JPH0713017B2 - 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 - Google Patents
脳細胞保護作用を有する医薬組成物Info
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- JPH0713017B2 JPH0713017B2 JP62136460A JP13646087A JPH0713017B2 JP H0713017 B2 JPH0713017 B2 JP H0713017B2 JP 62136460 A JP62136460 A JP 62136460A JP 13646087 A JP13646087 A JP 13646087A JP H0713017 B2 JPH0713017 B2 JP H0713017B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は脳細胞保護作用を有する医薬組成物、更に詳細
には、脳細胞保護作用を有する次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数３〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基
を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を示し、ｎは4,5,6を示す） で表わされる1,3−オキサゾリジン−２−オン誘導体を
活性成分とする医薬組成物に関する。
には、脳細胞保護作用を有する次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数３〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基
を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を示し、ｎは4,5,6を示す） で表わされる1,3−オキサゾリジン−２−オン誘導体を
活性成分とする医薬組成物に関する。
近年救急医療の体制が整備され脳梗塞や脳出血での直接
の死亡率が低下したことにより、その後の後遺症として
の痴呆が問題となっており、それを防止あるいは治療す
ることの重要性が増している。脳血管性痴呆は脳梗塞や
脳出血による虚血状態により細胞が破壊された結果、そ
の後遺症として生じる。
の死亡率が低下したことにより、その後の後遺症として
の痴呆が問題となっており、それを防止あるいは治療す
ることの重要性が増している。脳血管性痴呆は脳梗塞や
脳出血による虚血状態により細胞が破壊された結果、そ
の後遺症として生じる。
近年この細胞脱落は、虚血状態による直接的な細胞懐死
とともにその後血流が回復しても遅発性の細胞懐死を生
ずることが確認されている。
とともにその後血流が回復しても遅発性の細胞懐死を生
ずることが確認されている。
すなわちスナネズミ（meriones unguiculatus）前脳虚
血実験モデルにおいて短時間虚血にし、再開通させ、一
定期間経過後、海馬のCA1領域の錐体細胞が障害を起こ
し、脱落することが知られている。（桐野ら、Brain Re
s.239:57−69,'82）。
血実験モデルにおいて短時間虚血にし、再開通させ、一
定期間経過後、海馬のCA1領域の錐体細胞が障害を起こ
し、脱落することが知られている。（桐野ら、Brain Re
s.239:57−69,'82）。
これは一時的な虚血による遅発性の神経細胞障害が起こ
ることを示している。海馬は脳内において情緒、記憶な
どの知的活動に大きく関与する領域であり、この領域の
障害は痴呆の一原因と考えられる。
ることを示している。海馬は脳内において情緒、記憶な
どの知的活動に大きく関与する領域であり、この領域の
障害は痴呆の一原因と考えられる。
桐野らは、細胞膜安定化作用を有するペントバルビター
ルが脳細胞の保護作用を有し、遅発性神経細胞障害を効
果的に抑制することを報告している。（桐野ら、Progre
ss in Brain Research,Vol.63:39−58,'85）。
ルが脳細胞の保護作用を有し、遅発性神経細胞障害を効
果的に抑制することを報告している。（桐野ら、Progre
ss in Brain Research,Vol.63:39−58,'85）。
しかしながら、ペントバルビタールは、非選択的に作用
するため、副作用として強度に中枢抑制作用があらわ
れ、実用上脳細胞保護剤として使用出来ない。
するため、副作用として強度に中枢抑制作用があらわ
れ、実用上脳細胞保護剤として使用出来ない。
本発明者らは、脳細胞保護作用を有する化合物を探索研
究した結果、上記一般式（Ｉ）で表わされる1,3−オキ
サゾリジン−２−オン誘導体が選択的な脳細胞保護作用
を有することを見い出し本発明を完成した。
究した結果、上記一般式（Ｉ）で表わされる1,3−オキ
サゾリジン−２−オン誘導体が選択的な脳細胞保護作用
を有することを見い出し本発明を完成した。
一般式（Ｉ）で表わされる1,3−オキサゾリジン−２−
オン誘導体は、グルタミン酸遮断作用及び固縮緩解作用
を有する化合物として既に公知である（西独公開特許P3
