JPH0720939B2

JPH0720939B2 - アルコキシピリジン―１―オキサイド化合物の製造法

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Publication number: JPH0720939B2
Application number: JP63162255A
Authority: JP
Inventors: 昌靖加藤
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-06-29
Filing date: 1988-06-28
Publication date: 1995-03-08
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: JPS6479156A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はアルコキシ基を有するアルコキシピリジン−１
−オキサイド化合物の製造法に関する。

アルコキシ基を有するＮ含有芳香族複素環化合物は医薬
品の合成原料として有用である。該化合物のなかでも、
例えばアルコキシピリジン−１−オキサイド類は抗潰瘍
剤として有用な２−（２−ピリジルメチルスルフィニ
ル）ベンツイミダゾール化合物類または２−（２−ピリ
ジルメチルチオ）ベンツイミダゾール化合物類（米国特
許第4255431号，ヨーロッパ特許公開第45200号，第7434
1号，第80602号，第5129号，第174726号，第175464号、
イギリス特許公開第2134523A号参照）の合成原料として
有利に用いられる。

従来の技術アルコキシピリジン−１−オキサイド類を製造する方法
としてはニトロピリジン−１−オキサイド類とアルコー
ル類を塩基の存在下に反応させる方法が知られている。
例えば４−ニトロピリジン−１−オキサイドにメタノー
ル中ナトリウムメトキサイドを反応させて４−メトキシ
ピリジン−１−オキサイドにする方法［薬学雑誌，63,2
65（1945）参照］,4−ニトロピリジン−１−オキサイド
に炭酸カリウムの存在下エタノールを熱時反応させて、
４−エトキシピリジン−１−オキサイドにする方法［東
ドイツ特許第69,126号公報参照］、あるいは2,3−ジメ
チル−４−ニトロピリジン−１−オキサイドにｔ−ブト
キシカリウムの存在下に2,2,3,3−テトラフロロプロパ
ノールを熱時反応させて、2,3−ジメチル−４−（2,2,
3,3−テトラフロロプロポキシ）ピリジン−１−オキサ
イドとする方法［ヨーロッパ特許公開第174726号公報参
照］が挙げられる。

発明が解決しようとする課題しかしながら、これらの方法では原料あるいは生成物の
分解が多く収率が低い、あるいは反応時間が非常に長い
（20〜50時間）などの問題点がある。

課題を解決するための手段本発明者は、ニトロ基を有するＮ含有芳香族複素環化合
物の該ニトロ基を収率良く、しかも短時間の反応でアル
コキシ化する方法について検討を重ねた結果，相間移動
触媒存在下において炭酸カリウムのような比較的弱い塩
基を用いて、ニトロ基を有するＮ含有芳香族複素環化合
物からアルコキシ基を有するＮ含有芳香族複素環化合物
を収率良く、かつ反応時間が短くて得られることを見出
し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、R¹はアルキル、アルコキシ、カルボキシルまた
はハロゲンを、ｎは０ないし４の整数をそれぞれ示し、
ｎが２以上の場合R¹は同一または異っていてもよい。〕
で表される化合物に、一般式（II） ROM （II）［式中、Ｒはアルキル，ハロゲン化アルキル，アリール
またはアラルキルを、Ｍは水素またはアルカリ金属をそ
れぞれ示す。］で表される化合物を、相間移動触媒と塩
基との存在下に反応させることを特徴とする一般式（II
I）〔式中、Ｒ、R¹およびｎは前記と同意義を有する。〕で
表される化合物の製造法に関する。

次に、本発明の製造法をニトロピリジン−１−オキサイ
ドからアルコキシピリジン−１−オキサイドを製造する
方法を例に挙げてより詳細に説明する。

すなわち、一般式（Ｉ）［式中、R¹はアルキル，アルコキシ，カルボキシルまた
はハロゲンを、ｎは０ないし４の整数をそれぞれ示し、
ｎが２以上の場合R¹は同一または異っていてもよい。］
で表されるニトロピリジン−１−オキサイド類に、化合
物（II）を、相間移動触媒と塩基との存在下に反応させ
ることにより一般式（III）［式中、R,R¹およびｎは前記と同意義を有する。］で表
されるアルコキシピリジン−１−オキサイド類が得られ
る。

前記式中、R¹で示されるアルキルとしては、炭素数１な
いし８のアルキルが好ましく、例としてメチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ペ
ンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル等が挙げられ、
ながでも炭素数１ないし４のアルキルが好ましい。R¹で
示されるアルコキシとしては、炭素数１ないし８のアル
コキシが好ましく、例としてメトキシ，エトキシ，プロ
ポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，ペ
ンチルオキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，オク
チルオキシ等が挙げられ、なかでも炭素数１ないし４の
アルコキシが好ましい。R¹で示されるハロゲンとして
は、たとえば塩素，フッ素等が挙げられる。また化合物
（Ｉ）および（III）においてR¹で示される置換基はピ
リジンオキサイドの２位および３位に位置することが好
ましい。

