JPH0714949B2 - 光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法に関す
る。

従来の技術及びその問題点 一般式： 〔式中、R¹はアリール低級アルキル基、R²は低級アルキ
ル基又はメンチル基、R³はトリ（低級アルキル）シリル
基、Ａは低級アルキリデン基を示す。〕 で表わされるヘキサン酸誘導体は、文献未載の新規化合
物であり、抗癌剤として有用なアントラサイクリン系抗
癌剤ダウノマイシンの糖部位であるダウノサミンを合成
するための中間体として有用な化合物である。

従来よりダウノサミンの製造法としては例えば向山、De
Shong、塩入等の方法〔T.Mukaiyama、Chem、Lett.,198
3、671;P.DeShong、J.Am.Chem.Soc.,105、1686（198
3）：塩入、日本薬学会第104年会講演要旨集、215頁〕
が知られている。しかしながらこれらの方法は反応工程
が長く、操作が煩雑でありまた収率も低く、該方法に代
わる新しい光学活性なダウノサミンの製造法の開発が望
まれている。

問題点を解決するための手段 本発明者らは斯かる現状に鑑み、上記欠点を有さない光
学活性なダウノサミンの製造法を開発すべく鋭意研究を
重ねてきた。そしてその研究過程に於て、光学活性なヘ
キミン酸の新規な製造法であるニトロン誘導体にシリル
ケテンアセタール誘導体を反応させて光学活性なヘキサ
ン酸誘導体であるＯ−シリル−アンチ−付加体を得る反
応を経由することにより光学活性なダウノサミンが簡便
な操作で高収率、高純度で得られることを見出した。

本発明は斯かる知見に基づき完成されたものである。

即ち、本発明は、 一般式 〔式中、R¹及びＡは前記に同じ。〕 で表わされるニトロン誘導体に一般式 〔式中R²は及びR³は前記に同じ。〕 で表わされるシリルケテンアセタール誘導体を反応させ
ることを特徴とする一般式 〔式中、R¹、R²、R³及びＡは前記に同じ。〕 で表わされる光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法に係
る。

本明細書において、R¹で表わされるアリール低級アルキ
ル基としては例えばベンジル、１−フエニルエチル、４
−フエニルブチル、３−フエニルヘキシル、２−クロロ
ベンジル、１−（３−クロロフエニル）エチル、３−
（４−クロロフエニル）ペンチル、２−（２−ブロモフ
エニル）プロピル、２−メチルベンジル、２−（３−エ
チルフエニル）エチル、１−（２−ブチルフエニル）エ
チル、５−（４−メチルフエニル）ヘキシル、３−メト
キシベンジル、１−（４−エトキシフエニル）エチル、
２−（２−ブトキシフエニル）プロピル、４−（３−メ
トキシフエニル）ペンチル、２−ニトロベンジル、１−
（３−ニトロフエニル）エチル、３−（２−ニトロフエ
ニル）ブチル、2,4−ジクロロベンジル、2,3,4−トリメ
チルベンジル基等のハロゲン原子、炭素数１〜６の低級
アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基及びニト
ロ基なる群から選ばれた置換基を１〜３個有することの
あるアリール基を置換基として有する炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

Ａで表わされる低級アルキリデン基としては、例えばメ
チレン、エチリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、
イソペンチリデン、ヘキシリデン基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキリデン基を例示できる。

R²で表わされる低級アルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

R³で表わされるトリ（低級アルキル）シリル基として
は、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を
有するトリ（低級アルキル）シリル基を例示できる。

本発明の出発原料である一般式（１）の化合物は文献未
載の新規化合物であり、例えば一般式 〔式中、Ａは前記に同じ〕 で表わされる公知のＬ−スレオース誘導体に一般式 R¹NHOH （５） 〔式中R¹は前記に同じ。〕 で表わされる公知のヒドロキシアミン誘導体を反応させ
ることにより製造される。

該一般式（４）の化合物は、Ｌ−酒石酸エステルよりFu
ganti、向山等の方法〔C.Fuganti、Tetrahedron Lett.,
1980,2999:T.Mukaiyama、Chem.Lett.,1983、671:J.Org.
Chem.,50,5865（1985）:J.Med.Chem.,7,14（1964）:Hel
v.Chim.Acta,64,687（1981）:Tetrahedron Lett.,1979,
3883:Tetrahedron Lett.,27,1079（1986）〕により、又
はこれらの方法に準じて製造される。

