JPH0714880B2 - エアゾル用に適するよう物理的に修正されたベクロメタソンジプロピオネ−ト - Google Patents
エアゾル用に適するよう物理的に修正されたベクロメタソンジプロピオネ−トInfo
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- JPH0714880B2 JPH0714880B2 JP61500413A JP50041386A JPH0714880B2 JP H0714880 B2 JPH0714880 B2 JP H0714880B2 JP 61500413 A JP61500413 A JP 61500413A JP 50041386 A JP50041386 A JP 50041386A JP H0714880 B2 JPH0714880 B2 JP H0714880B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はベクロメタソン ジプロピオネートに関するも
のであって特に、安定な懸濁体のエアゾル調合物への添
加に適する結晶を作らせるための物理的に修正された該
ベクロメタソン ジプロピオネートに関する。
のであって特に、安定な懸濁体のエアゾル調合物への添
加に適する結晶を作らせるための物理的に修正された該
ベクロメタソン ジプロピオネートに関する。
背景技術 抗炎症性ステロイド、例えばベクロメタソン ジプロピ
オネート、は肺内吸入又は鼻内吸入に適する寸法の粒子
群即ち寸法範囲２〜５ミクロンの粒子群に微細化される
とハロゲン化炭化水素例えばトリクロロモノフルオロメ
タン（プロペレント11）、ジクロロテトラフルオロエタ
ン（プロペレント114）及びジクロロジフルオロメタン
（プロペレント12）を含有するエアゾル調合物へ導入さ
れた場合に結晶成長を呈する。20ミクロンより大きい寸
法の結晶が形成されるがこの粒径は大き過ぎて気管又は
鼻腔への透入不充分であるのでこの結晶群は吸入に適さ
ない。諸研究の結果大形の結晶群は純ステロイドではな
いこと、しかしプロペレント（噴射剤）のひとつ、特に
プロペレント11との溶媒和物は純ステロイドであること
がわかった。
オネート、は肺内吸入又は鼻内吸入に適する寸法の粒子
群即ち寸法範囲２〜５ミクロンの粒子群に微細化される
とハロゲン化炭化水素例えばトリクロロモノフルオロメ
タン（プロペレント11）、ジクロロテトラフルオロエタ
ン（プロペレント114）及びジクロロジフルオロメタン
（プロペレント12）を含有するエアゾル調合物へ導入さ
れた場合に結晶成長を呈する。20ミクロンより大きい寸
法の結晶が形成されるがこの粒径は大き過ぎて気管又は
鼻腔への透入不充分であるのでこの結晶群は吸入に適さ
ない。諸研究の結果大形の結晶群は純ステロイドではな
いこと、しかしプロペレント（噴射剤）のひとつ、特に
プロペレント11との溶媒和物は純ステロイドであること
がわかった。
クロロフルオロ炭素化合物噴射剤中でのステロイド結晶
成長の阻止又は減少化のためにいくつかの公知方法があ
る。
成長の阻止又は減少化のためにいくつかの公知方法があ
る。
英国特許第1429184号明細書は安定なエアゾル調合物の
製法を開示するがそれによるとステロイドをハロゲン化
炭化水素と接触させて結晶性溶媒和物を形成させ、該結
晶性溶媒和物を吸入に適する粒径に微細化し、それから
エアゾル噴射剤中に分散させる。
製法を開示するがそれによるとステロイドをハロゲン化
炭化水素と接触させて結晶性溶媒和物を形成させ、該結
晶性溶媒和物を吸入に適する粒径に微細化し、それから
エアゾル噴射剤中に分散させる。
英連邦特願GB−2076422A号明細書は低温（５〜−40℃）
の使用により、及びステロイドと最初に混合する噴射剤
を少量に止めることにより、ステロイドの溶解度を減じ
た場合に、懸濁段階における粒径の増大を阻止すること
を特徴とする方法を開示している。
の使用により、及びステロイドと最初に混合する噴射剤
を少量に止めることにより、ステロイドの溶解度を減じ
た場合に、懸濁段階における粒径の増大を阻止すること
を特徴とする方法を開示している。
ドイツ出願公開第3018550号公報はベクロメタソン ジ
プロピオネートのエチルアセテートとの溶媒和物形成を
