JPH0720935B2

JPH0720935B2 - 置換ビニルピリジン類の製造法

Info

Publication number: JPH0720935B2
Application number: JP1084209A
Authority: JP
Inventors: 千年畑中; 蔚怒和; 大井　　悟
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-04-04
Filing date: 1989-04-03
Publication date: 1995-03-08
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: JPH0228155A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、トロンボキサンA₂(TXA₂)合成酵素を特異的に
阻害する作用を有する置換ビニルピリジン類の製造法に
関する。

従来の技術および課題 TXA₂合成酵素阻害作用を有する置換ビニルピリジン類を
製造する方法は既に知られている（特開昭58-219162
号）。しかし、この方法を詳細に検討すると、記載され
ている製造条件は安全性の観点から種々問題であり、特
に製造規模を拡大した場合には、大きな災害に発展する
危険性をはらんでいる。

すなわち、特開昭58-219162号においては、一般式［式中、R¹′はピリジン基を、R²′は低級アルコキシ
基、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、低級アルケニル基またはメチレンジオキシ基を有
していてもよいフェニル基、チエニル基、フリル基、ナ
フチル基、ベンゾチエニル基またはピリジン基を、Ｙは
メチレン基を、R³′は水素原子または低級アルキル基
を、ｎ′は０〜６の整数を示す］で表わされる置換ビニルピリジン類を製造するに際し、
一般式［式中、R¹′およびR²′は前記と同意義である］で表わ
される化合物と、一般式［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R³′およびｎ′は前
記と同意義である］で表わされる化合物を、溶媒中、塩
基の存在下に反応させている。この塩基としては、例え
ばｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、第三級ブト
キシカリウムなどがあげられ、なかでもｎ−ブチルリチ
ウム、水素化ナトリウムが好ましく用いられるとされて
いる。溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドま
たはこれらの溶媒から選ばれた２種以上の混合溶媒があ
げられている。この反応は乾燥不活性ガス（例えば、窒
素ガス、ヘリウムガスなど）雰囲気下に行なうのがよい
とされ、反応温度は−10℃〜50℃、好ましくは０℃〜30
℃であり、反応はホスホランの特有な色の消失を観察す
ることによってその進行度合を知ることができ、通常１
〜６時間程度で反応が終了するとされている。。

この方法のうち、大多数の溶媒と塩基との組み合せにつ
いて、従来から危険性が指摘され、また爆発等の事例が
報告されている。これらの一部を紹介すると、１）ジメ
チルホルムアミド中で水素化ナトリウムあるいはナトリ
ウムメトキシド等のアルコキシドを用いた場合には急激
な発熱を伴ってジメチルホルムアミドが分解して一酸化
炭素を副生し、暴走反応を誘発した事例が報告されてい
る。［ケミストリー・アンド・インダストリー（Chemis
try and Industry）17 1986年２月,134;ケミカル・アン
ド・エンジニアリング・ニュース（Chem.Eng.News）,19
82,60（28）,5;ケミカル・アンド・エンジニアリング・
ニュース（Chem.Eng.News）,1982,60７月12日,5;ケミカ
ル・アンド・エンジニアリング・ニュース（Chem.Eng.N
ews），60,9月13日,5］。２）ジメチルスルホキシド中
で水素化ナトリウムを用いて反応を行なった場合にはジ
メチルスルフィニルアニオンが生成し、爆発を起こした
事例が報告されている［ケミカル・アンド・エンジニア
リング・ニュース（Chem.Eng.News）,1966,44,4月11日,
48,ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニュース（C
hem.Eng.News）,1966,44,6月13日,7］。３）テトラヒド
ロフラン中で水素化物（水素化カルシウムの場合につい
て報告されている）を用いて還流した際の爆発事例が報
告されている［ケミカル・アンド・エンジニアリング・
ニュース（Chem.Eng.News）,1987,56,2月６日,3;同198
7,4月17日,68］。また、エチルエーテル等の引火点の低
い溶媒中で水素の発生を伴う水素化物を大量に用いるこ
とはこれらの事例と同様に危険を伴うし、ｎ−ブチルリ
チウムは湿気に対して極めて敏感で取り扱いの面で不利
である。そこで本発明者らは前記方法を改良して、安全
性の観点からも完成された工業的製法とすべく鋭意検討
した。その結果、これまでに災害事例として特に報告さ
れておらず、また取り扱い上の注意を厳守すれば特別な
危険性が指摘されていない溶媒と塩基との組み合わせに
より十分にその目的を達成でき、目的とする置換ビニル
ピリジン類を収率良く、安全に製造できる反応条件を見
い出し、本発明を完成するに至った。

