JPH0725741B2 - 複素環式化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、複素環式化合物に関し、さらに詳細には、本
発明は下記一般式。

式中、 Ａはαおよびβと表示された２つの炭素原子と一緒にな
って下記式の基を意味し、 点線は（ｉ）および（iii）の場合に存在する二重結合
を意味し； ｎは０、１、２、または３を表わし、 R¹およびR²の一方はカルボキシ基またはアルコキシカル
ボニル基を意味し且つ他方は水素原子を意味し、 R³は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリールオ
キシ基、アジド基、シアノ基またはアルキルチオ基を意
味し、 R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷はそれぞれ水素原子またはアルキル
基を意味し、或いはR¹がカルボキシ基またはアルコキシ
カルボニル基を意味し且つｎが１を表わすとき、R⁴とR⁶
は一緒になって炭素‐炭素結合を意味し、或いはR²がカ
ルボキシ基またはアルコキシカルボニル基を意味すると
き、R⁵とR⁷は一緒になって炭素‐炭素結合を意味し、 R⁸はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基または
アルコキシ基を意味し、そして R⁹は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコ
キシ基を意味する、 で示される複素環式化合物およびR¹およびR²の一方がカ
ルボキシ基を意味し且つ他方が水素原子を意味する式Ｉ
の化合物の薬学上容認しうる塩基との塩に関する。

上記化合物と塩は、新規である。それらは、価値ある薬
理上の特性を有し病気の治療に用いられる。特に、リウ
マチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症性腸疾患、ショ
ックそして虚血を伴う炎症などの、シトキン誘発の炎症
状態の調整剤として有効であり、そのような場合の治療
に用いることができる。

本発明の対象は、式Ｉの化合物およびそれらの前記塩
類、それ自体で有り、そして治療力の有る活性物質とし
ての用途、前記化合物と塩の製造法、その製法に用いら
れる新規中間体、式Ｉの化合物およびそれらの前記塩を
含む医薬、病気の治療への式Ｉの化合物およびそれらの
前記塩の用途、そして、リウマチ性関節炎、炎症性呼吸
器疾患、炎症性腸疾患、ショックそして虚血を伴う炎症
の治療薬の製造に関する。

本明細書に用いられる、用語、“アルキル基”は、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、そ
してヘキシル基などの炭素数１から６、好ましくは１か
ら４の直鎖または枝分かれ鎖のアルキル基を意味する。
“ハロアルキル基、”は、前に定義したアルキル基の中
の、１つまたはそれ以上の水素原子が、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）に置換さ
れたものを意味し、その例としては、クロロメチル、ト
リフルオロメチルその他である。

“アルコキシ基”単独で、または、“アルコキシカルボ
ニル基”の語中に結合して、炭素数１から６、好ましく
は、１〜４の直鎖または枝分かれ鎖のアルコキシ基を意
味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシその他を、そしてアルコキシカルボニル基の例と
しては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
などである。“アルキルチオ基”とは、メチルチオ基、
エチルチオ基などの炭素数１から６、好ましくは、炭素
数１から４の直鎖または枝分かれ鎖のアルキルチオ基を
意味する。“アリーロキシ基”とは、フェノキシ、また
はナフチルオキシ基を意味し、それは随意にハロゲン原
子、アルキル基、アルコキシ基、から選ばれる１つまた
はそれ以上の置換基により置換される、その例として
は、フェノキシ、２−ナフチルオキシ、４−クロロフェ
ノキシ、ｐ−トリロキシその他がある。

一般式Ｉの化合物は、少くとも１つの不斉炭素原子を含
み、存在する炭素原子の数に応じて光学活性鏡像異性体
として、ジアステレオ異性体としてまたはそれらの混合
物として、例えば、ラセミ混合物として、存在してもよ
い。さらに、R³、R⁴、R⁵、R⁶、そしてR⁷の意味により、
化合物は、シスやトランス異性体またはそれらの混合物
として存在しても良い。本発明はこれらの型の全てを範
囲に含んでいる。