開示しているがこれによって吸入に適する粒径にまで溶
媒和物結晶の寸法を減じ、その後に該微細粒子群をクロ
ロフルオロ炭素化合物噴射剤と接触させてエアゾル調合
物を生成させる。
プロピオネートのエチルアセテートとの溶媒和物形成を
開示しているがこれによって吸入に適する粒径にまで溶
媒和物結晶の寸法を減じ、その後に該微細粒子群をクロ
ロフルオロ炭素化合物噴射剤と接触させてエアゾル調合
物を生成させる。
カナダ特許第1147652号明細書はベクロメタソン ジプ
ロピオネートを炭素原子数５〜８個のアルカンと接触さ
せて溶媒和物を形成させ、その結晶性物質の粒径を吸入
に適する寸法にまで減じてからクロロフルオロ炭素化合
物噴射剤と接触させ、かようにしてエアゾル調合物を生
成させる方法を開示している。
ロピオネートを炭素原子数５〜８個のアルカンと接触さ
せて溶媒和物を形成させ、その結晶性物質の粒径を吸入
に適する寸法にまで減じてからクロロフルオロ炭素化合
物噴射剤と接触させ、かようにしてエアゾル調合物を生
成させる方法を開示している。
英国特許第2052506A号明細書はフルニソライド（flunis
olide）をアルカノールの水溶液から結晶化させてフル
ニソライドの半水和物結晶型を製造する方法を開示して
いる。この英特明細書はフルニソライド クラスレート
（flunisolide clathrate）の結晶化に溶媒例えばエチ
ルアセテート及びメタノールを使用した時に水和物又は
関連溶媒含有錯体が形成されることをも開示している。
olide）をアルカノールの水溶液から結晶化させてフル
ニソライドの半水和物結晶型を製造する方法を開示して
いる。この英特明細書はフルニソライド クラスレート
（flunisolide clathrate）の結晶化に溶媒例えばエチ
ルアセテート及びメタノールを使用した時に水和物又は
関連溶媒含有錯体が形成されることをも開示している。
製薬科学誌（Journal of Pharmaceutical Sciences,Vo
l.52、No.8、August1963、pp.781−791）はフルオロコ
ーチソン アセテート（fluorocortisone acetate）の
ペンタノール溶媒との溶媒和物生成を開示している。溶
解に関するすべての研究は水性媒体中で行われたもので
あってエアゾル調合物に関して触れるところは何もな
い。
l.52、No.8、August1963、pp.781−791）はフルオロコ
ーチソン アセテート（fluorocortisone acetate）の
ペンタノール溶媒との溶媒和物生成を開示している。溶
解に関するすべての研究は水性媒体中で行われたもので
あってエアゾル調合物に関して触れるところは何もな
い。
発明の開示 今や本発明者は低級アルカノールとの結晶性溶媒和物の
形成によりベクロメタメン ジプロピオネートがクロロ
フルオロ炭素化合物噴射剤との安定形を達成し得ること
を発見した。
形成によりベクロメタメン ジプロピオネートがクロロ
フルオロ炭素化合物噴射剤との安定形を達成し得ること
を発見した。
従って本発明に従いベクロメタソン ジプロピオネート
の安定なエアゾル調合物の製造方法が提供される。該方
法においては該ステロイドを炭素原子数１〜５個のアル
コールと接触させて該アルコールとの結晶性溶媒和物を
形成させ、かように形成された結晶性物質の粒径を10ミ
クロン以下に減じ、その後にクロロフルオロ炭素化合物
噴射剤を含む組成物中に該物質微細粒子群を分散させ
る。
の安定なエアゾル調合物の製造方法が提供される。該方
法においては該ステロイドを炭素原子数１〜５個のアル
コールと接触させて該アルコールとの結晶性溶媒和物を
形成させ、かように形成された結晶性物質の粒径を10ミ
クロン以下に減じ、その後にクロロフルオロ炭素化合物
噴射剤を含む組成物中に該物質微細粒子群を分散させ
る。
本発明方法はベクロメタソン ジプロピオネートの安定
懸濁エアゾル調合物を簡単で有効な方法で提供する。本
方法は英特第1429184、英連邦特願GB2076422及びカナダ
特1147652号各明細書開示の複雑な諸方法に優る有意な
実用的諸利益を有する。本発明の調合物はドイツ出願公
開第3018550号におけるようなエチルアセテートによる
溶媒和物使用の組成物よりも良好な熱安定性を示す。