Ｒで示されるアルキルとしては、炭素数１ないし８、好
ましくは炭素数１ないし４のアルキルが挙げられ、例と
してはR¹で示されるアルキルと同様のものが挙げられ
る。Ｒで示されるハロゲン化アルキルにおけるハロゲン
としては、たとえばフッ素，臭素，塩素，ヨウ素等が挙
げられ、なかでもフッ素が好ましい。またハロゲン化ア
ルキルにおけるアルキルとしては、炭素数１ないし８、
好ましくは炭素数１ないし５のアルキルが挙げられ、例
としてはR¹で示されるアルキルと同様のものが挙げられ
る。さらに、ハロゲン化アルキルとして特に好ましいも
のは、３ないし８のフッ素により置換された炭素数１な
いし５のアルキルで、その例としてはトリフルオロメチ
ル,2,2,2−トリフルオロエチル,2,2,3,3,3−ペンタフル
オロプロピル,2,2,3,3−テトラフルオロプロピル,1−
（トリフルオロメチル）−2,2,2−トリフルオロエチル,
2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル,2,2,3,3,4,4,5,
5−オクタフルオロペンチル等である。Ｒで示されるア
リールとしては、炭素数６ないし14のものが好ましく、
例としてフェニル，トリル，キシリル，ビフェニル，ナ
フチル，アントリル，フェナントリル等が挙げられる。
Ｒで示されるアラルキルとしては前記アリールに炭素数
１ないし３のアルキルが結合したものが好ましく、例と
してベンジル，フェネチル,3−フェニルプロピル等が挙
げられる。

化合物（Ｉ）におけるニトロ基および化合物（III）に
おける式ORで示されるアルコキシ基の置換位置は４位又
は６位のものが有利に製造しうる。

また一般式（III）で表される化合物において、 R¹がメチル,nが2,Rが2,2,2−トリフルオロエチル，R¹の
結合位置が２および３位である場合がとりわけ好まし
い。

前記式中Ｍで示されるアルカリ金属としては、たとえば
リチウム，ナトリウム，カリウム等が挙げられ、なかで
もナトリウムが好ましい。

本発明で用いる塩基としては、たとえばリチウム，ナト
リウム，カリウムのようなアルカリ金属，水素化ナトリ
ウム，水素化カリウムのような水素化アルカリ金属,t−
ブトキシカリウム，プロポキシナトリウムのようなアル
コラート，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素カ
リウム，炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭
酸あるいは炭酸水素塩，水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウムのような水酸化アルカリ等が挙げられるが、好まし
くは炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム，炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸あ
るいは炭酸水素塩が用いられる。塩基の使用量は通常ニ
トロピリジン−１−オキサイド類１モルに対して約１〜
10モル、好ましくは約１〜３モルであるが、特にこの範
囲に限定されるものではない。

反応に用いられる相間移動触媒としては、テトラブチル
アンモニウムクロライド，ベンジルトリブチルアンモニ
ウムクロライドのような四級アンモニウム塩，テトラブ
チルホスホニウムクロライド，テトラフェニルホスホニ
ウムブロマイドのような四級ホスホニウム塩，ジベンゾ
−18−クラウン−6,ジシクロヘキシル−18−クラウン−
６のようなクラウンエーテル，［2,2,2］−クリプテー
トのようなクリプタントなどが挙げられるが、好ましく
は、テトラブチルアンモニウムブロマイド，ベンジルト
リブチルアンモニウムのような四級アンモニウム塩が用
いられる。相間移動触媒の使用量は通常はニトロピリジ
ン−１−オキサイド類に対して約１〜20モル％、特に好
ましくは約５〜10モル％の範囲で用いるのが好ましい
が、特にこの範囲に限定されるものではない。

反応に用いられる溶媒としては、ROH［式中、Ｒは前記
と同意義を有する。］で表される化合物そのもののほ
か、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類，
アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン類，アセ
トニトリル，ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルリン
酸トリアミド等が挙げられるが、好ましくはROHそのも
の，アセトンあるいはアセトニトリルが用いられる。こ
れらの溶媒は単独あるいは混合して用いてもよく、また
四級アンモニウム塩を水溶液の状態で用いるような時に
は、少量の水があってもよい。反応に使用する溶媒量は
通常ニトロピリジン−１−オキサイド類１ミリモル当り
約0.5〜5ml,好ましくは約１〜2mlであるが、特にこの範
囲に限定されるものではない。

反応温度は氷冷下から用いた溶媒の沸点付近まで、通
常、室温下から溶媒の沸点付近で行われる。反応時間は
通常約１〜15時間、好ましくは約５〜10時間であるが、
特にこの範囲に限定されるものではない。

上記の反応により生成した目的物アルコキシピリジン−
１−オキサイド類は反応後固形物を除いてから濃縮し、
再結晶，クロマトグラフィー等の慣用の手段により単
離，精製することができる。

