲で処方し得
る。組成物は、治療すべき患者に対して薬用量を対症調
節するために有効成分を０.５、１.０、２.５、５.０、
１０.０、１５.０、２５.０及び５０.０ｍｇ含有する定
量錠剤（ｓｃｏｒｅｄｔａｂｌｅｔ）の形態で提供さ
れるのが好ましい。有効量の薬剤を通常は体重１ｋｇあ
たり約０.００２ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の用量レベルで
投与する。好ましい範囲は体重１ｋｇあたり約０.０１
ｍｇ〜７ｍｇ／日である。これらの薬用量は生成物の中
毒量をはるかに下回る。本発明の生成物を内包するカプ
セル剤は、本発明の活性化合物をラクトース及びステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、澱粉、
タルクまたはその他の担体と混合し、混合物をゼラチン
カプセルに封入することによって調製できる。錠剤は、
有効成分を慣用の錠剤化成分、例えばリン酸カルシウ
ム、ラクトース、コーンスターチまたはステアリン酸マ
グネシウムと混合することによって調製する。適宜香料
を加えた懸濁剤または分散剤、例えばトラガカントゴ
ム、アラビアゴムのような合成及び天然のガム、メチル
セルロースなどを用いて液剤を調製してもよい。使用で
きる分散剤の別の例はグリセリンなどである。非経口投
与のためには、滅菌した懸濁液剤及び溶液剤が好まし
い。静注投与が好ましい場合には通常は適当な保存剤を
含有する等張製剤を使用する。

【００７８】男性ホルモン性脱毛症、尋常性ざ瘡、脂漏
症、女性多毛症の治療のためには、活性化合物を外用投
与に適した薬理学的に許容される担体と共に含む医薬組
成物の形態で本発明の化合物を投与する。経口投与及び
非経口投与の双方が可能である。これらの外用医薬組成
物は、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏、ゲルまたはエ
アゾール製剤の形態でよい。本発明の化合物を含有する
これらの外用医薬組成物は通常は、約０.１％〜１５
％、好ましくは約５％の活性化合物を約９５％の液体賦
形剤と共に含有している。

【００７９】以下の実施例は、本発明の代表例を示す
が、本発明の要旨及び範囲がこれらの実施例に限定され
ると解釈してはならない。

【００８０】引用したＲｆ値は標準薄層クロマトグラフ
ィーＳｉゲルプレート上で実施した。使用した溶出溶媒
系をＲｆ値の後の括弧内に示す。

【００８１】ＦＡＢ即ち高速原子衝撃による質量スペク
トル値は、（Ｍ＋１）分子イオンピーク、即ち分子量に
１原子質量単位を加えた値で示す。ＥＩ即ち電子衝撃に
よる質量スペクトル値は、（Ｍ）または（Ｍ＋２）分子
イオンピーク、即ち分子量ＭＷまたはＭＷに２原子単位
を加えた値で示す。

【００８２】核磁気共鳴データはＣＤＣｌ₃中４００Ｍ
Ｈｚで測定し、実施例の末尾の表は各化合物の特徴的プ
ロトンの値を示す。結合定数ＪはヘルツＨｚで示す。

【００８３】実施例１７−オキソ−コレステロール−３−アセテート（１）の
合成コレステリルアセテート（ＣＡ）はこの分野で公知であ
り、ＪＣＳＰｅｒｋｉｎｓ、前出、のＰｅａｒｓｏｎ
の論文の記載と同様の手順で酸化すると公知の７−オキ
ソ−誘導体１を与える。

【００８４】実施例２７−エチル−７−ヒドロキシ−コレステロール（２）の
合成５.０ｇ（１１.３２ｍｍｏｌ）の実施例１で得られた化
合物１を含む０℃の無水テトラヒドロフラン溶液に、５
６.６ｍｌのエチルマグネシウムブロミド（１Ｍ）を５
〜１０分間滴下した。次いで反応混合物を室温で２４時
間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。ＴＨ
Ｆ溶媒を減圧下に除去し、水相を酢酸エチルで抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮すると、
黄白色泡状物質が得られた。Ｒｆ値は０.２（３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）であった。プロトンＮＭＲは標題
化合物２の推定構造を確認した。これを更に生成するこ
となく次のステップで使用した。