519261、特開昭61−83170号、特開昭61−205268号）。
オン誘導体は、グルタミン酸遮断作用及び固縮緩解作用
を有する化合物として既に公知である（西独公開特許P3
519261、特開昭61−83170号、特開昭61−205268号）。
一般式（Ｉ）で表わされる1,3−オキサゾリジン−２−
オン誘導体において、Ｒで示される炭素数３〜８の直鎖
又は分岐鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、
２−メチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブ
チル、３−メチルブチル、１−メチルペンチル、４−メ
チルペンチル、１−メチルヘキシル、５−メチルヘキシ
ル、１−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、1,1−
ジメチルプロピル、１−エチルブチル基等が挙げられ、
Ｘで示される基のうち、低級アルキル基としてはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙
げられ、低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロピルオキシ基等が挙げられ、またハロゲ
ン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子が挙げ
られる。
オン誘導体において、Ｒで示される炭素数３〜８の直鎖
又は分岐鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、
２−メチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブ
チル、３−メチルブチル、１−メチルペンチル、４−メ
チルペンチル、１−メチルヘキシル、５−メチルヘキシ
ル、１−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、1,1−
ジメチルプロピル、１−エチルブチル基等が挙げられ、
Ｘで示される基のうち、低級アルキル基としてはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙
げられ、低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロピルオキシ基等が挙げられ、またハロゲ
ン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子が挙げ
られる。
また、一般式（Ｉ）式の化合物には、シス体（4RS,5S
R）、トランス体（4RS,5RS）の立体異性体及び（4R,5
S）、（4S,5R）、（4R,5R）、（4S,5S）の光学異性体が
あるが、これらの異性体は何れも本発明に含まれるもの
である。
R）、トランス体（4RS,5RS）の立体異性体及び（4R,5
S）、（4S,5R）、（4R,5R）、（4S,5S）の光学異性体が
あるが、これらの異性体は何れも本発明に含まれるもの
である。
一般式（Ｉ）式の化合物は、例えば次に示す何れかの方
法によって製造される。
法によって製造される。
（Ａはハロゲン原子又はC1−C3アルコキシ基を示し、Ｂ
はハロゲン原子、C1−C3アルコキシ基又はトリクロルメ
チルオキシ基を示し、R,X,nは前記と同じ） （Ｚはハロゲン原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基
又はアセトキシ基を示し、R,X,nは前記と同じ） 本発明医薬組成物の活性成分である一般式（Ｉ）の化合
物の代表化合物は、次のとおりである。
はハロゲン原子、C1−C3アルコキシ基又はトリクロルメ
チルオキシ基を示し、R,X,nは前記と同じ） （Ｚはハロゲン原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基
又はアセトキシ基を示し、R,X,nは前記と同じ） 本発明医薬組成物の活性成分である一般式（Ｉ）の化合
物の代表化合物は、次のとおりである。
化合物１ （4RS,5SR）−４−（１−メチルエチル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン 化合物２ （4RS,5RS）−４−（１−メチルエチル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン 化合物３ （4RS,5SR）−４−（２−メチルプロピル）−５−フェ
ニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサ
ゾリジン−２−オン 化合物４ （4RS,5RS）−４−（１−メチルエチル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピロリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン 化合物５ （4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン 化合物６ （4RS,5RS）−５−（３−メチルフェニル）−４−（２
−メチルプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピル）
−1,3−オキサゾリジン−２−オン 化合物７ （4RS,5SR）−５−（４−メトキシフェニル）−４−
（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−1,3−オキサゾリジン−２−オン 化合物８ （4RS,5SR）−５−（４−フルオロフェニル）−４−
（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−1,3−オキサゾリジン−２−オン 化合物９ （4RS,5SR）−４−（３−メチルブチル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン 化合物10 （4RS,5RS）−４−ヘキシル−３−［３−（ペルヒドロ
アゼピン−１−イル）ピロピル］−５−フェニル−1,3
−オキサゾリジン−２−オン 化合物11 （4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−３−［３−
（ペルヒドロアゼピン−１−イル）ピロピル］−５−フ
ェニル−1,3−オキサゾリジン−２−オン その他の有用化合物についても本発明者らの発明に係る
特許出願（特開昭61−83170、特開昭61−205268）明細
書に記載の方法で合成できる。
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン 化合物２ （4RS,5RS）−４−（１−メチルエチル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン 化合物３ （4RS,5SR）−４−（２−メチルプロピル）−５−フェ
ニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサ
ゾリジン−２−オン 化合物４ （4RS,5RS）−４−（１−メチルエチル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピロリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン 化合物５ （4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン 化合物６ （4RS,5RS）−５−（３−メチルフェニル）−４−（２
−メチルプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピル）
−1,3−オキサゾリジン−２−オン 化合物７ （4RS,5SR）−５−（４−メトキシフェニル）−４−
（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−1,3−オキサゾリジン−２−オン 化合物８ （4RS,5SR）−５−（４−フルオロフェニル）−４−
（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−1,3−オキサゾリジン−２−オン 化合物９ （4RS,5SR）−４−（３−メチルブチル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン 化合物10 （4RS,5RS）−４−ヘキシル−３−［３−（ペルヒドロ
アゼピン−１−イル）ピロピル］−５−フェニル−1,3
−オキサゾリジン−２−オン 化合物11 （4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−３−［３−
（ペルヒドロアゼピン−１−イル）ピロピル］−５−フ
ェニル−1,3−オキサゾリジン−２−オン その他の有用化合物についても本発明者らの発明に係る
特許出願（特開昭61−83170、特開昭61−205268）明細
書に記載の方法で合成できる。
次に、本発明の薬理作用である遅発性神経細胞障害に対
する抑制効果について、本発明の活性成分である一般式
（Ｉ）の化合物を大循環系に投与した薬理実験を示す。
する抑制効果について、本発明の活性成分である一般式
（Ｉ）の化合物を大循環系に投与した薬理実験を示す。
［実験１］ 実験方法 実験には12週齢前後の雄性スナネズミ（Mon-golian Ger
bil）、両側総頸動脈５分間クリップによる前脳虚血モ
デルを用い、血流再開通と同時に（4S,5R）−４−（２
−メチルプロピル）−３−［３−（ペルヒドロアゼピン
−１−イル）ペロピル］−５−フェニル−1,3−オキサ
ゾリジン−２−オンフマル酸塩（以下、活性成分Ａと略
す）（40mg/kg）対照薬ペントバルビタール（40mg/k
g）、そして、薬剤vehicleとして用いた生理食塩水を動
物の腹腔内に投与した。７日後、これらの動物を10％ホ
ルマリン溶液約300mlを用い、左心室より120cm水柱圧で
灌流固定後同液に48時間浸漬し、定法に従って脱水、パ
ラフィン包埋した。これらのブロックからBregma後方１
〜1.5mmの脳の前額断５μｍ切片を作成し、cresyl viol