課題を解決する手段本発明は、一般式［式中、R¹はピリジン基を、R²はそれぞれ置換基として
低級アルコキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、
低級アルケニル、ハロゲンまたはメチレンジオキシを有
していてもよいアリール基を示す］で表わされる化合物
と、一般式［式中、R³は低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、ニ
トロキシメチル基、含窒素５員環−メチル基、アセター
ル−メチル基、トリアルキルシリルオキシメチル基、ア
ルキル−またはアリール−スルホニルオキシメチル基、
アルキル−またはアリール−スルホニルアミノカルボニ
ルオキシメチル基、アシルオキシメチル基、アルコキシ
カルボニルオキシメチル基、ハロゲノメチル基、アルコ
キシメチル基、アリール−オキシメチル基、シアノ基、
置換されていてもよいカルバモイル基、置換されてもよ
いカルバモイルオキシメチル基、置換されていてもよい
チオカルバモイルオキシメチル基、カルボキシル基また
はアルコキシカルボニル基を、ｎは１〜22の整数を、Ｘ
はハロゲン原子を示す。］で表わされる化合物とを、第
三級アルコール中、金属水素化物またはアルカリ金属の
第三級アルコキシドの存在下に反応させることを特徴と
する一般式［式中、各信号は前記と同意義］で表わされる置換ビニ
ルピリジン類の製造法を提供するものである。

前記一般式（Ｉ）、（II）および（III）中、R¹で示さ
れるピリジル基は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジルのいずれでもよいが、３−ピリジルが好まし
い。R²で示されるアリール基としては、例えばフェニ
ル、ナフチル（α−ナフチル、β−ナフチル）などがあ
げられる。R²はフェニルが好ましい。これらのアリール
基は環上の任意の位置に置換基として低級アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ
など炭素数１〜４のもの）、低級アルキル（例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペン
チルなど炭素数１〜５のもの）、トリフルオロメチル、
低級アルケニル（例えばビニル、アリル、ペンテニルな
ど炭素数２〜５のもの）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、メチレンジオキシを有していてもよい。
R³で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ
−ブチル、ｔ−ブチルなど炭素数１〜４のものが、該含
窒素５員環−メチル基としては、例えばイミダゾリルメ
チル（１−イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルメチ
ル）、トリアゾリルメチル（１−トリアゾリルメチル、
３−トリアゾリルメチル、５−トリアゾリルメチル）、
テトラゾリルメチル（１−テトラゾリルメチル、５−テ
トラゾリルメチル）などメチル基の水素が環上に２〜４
個の窒素原子を含有する５員環基で置換されたものが、
該アセタール−メチル基としては、例えば２−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチル、２−テトラヒドロフリルオ
キシメチルなどが、該トリアルキルシリルオキシメチル
基として例えばジメチル第三級ブチルシリルオキシメチ
ルなどが、該アルキル−またはアリール−スルホニルオ
キシメチル基としては、例えばメタンスルホニルオキシ
メチル、ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルなどが、
該アルキル−またはアリール−スルホニルアミノカルボ
ニルオキシメチル基として、例えばメタンスルホニルア
ミノカルボニルオキシメチル、ｐ−トルエンスルホニル
アミノカルボニルオキシメチルなどが、該アシルオキシ
メチル基としては式R⁴COOCH₂−［式中、R⁴は水素、炭素
数１〜６のアルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど）またはピリジル
（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）を示
す。］で示される基が、該アルコキシカルボニルオキシ
メチル基としては、例えばメトキシカルボニルオキシメ
チル、エトキシカルボニルオキシメチル、ｎ−プロポキ
シカルボニルオキシメチル、ｉ−プロポキシカルボニル
オキシメチル、ｎ−ブトキシカルボニルオキシメチル、
ｉ−ブトキシカルボニルオキシメチル、ｎ−ペンチルオ
キシカルボニルオキシメチル、ｎ−ヘキシルオキシカル
ボニルオキシメチルなど炭素数３〜８のものが、ハロゲ
ノメチル基としてはフルオロメチル、クロロメチル、ブ
ロモメチル、ヨードメチルが、該アルコキシメチル基と
しては、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−
プロポキシメチル、ｉ−プロポキシメチル、ｎ−ブトキ
シメチル、ｉ−ブトキシメチルなど炭素数２〜５の低級
アルコキシメチルが、該アリールオキシメチル基して
は、例えばフェニルオキシメチル、２−メチルフェニル
オキシメチル、３−メチルフェニルオキシメチル、４−
メチルフェニルオキシメチル、2,4−ジメチルフェニル
オキシメチル、3,4−ジメチルフェニルオキシメチルな
ど炭素数７〜９のものが、該置換されていてもよいカル
バモイル基としては式［式中、R⁵、R⁶は同一または異って水素、炭素数１〜６
のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキ
シルなど）または炭素数６〜８のアリル（フェニル、２
−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフ
ェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニ
ルなど）を示す。］で示されるものが、該置換されてい
てもよいカルバモイルオキシメチル基としては式［式中、R⁵およびR⁶は前記と同意義である］で示される
ものが、該置換されてもよいチオカルバモイルオキシメ
チル基としては式［式中、R⁵およびR⁶は前記と同意義である］で示される
ものが、また、該アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルなど炭素数２〜５のものが、それぞれ
あげられる。R³としては、カルボキシル基、メチル基ま
たは炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニルが好まし
い。ｎは１〜22の整数のうち、３〜８の整数が好まし
く、３〜６の整数がさらに好ましい。