懸濁エアゾル調合物を簡単で有効な方法で提供する。本
方法は英特第1429184、英連邦特願GB2076422及びカナダ
特1147652号各明細書開示の複雑な諸方法に優る有意な
実用的諸利益を有する。本発明の調合物はドイツ出願公
開第3018550号におけるようなエチルアセテートによる
溶媒和物使用の組成物よりも良好な熱安定性を示す。
本発明で使用するアルコールは炭素原子数１〜５の一価
のアルカノール又はアルケノールである。本発明で使用
好適なアルコールはイソプロピルアルコールである。
のアルカノール又はアルケノールである。本発明で使用
好適なアルコールはイソプロピルアルコールである。
溶媒和物製造の一般的操作は該ステロイドを最少量の無
水アルコール中で例えば70℃に加熱して溶解させること
である。得られた溶液を冷却し溶媒和物の結晶の析出に
充分な時間だけ放置する。好ましくは上記溶液を０℃に
冷却しこの温度に約24時間保持する。溶媒和物結晶を濾
過し、乾燥してから所望の粒径、好ましくは２〜５ミク
ロンにまで微細化する。
水アルコール中で例えば70℃に加熱して溶解させること
である。得られた溶液を冷却し溶媒和物の結晶の析出に
充分な時間だけ放置する。好ましくは上記溶液を０℃に
冷却しこの温度に約24時間保持する。溶媒和物結晶を濾
過し、乾燥してから所望の粒径、好ましくは２〜５ミク
ロンにまで微細化する。
微細粒子群を慣用技術によってエアゾル調合物へ添加す
る。微細化された溶媒和物を含有するエアゾル調合物
は、懸濁物を安定化させるための分散剤と共に、適宜の
噴射剤中の溶媒和物懸濁物を単に含むことが一般であ
る。適切な噴射剤混合物は一般にプロペレント11、12及
び114の組合せ即ち混合物を含む。適切な分散剤はオレ
イン酸、ソルビタントリオレエート及びジオクチルナト
リウム又はカルシウムスルフオ−サクシネートを含む。
る。微細化された溶媒和物を含有するエアゾル調合物
は、懸濁物を安定化させるための分散剤と共に、適宜の
噴射剤中の溶媒和物懸濁物を単に含むことが一般であ
る。適切な噴射剤混合物は一般にプロペレント11、12及
び114の組合せ即ち混合物を含む。適切な分散剤はオレ
イン酸、ソルビタントリオレエート及びジオクチルナト
リウム又はカルシウムスルフオ−サクシネートを含む。
エアゾル調合物中の溶媒和物の粒径の長期安定化の予測
のためにプロペレント11中の短期結晶成長測定を行っ
た。プロペレント11（単独）中の微細溶媒和物懸濁物に
よって表される結晶成長経口は他のクロロフルオロ炭素
化合物噴射剤を含有する調合物について観察される結晶
成長傾向よりも著しく明瞭であることが見出された。こ
の効果の生ずる理由はプロペレント11の顕著な極性にあ
るのであり、この極性が薬物の溶解（再結晶化へ向う第
一段階及びそれによる結晶成長）を促進しやすくする。
通常のエアゾル調合物の最も一般的な構成分としての噴
射剤は非極性のプロペレント12であるので溶解の起る程
度はかなり低い。
のためにプロペレント11中の短期結晶成長測定を行っ
た。プロペレント11（単独）中の微細溶媒和物懸濁物に
よって表される結晶成長経口は他のクロロフルオロ炭素
化合物噴射剤を含有する調合物について観察される結晶
成長傾向よりも著しく明瞭であることが見出された。こ
の効果の生ずる理由はプロペレント11の顕著な極性にあ
るのであり、この極性が薬物の溶解（再結晶化へ向う第
一段階及びそれによる結晶成長）を促進しやすくする。
通常のエアゾル調合物の最も一般的な構成分としての噴
射剤は非極性のプロペレント12であるので溶解の起る程
度はかなり低い。
図面の簡単な説明 添付図面の第１及び２図は夫々プロペレント11中に懸濁
させた後の市販ベクロメタソン ジプロピオネート微細
化物の粒径安定性の状態及びプロペレント11中に懸濁さ
せた後のベクロメタン ジプロピオネートのイソプロピ
ルアルコール溶媒和物微細化物の粒径安定性の状態を示
す。
させた後の市販ベクロメタソン ジプロピオネート微細
化物の粒径安定性の状態及びプロペレント11中に懸濁さ
せた後のベクロメタン ジプロピオネートのイソプロピ
ルアルコール溶媒和物微細化物の粒径安定性の状態を示
す。
発明を実施するための最良の形態 室温下に３時間貯蔵後のプロペレント11（単独）中の微