etによるNissle染色した。
bil）、両側総頸動脈５分間クリップによる前脳虚血モ
デルを用い、血流再開通と同時に（4S,5R）−４−（２
−メチルプロピル）−３−［３−（ペルヒドロアゼピン
−１−イル）ペロピル］−５−フェニル−1,3−オキサ
ゾリジン−２−オンフマル酸塩（以下、活性成分Ａと略
す）（40mg/kg）対照薬ペントバルビタール（40mg/k
g）、そして、薬剤vehicleとして用いた生理食塩水を動
物の腹腔内に投与した。７日後、これらの動物を10％ホ
ルマリン溶液約300mlを用い、左心室より120cm水柱圧で
灌流固定後同液に48時間浸漬し、定法に従って脱水、パ
ラフィン包埋した。これらのブロックからBregma後方１
〜1.5mmの脳の前額断５μｍ切片を作成し、cresyl viol
etによるNissle染色した。
また、虚血負荷のされない正常群５匹も同様の方法にて
切片を作成した。次に、光学顕微鏡にてそれぞれの切片
のCA1領域に存在する錐体細胞数およびこの領域の錐体
細胞層の長さを測定し、1mm当りの細胞数に換算して表
示した。
切片を作成した。次に、光学顕微鏡にてそれぞれの切片
のCA1領域に存在する錐体細胞数およびこの領域の錐体
細胞層の長さを測定し、1mm当りの細胞数に換算して表
示した。
実験結果 表１で示すように、生食投与群は、CAI領域に限局して
細胞の脱落が認められた。強拡大では同領域の錐体細胞
に萎縮、細胞質の濃染、核の融解、神経膠細胞の出現が
認められた。一方活性成分Ａ及びペントバルビタール投
与群では、正常群とほぼ同等の組織像が得られた。更に
錐体細胞層1mm当たりの細胞数を算出したが、これら２
種の薬剤は明らかに遅発性神経細胞障害を抑制すること
が分かった。（Tablel）。２つの薬剤間どうし、正常群
とそれぞれの薬剤群との間には細胞数において統計学的
に有意差は認められなかった。尚、左右の海馬間にもそ
れぞれの群で細胞数に統計学的に有意差は認められなか
った。
細胞の脱落が認められた。強拡大では同領域の錐体細胞
に萎縮、細胞質の濃染、核の融解、神経膠細胞の出現が
認められた。一方活性成分Ａ及びペントバルビタール投
与群では、正常群とほぼ同等の組織像が得られた。更に
錐体細胞層1mm当たりの細胞数を算出したが、これら２
種の薬剤は明らかに遅発性神経細胞障害を抑制すること
が分かった。（Tablel）。２つの薬剤間どうし、正常群
とそれぞれの薬剤群との間には細胞数において統計学的
に有意差は認められなかった。尚、左右の海馬間にもそ
れぞれの群で細胞数に統計学的に有意差は認められなか
った。
［実験２］ 活性成分Ａの代わりに、（4S,5R）−４−（２−メチル
プロピル）−５−フェニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−1,3−オキサゾリジン−２−オンメシル酸塩
（以下、活性成分Ｂと略す）（80mg/kg）を使用した他
は、実験１と同様にして薬理実験を行なった。
プロピル）−５−フェニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−1,3−オキサゾリジン−２−オンメシル酸塩
（以下、活性成分Ｂと略す）（80mg/kg）を使用した他
は、実験１と同様にして薬理実験を行なった。
実験結果 表２で示すように、対照群（生理食塩水）においては、
錐体細胞の脱落が認められた。一方、活性成分Ｂ投与群
においてはCA1錐体細胞障害に対する、対照群との間
に、有為な抑制効果が観察された。また、活性成分Ｂ、
ペントバルビタールおよび正常群の間には、統計学的に
有意差は認められなかった。
錐体細胞の脱落が認められた。一方、活性成分Ｂ投与群
においてはCA1錐体細胞障害に対する、対照群との間
に、有為な抑制効果が観察された。また、活性成分Ｂ、
ペントバルビタールおよび正常群の間には、統計学的に
有意差は認められなかった。
以上の薬理実験から一般式（Ｉ）で表される1,3−オキ
サゾリジン−２−オン誘導体がペントバルビタールと同
程度の脳細胞保護作用を示すことがわかった。従って一
般式（Ｉ）で表わされる1,3−オキサゾリジン−２−オ
ン誘導体は、老人に多く見られる脳梗塞や脳出血などの
血管障害が原因となる脳細胞障害、すなわち遅発性の細
胞障害による後遺症の程度を大幅に軽減し、また痴呆の
予防として有用である。
サゾリジン−２−オン誘導体がペントバルビタールと同
程度の脳細胞保護作用を示すことがわかった。従って一
般式（Ｉ）で表わされる1,3−オキサゾリジン−２−オ
ン誘導体は、老人に多く見られる脳梗塞や脳出血などの
血管障害が原因となる脳細胞障害、すなわち遅発性の細
胞障害による後遺症の程度を大幅に軽減し、また痴呆の
予防として有用である。
また水に溺れた時、麻酔の事故、外傷、あるいは薬物に
よる一過性の血圧下降などによる一過性の虚血による遅
発性障害による後遺症の防止に使用できる。
よる一過性の血圧下降などによる一過性の虚血による遅
発性障害による後遺症の防止に使用できる。
一般に脳に作用する薬物は血液・脳関門の（BBB）通過
性が問題となる。本発明の医薬組成物は、大循環系投与
で効果を示すことから、BBBをよく通過していることを
示しており、このことは一般的な経口又は注射、坐剤の