一般式（Ｉ）の化合物の代表的な例としては、R¹が３−
ピリジル、R²がフェニル、R³がカルボキシル基、炭素数
２〜５の低級アルコキシカルボニルまたはメチル基、ｎ
が３〜８、好ましくは、３〜６の整数のものがあげられ
る。

かくして、本発明の製造法においては、反応溶媒として
第三級アルコールを、塩基として、金属水素化物または
アルカリ金属の第三級アルコキシドを用いる。

アルコール類のうち第一級アルコールを用いた場合には
目的物の生成が認められず、また第二級アルコールを用
いた場合には低収率でしか目的物が得られないことが判
明した。また、塩基として金属アルコキシドの中でナト
リウムエトキシド等の第一級アルコキシドを用いた場合
には目的物の生成は確認されるが低収率であることも判
明した。

また、本発明の反応では通常、２種の幾何学的異性体
（Ｅ体とＺ体）を生成するが、例えば、７−フェニル−
７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸の場合には生物
活性を有するＥ体が重要であるというように、いずれか
一方の異性体が有用な場合が多く、選択性を有する反応
条件が望まれる。７−フェニル−７−（３−ピリジル）
−６−ヘプテン酸の場合には７位の２つの置換基の構造
上の類似性から、いずれか一方に大きく平衡点を移動さ
せることが困難で、例えば、特開昭58-219162号に記載
されている反応条件で合成するとＺ体の生成がＥ体より
幾分勝っている程度である。ところが、本発明の製造法
において、R¹がピリジル基R²がフェニル基の一般式
（Ｉ）の化合物の場合には、Ｅ体の生成がＺ体よりも明
らかに多くなり、10℃以下の低温ではその選択性がより
顕著になり、また、アセトニトリルを溶媒として用いた
場合には逆にＺ体の生成が顕著になると云う当初予期し
ない知見が得られた。

