JPH0723375B2 - エルゴリンエステル、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
エルゴリンエステル、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH0723375B2 JPH0723375B2 JP62120989A JP12098987A JPH0723375B2 JP H0723375 B2 JPH0723375 B2 JP H0723375B2 JP 62120989 A JP62120989 A JP 62120989A JP 12098987 A JP12098987 A JP 12098987A JP H0723375 B2 JPH0723375 B2 JP H0723375B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、エルゴリンエステル（ergoline ester）、そ
の製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関するも
のである。
の製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関するも
のである。
本発明は、一般式Ｉ 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を示し、R2は１〜
４個の炭素原子を有する炭化水素基を示し、R3は水素原
子またはメトキシ基を示し、R4は水素原子もしくはハロ
ゲン原子を示し、R5は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を示す〕 の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
４個の炭素原子を有する炭化水素基を示し、R3は水素原
子またはメトキシ基を示し、R4は水素原子もしくはハロ
ゲン原子を示し、R5は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を示す〕 の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
R2は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ブチル、アリルもしくはプロパルギル基を示
す。ハロゲン原子という用語は塩素、臭素、弗素および
沃素を含む。しかしながら、好ましくはR4は水素、塩素
もしくは臭素原子を示す。好ましくはR5はメチル基を示
す。
ロピル、ブチル、アリルもしくはプロパルギル基を示
す。ハロゲン原子という用語は塩素、臭素、弗素および
沃素を含む。しかしながら、好ましくはR4は水素、塩素
もしくは臭素原子を示す。好ましくはR5はメチル基を示
す。
10−メトキシ−1,6−ジメチル−８β−（１−メチル−
1,4−ジヒドロ−３−ピリジル−カルボニルオキシメチ
ル）−エルゴリンが好適化合物である。
1,4−ジヒドロ−３−ピリジル−カルボニルオキシメチ
ル）−エルゴリンが好適化合物である。
さらに本発明は上記一般式Ｉのエルゴリンエステルの製
造方法をも提供し、この方法は一般式II: 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有し、
X-はハロゲン陰イオンを示す〕 のエルゴリン第四級塩を還元することを特徴とする。
造方法をも提供し、この方法は一般式II: 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有し、
X-はハロゲン陰イオンを示す〕 のエルゴリン第四級塩を還元することを特徴とする。
一般式IIのエルゴリンピリジウム塩は、公知のエルゴリ
ンエステル（米国特許第3879554号明細書）をハロゲン
化アルキルで四級化して製造することができる。
ンエステル（米国特許第3879554号明細書）をハロゲン
化アルキルで四級化して製造することができる。
至適還元剤は錯体金属水素化物（complex metal hydrid
e）、たとえば硼水素化ナトリウム、ナトリウムジチオ
ナイトおよびナトリウムヒドロキシメチルスルホキシレ
ートなどである。
e）、たとえば硼水素化ナトリウム、ナトリウムジチオ
ナイトおよびナトリウムヒドロキシメチルスルホキシレ
ートなどである。
好ましくは、反応は非プロトン溶剤中で或いは弱塩基水
溶液中で５〜25℃の温度にて１〜12時間、好ましくは３
時間行なわれる。
溶液中で５〜25℃の温度にて１〜12時間、好ましくは３
時間行なわれる。
本発明のエルゴリンエステルおよびその医薬上許容しう
る塩は顕著な薬理学的活性を有する。これは中枢神経系
レベルに特に有効であり、これらエステルは脳代謝脈管
障害の治療に有用である。
る塩は顕著な薬理学的活性を有する。これは中枢神経系
レベルに特に有効であり、これらエステルは脳代謝脈管
障害の治療に有用である。
たとえば、これら化合物は感覚運動皮質、たとえば海馬
（Hippocampus）および側部膝状体核（Nucleus corpus
gentcul）における局部脳グルコース利用を増大させ
る。このことは、約0.3〜約30mg/Kgの化合物を腹腔内投