【００８５】実施例３７−エチル−コレスト−４,６−ジエン−３−オン
（３）の合成５.１３ｇ（１１.９ｍｍｏｌ）の上記グリニャール生成
物２を５０ｍｌのトルエン及びシクロヘキサノンに溶解
し、約４０ｍｌの溶媒を減圧下に留去した。これに７.
２ｇのアルミニウムイソプロポキシドを添加し、反応混
合物を一夜１５時間還流させた。混合物を冷却し、酢酸
エチルで希釈し、ナトリウムカリウムタータレート、ブ
ラインで洗浄し、減圧下に有機層を濃縮し、残留蒸気を
留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を
ブラインで洗浄し、乾燥し、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製すると標題化合物３が得られた。Ｒｆ＝０.５
８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＦＡＢ質量スペク
トル：４１２（Ｍ＋１）。計算値：４１１.９。

【００８６】実施例４７β−エチル−コレスト−５−エン−３−オン（４）の
合成実施例３で得られた３.１ｇの化合物３を４６ｍｌのア
ンモニア、１０ｍｌのＴＨＦ、１０ｍｌのトルエン中に
含む溶液に、４４９ｍｇの金属リチウムを少量ずつ添加
した。青色溶液を−７８℃で２時間攪拌後、２ｍｌのＴ
ＨＦ中の１,２−ジブロムエタンの溶液を添加した。溶
液を−７８℃で１０分間攪拌後、２.１ｇのアンモニウ
ムクロリドを添加し、混合物を１０分間攪拌した。余剰
のアンモニアを窒素流下に蒸発によって除去した。反応
混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮すると粗生成物
として褐色粘性液体４が得られた。これをそのままで実
施例５で使用した。Ｒｆ＝０.７０（２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）。ＥＩ質量スペクトル：４１２。計算値：
ＭＷ４１２.７０。

【００８７】実施例５７β−エチル−コレスト−４−エン−３−オン（５）の
合成実施例４で得られた３.１ｇの化合物４を３０ｍｌのＴ
ＨＦ中に含む溶液に、１.１ｍｌのＤＢＵ（１,８−ジア
ザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エンを窒素下に
攪拌しながら添加した。混合物を１.５時間還流し、次
いで冷却し、ＮＨ₄Ｃｌで希釈した。次にＴＨＦ溶媒を
減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮する
と、粗生成物として粘性油状物質が得られた。１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーによって標題生成物５を精製した。Ｅ
Ｉ質量スペクトル：４１２。計算値：ＭＷ４１２.７
０。Ｒｆ＝０.６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【００８８】実施例６７−エチル−１７β−（６−メチル−２−ヘプチル）−
５−オキソ−Ａ−ノル−３,５−セコアンドロスタン−
３−オイック酸（６）の合成８０℃の１８ｍｌのｔ−ブチルアルコール中の１.０ｇ
の化合物５の溶液に、１.８ｍｌの水中の３００ｍｇの
炭酸ナトリウムを添加し、次いで１５ｍｌの水中の２.
７４ｇの過ヨウ素酸ナトリウムと２０.３ｍｇの過マン
ガン酸カリウムとの混合物を１５〜２０分間滴下した。
反応混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過し、
残渣を水洗し、次いで濾液を減圧下に濃縮し、ＨＣｌ水
溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａＨ
ＳＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮すると
粗生成物６が得られた。プロトンＮＭＲは推定構造を確
認した。高速原子衝撃でｍ／ｚ分子イオン４３４（Ｍ＋
２）が生じた。計算値４３２.６９。

【００８９】実施例７７−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エ
ン−３−オン（７）の合成５００ｍｇの生成物６を１０ｍｌのエチレングリコール
中に含む溶液に、１.３ｇの酢酸ナトリウムと１.０ｇの
塩酸メチルアミンとを添加した。反応混合物を１８０℃
で４時間攪拌後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出し、乾燥し、濃縮すると粗標題化合物７が得
られた。プロトンＮＭＲは推定構造を確認した。Ｒｆ＝
０.７０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＦＡＢ質量
スペクトルのｍ／ｚイオンは４２９（Ｍ＋２）を示し
た。計算値４２７.７２。