以下、本発明の製造法を更に詳しく説明する。

反応溶媒として用いられる第三級アルコールとしては第
三級ブタノール、第三級アミルアルコール等の第三級の
アルコールならいずれでもよい。第三級アルコールは、
所望により、反応体の溶解性や操作性の観点から芳香族
炭化水素、脂肪族飽和炭化水素、脂肪族エーテル類等の
他の溶媒と混合して用いることもできる。第三級アルコ
ールと混合して用いる芳香族炭化水素としてはトルエ
ン、ベンゼン、キシレンなどが、脂肪族飽和炭化水素と
してはヘキサン、シクロヘキサンなどが、また脂肪族エ
ーテル類としてはエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等があげら
れる。第三級アルコールと混合される溶媒は、これらの
中でも、トルエン、ベンゼン、イソプロピルエーテル、
シクロヘキサンが好ましい。混合溶媒としては第三級ブ
タノールとの混合溶媒が特に好ましい。これらの溶媒の
選択は一般式（Ｉ）、（II）、（III）で表わされる化
合物の溶解性あるいは操作性等を勘案して単独あるいは
これらの溶媒から選ばれた２種以上の混合溶媒が用いら
れる。混合比は原料、生成物の溶解性、操作性、経済
性、異性体の生成比等を考慮して任意の割合で用いるこ
とが出来るが、通常、第三級アルコールに対して50％以
下が好ましい。

塩基として用いる金属水素化物としては、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水素化物が、また、ア
ルカリ金属の第三級アルコキシドとしては、例えば、第
三級ブトキシカリウム、第三級ブトキシナトリウム、第
三級ブトキシリチウム、第三級アルミオキシカリウムか
どがあげられる。これらの塩基の中でも、水素化ナトリ
ウム、第三級ブトキシカリウムが好ましい。第三級アル
コキシカリウムとしては、市販品の他に第三級アルコー
ルと金属カリウムとの反応によって得られる第三級アル
コキシカリウム含有の第三級アルコール溶液あるいは第
三級アルコールと水酸化カリウムとの脱水によって得ら
れる第三級アルコキシカリウム含有の第三級アルコール
溶液をそのまま用いることができる。塩基の使用量とし
ては一般式（III）で表わされる化合物に対して、好ま
しくは2.0〜3.0モル倍である。

反応温度は−30℃から、用いられる反応溶媒の沸点まで
の任意の範囲で用いることが出来るが、反応時間と必要
に応じてＥ体とＺ体との生成比も考慮して−10〜90℃の
範囲で行なうのが好ましい。反応温度は、通常、１〜３
時間で、反応を乾燥不活性ガス（例えば、窒素ガス、ヘ
リウムガスなど）雰囲気下に行なうことが好ましい。

実施例つぎに実施例および比較例をあげて、本発明をさらに詳
しく説明するが、これらに限定されるものではない。

実施例１３−ベンゾイルピリジン（33.0g、0.18モル）、５−カ
ルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド
（84.0g、0.184モル）および第三級ブタノール（540m
l）の混合物を約60℃に加熱し、窒素気流中、攪拌下に
水素化ナトリウム（60％、油性、15.8g、0.396モル）を
少量づつ数回に分けて加えた。60〜70℃で１時間攪拌し
てから第三級ブタノールを減圧下に留去した。残渣にト
ルエン（80ml）と水（160ml）とを加え、分液した。水
層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル−７−（３−
ピリジル）−６−ヘプテン酸を、Ｅ体およびＺ体の標品
を用いて高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、
Ｅ体:24.9g、Ｚ体:24.7g（E:Z＝50.2:49.8）、合計49.6
g（収率98.8％、Ｅ体の収率49.6％）が含まれているこ
とが確認された。

実施例２３−ベンゾイルピリジン（16.5g、90ミリモル）、５−
カルボキシルペンチルトリフェニルホスホニウムブロマ
イド（42.0g、92ミリモル）、第三級ブタノール（120m
l）およびトルエン（30ml）を60℃に加熱し、これに第
三級ブトキシカリウム（25.3g、198ミリモル）を数回に
分けて加えた。60〜70℃で１時間攪拌してから冷却し、
反応液に水（480ml）を加えた。トルエン（100ml）で洗
浄してから水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル
−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸を実施例１と
同様の方法で定量した結果、Ｅ体:12.9g、Ｚ体:10.7g、
合計23.6g（収率93.1％）が含まれていることを確認し
た。（E:Z＝54.8:45.2、Ｅ体の収率51.0％）なお、同スケールで反応を20〜30℃で実施した場合の１
時間後の（Ｅ＋Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ピリジ
ル）−６−ヘプテン酸の生成は23.0g（収率95.7％、E:Z
＝58.3:41.7、Ｅ体の収率55.8％）であった。

