JPH0717500B2 - １，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エチルアミノ〕アントラキノン二塩酸塩の安定な注射用医薬配合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 下記式 を有する化合物1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス［２−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エチルアミノ］アン
トラキノン、二塩酸塩は米国特許第4,197,249号に開示
されており、特許請求が為されていて、カナダ及びヨー
ロッパにおいて登録商品名ノヴァントロンとして販売
されており、米国食品医薬品局により抗癌剤としての承
認を得るため現在考慮中である。この化合物は水溶液中
において酸化分解を受けることが周知である。第一銅、
第二銅、第一鉄、第二鉄等のような金属イオンが存在す
ると、それが例えば微量（例えば10ppm以下）であって
も酸化分解は一層極めて迅速に生起する。

この化合物は経口投与と異なり、非経口的に（筋肉注
射、静脈注射等）投与された時に人間に最適の医薬的活
性を呈するので、この化合物の溶液が普通の貯蔵条件下
で長期間安定に保存されることは極めて重要である。

今や1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス［２−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）−エチルアミノ］アントラキノン、
二塩酸塩の水性製剤中に、臨界的な要因（critical fac
tors）を組み合わせて包含させることにより、普通の貯
蔵条件では極めて安定な配合物（formulation）が提供
されることが見出だされた。

これらの要因は１）適当な酸化防止剤を包含させるこ
と、２）特定のpH領域にあること、３）適当な金属イオ
ンキレート剤を包含させることである。

酸化防止剤について最も効果的なものはピロ亜硫酸ナト
リウム（sodium metabisulfite）であることが認められ
た。

最も効果的なpH範囲は2.0-3.5であり、3.0が最適であっ
た。

最も効果的な金属キレート剤はEDTA二ナトリウム塩とグ
リシンの組み合わせであった。

1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス［２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−エチルアミノ］アントラキノン、二塩
酸塩の所望の注射用配合物は、配合物1ml当たりこの化
合物を１ないし5mg含んでいるので、この新規な安定な
配合はpH3.0を最適として、pH2.0ないし3.5であり、ピ
ロ亜硫酸ナトリウムの濃度は0.05％を最適として、0.01
ないし0.10％であり、EDTA二ナトリウム塩の濃度は0.10
％を最適として、0.10ないし0.11％であり、且つグリシ
ンの濃度は0.1％を最適として、0.05ないし0.2％であ
る。

この新規配合物の安定性の増大を証明するために、下記
の組成の配合物を調製し、安定性の研究を行った。

処方Ｉ 1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス［２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−エチルアミノ］アントラキノン、二塩
酸塩 ……2mg/ml 米国薬局方注射用水 ……100％ ヘッドスペース（headspace） ……空気 処方II 1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス［２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−エチルアミノ］アントラキノン、二塩
酸塩 ……2mg/ml 第二銅イオン ……7ppm 米国薬局方注射用水 ……100％ ヘッドスペース ……空気 pH ……5.50 処方III 1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス［２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−エチルアミノ］アントラキノン、二塩
酸塩 ……2mg/ml ピロ亜硫酸ナトリウム ……0.01％ 酢酸ナトリウム ……0.005％ 氷酢酸 ……0.046％ 塩化ナトリウム ……0.80％ 米国薬局方注射用水 ……100％ pH ……3.5 ヘッドスペース ……窒素 処方IV 1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス［２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−エチルアミノ］アントラキノン、二塩
酸塩 ……2mg/ml ピロ亜硫酸ナトリウム ……0.01％ EDTA二ナトリウム塩 ……0.10％ グリシン ……0.10％ 塩化ナトリウム（等張剤） ……0.786％ 米国薬局方注射用水 ……100％ pH ……3.0 ヘッドスペース ……指示の通り＊ ＊ １部は窒素中で充填され、２部は空気中で充填され
た。

これらの配合物の安定性を研究した結果は下記第１表に
示されている： 上記の結果は、本発明の新規配合物が従来の配合物及び
この薬品の水溶液よりも優れていることが示されてい
る。

多くの他の抗癌剤と同様に、ノヴァントロンの投薬量
は患者の体の表面積及び病気の状態に基づいて定められ
る。経費及び市場開発の見地からして、ノヴァトロン
が2mlバイアル瓶のような小さな容器で使用し得る製品
を有することは非常に有利である。しかし小さいバイア
ル瓶は大きいバイアル瓶に較べてヘッドスペース対容積
比が一段と大きいので、この製品の安定性は小さい2ml
バイアル瓶においては問題となるところである。新規配
合物は、小さい容積のバイアル瓶並びに比較的大きい容
積のバイアル瓶の両方の場合とも、従来の配合物に較べ
て優れていることが認められた。

本発明の安定性を更に立証するために、下記のようにし
て組成物を製造した。

処方Ｖ 1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス［２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−エチルアミノ］アントラキノン、二塩
酸塩 ……2mg/ml EDTA二ナトリウム塩 ……0.10％ ピロ亜硫酸ナトリウム ……0.04％ グリシン ……0.10％ 塩化ナトリウム（等張剤） ……0.60％ 米国薬局方注射用水 ……100％ pH ……3.0 この処方（Ｖ）及び処方（Ｉ）の組成物の各に第二銅イ
オンを6ppmの濃度まで添加して、次いで56℃で４週間に
わたり安定性の研究を行った。この経過時間の最後の結
果によれば、処方（Ｉ）は２日でその効能の98％を失っ
たのに対し、処方（Ｖ）は４週間後も効能の98.6％を保
有していることが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/16 Ｋ // Ｃ０７Ｃ 225/34 7457−4Ｈ (72)発明者 ポール・エヌ・ジヨーンズ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10989バレ イコテツジ・ブルツクリツジドライブ 792 (72)発明者 キーラン・ジー・ムーニイ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10990ウオ ーウイツク・クリントンアベニユー 30

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】pHが2.0ないし3.5の等張溶液中において、
   配合物1ml当たり１ないし5mgの1,4−ジヒドロキシ−5,8
   −ビス［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エチル
   アミノ］アントラキノン 二塩酸塩を含有してなる医薬
   用配合物であって、濃度0.01ないし0.10％のピロ亜硫酸
   ナトリウム、濃度0.01ないし0.11％のEDTAナトリウム塩
   及び濃度0.05ないし0.20のグリシンを含有する医薬用配
   合物。
2. 【請求項２】該1,4−ジヒドロキシ−5,8−ビス［２−
   （２−ヒドロキシエチルアミノ）−エチルアミノ］アン
   トラキノン、二塩酸塩の濃度が2mg/mlであり、ピロ亜硫
   酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム塩及びグリシンの濃度
   が夫々0.05％、0.10％及び0.10％であることを特徴とす
   る特許請求の範囲１項記載の配合物。