【００９０】元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₄₉ＮＯ計算値：Ｃ,８１.４４；Ｈ,１１.５５；Ｎ,３.２７測定値：Ｃ,８２.１９；Ｈ,１０.９２；Ｎ,３.１１実施例８７−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスタン−３−
オン（８）の合成１８０ｍｇの実施例７で得られた生成物７を５ｍｌの酢
酸中に含む溶液に、５４ｍｇの二酸化白金を添加し、得
られた混合物を減圧し、水素を流した。反応混合物を水
素下に室温で一夜震盪した。濾過し、ＥｔＯＡｃで固体
を洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ₃水溶
液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮すると標題化合物
８が得られた。

【００９１】ＦＡＢ質量スペクトル分析によってｍ／ｚ
イオン４３１（Ｍ＋２）が生じた。計算値４２９.７
４。

【００９２】元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₅₁ＮＯ計算値：Ｃ,８１.０６；Ｈ,１１.９６；Ｎ,３.２６測定値：Ｃ,８１.４２；Ｈ,１２.２４；Ｎ,３.１６実施例９７−エチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン
（９）の合成３.５ｍｌの酢酸に入れた０.５ｇのセコ酸６と０.５ｇ
の酢酸アンモニウムとを３時間還流させた。反応混合物
を冷却し、水を添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残
渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル
カラムで溶出させると純粋な標題化合物９が得られた。
ｍｐ.１４７〜１４９℃。質量スペクトル：４１４（Ｍ
＋１）。計算値：４１３.６９。Ｒｆ＝０.４５（３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【００９３】元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₄₉ＮＯ、分子量４１３.
６９計算値：Ｃ,８１.３０；Ｈ,１１.４５；Ｎ,３.３９測定値：Ｃ,８１.３０；Ｈ,１１.８７；Ｎ,３.４５実施例１０７β−エチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン
（１０）の合成実施例８、９とほぼ同様の手順で接触水素化すると標題
化合物１０が得られた。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
溶出剤としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って純粋生成物が得られた。ｍｐ.１６９〜１７０℃。

【００９４】元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₄₉ＮＯ、分子量４１５.
１７計算値：Ｃ,８０.９０；Ｈ,１１.８８；Ｎ,３.３７測定値：Ｃ,８１.０２；Ｈ,１２.５７；Ｎ,３.４７質量スペクトル：４１６（Ｍ＋１）Ｒｆ＝０.３０（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）実施例１１７−アリル−３,７−ジヒドロキシ−コレスト−５−エ
ン（１１）の合成実施例２とほぼ同様のグリニャール手順に従い無水ＴＨ
Ｆ中でアリルマグネシウムブロミドを化合物１と反応さ
せると標題化合物１１が得られた。プロトンＮＭＲは推
定構造を確認した。

【００９５】質量スペクトル：４４１（Ｍ＋１）。計算
値４４０.７１。Ｒｆ＝０.２５（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）実施例１２７−アリル−コレスト−４,６−ジエン−３−オン（１
２）の合成実施例３とほぼ同様のオッペナウアー酸化手順で化合物
１１を酸化して標題化合物１２を得た。プロトンＮＭＲ
は推定構造を確認した。ＦＡＢ質量スペクトル：４２３
（Ｍ＋１）。計算値：４２２.３５。Ｒｆ＝０.７８（３
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）実施例１３７−アリル−コレスト−５−エン−３−オン（１３）の
合成化合物１２に実施例４と同様の金属−アンモニア還元条
件を作用させると標題化合物１３が得られた。Ｒｆ＝
０.５（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【００９６】実施例１４７−アリル−コレスト−４−エン−３−オン（１４）の
合成実施例５とほぼ同様のＤＢＵ触媒異性化条件に従って化
合物１３を同様に処理すると標題化合物１４が得られ
た。

【００９７】ＦＡＢ質量スペクトル：４２５（Ｍ＋
１）。計算値：４２４.３７。Ｒｆ＝０.４５（５％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）。