また、反応温度を５〜10℃で同様に実施した場合の３時
間後の（Ｅ＋Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ピリジ
ル）−６−ヘプテン酸の生成は23.6g（収率95.2％、E:Z
＝61.0:39.0、Ｅ体の収率:58.1％）であった。

実施例３３−ベンゾイルピリジン（1.65g、９ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（4.2g、9.2ミリモル）、第三級ブタノール（15ml）
およびトルエン（5ml）の混合物の攪拌下、窒素気流
中、水素化ナトリウム（60％、油性、0.74g、18.4ミリ
モル）を数回に分けて加えた。添加終了後、20〜30℃で
２時間攪拌した。冷後、反応液に水（50ml）とトルエン
（30ml）を加えて別液し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）
−７−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン
酸を実施例１と同様に定量した。その結果、Ｅ体:1.20
g、Ｚ体1.18g、（E:Z＝50.3:49.7）、合計、2.38g（収
率:94.1％、Ｅ体の収率:47.3％）であることが確認され
た。

実施例４３−ベンゾイルピリジン（1.65g、９ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（4.2g、9.2ミリモル）および第三級アミルアルコー
ル（15ml）の混合物に攪拌下、第三級ブトキシカリウム
（2.53g、1.98ミリモル）を数回に分けて加え、20〜30
℃で２時間攪拌した。反応液に水（50ml）とトルエン
（30ml）を加えて分液し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）
−７−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン
酸を実施例１と同様に定量した。その結果、Ｅ体1.31
g、Ｚ体1.01g（E:Z＝56.3:43.7）、合計2.32g（収率:9
1.7％、Ｅ体の収率:51.6％）であることが確認された。

実施例５３−ベンゾイルピリジン（1.65g、９ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（4.2g、9.2ミリモル）、第三級ブタノール（15ml）
およびシクロヘキサン（5ml）の混合物に攪拌下、窒素
気流中、水素化ナトリウム（60％、油性、0.55g、13.5
ミリモル）を３〜４回に分けて加え、20〜30℃で３時間
攪拌した。反応液に水（50ml）とトルエン（30ml）を加
えて分液し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニ
ル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸を実施例１
と同様に定量した。その結果、Ｅ体1.14g、Ｚ体1.12g
（E:Z＝50.5:49.5）、合計2.26g（収率:89.5％、Ｅ体の
収率:45.2％）であることが確認された。

実施例６３−ベンゾイルピリジン（1.65g、９ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（4.2g、9.2ミリモル）、第三級ブタノール（15ml）
およびイソプロピルエーテル（5ml）の混合物に攪拌
下、窒素気流中、水素化ナトリウム（60％、油性、0.55
g、13.5ミリモル）を３〜４回に分けて加え、20〜30℃
で３時間攪拌した。反応液に水（50ml）とトルエン（30
ml）を加えて分液し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７
−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸を
実施例１と同様に定量した。その結果、Ｅ体1.11g、Ｚ
体1.09g（E:Z＝50.7:49.3）、合計2.20g（収率:87.1
％、Ｅ体の収率:44.2％）であることが確認された。

比較例１３−ベンゾイルピリジン（1.65g、９ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（4.2g、9.2ミリモル）およびテトラヒドロフラン（1
5ml）の混合物に攪拌下、窒素気流中、水素化ナトリウ
ム（60％、油性、0.55g、13.5ミリモル）を３〜４回に
分けて加え、20〜30℃で３時間攪拌した。反応液に水
（50ml）とトルエン（30ml）を加えて分液し、水層中の
（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ピリジ
ル）−６−ヘプテン酸を実施例１と同様に定量した。そ
の結果、Ｅ体0.04g、Ｚ体0.11g（E:Z＝26.7:73.3）、合
計0.15g（収率:0.6％、Ｅ体の収率:0.16％）であること
が確認された。