上記の化合物（４）と化合物（５）との反応は、適当な
不活性溶媒中、脱水剤の存在下実施される。ここで使用
される不活性溶媒としては、特に限定されるものではな
く上記反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広く
使用でき、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
等を挙げることができる。これら不活性溶媒は、無水の
ものを使用するのが好適である。また脱水剤としては、
例えば乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、ト
ルエンスルホン酸、モレキユラレシーブ等を例示でき
る。

化合物（４）と化合物（５）との使用割合としては、特
に限定がなく広範囲から適宜選択し得るが、通常前者に
対して後者を少なくとも等モル程度、好ましくは１〜２
倍モル程度とするのがよい。上記反応は、通常０〜100
℃程度、好ましくは室温程度にて好適に進行し、一般に
６〜20時間程度で該反応は完結する。脱水剤の使用量と
しては、特に限定がなく広範囲から適宜選択し得るが、
通常は過剰量程度とするのがよい。

本発明における一般式（１）で表わされるニトロン誘導
体に、一般式（２）で表わされるシリルケテンアセター
ル誘導体を反応させ、一般式（３）で表わされるＯ−シ
リル−アンチ−付加体を得る反応は、触媒の存在下又は
不存在下、適当な不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒
としては、特に制限されるものではなく該反応に悪影響
を及ぼさない限り公知のものを広く使用でき、例えば、
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニト
リル類、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができ
る。好ましくは、ニトリル類とハロゲン化炭化水素類と
の1:1（容量）の混合溶媒を例示できる。

また触媒としては、例えばヨウ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化
亜鉛等のハロゲン化亜鉛、塩化マグネシウム等のハロゲ
ン化マグネシウム等のハロゲン化金属塩等を例示でき
る。

化合物（１）と化合物（２）との使用割合としては、特
に限定がなく広範囲から適宜選択し得るが、通常前者に
対して後者を少なくとも等モル程度、好ましくは１〜２
倍モル程度とするのがよい。反応温度は、特に限定され
ず広い範囲から適宜選択すればよいが、通常０℃以下程
度、好ましくは−100〜−30℃程度とすれば良く、該反
応は一般に10分〜６時間程度で終了する。

触媒の使用量は、化合物（１）に対して通常触媒量程
度、好ましくは0.2〜0.05倍モル程度とする。

斯くして生成する一般式（３）の化合物は、通常の分離
手段により反応混合物から容易に単離、精製される。斯
かる分離手段としては、例えば溶媒抽出法、溶媒希釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフイー等を挙げることができる。

上記方法によれば本発明の出発原料である一般式（１）
の化合物及び本発明の目的化合物である一般式（３）の
化合物は共に簡便な操作にて高収率かつ高純度で製造さ
れ得る。

本発明で得られる一般式（３）の化合物は、下記反応行
程式に示す如くして簡便な操作にて収率よくＮ−ベンゾ
イルダウノサミンに立体選択的に誘導され得る。

〔式中R¹、R²、R³及びＡは前者と同じ。〕 化合物（３）から化合物（６）を得る反応は、適当な不
活性溶媒中にて化合物（３）を接触還元することにより
行われる。ここで使用される不活性溶媒としては、特に
限定されるものではなく上記反応に悪影響を及ぼさない
限り公知のものを広く使用でき、例えば、化合物（１）
から化合物（３）を得る反応において用いられる不活性
溶媒、酢酸、プロピオン酸等の低級アルカン酸、あるい
はこれらの混合溶媒等を例示できる。接触還元触媒とし
ては、この種の反応に通常使用される触媒を広く使用で
き、例えばパラジウム、10％パラジウム−活性炭、５％
パラジウム−硫酸バリウム、ラネーニツケル、白金等を
挙げることができる。上記反応は、通常０〜100℃程
度、好ましくは室温〜70℃程度にて好適に進行し、圧力
１〜10気圧下で一般に１時間〜６日程度で完了する。

次に化合物（６）のベンゾイル化反応は、塩基性化合物
の存在下適当な不活性溶媒中にて化合物（６）にベンゾ
イルハライド、安息香酸無水物等のベンゾイル化試薬を
反応させることにより行なわれる。不活性溶媒として
は、上記反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広
く使用でき、化合物（１）から化合物（３）を得る反応
において用いられる不活性溶媒に加えて、更にピリジ
ン、トリエチルアミン、ピコリン等の第３級アミン類等
を例示できる。ベンゾイルハライドとしては、例えばベ
ンゾイルクロライド、ベンゾイルブロマイド等を例示で
きる。また、塩基性化合物としては、例えばピリジン、
トリエチルアミン等の第３級アミン等を例示できる。化
合物（６）とベンゾイル化試薬との使用割合としては、
特に限定がなく広い範囲内から適宜選択し得るが、通常
前者に対して後者を少なくとも等モル程度、好ましくは
１〜２倍モル程度とするのがよい。上記反応は、通常−
30℃〜50℃程度、好ましくは室温程度にて好適に進行
し、一般に１〜24時間程度で反応は完結する。