次に原料化合物（Ｉ）の製造法について説明する。化合
物（Ｉ）のうちｎ＝０である化合物は、公知であり［Ar
nold Weissberger et al.,ザ・ケミストリー・オブ・ヘ
テロサイクリック・コンパウンズ（The Heterocyclic C
ompounds），パート2,第97〜153頁,Interscience Publi
shers,Inc.,New York発行（1961）参照］、またｎ＝１
ないし４の化合物についても前記文献記載の化合物であ
るか、または、該文献記載の方法によりピリジン−１−
オキサイドをあらかじめR¹で示される基で修飾した化合
物をニトロ化することにより得られる。

実施例以下、実施例および参考例により本発明の製造法を具体
的に説明する。

実施例１ 2,3−ジメチル−４−ニトロピリジン−１−オキサイド
（5g）をメタノール（30ml）に溶かし、これにテトラブ
チルアンモニウムブロマイド（0.5g）と重炭酸カリウム
（5.6g）を加え、加熱（温度80〜85℃）攪拌し還流して
10時間反応する。反応液の固形物をろ過して除き、濃縮
後シリカゲル（100g）のカラムにかけ、メタノール−ジ
クロルメタン（1:9）で溶出し、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶すると白色の2,3−ジメチル−４−メトキシ
ピリジン−１−オキサイド4.3gが得られた。融点85〜86
℃ 実施例２実施例１と同様の方法により、次のアルコキシピリジン
−１−オキサイドを製造した。

実施例３ 2,3−ジメチル−４−ニトロピリジン−１−オキサイド
（5g）をアセトニトリル（50ml）に溶かし、これに2,2,
2−トリフルオロエタノール（8.7ml），ベンジルトリブ
チルアンモニウムクロライドの50％水溶液（1ml）と炭
酸カリウム（12g）を加え、加熱（温度80〜85℃）攪拌
して８時間反応した。反応液の固形物をろ過して除き、
濃縮後シリカゲル（100g）のカラムにかけ、メタノール
−ジクロルメタン（1:9）で溶出し、酢酸エチル−ヘキ
サンより再結晶すると2,3−ジメチル−４−（2,2,2−ト
リフルオロエトキシ）ピリジン−１−オキサイド6.3gが
白色針状結晶として得られた。融点138〜139℃ 実施例４実施例３と同様の方法により、次のアルコキシピリジン
−１−オキサイドを製造した。

実施例５ 2,3−ジメチル−４−ニトロピリジン−１−オキサイド
（5g）をアセトニトリル（30ml）に溶かし、これに2,2,
2−トリフルオロエタノール（8.7ml），臭化テトラ−ｎ
−ブチルホスホニウム（0.5g）と炭酸カリウム（8.2g）
を加え、加熱（80〜85℃）攪拌して７時間反応した。

実施例３と同様の後処理を行って、2,3−ジメチル−４
−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ピリジン−１−オ
キサイドが白色針状結晶として、6.1g得られた。融点13
8〜139℃ 実施例６実施例５の臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムに代え
て、18−クラウン−６（0.4g）を使用して、2,3−ジメ
チル−４−ニトロピリジン−１−オキサイド（5g）よ
り、2,3−ジメチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）ピリジン−１−オキサイドが6.2g得られた。融点13
8〜139℃ 参考例 2,3−ジメチルピリジン（40g）を氷酢酸（80ml）に溶か
し、これに35％過酸化水素（46.5g）を加え、加熱（100
〜110℃），攪拌し、還流して３時間反応させた。反応
終了後、反応液にパラホルムアルデヒド（1.5g）を加
え、加熱（100〜105℃）して過剰の過酸化水素を分解
後、濃縮して2,3−ジメチルピリジン−１−オキサイド
を得た。

該2,3−ジメチルピリジン−１−オキサイドを濃硫酸（4
6ml）に溶かし、これに98％硝酸（48ml）と濃硫酸（67m
l）の混酸を60〜70℃で約１時間を要して滴下し、同温
度で４時間反応させた。反応液を氷水（750ml）にあ
け、40℃以下で30％カ性ソーダ溶液で中和後、ジクロル
メタン（400mlと200ml）で抽出し、抽出液を水（200m
l）で洗った後濃縮した。残留物をトルエン（100ml）よ
り再結晶して2,3−ジメチル−４−ニトロピリジン−１
−オキサイドが51.5g得られた。融点91〜93℃ 発明の効果本発明の製造法によると、ニトロピリジン−１−オキサ
イド化合物よりアルコキシピリジン−１−オキサイド化
合物を、短い反応時間で収率良く製造することができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、R¹はアルキル、アルコキシ、カルボキシルまた
はハロゲンを、ｎは０ないし４の整数をそれぞれ示し、
ｎが２以上の場合R¹は同一または異っていてもよい。〕
で表される化合物に、一般式 ROM 〔式中、Ｒはアルキル、ハロゲン化アルキル、アリール
またはアラルキルを、Ｍは水素またはアルカリ金属をそ
れぞれ示す。〕で表される化合物を、相間移動触媒と塩
基との存在下に反応させることを特徴とする一般式〔式中、Ｒ、R¹およびｎは前記と同意義を有する。〕で
表される化合物の製造法。
【請求項２】Ｒで示されるハロゲン化アルキルがフッ素
化アルキルである請求項１記載の製造法。