塩基として第三級ブトキシカリウムを用いた場合、収率
77.8％、E:Z＝35.8:64.2（Ｅ体の収率:27.9％）。

比較例２３−ベンゾイルピリジン（1.65g、９ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（4.2g、9.2ミリモル）およびイソプロパノール（15m
l）の混合物に攪拌下、窒素気流中、水素化ナトリウム
（60％、油性、0.55g、13.5ミリモル）を３〜４回に分
けて加え、約80℃で３時間加熱攪拌した。反応液に水
（50ml）とトルエン（30ml）を加えて分液し、水層中の
（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ピリジ
ル）−６−ヘプテン酸を実施例１と同様に定量した。そ
の結果、Ｅ体0.18g、Ｚ体0.17g（E:Z＝51.0:49.0）、合
計0.35g（収率:13.9％、Ｅ体の収率:7.1％）であること
が確認された。

比較例３３−ベンゾイルピリジン（16.5g、90ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（42.0g、92ミリモル）およびジメチルホルムアミド
（90ml）の混合物に、攪拌下、窒素気流中、30〜35℃で
水素化ナトリウム（60％、油性、8.0g、135ミリモル）
を少量づつ加えた後同温度で３時間攪拌した。実施例２
と同様に処理し、（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル−
７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸の生成量を高速
液体クロマトグラフィーで定量した結果、Ｅ体:9.6g、
Ｚ体:12.2g（E:Z＝44.2:55.8）、合計21.8g（収率:86.0
％、Ｅ体の収率:38.0％）であった。

ジメチルホルムアミドの代りにジメチルスルホキシドを
用いて同一条件で実施した場合の生成量はＥ体:9.6g、
Ｚ体:10.8g（E:Z＝47.0:53.0）、合計20.4g（収率:80.8
％、Ｅ体の収率:38.0％）であった。

比較例４３−ベンゾイルピリジン（1.65g、９ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（4.2g、9.2ミリモル）およびジメチルホルムアミド
（15ml）の混合物に攪拌下、無水炭酸カリウム（1.5g、
11ミリモル）を加え、30〜35℃で３時間加熱攪拌した。
反応液に水（50ml）とトルエン（30ml）を加えて分液
し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル−７−
（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸を実施例１と同様に
定量した。その結果、目的物の生成は全く認められなか
った。

溶媒をジメチルスルホキシドあるいはテトラヒドロフラ
ンに置換えて同様の実験を行なったが、この場合にも目
的物の生成は認められなかった。

実施例７３−ベンゾイルピリジン（1.65g、９ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（4.2g、9.2ミリモル）、第三級ブタノール（12ml）
およびトルエン（12ml）の混合物に攪拌下、第三級ブト
キシカリウム（2.53g、1.98ミリモル）を数回に分けて
加え、20〜30℃で２時間攪拌した。反応液に水（50ml）
とトルエン（30ml）を加えて分液し、水層中の（Ｅ）お
よび（Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ピリジル）−６
−ヘプテン酸を実施例１と同様に定量した。その結果、
Ｅ体1.18g、Ｚ体0.94g（E:Z＝56.3:43.7）、合計2.12g
（収率:90.2％、Ｅ体の収率:50.8％）であることが確認
された。

実施例８３−ベンゾイルピリジン（1.65g、９ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（4.2g、9.2ミリモル）、第三級ブタノール（15ml）
の混合物に攪拌下、第三級ブトキシカリウム（2.53g、
1.98ミリモル）を数回に分けて加え、20〜30°で２時間
攪拌した。反応液に水（50ml）とトルエン（30ml）を加
えて分液し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニ
ル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸を実施例１
と同様に定量した。その結果、Ｅ体1.29g、Ｚ体0.97g
（E:Z＝57.0:43.0）、合計2.26g（収率:92.6％、Ｅ体の
収率:52.8％）であることが確認された。