一般式（７）の化合物から一般式（８）の化合物を得る
のには、酸の存在下で適当な不活性溶媒中にて、一般式
（７）の化合物からアルキリデンを開裂させ、次いで、
得られる生成物を単離、又は単離することなく適当な不
活性溶媒中で閉環反応を行なわせて一般式（８）の化合
物とすればよい。

アルキリデンの開裂反応において用いられる酸として
は、酢酸、プロピオン酸などの低級アルカン酸、塩酸、
硫酸などの鉱酸等を例示できる。また不活性溶媒として
は、化合物（１）から化合物（３）を得る反応において
用いられる不活性溶媒に加えて、酢酸、プロピオン酸等
の低級アルカン酸等を使用でき、更にこれらの溶媒と水
との混合溶媒も使用できる。アルキリデンの開裂反応
は、通常０〜70℃程度、好ましくは室温−40℃程度にて
好適に進行し、一般に30分〜６時間程度で完結する。

また、アルキリデンの開裂により得られる生成物の閉環
反応において用いられる不活性溶媒としては、酢酸、プ
ロピオン酸等の低級アルカン酸、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素等の高沸点不活性溶媒を例示できる。
また、この閉環反応に於ては、例えば、酢酸、プロピオ
ン酸等の低級アルカン酸、パラトルエンスルホン酸ベン
ゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸類、
ルイス酸等の酸を添加してもよい。閉環反応は、通常80
〜150℃程度、好ましくは100〜130℃程度にて好適に進
行し、一般に３〜10時間程度で終了する。

一般式（８）の化合物から一般式（９）で表わされるＮ
−ベンゾイルダウノサミンに誘導する反応は公知であ
り、例えば向山、平間等の方法〔T.Mukaiyama、Chem、L
ett.,1983、671;M.Hirama、J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,
1986、393〕に従えばよい。

上記各々の工程で得られる目的化合物は通常の分離手段
により反応混合物から容易に単離精製される。斯かる分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、溶媒希釈法、再結
晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層
クロマトグラフイー等を挙げることができる。

発明の効果 Ｌ−酒石酸エステルを出発原料とし、本発明の方法を経
由して一般式（９）の化合物を得る方法によれば、簡単
な操作にて立体選択的に収率良く一般式（９）の化合物
を合成でき、しかも出発原料についても安価であり、極
めて産業上有用な製造法である。

実 施 例 以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例１ ジエチル−Ｌ−タルタレート50g、アセトンジメチルア
セタール60g及びパラトルエンスルホン酸120mgをベンゼ
ン120ml中に溶解し、20時間還流した。次いでK₂CO₃280m
gを加えて中和し、過し、濃縮した後、減圧蒸留によ
りジエチル2,3−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−タルタレ
ート55.7g（93％）を得た。

沸点96〜106℃/0.35mmHg 参考例２ 乾燥エチルエーテル150ml中にLiAlH₄14gを加え、30分間
還流し、放冷後、これに室温でジエチル2,3−Ｏ−イソ
プロピリデン−Ｌ−タルタレート39.4gの乾燥エチルエ
ーテル溶液180mlを約２時間で滴下した。滴下終了後、
３時間還流し、放冷した後、０℃で過剰のLiAlH₄を酢酸
エチルを滴下して分解し、還流しなくなるまで加えた。
次にメタノールを滴下し、更に、少量の水を加えた後、
10％NaOH水溶液を少量加え、更に少量の水を加えた。生
じた沈澱を吸収過し、沈澱をCHCl₃−MeOH（10:1）で
洗浄した。液をMgSO₄で乾燥し、濃縮した後減圧蒸留
して、（4S,5S）4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−2,2
−ジメチル−1,3−ジオキソラン18.9gを得た。

沸点128−130℃/0.4mmHg 参考例３ 60％NaH2.3gをN₂気流下で乾燥THF5mlで５回洗浄し、100
％のNaH粉末を得た後、−20℃でジメチルホルムアミド
（DMF）溶液（85ml）とした。次いで、これに−20℃で
（4S,5S）4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキソラン8.7gのDMF溶液（65ml）を５分
以内に滴下し、10分後、臭化ベンジル9.2gのDMF（35m
l）溶液を加えた。−20℃で20分間撹拌後、０℃で10分
間撹拌し、次いで室温で1.5時間撹拌した。40℃以下に
保持して、DMFを減圧留去後、水、CH₂Cl₂を加え、CH₂Cl
₂で抽出し、MgSO₄で乾燥した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー〔メルク社製、キーゼルゲル60（70−230
メツシユ）〕（以下、参考例及び実施例に於ては、同じ
ものを用いた）により精製し（ベンゼン／酢酸エチル＝
3/1）、（4S,5S）４−ベンジルオキシメチル−５−ヒド
ロキシメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン12.2
9g（90.4％）を得た。