細化溶媒和物によって表される結晶成長度は室温下に６
ケ月貯蔵後のプロペレント11、12及び114中、及び10％
以下のプロペレント11を含むプロペレント中の微細化溶
媒和物の均等のエアゾル調合物によって表される結晶成
長度とおよそ均等であることが下記の諸例において確認
された。
細化溶媒和物によって表される結晶成長度は室温下に６
ケ月貯蔵後のプロペレント11、12及び114中、及び10％
以下のプロペレント11を含むプロペレント中の微細化溶
媒和物の均等のエアゾル調合物によって表される結晶成
長度とおよそ均等であることが下記の諸例において確認
された。
以下の諸例は本発明を例示する。
例１ 溶媒和技法を用いるエアゾル調合物の回分式製造 ａ） ベクロメタソン ジプロピオネートのイソプロピ
ルアルコールによる溶媒和物の製造 ベクロメタソン ジプロピオネート（25g）を加熱下に
イソプロピルアルコール（200ml）に溶かした。この溶
液を冷却させてから０℃に24時間放置した。得られた結
晶性固体を真空下に濾過し真空乾燥して残留溶媒を除
く。この生成物を乳棒と乳鉢との使用で粉砕し、トロス
トミル（Trost fluid energy mill）内で微細化した。
ルアルコールによる溶媒和物の製造 ベクロメタソン ジプロピオネート（25g）を加熱下に
イソプロピルアルコール（200ml）に溶かした。この溶
液を冷却させてから０℃に24時間放置した。得られた結
晶性固体を真空下に濾過し真空乾燥して残留溶媒を除
く。この生成物を乳棒と乳鉢との使用で粉砕し、トロス
トミル（Trost fluid energy mill）内で微細化した。
ｂ） 懸濁状エアゾル調合物の製造 前項ａ）の工程で得られた溶媒和物の4.441gをソルビタ
ントリオレエート（2.221g）含有の300gのプロペレント
11の中へ分散させて懸濁物を得た。
ントリオレエート（2.221g）含有の300gのプロペレント
11の中へ分散させて懸濁物を得た。
パイロットプラントの規模をもつエアゾル冷充填容器の
中に入れられた854gのプロペレント114及び4839gのプロ
ペレント12の中へ−60℃において上記の懸濁物を加え
た。この懸濁物をバイアル１個当り16gの充填重量とな
るようにして375個のアルミニウム製バイアルの中へ充
填した。この単位調合物（unit）を50mclの懸濁物を与
えるバルブの使用下に密封した。６ケ月の貯蔵後に懸濁
物の品質に何らの有意の変化も起らなかった。
中に入れられた854gのプロペレント114及び4839gのプロ
ペレント12の中へ−60℃において上記の懸濁物を加え
た。この懸濁物をバイアル１個当り16gの充填重量とな
るようにして375個のアルミニウム製バイアルの中へ充
填した。この単位調合物（unit）を50mclの懸濁物を与
えるバルブの使用下に密封した。６ケ月の貯蔵後に懸濁
物の品質に何らの有意の変化も起らなかった。
例２ ベクロメタソン ジプロピオネート溶媒和物の製
造及びその粒径の測定 ａ） 溶媒和物の製造 ベクロメタソン ジプロピオネート（10g）を加熱（約7
0℃）下に最少量のアルコールに溶かした。この溶液を
０℃に24時間放置して溶媒和物結晶を析出させた。この
溶媒和物結晶をブフナー（Buchner）濾過器で濾し、真
空乾燥して残留溶媒を除きトロストミルを用いて微細化
した。
造及びその粒径の測定 ａ） 溶媒和物の製造 ベクロメタソン ジプロピオネート（10g）を加熱（約7
0℃）下に最少量のアルコールに溶かした。この溶液を
０℃に24時間放置して溶媒和物結晶を析出させた。この
溶媒和物結晶をブフナー（Buchner）濾過器で濾し、真
空乾燥して残留溶媒を除きトロストミルを用いて微細化
した。
ｂ） 懸濁体の製造 前項記載の操作で得られた溶媒和物（200mg）をオレイ
ン酸（0.1mg/ml）含有のプロペレント11（50g）に懸濁
させた。この懸濁物をシルベルソン（Silverson）撹拌
機の使用下に５分間撹拌した。
ン酸（0.1mg/ml）含有のプロペレント11（50g）に懸濁
させた。この懸濁物をシルベルソン（Silverson）撹拌
機の使用下に５分間撹拌した。
ｃ） 懸濁物の粒径安定性 レーザー回折技法を用いて懸濁物粒径を測定した。微細