前記式Ｉにおいて、αとβで示された、２つの炭素原子
と共にＡは、式（ｉ）の基を示す。記号ｎは好ましく
は、０または１を意味する。好ましくは、R¹とR²のうち
１つは、カルボキシル基を、そして他方は、水素原子を
意味する。

R³は、好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキシ
ル基、またはアルキルチオ基を示し、特に水素原子、メ
チル、メトキシ、メチルチオ基である。好ましくは、
R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は、それぞれ水素原子、または、R²
がカルボキシ基を意味し、R⁵とR⁷はともに炭素−炭素結
合を意味し、R⁶は、水素原子、またはアルキル基を、特
にエチル基を意味する。好ましくは、R⁸は、ハロゲン原
子、特に塩素、またはアルコキシ基、特にメトキシ基、
そしてR⁹は、水素原子を意味する。

特に好ましい上記式Ｉの化合物は、 （＋）−３−（４−クロロフェニル−５、６、７、８−
テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール
−６−カルボン酸 ３−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８−テトラ
ヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−
カルボン酸、 endo−３−（４−クロロフェニル）‐5,5a、６、6a−テ
トラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−１、２−ベンズ
イソキサゾール−６−カルバン酸 トランシ−３−（４−クロロフェニル）−５、６、７、
８−テトラヒドロ−４−メトキシ−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸 トランス−３−（４−クロロフェニル）−５、６、７、
８−テトラヒドロ−４−メチル−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸そして エンド−３−（４−クロロフェニル）−６−エトリ−
５、5a、６、ａ、−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ
［ｇ］−１、２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸である。

本発明により提供される方法によれば、前記式Ｉの化合
物、並びにR¹およびR²の一方がカルボキシ基を意味し且
つ他方が水素原子を意味する式Ｉの化合物の薬学上容認
しうる塩基との塩は、以下のようにして製造される。