NMR（inCDCl₃）：δTMS、90MHz ppm アサインメント 1.40 s,6H 2.27 t,1H 3.43−4.20 m,6H 4.57 s,2H 7.31 s,5H 参考例４ （4S,5S）４−ベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシ
メチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン10.2gをピ
リジンに溶解し、ジメチルアミノピリジン（DMAP）324m
gを加えて、０℃としたのち、パラトルエンスルホニル
クロライド7.71gを加えた。０℃で14時間反応させた
後、反応液を濃縮し、残渣を氷水100mlにあけ、CHCl₃で
抽出して、有機層を2NHCl、NaHCO₃水、水、飽和NaCl水
で洗浄した後、MgSO₄で乾燥し、過濃縮した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝3:1）で精製して（4S,5S）（５−ベンジルオキシメチ
ル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メ
チルｐ−トルエンスルホネート13.96g（85.1％）を得
た。

▲〔α〕²⁴ _D▼＝−13.5゜（Ｃ＝1.25,CHCl₃） 参考例５ NaBH₄15.1gをジメチルスルホオキサイド（DMSO）100ml
に懸濁させ、これに（4S,5S）（５−ベンジルオキシメ
チル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）
メチルｐ−トルエンスルホネート8.91gのDMSO（60ml）
溶液を滴下し、その後40〜55℃で13時間撹拌した。反応
液を氷水にあけて、エーテル抽出し、有機層を水で洗浄
して、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮
した。シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：エチルエーテル＝2:1）で精製して、（4S,5S）４−
ベンジルオキシメチル−2,2,5−トリメチル−1,3−ジオ
キソラン4.95gを得た。

▲〔α〕²¹ _D▼＝＋10.1゜（Ｃ＝1.39,CHCl₃） 参考例６ （4S,5S）４−ベンジルオキシメチル−2,2,5−トリメチ
ル−1,3−ジオキソラン1gの酢酸メチル16ml、酢酸2ml溶
液に10％Pd−Ｃ 600mgを加え、パールの接触還元装置
に依り、3.1気圧で2.5日間室温で反応させた。反応液を
過し、液にトリエチルアミン10mlを加え、濃縮し
て、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：
エチルエーテル＝1:1）で精製して、（4S,5S）４−ヒド
ロキシメチル−2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキソラン
を549.6mg（89％）得た。

▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋0.50゜（Ｃ＝1.78,CHCl₃） 参考例７ N₂気流下、−78℃で、乾燥CH₂Cl₂18mlに（COCl）₂0.7ml
を滴下し、その後、DMSO1.4mlをゆつくりと滴下して、
５分間撹拌した。（4S,5S）４−ヒドロキシメチル−2,
2,5−トリメチル−1,3−ジオキソラン350mgの乾燥CH₂Cl
₂4mlをゆつくりと滴下し、20分間撹拌した。トリエチル
アミン5.6mlを滴下し、−78℃で20分間撹拌後、室温ま
で昇温し、水でクエンチし、CH₂Cl₂で抽出した。有機層
をMgSO₄で乾燥し、濃縮した後シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：エチルエーテル＝2:1）で精
製し、2,3−Ｏ−イソプロピリデン−４−デオキシ−Ｌ
−スレオース324.5mgを得た。

NMR（inCDCl₃）：δTMS、90MHz ppm アサインメント 1.43 brs,9H 3.88 dd,1H 4.13 qd,1H 9.73 d,1H 参考例８ 2,3−Ｏ−イソプロピリデン−４−デオキシ−Ｌ−スレ
オース233mgを塩化メチレン10mlに溶解し、１−ヒドロ
キシアミノ−１−フエニルエタン332mgを加え、硫酸ナ
トリウム50mgを加えた後室温で15時間撹拌した。反応液
を塩化メチレンで稀釈し、５％塩酸で洗浄後、塩化メチ
レン抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔クロロホルム／酢酸エチル（20/
1）〕で精製してＮ−｛〔（4R）−トランス−2,2,5−ト
リメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル〕メチレン｝
−〔（1S）−１−フエニルエチル〕アミン Ｎ−オキサ
イド236mg（収率55％）を得た。