比較例５３−ベンゾイルピリジン（1.65g、９ミリモル）、５−
カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（4.2g、9.2ミリモル）およびテトラヒドロフラン（1
0ml）の混合物に攪拌下、窒素気流中、ｎ−ブチルリチ
ウム（13.8ml、1.6モルヘキサン溶液）を滴下し20〜30
℃で２時間攪拌した。反応液に水（50ml）とトルエン
（30ml）を加えて分液し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）
−７−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン
酸を実施例１と同様に定量した。その結果、Ｅ体2.5m
g、Ｚ体22.8mg（E:Z＝9.8:90.2）、合計25.3mg、（収
率:1％、Ｅ体の収率:0.1％）であることが確認された。

実施例９３−ベンゾイルピリジン（22.0g、0.12モル）、５−ペ
ンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（49.6g、
0.12モル）、第三級ブタノール（210ml）およびトルエ
ン（70ml）の混合物に窒素気流中、攪拌下に３〜10℃を
保ちながら第三級ブトキシカリウム（26.9g、0.24モ
ル）を加えた。３〜10℃で１時間、24〜25℃で１時間攪
拌後、2mlを加えて減圧下に濃縮した。残渣をトルエン
（200ml）に溶解し、水（200ml×４）で洗浄した有機層
を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーに付
し、Ｅ体とＺ体との比率を測定したところ、E/Z＝58:42
であった。濃縮残渣にノルマルヘキサン（150ml）を加
えて一夜放置し、析出したトリフェニルホスフィンオキ
サイドを濾去した。母液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーでＥ体とＺ体とを分離した
（展開溶媒：四塩化炭素：酢酸エチル＝10:0.5）。最初
にＺ体が、引き続きＥ体が溶出された。Ｚ体およびＥ体
が含まれている画分をそれぞれ減圧蒸留してＺ体（136
〜138℃/0.3mmHg）を6.5g、Ｅ体（136〜138℃/0.3mmH
g）を5.9g、Ｅ体とＺ体との混合物を9.8g得た。

Ｚ体：（Ｚ）−６−フェニル−６−（３−ピリジル）−
５−ヘキセンＥ体：（Ｅ）−６−フェニル−６−（３−ピリジル）−
５−ヘキセン核磁気共鳴スペクトル：Ｚ体:8.47（2H,m）,7.22（7H,m）,6.18（1H,t）,2.12
（2H,m）,1.39（4H,m）,0.85（3H,t）Ｅ体:8.53（1H,d）,8.44（1H,dd）,7.30（4H,m）,7.15
（3H,m）,6.12（1H,t）,2.15（2H,m）,1.38（4H,m）,0.
86（3H,t）実施例10 ３−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）ピリジン
（3.0g、13.2ミリモル）、５−カルボキシペンチルトリ
フェニルホスホニウムブロマイド（6.2g、13.6ミリモ
ル）、第三級ブタノール（42ml）およびトルエン（18m
l）の混合物に窒素気流中、攪拌下に３〜10℃を保ちな
がら第三級ブトキシカリウム（3.3g、29ミリモル）を加
えた。3-10℃で１時間、20〜30℃で１時間攪拌後、減圧
下に濃縮し、水（60ml）を加えた。トルエン（30ml×
２）で洗浄した後、水層のpHを5.5に調整した。酢酸エ
チル（60ml）で抽出し、有機層を減圧下に濃縮し、濃縮
残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、Ｅ体とＺ体
との比率を測定したところ、E/Z＝52:48であった。濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出させてＺ体を含む画分を集め、濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルで処理す
ると、Ｚ体の結晶が0.65g（14.7％）得られた。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーでＥ体を多く含む画分を
集めて濃縮し、残渣の一部（100mg）を高速液体クロマ
トグラフィー（カラム:YMC、ODSカラム20×250mm、移動
相：メタノール:0.05Mリン酸二水素カリウム＝3:2）に
付し、Ｅ体（55mg、油状物）を分取した。