ような非経口投与で良いので医薬品として有用である。
性が問題となる。本発明の医薬組成物は、大循環系投与
で効果を示すことから、BBBをよく通過していることを
示しており、このことは一般的な経口又は注射、坐剤の
ような非経口投与で良いので医薬品として有用である。
経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげられ、非経口投
与剤の剤型としては、注射剤、坐剤等があげられる。こ
れらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては、
ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤とし
てはステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤
としてはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。
散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげられ、非経口投
与剤の剤型としては、注射剤、坐剤等があげられる。こ
れらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては、
ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤とし
てはステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤
としてはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。
投与量は、通常成人において、注射剤で活性成分である
一般式（Ｉ）の化合物を１日約0.5mg〜100mg、経口投与
で１日5mg〜1000mgであるが、年令、症状等により増減
することができる。
一般式（Ｉ）の化合物を１日約0.5mg〜100mg、経口投与
で１日5mg〜1000mgであるが、年令、症状等により増減
することができる。
次に参考例、実施例に挙げて本発明を更に詳しく説明す
る。
る。
［参考例１］ （4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−３−［３−
（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピル］−５−フ
ェニル−1,3−オキサゾリジン−２−オンフマル酸塩 （4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−フェニ
ル−1,3−オキサゾリジン−２−オン10.97g（50mmo
l）、塩酸１−（３−クロロプロピル）ペルヒドロアゼ
ピン13.26g（62.5mmol）、粉末無水炭酸カリウム17.28g
（125mmol）およびメチルエチルケトン100mlの混合物を
攪拌下24時間加熱還流する。反応終了後、冷却し、不溶
物を濾別、メチルエチルケトンで洗浄し、濾液を減圧下
濃縮する。残留物をトルエン70mlに溶解し、水70mlで３
回洗浄し、減圧下トルエンを留去する。残留物をエタノ
ール100mlに溶解し、フマル酸5.80g（50mmol）を加え、
加熱溶解する。室温で一夜放置し、析出した結晶を濾
取、エタノール20mlで３回洗浄した後、乾燥して粗結晶
19.31gを得る。これを水290mlから再結晶して白色結晶
の（4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−３−［３
−（ペヒドロアゼピン−１−イル）プロピル］−５−フ
ェニル−1,3−オキサゾリジン−２−オンフマル酸塩16.
62gを得る（収率70％）。
（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピル］−５−フ
ェニル−1,3−オキサゾリジン−２−オンフマル酸塩 （4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−フェニ
ル−1,3−オキサゾリジン−２−オン10.97g（50mmo
l）、塩酸１−（３−クロロプロピル）ペルヒドロアゼ
ピン13.26g（62.5mmol）、粉末無水炭酸カリウム17.28g
（125mmol）およびメチルエチルケトン100mlの混合物を
攪拌下24時間加熱還流する。反応終了後、冷却し、不溶
物を濾別、メチルエチルケトンで洗浄し、濾液を減圧下
濃縮する。残留物をトルエン70mlに溶解し、水70mlで３
回洗浄し、減圧下トルエンを留去する。残留物をエタノ
ール100mlに溶解し、フマル酸5.80g（50mmol）を加え、
加熱溶解する。室温で一夜放置し、析出した結晶を濾
取、エタノール20mlで３回洗浄した後、乾燥して粗結晶
19.31gを得る。これを水290mlから再結晶して白色結晶
の（4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−３−［３
−（ペヒドロアゼピン−１−イル）プロピル］−５−フ
ェニル−1,3−オキサゾリジン−２−オンフマル酸塩16.