溶媒和物原料の粒径をまず水性懸濁物中で測定した。次
に前項ｂ）で製造された懸濁物の試料を室温に３時間貯
蔵した後に分析した。第１表は溶媒和物製造に使用され
たアルコール類に関するデータ及び安定性に関するデー
タを示す。
溶媒和物原料の粒径をまず水性懸濁物中で測定した。次
に前項ｂ）で製造された懸濁物の試料を室温に３時間貯
蔵した後に分析した。第１表は溶媒和物製造に使用され
たアルコール類に関するデータ及び安定性に関するデー
タを示す。
図面の第１及び２図は微細化市販ベクロメタソン ジプ
ロピオネートと微細化ベクロメタソン ジプロピオネー
ト イソプロピルアルコール溶媒和物との夫々のプロペ
レント11中での懸濁処理後の粒径安定性を図示するもの
である。
ロピオネートと微細化ベクロメタソン ジプロピオネー
ト イソプロピルアルコール溶媒和物との夫々のプロペ
レント11中での懸濁処理後の粒径安定性を図示するもの
である。
例３ メタノール又はアリルアルコール（２−プロペン
−１−オール）を用いるベクロメタソン ジプロピオネ
ート溶媒和物の製造 例１の方法に従ってベクロメタソン ジプロピオネート
のメタノール溶媒和物及びアリルアルコール溶媒和物を
製造して微細化した。結晶成長実験結果を第２表に示
す。
−１−オール）を用いるベクロメタソン ジプロピオネ
ート溶媒和物の製造 例１の方法に従ってベクロメタソン ジプロピオネート
のメタノール溶媒和物及びアリルアルコール溶媒和物を
製造して微細化した。結晶成長実験結果を第２表に示
す。
第２表の成績から、未溶媒和物（例２参照）に比して粒
径安定性が著明に増大すること、但し結晶成長度はイソ
プロピルアルコール溶媒和物の場合に比してメタノール
溶媒和物及びアリルアルコール溶媒和物の場合の方が高
いことが理解される。
径安定性が著明に増大すること、但し結晶成長度はイソ
プロピルアルコール溶媒和物の場合に比してメタノール
溶媒和物及びアリルアルコール溶媒和物の場合の方が高
いことが理解される。
例４ ベクロメタソン ジプロピオネート イソプロピ
ルアルコール溶媒和物のエアゾル調合物及び粒径安定性 下記の第３表の処方に従いエアゾル調合物をバッチ式で
製造した。
ルアルコール溶媒和物のエアゾル調合物及び粒径安定性 下記の第３表の処方に従いエアゾル調合物をバッチ式で
製造した。
第 ３ 表 ベクロメタソン ジプロピオネートの イソプロピルアルコール溶媒和物（微細化） 1.000 スパン（Span）85（ソルビタントリオレエート） 0.500 プロペレント11 67.550 プロペレント114 192.293 プロペレント12 1089.657 合 計 1351.000 第４表の結果は被検調合物についての粒径が室温下６カ
月間の貯蔵後に真実不変であったことを示す。循環温度
条件下の６カ月間貯蔵後に或程度の結晶成長が認められ
たけれども、これはベクロメタソン ジプロピオネート
懸濁エアゾル調合物市販品の２種即ち“ベコタイド（Be
cotide）”及び“クレニル（Clenil）”の同一条件下に
置かれた試料について測定された結晶成長に比して低度
であった。
月間の貯蔵後に真実不変であったことを示す。循環温度
条件下の６カ月間貯蔵後に或程度の結晶成長が認められ
たけれども、これはベクロメタソン ジプロピオネート
懸濁エアゾル調合物市販品の２種即ち“ベコタイド（Be
cotide）”及び“クレニル（Clenil）”の同一条件下に
置かれた試料について測定された結晶成長に比して低度
であった。
Claims (3)
- 【請求項１】（１）ベクロメタゾン ジプロピオネート
とアルコールとの結晶性溶媒和物を形成するためにベク
ロメタゾン ジプロピオネートを１から５個の炭素原子
を含むアルコールと接触させ、（２）工程（１）からの
結晶性溶媒和物の粒径を10ミクロン以下のサイズまで減
ずる、という工程を含む10ミクロン以下の粒径を有する
ベクロメタゾン ジプロピオネートを調製するための方
法。 - 【請求項２】アルコールが一価アルカノール又は一価ア
ルケノールである請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】10ミクロン以下の粒径を有し、１から５個
の炭素原子を含むアルコールとともに結晶溶媒和物の形