【００９８】実施例１５７−プロピル−コレスト−４−エン−３−オン（１８）
の合成１.０ｇの７−アリル−エノン１４と５ｍｌのＥｔＯＡ
ｃと５０ｍｇのトリフェニルホスフィンロジウムクロリ
ド（ウィルキンソン触媒）とを（Ｈ₂雰囲気下に）２時
間攪拌した。反応生成物を２５ｍｌのシリカゲルで濾過
し、蒸発乾固すると、プロトンＮＭＲの確認によればか
なり純粋な標題化合物１８が得られた。質量スペクト
ル：４２７（Ｍ＋１）。計算値：４２６.３９。Ｒｆ＝
０.１５（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【００９９】実施例１６７−プロピル−５−オキソ−Ａ−ノル−３,５−セコ−
コレスタン酸（１９）の合成酸化性環Ａを開裂する実施例６の記載とほぼ同じ手順に
従って、化合物１８（７−プロピル類似体）を同様に処
理して標題のセコ酸１９を得た。プロトンＮＭＲによっ
て推定構造を確認した。ＦＡＢ質量スペクトル：４４７
（Ｍ＋１）。計算値：４４６.３８。Ｒｆ＝０.１（２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【０１００】実施例１７７−プロピル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−
エン−３−オン（２０）の合成実施例７とほぼ同じ手順に従って、エチレングリコール
中の化合物１９を塩酸メチルアミン及び酢酸ナトリウム
で処理すると液体状の標題化合物２０が得られた。プロ
トンＮＭＲによって推定構造を確認した。ＦＡＢ質量ス
ペクトル：４４２（Ｍ＋１）。計算値：４４１.７４。

【０１０１】０.２Ｈ₂Ｏ付加物（分子量４４１.７４）
としてのＣＨＮＯの元素分析計算値：Ｃ,８０.９１；Ｈ,１１.６３；Ｎ,３.１５測定値：Ｃ,８１.００；Ｈ,１２.０６；Ｎ,２.９３Ｒｆ＝０.３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【０１０２】実施例１８７−プロピル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタ
ン−３−オン（２１）の合成実施例８とほぼ同様の手順に従って化合物２０をＨＯＡ
ｃ中で接触水素化して液体状の標題化合物２１を得た。
プロトンＮＭＲによって推定構造を確認した。ＦＡＢ質
量スペクトル：４４４（Ｍ＋１）。分子量４４３．４
１。

【０１０３】元素分析計算値：Ｃ,８１.１９；Ｈ,１２.０５；Ｎ,３.１６測定値；Ｃ,８０.７８；Ｈ,１２.０６；Ｎ,３.２２Ｒｆ＝０.１７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【０１０４】実施例１９７−プロピル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オ
ン（２２）の合成実施例９と同様の手順に従って化合物１９を酢酸中の酢
酸アンモニウムで処理して標題化合物２２を得た。Ｅｔ
ＯＡｃ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶化させると白色結晶質固体
が得られた。ｍｐ.９１〜９４℃。

【０１０５】０.２５Ｈ₂Ｏ水和物としての元素分析（計
算分子量４２７.３９）計算値；Ｃ,８０.５９；Ｈ,１１.５４；Ｎ,３.２４測定値：Ｃ,８０.５９；Ｈ,１１.６９；Ｎ,３.３６質量スペクトル：４２８（Ｍ＋１）。

【０１０６】実施例２０７−プロピル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン
（２３）の合成実施例８の記載と同様の手順で化合物２２を接触水素化
して標題化合物２３を得た。ｍｐ.６５〜６８℃。

【０１０７】０.２５Ｈ₂Ｏ水和物としてのＣＨＮの元素
分析計算値：Ｃ,８０.２１；Ｈ,１１.９５；Ｎ,３.２３測定値：Ｃ,８０.２０；Ｈ,１２.１４；Ｎ,３.０７プロトンＮＭＲは推定構造を確認した。

【０１０８】質量スペクトル：４３０（Ｍ＋１）。計算
分子量４２９.４０Ｒｆ＝０.１２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【０１０９】実施例２１７−メチル−７−ヒドロキシ−コレステロール（２４）
の合成実施例１と同様のグリニャール手順に従ってコレステリ
ルアセテート−７−オン１とメチルマグネシウムブロミ
ドとを標準グリニャール条件下に反応させると、固体状
の標題化合物２４が得られた。ＭＮＲによって推定構造
を確認し、質量スペクトル分析によって分子量を確認し
た。