与した際のラツトの脳を用いる炭素−14−２−デオキシ
グルコースオートラジオグラフイ−技術から明らかであ
る〔この方法については、たとえばL.ソロコフ、ジヤー
ナル・オブ・セレブラル・ブラツド・フロー・アンド・
メタボリズム（1981）、第１巻、第７〜36頁（L.Soloko
ff,Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism19
81,（１）,7−36）;H.E.サバキ等、ブレイン・リサーチ
（1982）、第233頁および第347頁（H.E.Savaki et al.B
rain Research 1982,233,347）；並びにJ.マツクカロ
ツホ等、ジヤーナル・ブラツド・フロー・アンド・メタ
ボリズム（1981）、第１巻、第133−136頁（J.McCulloc
h et sl.Journal Blood Flow and Metabolism 1981,1,
133−136）を参照することができる〕。
（Hippocampus）および側部膝状体核（Nucleus corpus
gentcul）における局部脳グルコース利用を増大させ
る。このことは、約0.3〜約30mg/Kgの化合物を腹腔内投
与した際のラツトの脳を用いる炭素−14−２−デオキシ
グルコースオートラジオグラフイ−技術から明らかであ
る〔この方法については、たとえばL.ソロコフ、ジヤー
ナル・オブ・セレブラル・ブラツド・フロー・アンド・
メタボリズム（1981）、第１巻、第７〜36頁（L.Soloko
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rain Research 1982,233,347）；並びにJ.マツクカロ
ツホ等、ジヤーナル・ブラツド・フロー・アンド・メタ
ボリズム（1981）、第１巻、第133−136頁（J.McCulloc
h et sl.Journal Blood Flow and Metabolism 1981,1,
133−136）を参照することができる〕。
したがつて、これらの化合物は脳不全症および老人性痴
呆症、特にその初期段階の治療に有用である。
呆症、特にその初期段階の治療に有用である。
この用途に用いる場合、投与量は使用する化合物、投与
方式および所望する治療に応じて変化することは勿論で
ある。しかしながら一般に、動物の体重1Kg当り約0.01
〜約100mgの投与量を毎日投与すれば満足しうる結果が
得られ、便利には１日２回〜４回に分割して或いは連続
投与形態で投与される。大型哺乳動物については、毎日
の全投与量は約１〜約100mg、たとえば１〜5mgの範囲で
あり、経口投与に適する投与形態は約0.2〜約50mgの化
合物を固体もしくは液体の医薬キヤリアもしくは希釈剤
と混合して構成される。
方式および所望する治療に応じて変化することは勿論で
ある。しかしながら一般に、動物の体重1Kg当り約0.01
〜約100mgの投与量を毎日投与すれば満足しうる結果が
得られ、便利には１日２回〜４回に分割して或いは連続
投与形態で投与される。大型哺乳動物については、毎日
の全投与量は約１〜約100mg、たとえば１〜5mgの範囲で
あり、経口投与に適する投与形態は約0.2〜約50mgの化
合物を固体もしくは液体の医薬キヤリアもしくは希釈剤
と混合して構成される。
本発明の化合物は医薬上許容しうる酸付加塩として投与
することもできる。この種の塩は、遊離塩基型と同程度
の活性を有する。
することもできる。この種の塩は、遊離塩基型と同程度
の活性を有する。
したがつて本発明は、遊離塩基型または医薬上許容しう
る酸付加塩型の本発明のエルゴリン誘導体を医薬上許容
しうるキヤリアもしくは希釈剤と組合せてなる医薬組成
物を提供する。この種の組成物は、たとえば溶液または
錠剤に定法に従つて調剤することができる。
る酸付加塩型の本発明のエルゴリン誘導体を医薬上許容
しうるキヤリアもしくは希釈剤と組合せてなる医薬組成
物を提供する。この種の組成物は、たとえば溶液または
錠剤に定法に従つて調剤することができる。
本発明の化合物は、上記した症状につき使用される標準
的な化合物と同様な方法で使用することができる。
的な化合物と同様な方法で使用することができる。
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例 10−メトキシ−1,6−ジメチル−８β−（１−メチル−
1,4−ジヒドロ−３−ピリジル−カルボニルオキシメチ
ル）−エルゴリンＩ（R1＝R2＝R5＝CH3、R3＝CH3O、R4
＝Ｈ） 25mlの沃化メチルを、ジメチルホルムアミド50ml中の10
−メトキシ−1,6−ジメチル−８β−（３−ピリジルカ
ルボニルオキシメチル）−エルゴリン塩酸塩4.42gの溶
液へ添加し、この混合物を50℃にて５時間加熱した。分
離した黄色物質を過によつて分け、ジメチルホルムア
ミドで洗浄して5.5gの第四級塩（m.p.187〜189℃）を得
た。
1,4−ジヒドロ−３−ピリジル−カルボニルオキシメチ
ル）−エルゴリンＩ（R1＝R2＝R5＝CH3、R3＝CH3O、R4
＝Ｈ） 25mlの沃化メチルを、ジメチルホルムアミド50ml中の10
−メトキシ−1,6−ジメチル−８β−（３−ピリジルカ
ルボニルオキシメチル）−エルゴリン塩酸塩4.42gの溶
液へ添加し、この混合物を50℃にて５時間加熱した。分