NMR（inCDCl₃）：δTMS,90MHz IRνmax（CHCl₃）:cm^-1＝1590 ▲〔α〕²⁸ _D▼＝＋43.8゜（Ｃ＝0.54,CHCl₃） 参考例９ （3S,4S,5S）メチル ３−｛Ｎ−〔（1S）−１−フエニ
ルエチル〕−〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ〕
アミノ｝−4,5−Ｏ−イソプロピリデン−4,5−ジヒドロ
キシヘキサノエイト145mgと酢酸1mlを中圧びんに入れ
た。マイヤーに酢酸3mlを入れ、そこに10％パラジウム
−活性炭300mgを加えていき、このパラジウム−活性炭
の酢酸懸濁液を中圧びんに加え入れ、酢酸を6mlとし
た。室温にて５日間、3.2気圧の水素気圧下で還元し
た。セライト過でパラジウム−活性炭を除き、液を
濃縮し、残渣を塩化メチレンで稀釈し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄後塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー〔クロロホルム／メタノール（20/1）〕で精製
して（3S,4S,5S）メチル ３−アミノ−4,5−Ｏ−イソ
プロピリデン−4,5−ジヒドロキシヘキサノエイト67.2m
g（収率96％）を得た。

NMR（inCDCl₃）：δTMS IRνmax（CHCl₃）:cm^-1＝3375,1725,1580 参考例10 （3S,4S,5S）メチル ３−アミノ−4,5−Ｏ−イソプロ
ピリデン−4,5−ジヒドロキシヘキサノエイト67mgのピ
リジン2ml溶液に、室温にて塩化ベンゾイル63mgを滴下
し、室温で14時間撹拌した。反応液を濃縮後、塩化メチ
レンで稀釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、水相
から塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔塩化メチレン／酢酸エ
チル（50/1）〕で精製して（3S,4S,5S）メチル ３−
（ベンゾイルアミノ）−4,5−Ｏ−イソプロピリデン−
4,5−ジヒドロキシヘキサノエイト80.3mg（収率81％）
を得た。

ヘキサン−ジエチルエーテルにて再結晶したものは、融
点91〜94℃であつた。

NMR（inCDCl₃）：δTMS ppm アサインメント Ｊ（Hz） 1.27 d,3H,C₆−Me 6.0 1.38 s,6H,（CH₃）₂C 2.61 dd,1H,C₂−Ｈ 16.2,5.0 2.88 dd,1H,C₂−Ｈ 16.2,4.8 3.69 s,3H,OMe 3.60−3.80 m,1H,C₄−Ｈ 4.05 qd,1H,C₅−Ｈ 6.0,8.0 4.38−4.71 m,1H,C₃−Ｈ 7.20−7.50 m,4H,Ar,NH 7.67−7.83 m,2H,Ar IRνmax（CHCl₃）:cm^-1＝3430,1720,1655 ▲〔α〕¹⁸ _D▼＝＋22.3゜（Ｃ＝1.66,CHCl₃） 参考例11 （3S,4S,5S）メチル ３−（ベンゾイルアミノ）−4,5
−Ｏ−イソプロピリデン−4,5−ジヒロキシヘキサノエ
イト52mgを室温にて80％酢酸水溶液3mlに溶解し、40℃
にて１時間撹拌し、更に５時間還流した。濃縮後ベンゼ
ンで水を共沸させ、酢酸エチルに溶解し、プレパラテイ
ブ薄層クロマトグラフイー〔メルク社、商品名シリカゲ
ル60プレートF254（0.5mm）、クロロホルム／メタノー
ル（25/1）〕（以下、参考例及び実施例では同じものを
用いた）で３回精製して、Ｌ−リクソ−３−（ベンゾイ
ルアミノ）−2,3,6−トリデオキシヘキサノイツク ア
シツド γ−ラクトン39.8mg（収率98％）を得た。

酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶したものは、融点148
〜149℃であつた。

NMR（ind₆−Acetone）：δTMS,500MHz ppm アサインメント Ｊ（Hz） 1.27 d,3H,C₆−Me 5.85 2.61 dd,1H,C₂−Ｈ 17.6,4.0 3.02 dd,1H,C₂−Ｈ 17.6,8.8 4.09 qd,1H,C₅−Ｈ 5.85,2.95 4.19 d,1H,OH 5.5 4.37 t,1H,C₄−Ｈ 2.95 4.79−4.83 m,1H,C₃−Ｈ 7.43−7.56 m,3H,Ar 7.90−7.93 m,2H,Ar 8.28 br.s,1H,NH IRνmax（KBr）:cm^-1＝3470,3330,1770,1640,1530 ▲〔α〕¹⁸ _D▼＝−19.7゜（Ｃ＝1.02、EtOH） 参考例12 Ｌ−リクソ−３−（ベンゾイルアミノ）−2,3,6−トリ
デオキシヘキサノイツク アシツド γ−ラクトン10mg
の乾燥テトラヒドロフラン2ml溶液に、アルゴン気流
下、−78℃にてDIBAH（化合物名：ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド）５当量をゆつくりと滴下し、−78
℃で1.5時間撹拌させた。メタノールと水（4:1）の混合
溶液0.5mlを加えて反応を止め、室温まで昇温した。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を0.2ml加えて撹拌し、生
じた沈澱をグラスフイルターで吸収過した。沈澱をメ
タノールで洗い、液を濃縮し、残渣をプレパラテイブ
薄層クロマトグラフイー〔ベンゼン／アセトン（4/
3）〕で２回精製して、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−ダウノサ
ミン6.8mg（収率68％）を得た。アセトンにて再結晶し
たものは融点154〜156℃であつた。

標品と薄層クロマトグラフイーにおいて全く一致した。

α体：β体＝82:18 NMR（ind₆−DMSO）：δTMS,500MHz IRνmax（KBr）:cm^-1＝3450,3325,1635,1575,1525 ▲〔α〕²⁶ _D▼＝−108゜（Ｃ＝0.093、EtOH） NMR（ind₆−DMSO）：δTMS,500MHz 実施例１ Ｎ−｛〔（4R）−トランス−2,2,5−トリメチル−1,3−
ジオキソラン−４−イル〕メチレン｝ベンジルアミン
Ｎ−オキサイド33mgとヨウ化亜鉛3mgのアセトニトリル
−塩化メチレン（1:1）混合溶液1mlに、−40℃、窒素雰
囲気下で１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−メ
トキシエチレン30mgのアセトニトリル−塩化メチレン
（1:1）混合溶液0.5mlを加えた。１時間同条件で撹拌し
た後、反応液をエーテル5mlと飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液2mlで分配した。水層から更にエーテル5mlで３回
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔ヘキサン／エーテル（4/1）〕にて精製
し、（4S,5S）メチル ３−｛Ｎ−ベンジル−〔（ｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ〕アミノ｝−4,5−Ｏ−
イソプロピリデン−4,5−ジヒドロキシヘキサノエイト
をジアステレオマーの混合物として56mg（収率96％）得
た。

更に、高速液体クロマトグラフイー〔ケコム社、担体商
品名：ヌクレオシル50−５、圧力60〜70kg/cm²、流速1m
l/分、ヘキサン／酢酸エチル（20/1）〕（以下の実施例
では同じ高速液体クロマトグラフイーを用いた）で分離
精製した。アンチ付加体：シン付加体＝62:38で分離
し、アンチ付加体の保持時間は13.34分であり、シン付
加体の保持時間は、12.50分であつた。

NMR（inCDCl₃）：δTMS,500MHz ppm アサインメント −0.54 s,1.2H,SiMe −0.42 bs,1.2H,SiMe −0.23 bs,1.8H,SiMe −0.06 s,1.8H,SiMe 0.08 s,9H,SitBu 1.2−1.5 m,9H,CH₃−Ｃ−CH₃,C₆−CH₃ 2.4−3.2 m,2H,C₂−H₂ 3.79 s,3H,OMe 3.5−4.2 m,5H,C₃−H,C₄−H,C₅−H,N−CH₂ Ph 7.2 s,5H,Ph IRνmax（CHCl₃）:cm^-1＝1730 実施例２ 反応溶媒にアセトニトリル−テトラヒドロフラン（1:
3）混合液を使用し、−130℃にて15分間反応させる以外
は実施例１と同様にした。

収率93％ 実施例１と同じ条件で高速液体クロマトグラフイーで分
離精製したところ、アンチ付加体：シン付加体＝60:40
で分離し、保持時間は、実施例１と同じであった。

実施例３ 反応温度−80℃にて1.5時間反応させる以外は実施例１
と同様にした。

収率98％ 実施例１と同じ条件で高速液体クロマトグラフイーで分
離精製したところ、アンチ付加体：シン付加体＝60:40
で分離し、保持時間は、実施例１と同じであつた。

実施例４ 反応溶媒に無水アセトニトリルを使用し、反応温度室温
にて10分間反応させる以外は実施例１と同様にした。

収率定量的 実施例１と同じ条件で高速液体クロマトグラフイーで分
離精製したところ、アンチ付加体：シン付加体:64:36で
分離し、保持時間は、実施例１と同じであつた。