【０１１０】実施例２２７−メチル−コレスト−４,６−ジエン−３−オン（２
５）の合成実施例２と同様の手順に従って、上記グリニャール生成
物２４をオッペナウアー酸化条件下に処理すると、標題
化合物７β−メチル−コレスト−４,６−ジエン−３−
オン２５が得られた。

【０１１１】実施例２３７β−メチル−コレスト−５−エン−３−オン（２６）
の合成実施例４と同様の金属アンモニア還元手順に従って化合
物２５をアンモニア／ＴＨＦ／トルエン中で同様に処理
すると標題化合物２６が得られた。

【０１１２】実施例２４７β−メチル−コレスト−４−エン−３−オン（２７）
の合成ＴＨＦ中のＤＢＵを用いた実施例５の異性化手順とほぼ
同様にして化合物２６を処理して標題化合物２７を得
た。

【０１１３】実施例２５７−メチル−１７β−（２,６−ジメチルヘキシル）−
５−オキソ−Ａ−ノル− ３,５−セコアンドロスタン−
３−オイック酸（２８）の合成実施例６の酸化性環Ａ開裂手順とほぼ同様にして化合物
２７を処理して標題セコ酸２８を得た。プロトンＮＭＲ
は推定構造を確認した。

【０１１４】実施例２６７−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン
（２９）の合成実施例９の手順とほぼ同様にして化合物２８を酢酸中の
塩化アンモニウムで同様に処理して標題化合物２９を得
た。質量スペクトルｍ／ｚイオン（ＦＢ）は４００.２
（Ｍ＋１）（Ｍ＋２）を示した。計算値３９９。

【０１１５】実施例２７７−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン（３０）
の合成実施例８の手順とほぼ同様にして化合物２９をＨＯＡｃ
中で接触水素化して標題化合物３０を得た。ＥＩ質量ス
ペクトル分析はｍ／ｚイオン４０１を示した。計算値４
０１。

【０１１６】実施例２８７−メチル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エ
ン−３−オン（３１）の合成セコ酸２８を実施例７と同様に処理して純粋な標題化合
物３１を得た。ＦＡＢ質量スペクトル：４１４（Ｍ＋
１）。計算値：４１３。

【０１１７】実施例２９７β−メチル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタ
ン−３−オン（３２）の合成実施例８の記載とほぼ同様の手順に従って化合物３１を
接触水素化して標題化合物３２を得た。３０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを溶出剤としたシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって純粋生成物が得られた。ＥＩ質量スペクト
ル：４１５。計算値４１５。

【０１１８】実施例３０４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３,７−
ジオン（３４）の合成４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン
３３を酸化処理すると標題化合物３４が得られた。（Ｄ
ｏｏｒｅｎｂｏｏｓの米国特許第３,２６４,３０１号及
びＪ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.、１９６１、Ｖｏｌ.２６、ｐ.
４５４８参照）。化合物３３をベンゼン中のピリジニウ
ムジクロロメート／ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの混
合物と共にベンゼン中で７０℃で３〜４時間加熱すると
化合物３４が得られた。

【０１１９】実施例３１７β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレ
スタン−３−オン（３７）の合成実施例８と同様の手順で化合物３４を水素化すると７−
Ｈ類似体３５及び７β−オール３６が得られる。化合物
３６を、メチレンクロリド中のピリジン、例えば４−ジ
メチル−アミノピリジンの存在下に無水酢酸によって２
３℃で２４時間アシル化すると標題化合物３７が得られ
る。