62gを得る（収率70％）。
mp 171−173℃ ［α］Ｄ＋11.7°（c1.00,MeOH） ［参考例２］ （4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン メタンスルホン酸 塩酸１−（３−クロロプロピル）ピペリジン12.38g（6
2.5mmol）を氷（12.4ml）に溶解し、2NNaOH水溶液（35m
l）を加え、メチルエチルケトンを抽出する。抽出液を
合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、吸引濾過、メチルエチルケトンで洗浄す
る。合わせた濾液と洗液に、無水炭酸カリウム（粉末）
17.25g（125mmol）及び（4S,5R）−４−（２−メチルプ
ロピル）−５−フェニル−1,3−オキサゾリジン−２−
オン10.96g（50mmol）を加え、攪拌しながら12時間加熱
還流する。反応混合物を室温まで放冷または冷却し、吸
引濾過、メチルエチルケトンで洗浄する。濾液及び洗液
を合せて減圧下濃縮したのち、残留する微黄色油状物を
クロロホルム（100ml）に溶解し、2NHCl水溶液（100m
l）を加え30分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、2
NHCl水溶液で洗浄したのち、2NNaOH水溶液（100ml）を
加え30分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、吸
引濾過、クロロホルム洗浄する。濾液及び洗液を合せて
減圧下クロロホルムを留去することにより微黄色油状物
を得る。この油状物をエタノール−酢酸エチル（1:10）
混合溶媒（65ml）に溶解し、メタンスルホン酸4.80g（5
0mmol）をエタノール−酢酸エチル（1:10）混合溶媒（4
ml）と共に加え、室温で攪拌する。析出した結晶を濾
取、エタノール−酢酸エチル（1:20）混合溶媒及び酢酸
エチルで洗浄、乾燥して、標題化合物を白色結晶として
16.52g得る（収率75％）。
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オン メタンスルホン酸 塩酸１−（３−クロロプロピル）ピペリジン12.38g（6
2.5mmol）を氷（12.4ml）に溶解し、2NNaOH水溶液（35m
l）を加え、メチルエチルケトンを抽出する。抽出液を
合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、吸引濾過、メチルエチルケトンで洗浄す
る。合わせた濾液と洗液に、無水炭酸カリウム（粉末）
17.25g（125mmol）及び（4S,5R）−４−（２−メチルプ
ロピル）−５−フェニル−1,3−オキサゾリジン−２−
オン10.96g（50mmol）を加え、攪拌しながら12時間加熱
還流する。反応混合物を室温まで放冷または冷却し、吸
引濾過、メチルエチルケトンで洗浄する。濾液及び洗液
を合せて減圧下濃縮したのち、残留する微黄色油状物を
クロロホルム（100ml）に溶解し、2NHCl水溶液（100m
l）を加え30分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、2
NHCl水溶液で洗浄したのち、2NNaOH水溶液（100ml）を
加え30分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、吸
引濾過、クロロホルム洗浄する。濾液及び洗液を合せて
減圧下クロロホルムを留去することにより微黄色油状物
を得る。この油状物をエタノール−酢酸エチル（1:10）
混合溶媒（65ml）に溶解し、メタンスルホン酸4.80g（5
0mmol）をエタノール−酢酸エチル（1:10）混合溶媒（4
ml）と共に加え、室温で攪拌する。析出した結晶を濾
取、エタノール−酢酸エチル（1:20）混合溶媒及び酢酸
エチルで洗浄、乾燥して、標題化合物を白色結晶として
16.52g得る（収率75％）。
mp 129−131℃ ［α］Ｄ＋11.7°（c5.0,MeOH） ［実施例１］ 製剤例（錠剤） １錠（100mg）中下記成分を含有する。
活性成分 10mg ラクトース 55 結晶セルロース 20 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 ヒドロキシプロピルセルロース ４ ステアリン酸マグネシウム １ ［実施例２］ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（250mg）を含有
する。
する。
活性成分 20mg ラクトース 110 でんぷん 90 タルク ５ 結晶セルロース 23 ステアリン酸マグネシウム ２ ［実施例３］ 製剤例（顆粒） 顆粒1g中下記成分を含有する。
活性成分 100mg ラクトース 450 トウモロコシデンプン 400 ヒドロキシプロピルセルロース 50
Claims (3)
- 【請求項１】脳細胞保護作用を有する、一般式 （式中、Ｒは炭素数３〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基
を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を示し、ｎは4,5,6を示す） で表わされる1,3−オキサゾリジン−２−オン誘導体を
活性成分とする医薬組成物。 - 【請求項２】活性成分が（4S,5R）−４−（２−メチル
プロピル）−５−フェニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−1,3−オキサゾリジン−２−オンである特許請
求の範囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項３】活性成分が（4S,5R）−４−（２−メチル
プロピル）−３−［３−（ペルヒドロアゼピン−１−イ
ル）プロピル］−５−フェニル−1,3−オキサゾリジン
−２−オンである特許請求の範囲第１項記載の医薬組成
物。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62136460A JPH0713017B2 (ja) | 1986-06-18 | 1987-05-30 | 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 |
| DK308187A DK308187A (da) | 1986-06-18 | 1987-06-17 | Farmaceutisk praeparat til beskyttelse af hjerneceller |
| AU74484/87A AU603363B2 (en) | 1986-06-18 | 1987-06-18 | Pharmaceutical composition for protection of brain cells |
| NZ220747A NZ220747A (en) | 1986-06-18 | 1987-06-18 | Pharmaceutical compositions containing 1,3-oxazolidin-2- one derivatives |