離した黄色物質を過によつて分け、ジメチルホルムア
ミドで洗浄して5.5gの第四級塩（m.p.187〜189℃）を得
た。
脱気した50％水性アセトン300ml中この物質4.67gの５℃
に冷却された溶液へ、6.78gの重炭酸ナトリウムと13.9g
のナトリウムジチオナイトとを加えた。この混合物を室
温にて３時間攪拌した。水で希釈した後、分離した生成
物を過により分けた。
に冷却された溶液へ、6.78gの重炭酸ナトリウムと13.9g
のナトリウムジチオナイトとを加えた。この混合物を室
温にて３時間攪拌した。水で希釈した後、分離した生成
物を過により分けた。
この粗製物質をアセトン−水中において数回結晶化さ
せ、2gの目的化合物（m.p.128〜130℃）を得た。
せ、2gの目的化合物（m.p.128〜130℃）を得た。
実施例2:生物学的試験 実施例１の化合物は、800mg/kg（p.o.ネズミ）よりも高
い方向性の急性毒性（LD50）を示した。さらに実施例１
で調整した化合物をラツトに20mg/kg（p.o.）の投与量
で投与した試験したところ、脳波効果（EEG）を観察し
た。
い方向性の急性毒性（LD50）を示した。さらに実施例１
で調整した化合物をラツトに20mg/kg（p.o.）の投与量
で投与した試験したところ、脳波効果（EEG）を観察し
た。
EEGは、増大した長時間持続性の変異を示した〔M.ブオ
ナミン,G.A.ヤングおよびカゾン，ニユーロフアーマコ
ロジー（1982），第21巻、第825−829頁（Buonamici,
M.,Young,G.A.and Khazon（1982）,Neuropharmacology.
21:825〜829）〕。
ナミン,G.A.ヤングおよびカゾン，ニユーロフアーマコ
ロジー（1982），第21巻、第825−829頁（Buonamici,
M.,Young,G.A.and Khazon（1982）,Neuropharmacology.
21:825〜829）〕。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エンゾ・ブランビツラ イタリー国、マリアノ・コメンセ（コ モ）、ビア・ジオバンニ・23、９
Claims (8)
- 【請求項１】一般式I: ［式中、R1は水素原子またはメチル基を示し、R2は１〜
４個の炭素原子を有する炭化水素基を示し、R3は水素原
子またはメトキシ基を示し、R4は水素原子もしくはハロ
ゲン原子を示し、R5は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を示す］のエルゴリン誘導体またはその医薬上許
容しうる塩。 - 【請求項２】R2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イン
プロピル、ブチル、アリルもしくはプロパルギル基を示
し、R4が水素、臭素もくは塩素原子を示し、R5がメチル
基を示す特許請求の範囲第１項記載のエルゴリン誘導体
またはその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項３】10−メトキシ−１、６−ジメチル−８β−
（１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル−カル
ボニルオキシメチル）−エルゴリンである特許請求の範
囲第１項記載のエルゴリン誘導体またはその医薬上許容
しうる塩。 - 【請求項４】一般式I: ［式中、R1は水素原子またはメチル基を示し、R2は１〜
４個の炭素原子を有する炭化水素基を示し、R3は水素原
子またはメトキシ基を示し、R4は水素原子もしくはハロ
ゲン原子を示し、R5は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を示す］のエルゴリン誘導体またはその医薬上許
容しうる塩を、医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈
剤と混合してなる脳不全症および老人性痴呆症の治療に
有効な医薬組成物。 - 【請求項５】一般式II: ［式中、R1、R2、R3、R4およびR5は下記一般式Ｉの場合
と同じ意味を有し、X-はハロゲン陰イオンを示す］ の化合物を還元することを特徴とする 一般式I: ［式中、R1は水素原子またはメチル基を示し、R2は１〜
４個の炭素原子を有する炭化水素基を示し、R3は水素原
子またはメトキシ基を示し、R4は水素原子もしくはハロ
ゲン原子を示し、R5は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を示す］のエルゴリン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】還元を錯体金属水素化物を用いて行なう特
許請求の範囲第５項記載の方法。 - 【請求項７】還元をナトリウムジチオナイトまたはナト
リウムヒドロキシメチルスルホキシレートを用いて行な
う特許請求の範囲第５項記載の方法。 - 【請求項８】還元を非プロトン溶剤中でまたは弱塩基性
水溶液中で５〜25℃の温度にて行なう特許請求の範囲第
６項または第７項記載の方法。
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