（ａ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（ｉ）の基を意味し、そしてR³が水素原子
またはアルキル基を意味する式Ｉの化合物を製造するに
際して、下記一般式 式中、R^1aおよびR^2aの一方はアルコキシカルボニル基を
意味し且つ他方は水素原子を意味し、R^3aは水素原子ま
たはアルキル基を意味し、そして R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは前記の意味を有す
る、 の化合物を、臭化ピリジン過臭素酸塩（pyridinium bro
mide perbromide）又はクロム酸で処理し、或いは （ｂ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（ｉ）の基を意味し、そしてR₃が水素原子
またはアルキル基を意味する式Ｉの化合物を製造するに
際して、下記一般式 式中、R^1a、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹および
ｎは前記の意味を有し、そしてR¹⁰はピロリジノまたは
トリアルキルシリルオキシ基を意味する、 の化合物を酸で処理し、或いは （ｃ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（ｉ）の基を意味し、R¹がカルボキシ基を
意味し、R²が水素原子を意味し、R⁵が水素原子を意味
し、そしてR⁶が水素原子またはアルキル基を意味するか
或いはR¹が水素原子を意味し、R²がカルボキシ基を意味
し、R⁵が水素原子またはアルキル基を意味し、そしてR⁶
が水素原子を意味し、そしてR³が水素原子またはアルキ
ル基を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、下記
一般式 式中、R^3a、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは前記の意味を有
し、R^1cおよびR¹¹は共にカルボキシ基を意味し、R^2cは
水素原子を意味し且つR¹²は水素原子またはアルキル基
を意味するか、またはR^2cとR¹²は共にカルボキシ基を意
味し、R^1cは水素原子を意味し、そしてR¹¹は水素原子ま
たはアルキル基を意味する、 の化合物を脱カルボキシル化し、或いは （ｄ）Ａがαおよびβと示された２つの炭素原子と一緒
になって式（ｉ）の基を意味し、R¹およびR²の一方がア
ルコキシカルボニル基を意味し且つ他方が水素原子を意
味し、そしてR³が水素原子またはアルキル基を意味する
式Ｉの化合物を製造するに際して、下記一般式 式中、R^1a、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹および
ｎは前記の意味を有し、そしてR¹³はN-オキシド‐1-ピ
ロリジニル基を意味する、 の化合物を熱分解し、或いは （ｅ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（ii）の基を意味し、R¹およびR²の一方が
カルボキシ基を意味し且つ他方が水素原子を意味し、そ
してR³が水素原子またはアルキル基を意味する式Ｉの化
合物を製造するに際して、 下記一般式 式中、R^1a、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹および
ｎは前記の意味を有する、 の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理し、或いは （ｆ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（ii）の基を意味し、R¹およびR²の一方が
アルコキシカルボニル基を意味し且つ他方が水素原子を
意味し、そしてR³が水素原子またはアルキル基を意味す
る式Ｉの化合物を製造するに際して、下記一般式 式中、R^1a、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹および
ｎは前記の意味を有し、そしてR¹⁴はモルフォリノ基を
意味する、 の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、或いは （ｇ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（iii）または（iv）の基を意味し、R¹お
よびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意味し且つ他
方は水素原子を意味し、そしてR³は水素原子またはアル
キル基を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、下
記一般式 または 式中、R^1a、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹および
ｎは前記の意味を有する、 の化合物を五硫化燐と反応させ、或いは （ｈ）R⁵、R⁶またはR⁷がアルキル基を意味する式Ｉの化
合物を製造するに際して、R⁵、R⁶、またはR⁷は水素原子
を意味する式Ｉの対応する化合物にアルキル基を導入
し、或いは （ｉ）R¹およびR²の一方がカルボキシ基を意味し且つ他
方が水素原子を意味し、そしてR³がアルコキシ基を意味
する式Ｉの化合物を製造するに際して、下記一般式 式中、Ａ、R^1a、R^2a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷とｎは前記の意味
を有する、 の化合物をアルカノリシス（alkanolysis）に付し、或
いは （ｊ）R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
味し且つ他方が水素原子を意味し、そしてR³がアルコキ
シ基またはアリールオキシ基を意味する式Ｉの化合物を
製造するに際して、前記式Ｘの化合物を下記一般式 R^3b−OM （XI） 式中、R^3bはアルキル基またはアリール基を意味し、そ
してＭはアルカリ金属を意味する、 の化合物と反応させ、或いは （ｋ）R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
味し且つ他方が水素原子を意味し、そしてR³がアジド基
を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、前記式Ｘ
の化合物をアルカリ金属アジドを反応させ、或いは （ｌ）R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
味し且つ他方が水素原子を意味し、そしてR³がメチル基
を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、下記一般
式 式中、Ａ、R^1a、R^2a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびｎは前記の
意味を有する、 の化合物を接触水素化し、或いは （ｍ）R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
味し且つ他方が水素原子を意味し、そしてR³がシアノ基
を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、前記式Ｘ
の化合物をアルカリ金属シアニドと反応させ、或いは （ｎ）R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
味し且つ他方が水素原子を意味し、そしてR³がアルキル
チオ基を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、前
記式Ｘの化合物をアルカリ金属アルカンチオレートと反
応させ、或いは （ｏ）R¹およびR²の一方がカルボキシ基を意味し且つ他
方が水素原子を意味する式Ｉの化合物を製造するに際し
て、R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意味
し且つ他方が水素原子を意味する式Ｉの化合物を加水分
解し、そして （ｐ）所望により、得られるR¹およびR²の一方がカルボ
ンキシ基を意味し且つ他方が水素原子を意味する式Ｉの
化合物を薬学上容認し得る塩基との塩に転化する。

工程の具体例（ａ）に関する式IIの化合物の、臭化ピリ
ジン過臭素酸塩との処理は、脂肪族カルボン酸（例え
ば、酢酸）の存在下、高温下で、特に、反応混合物の沸
点で、またはそれに近い温度で、容易におこなわれる。
この臭化ピリジン過臭素酸塩の処理は、式Ｉのカルボン
酸を生成する（即ち、ここにR¹とR²のうち１つはカルボ
キシ基、そして他方は水素原子を示す）。また、工程の
具体例（ａ）に関する式IIの化合物の、クロム酸の処理
は、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸）の存在下、微量
の硫酸を含むのが好ましい、高温下で、適切には、反応
混合物の沸点で、またはそれに近い温度で容易におこな
われる。このクロム酸の処理は、式Ｉのカルボン酸エス
テルを生成する（即ち、ここにR¹とR²のうち１つはアル
コキシカルボニル基、そして他方は水素原子を示す）。