実施例５ Ｎ−｛〔（4R）−トランス−2,2,5−トリメチル−1,3−
ジオキソラン−４−イル〕メチレン｝ベンジルアミン
Ｎ−オキサイド10.9mgの無水アセトニトリル1ml溶液に
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−メトキシエ
チレン14.4mgを加え、70℃で２時間撹拌した後、反応液
を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー〔ヘキサン／エーテル（4/1）〕にて精製し、
（4S,5S）メチル ３−｛Ｎ−ベンジル−〔（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ〕アミノ｝−4,5−Ｏ−イソ
プロピリデン−4,5−ジヒドロキシヘキサノエイトをジ
アステレオマーの混合物として17mg（収率91％）得た。

実施例１と同じ条件で高速液体クロマトグラフイーで分
離精製した。

アンチ付加体：シン付加体：＝55:45で得られ、保持時
間は実施例１と同じであつた。

実施例６ Ｎ−｛〔（4R）−トランス−2,2,5−トリメチル−1,3−
ジオキソラン−４−イル〕メチレン｝ベンジルアミン
Ｎ−オキサイド17.5mgとヨウ化亜鉛5mgの無水アセトニ
トリル−塩化メチレン（1:1）混合溶液2mlに、窒素雰囲
気下、−78℃で１−ｔ−ブトキシ−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチレン21mgの無水アセトニトリル−
塩化メチレン（1:1）0.5mlを滴下した。同条件で10分間
撹拌した後、ピリジン5mgを加え濃縮し、得られた残渣
にヘキサン3mlを加え撹拌、析出した沈澱を過して除
き、液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー〔ヘキサン／エーテル（20/1）〕に
て精製し、（4S,5S）ｔ−ブチル ３−｛Ｎ−ベンジル
−〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ〕アミノ）−
4,5−Ｏ−イソプロピリデン−4,5−ジヒドロキシヘキサ
ノエイトをジアステレオマーの混合物として32.7mg（収
率99％）得た。

更に、高速液体クロマトグラフイー〔流速1ml、／
分、、ヘキサン／酢酸エチル（100/1）〕で分離精製し
た。

アンチ付加体：シン付加体＝83:17で得られアンチ付加
体の保持時間は、38.34分、シン付加体の保持時間は27.
73分であつた。

NMR（inCDCl₃）：δTMS ppm アサインメント −0.45 bs,3H,SiMe −0.2 bs,3H,SiMe 0.78 s,9H,SitBu 1.2−1.6 m,9H,MeCMe,C₆−CH₃ 1.49 s,9H,CO₂tBu 2.3−2.9 m,2H,C₂−H₂ 3.4−4.5 m,5H,C₃−H,C₄−H,C₅−H,N−CH₂ Ph 7.2 s,5H,Ph IRνmax（CHCl₃）:cm^-1＝1720 実施例７ Ｎ−｛〔4R）−トランス−2,2,5−トリメチル−1,3−ジ
オキソラン−４−イル〕メチレン｝−〔（1S）−１−フ
エニルエチル〕アミン Ｎ−オキサイド36.2mgとヨウ化
亜鉛5mgの無水アセトニトリル−塩化メチレン（1:1）混
合溶液4mlに、窒素気流下、−78℃にて１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−メトキシエチレン52mgをゆ
つくりと滴下した。１時間同条件で撹拌した後、水を−
78℃で加えて反応を止め、塩化メチレンで稀釈し、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄後、塩化メチレン抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔ヘキサン／エーテル（20:1）〕
にて精製し、（3S,4S,5S）メチル ３−｛Ｎ−〔（1S）
−１−フエニルエチル〕−〔（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ〕アミノ｝−4,5−Ｏ−イソプロピリデン−
4,5−ジヒドロキシヘキサノエイトを66mg（定量的）得
た。

更に、高速液体クロマトグラフイー〔塩化メチレン／ヘ
キサン（2:3）〕に供した。

アンチ付加体：シン付加体＝100:0 立体構造はラクトン体に導き確認した。

▲〔α〕²⁷ _D▼＝−5.98゜（Ｃ＝2.59、CHCl₃） NMR（inCDCl₃）：δTMS,90MHz IRνmax（CHCl₃）:cm^-1＝1725 実施例８ 実施例７と同じ反応にて、下記反応条件以外は実施例７
と同様にして行なった。

反応溶媒に無水アセトニトリルを使用し、反応温度室温
にて15分間反応させた。

収率 定量的 実施例７と同様に高速液体クロマトグラフイーに供した
ところアンチ付加体：シン付加体＝95:5で得られ、アン
チ付加体の物性は、実施例７と同じであつた。