Ｚ体：（Ｚ）−７−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸Ｅ体：（Ｅ）−７−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸融点Ｚ体:89〜91℃ 核磁気共鳴スペクトルＺ体:9.20（COOH）,8.46（2H,m）,7.50（1H,m）,7.30
（1H,m）,6.86（1H,d）,6.68（1H,d）,6.53（1H,dd）,
6.05（1H,t）,5.92（2H,s）,2.28（2H,m）,1.57（4H,
m）Ｅ体:10.30（COOH）,8.50（2H,m）,7.47（2H,m）,6.80
（1H,d）,6.60（1H,dd）,6.57（1H,d）,6.06（1H,t）,
5.96（2H,s）,2.31（2H,m）,2.16（2H,m）,1.58（4H,
m）実施例11 ３−ベンゾイルピリジン（3.9g、10ミリモル）、５−エ
トキシカルボニルペンチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（10.0g、10ミリモル）、第三級ブタノール（7
0ml）およびトルエン（30ml）の混合物に窒素気流中、
攪拌下に０〜５℃を保ちながら第三級ブトキシカリウム
（2.3g、10ミリモル）を加えた。０〜５℃で１時間、20
〜25℃で１時間攪拌後、減圧下に濃縮した。残渣をトル
エン（100ml）に溶解し、水（100ml×２）で洗浄した
後、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣を（Ｅ）−７−
（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸および（E,Z）−７
−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸か
らそれぞれ導いたエチルエステル体を標品に用いて高速
液体クロマトグラフィーに付し、Ｅ体とＺ体との比率を
測定したところ、E/Z＝62:38であった。

Ｅ体：（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピリジル）−
６−ヘプテン酸エチルＥ体の標品の磁気共鳴スペクトル:8.51（1H,d）,8.43
（1H,q）,7.20（7H,m）,6.10（1H,t）,4.11（2H,q）,2.
15（2H,m）,1.60（2H,m）,1.23（3H,t）実施例12 水酸化カリウム（1.0g、18.4ミリモル）と第三級ブタノ
ール（50ml）との混合物を85〜90℃に過熱して第三級ブ
タノールと水との混合物を約35ml留去させた。

残留物にトルエン（5ml）を加え、５〜10℃で３−ベン
ゾイルピリジン（1.65g、８ミリモル）、５−カルボキ
シペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（4.2
g、9.2ミリモル）を数回に分けて加えた。添加終了後、
５〜10℃でさらに２時間攪拌した後、反応液に水（50m
l）とトルエン（30ml）を加えて分液した。水層中の
（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ピリジ
ル）−ヘプテン酸を、Ｅ体およびＺ体の標品を用いて高
速液体クロマトグラフィーで定量した結果、Ｅ体:1.36
g、Ｚ体:0.89g（E:Z＝60.5:39.5）、合計2.25g（収率8
9.0％、Ｅ体の収率:53.8％であることが確認された。

発明の効果本発明によれば、従来の方法におけるような危険性の問
題なしに、工業的規模で目的とする置換ビニルピリジン
類を収率よく製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭58−219162（ＪＰ，Ａ) Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ＆Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，“ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｖｏｌ．１，Ｐ．911−927，ＪＯＨＮＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ，Ｉｎｃ．（1967)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、R¹はピリジル基を、R²はそれぞれ置換基として
低級アルコキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、
低級アルケニル、ハロゲンまたはメチレンジオキシを有
していてもよいアリール基を示す］で表わされる化合物
と、一般式［式中、R³は低級アルキル基、ヒドロキシルメチル基、
ニトロキシメチル基、含窒素５員環−メチル基、アセタ
ール−メチル基、トリアルキルシリルオキシメチル基、
アルキル−またはアリール−スルホニルオキシメチル
基、アルキル−またはアリール−スルホニルアミノカル
ボニルオキシメチル基、アシルオキシメチル基、アルコ
キシカルボニルオキシメチル基、ハロゲノメチル基、ア
ルコキシメチル基、アリール−オキシメチル基、シアノ
基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
いてもよいカルバモイルオキシメチル基、置換されてい
てもよいチオカルバモイルオキシメチル基、カルボキシ
ル基またはアルコキシカルボニル基を、ｎは１〜22の整
数を、Ｘはハロゲン原子を示す］で表わされる化合物と
を、第三級アルコール中、金属水素化物またはアルカリ
金属の第三級アルコキシドの存在下に反応させることを
特徴とする一般式［式中、各信号は前記と同意義］で表わされる置換ビニ
ルピリジン類の製造法。