状をなすベクロメタゾン ジプロピオネート。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848432063A GB8432063D0 (en) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | Physically modified steroids |
| GB8432063 | 1984-12-19 | ||
| PCT/GB1985/000588 WO1986003750A1 (en) | 1984-12-19 | 1985-12-16 | Physically modified beclomethasone dipropionate suitable for use in aerosols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62501706A JPS62501706A (ja) | 1987-07-09 |
| JPH0714880B2 true JPH0714880B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=10571434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61500413A Expired - Lifetime JPH0714880B2 (ja) | 1984-12-19 | 1985-12-16 | エアゾル用に適するよう物理的に修正されたベクロメタソンジプロピオネ−ト |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4810488A (ja) |
| EP (1) | EP0205530B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0714880B2 (ja) |
| KR (1) | KR910004338B1 (ja) |
| AU (1) | AU587010B2 (ja) |
| CA (1) | CA1253806A (ja) |
| DE (1) | DE3568334D1 (ja) |
| ES (1) | ES8702136A1 (ja) |
| GB (1) | GB8432063D0 (ja) |
| IE (1) | IE58686B1 (ja) |
| NO (1) | NO170516C (ja) |
| NZ (1) | NZ214544A (ja) |
| WO (1) | WO1986003750A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA859631B (ja) |
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| US8934066B2 (en) | 2000-03-13 | 2015-01-13 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device having stick drivers and a method of manufacturing the same |
| US9184210B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-11-10 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Light emitting device with selection circuit for image signal polarity inversion |
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1985
- 1985-12-13 NZ NZ214544A patent/NZ214544A/xx unknown
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-
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