【０１２０】実施例３２７β−メチル−４−アザ−５α−コレスト−１−エン−
３−オン（４９）の合成４ｍｌのトルエン中の２８０ｍｇ（０.６９８ｍｍｏ
ｌ）の化合物３０の溶液に１７８.８ｍｇのＤＤＱと０.
７１８６ｍｇのＢＳＴＦＡと８.１６３ｍｇのトリフリ
ック酸とを添加し、反応混合物を室温で２４時間攪拌し
た。８.１ｍｇのメチルアセトアセテートを添加し、反
応混合物を２４時間還流させた。反応混合物を冷却し、
酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、重亜硫酸
ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水して濃縮すると、油状物質が得られた。３：１
のＣＨＣｌ₃／アセトンで溶出させるシリカゲル分取Ｔ
ＬＣによって粗化合物を精製すると、純粋化合物４９が
得られた。そのプロトンＮＭＲは推定構造を確認した。

【０１２１】次の表は、各化合物の特徴的プロトンのＮ
ＭＲ値（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃中）を示す。データ
中のｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｍ＝ｍ
ｕｌｔｉｐｌｅｔ、Ｊ＝結合定数である。Ｃ−１８、Ｃ
−１９及びＣ−２１の核間メチルのプロトン及び分子の
特徴的部分に関連したプロトンに対する吸収値をｄｅｌ
（δ）単位で示す。

【０１２２】４−アザステロイドのナンバリングを以下
の構造によって与える。

【０１２３】

【化４３】

【０１２４】

【表１】

【０１２５】

【表２】

【０１２６】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ゲイリー・エイチ・ラスムツソンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07060、ウオツチユング、パーク・プレイス・155 (72)発明者リチヤード・エル・トルマンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07059、ウオーレン、アツパー・ウオーレン・ウエイ・29 (72)発明者グール・エフ・ペイテルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07946、ミリングトン、ノツテインガム・ウエイ・60 (72)発明者ジヨージアナ・ハリスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07724、テイントン・フオールズ、パームリー・ロード・43 (56)参考文献米国特許4377584（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．27 Ｎｏ．12（1984）Ｐ．1690−1701 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．29 Ｎｏ．11（1986）Ｐ．2298−2315

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｒは、水素、メチルまたはエチルから選択され、点線ａ
及びｂは、ｂが存在するときは５α水素であるＨａが存
在しないという条件で二重結合を示し；Ｚは、（１）オキソ、（２）α−水素、及び、以下の（ａ）〜（ｆ）から選択
されるβ−置換基（ａ）Ｃ_１−４アルキル（ｂ）Ｃ_２−４アルケニル（ｃ）ヒドロキシ（ｄ）ＯＣＯＮＲ^１Ｒ^２（但し、Ｒ^１及びＲ^２は各々
（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ_１−４アルキル、（ｉｉｉ）フェ
ニル若しくは（ｉｖ）ベンジルを示す）（ｅ）ＯＣ_１−４アルキル（ｆ）ＯＣＯＣＨ_３を示す］の化合物及びその立体異性体並びに医薬として許容され
るその塩及びエステル。
【請求項２】二重結合ａが存在せず、式：【化２】で示される構造を有することを特徴とする請求項１に記
載の化合物。
【請求項３】二重結合ａが存在せず、式：【化３】で示される構造を有することを特徴とする請求項１に記
載の化合物。
【請求項４】二重結合ａが存在せず、Ｒがメチルであ
り、式：【化４】で示される構造を有することを特徴とする請求項１に記
載の化合物。
【請求項５】二重結合ａが存在し、式：【化５】で示される構造を有することを特徴とする請求項１に記
載の化合物。
【請求項６】Ｚがα−水素であり、β−置換基がＣ
_１−４アルキルまたはＣ_２−４アルケニルであることを
特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】７−エチル−４−メチル−４−アザ−コ
レスト−５−エン−３−オン、７−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスタン−３−
オン、７−エチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オ
ン、７−エチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７−プロピル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−
エン−３−オン、７−プロピル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタ
ン−３−オン、７−プロピル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オ
ン、７−プロピル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オ
ン、７−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オ
ン、７−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン、４，７−ジメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３
−オン、４，７−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−
オン、７−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレス
タン−３−オン、４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３，７−
ジオン、７−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレス
タン−３−オン、７−メトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタ
ン−３−オン、４−メチル−４−アザ−コレスタ−３，７−ジオン、７−メトキシ−４−メチル−４−アザ−コレスタ−５−
エン−３−オン、７−βメトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレス
タン−３−オン、から成る請求項１に記載の化合物。