実施例９ Ｎ−｛〔（4R）−トランス−2,2,5−トリメチル−1,3−
ジオキソラン−４−イル〕メチレン｝−〔（1R）−１−
フエニルエチル〕アミン Ｎ−オキサイド30mgとヨウ化
亜鉛3mgの無水アセトニトリル−塩化メチレン（1:1）混
合溶液2mlに、窒素気流下、−78℃にて１−ｔ−ブトキ
シ−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチレン50mg
をゆつくりと滴下した。そのまま１時間撹拌した後、水
を加えて反応を止め、塩化メチレンで稀釈し、炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄後、塩化メチレン抽出した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔ヘキサン／エーテル（10:1）〕にて
精製し、（4S,5S）ｔ−ブチル ３−｛Ｎ−〔（1R）−
１−フエニルエチル〕−〔（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ〕アミノ｝−4,5−Ｏ−イソプロピリデン−
4,5−ジヒドロキシヘキノエイトをジアステレオマーの
混合物として得た（収率77％）。

更に、高速液体クロマトグラフイー〔流速0.5ml/分、ヘ
キサン／酢酸エチル（25:1）〕で分離精製した。

アンチ付加体：シン付加体＝94:6で分離し、アンチ付加
体の保持時間は、16.72分、シン付加体の保持時間は、1
5.34分であつた。

NMR（inCDCl₃）：δTMS,500MHz IRνmax（CHCl₃）:cm^-1＝1715 実施例10 実施例９と同じ反応にて、下記反応条件以外は実施例９
と同様にして行なつた。

反応溶媒に無水アセトニトリルを使用し、反応温度室温
にて５分間反応させた。

収率 32％ 実施例９と同様にして高速液体クロマトグラフイーに供
したところアンチ付加体：シン付加体＝65:35で分離
し、保持時間は、実施例９と同じであつた。

実施例11 反応化合物に１−ｔ−ブトキシ−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチレンを使用した以外は、実施例７と
同様の反応条件により、（4S,5S）ｔ−ブチル ３−
｛Ｎ−〔（1S）−１−フエニルエチル〕−〔（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ〕アミノ｝−4,5−Ｏ−イソ
プロピリデン−4,5−ジヒドロキシヘキサノエイトをジ
アステレオマーの混合物として得た。

収率64％ 実施例９と同様の条件で高速液体クロマトグラフイーに
供したところ、アンチ付加体：シン付加体＝73:27で分
離し、アンチ付加体の保持時間は17.05分、シン付加体
の保持時間は15.32分であつた。

NMR（inCDCl₃）：δTMS 実施例12 Ｎ−｛〔（4R）−トランス−2,2,5−トリメチル−1,3−
ジオキソラン−４−イル〕メチレン｝ベンジルアミン
Ｎ−オキサイド12mgとヨウ化亜鉛触媒量の無水アセトニ
トリル−塩化メチレン（1:1）混合溶液1mlに、窒素気流
下、−78℃にて１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−ｌ−メンチルオキシエチレン23mgをゆつくりと滴下
した。その後−78℃で30分間撹拌した後、水を加えて反
応を止め、エーテルで稀釈し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後、エーテル抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮し、残渣をプレパラテイブ薄層クロマトグラ
フイー〔ヘキサン／エーテル（20:1）〕で３回精製し
て、（4S,5S）ｌ−メンチル ３−｛Ｎ−ベンジル−
〔ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ〕アミノ｝−4,5
−Ｏ−イソプロピリデン−4,5−ジヒドロキシヘキサノ
エイトを21.4mg（収率79％）得た。

更に、高速液体クロマトグラフイー〔ヘキサン／酢酸エ
チル（20:1）、流体0.5ml/分〕に供した。

アンチ付加体：シン付加体＝71:29で分離し、アンチ付
加体の保持時間10.36分、シン付加体の保持時間9.76分
であつた。

NMR（inCDCl₃）：δTMS 尚、各実施例において得られたジアステレオマーの付加
体のアンチ付加体／シン付加体の比率は、高速液体クロ
マトグラフイーで決定し、立体構造は参考例４で記述し
たラクトンに導いて決定した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、R¹はアリール低級アルキル基を示し、Ａは低級
   アルキリデン基を示す。〕 で表わされるニトロン誘導体に一般式 〔式中R²は低級アルキル基又はメンチル基を示し、R³は
   トリ（低級アルキル）シリル基を示す。〕 で表わされるシリルケテンアセタール誘導体を反応させ
   ることを特徴とする一般式 〔式中R¹、R²、R³及びＡは前記に同じ。〕 で表わされる光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法。