| EP87305418A EP0250241B1 (en) | 1986-06-18 | 1987-06-18 | Use of 1,3-oxazolidin-2-one derivative for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemia |
| US07/063,379 US4804657A (en) | 1986-06-18 | 1987-06-18 | Process for protection of brain cells |
| DE8787305418T DE3768150D1 (de) | 1986-06-18 | 1987-06-18 | Verwendung eines 1,3-oxazolidin-2-on-derivates zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von ischaemie. |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14159386 | 1986-06-18 | ||
| JP61-141593 | 1986-06-18 | ||
| JP62-13876 | 1987-01-23 | ||
| JP1387687 | 1987-01-23 | ||
| JP62136460A JPH0713017B2 (ja) | 1986-06-18 | 1987-05-30 | 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0250241B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0713017B2 (ja) |
| AU (1) | AU603363B2 (ja) |
| DE (1) | DE3768150D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| ES2057110T3 (es) * | 1988-03-24 | 1994-10-16 | Sankyo Co | Utilizacion de isoxazolinonas como farmacos con accion sobre el cerebro. |
| US5066662A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted oxazolidin-2-ones and 1,2,4-oxadiazolin-5-ones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
| DE4324393A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
| DE19531321A1 (de) * | 1995-08-25 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | Piperidinylmethyloxazolidinone |
| US6159990A (en) * | 1997-06-18 | 2000-12-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Oxazolidinones as α1A receptor antagonists |
| AU740064B2 (en) * | 1997-06-18 | 2001-10-25 | H. Lundbeck A/S | Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof |
| US6319932B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-11-20 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists |
| US6228870B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-05-08 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
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|---|---|---|---|---|
| JPS6183170A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-26 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
-
1987
- 1987-05-30 JP JP62136460A patent/JPH0713017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-17 DK DK308187A patent/DK308187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-18 EP EP87305418A patent/EP0250241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-18 US US07/063,379 patent/US4804657A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-18 AU AU74484/87A patent/AU603363B2/en not_active Ceased
- 1987-06-18 NZ NZ220747A patent/NZ220747A/xx unknown
- 1987-06-18 DE DE8787305418T patent/DE3768150D1/de not_active Expired - Fee Related
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| EP0250241A1 (en) | 1987-12-23 |
| AU7448487A (en) | 1987-12-24 |
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| AU603363B2 (en) | 1990-11-15 |
| US4804657A (en) | 1989-02-14 |
| EP0250241B1 (en) | 1991-02-27 |
| DK308187A (da) | 1987-12-19 |
| NZ220747A (en) | 1990-07-26 |
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