工程の具体例（ｂ）に関する式IIIの化合物の、酸との
処理は、ハロ水素酸（即ち、塩酸、臭化水素酸など）、
硫酸などの鉱酸を用いて、選択的に、例えば、酢酸など
の脂肪族カルボン酸との混合物などの中で、容易におこ
なわれる。これにより、式Ｉのカルボン酸（即ち、R¹と
R²のうち１つはカルボンキシ基、そして他方は水素原子
を意味する）が、得られる。

別法として、脂肪族アルコール性ハロゲン化水素（alka
nolic hydorogen halide）（即ち、メタノール性塩化水
素その他）が用いられ、この場合は、式Ｉのカルボン酸
エステルが得られる（即ち、ここにR¹とR²のうち１つは
アルコキシカルボニル基、そして他方は水素原子を示
す）。

この処理は、適切には、高温で、好ましくは、約50℃と
反応混合物の還流温度の間の温度で、行われる。

工程の具体例（ｃ）に関する式IVの化合物の、脱カルボ
キシ化は式IVの化合物を加熱することにより、高温下で
（即ち、約180−220℃）、二酸化炭素の発生が終了する
まで、おこなわれる。

工程の具体例（ｄ）に関する式Ｖの化合物の、熱分解
は、溶剤または希釈剤の不存在化に、そして、約100℃
と160℃の間の温度で良好に行われる。

工程の具体例（ｅ）に関する式VIの化合物のアルカリ金
属水酸化物による処理は、例えば、メタノール、エタノ
ール、その他の脂肪族アルコールなどの、反応条件下で
不活性な水溶性有機溶剤の存在下に、そして、約15℃と
30℃の間の温度、好ましくは、室温で、良好に行われ
る。

工程の具体例（ｆ）に関する式VIIの化合物のヒドロキ
シルアミンとの反応は、たとえばヒドロキシルアミン塩
酸塩のようなハロゲン化水素酸塩のような酸付加塩の形
でヒドロキシルアミンを用いて、良好に行われる。例え
ばエタノール、その他の、脂肪族アルコールなどの、反
応条件下で不活性な有機溶剤中でピリジンなどの三級有
機塩基の存在下、簡便におこなわれる。この反応は、高
温下で、好ましくは、反応混合物の沸点で、またはそれ
に近い温度で、良好におこなわれる。

工程の具体例（ｇ）に関する式VIIIまたはIXの化合物
の、五硫化燐との反応は、無水の条件下、２、３、５、
６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンの存在下、例えば
ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレンなどの芳香族炭化水
素などの、反応条件下で不活性な有機溶剤中で、簡便に
おこなわれる。この反応は、高温下で、好ましくは、反
応混合物の沸点で、またはそれに近い温度で、良好にお
こなわれる。

工程の具体例（ｈ）に関する式Ｉ、式中R⁵、R⁶またはR⁷
は水素原子を示す、化合物への、アルキル基の導入反応
は、それ自体既知の方法で行われる。

例えば、R⁵、R⁶、またはR⁷が水素原子を意味する式Ｉの
化合物は、リチウムジイソプロピルアミドと、例えばテ
トラヒドロフランその他の環状エーテルなどの、反応条
件下で不活性な有機溶剤中で、低温、例えば、約−70℃
で急速におこなわれる。

工程の具体例（ｉ）に関する式Ｘの化合物の、アルカノ
リシスは、それ自体既知の方法で行われる。例えば、メ
タノール、エタノールその他の適当な脂肪族アルコール
中の、式Ｘの化合物は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸
化カリウム水溶液などのアルカリ金属水酸化物の水溶液
で、処理される。この処理は、約15℃と30℃の間の温
度、好ましくは、室温で、良好に行われる。

工程の具体例（ｊ）に関する式XIの化合物の反応は、そ
れ自体既知の方法で行われる。例えばジメトキシエタン
その他の脂肪族エーテルなどの、反応条件下で不活性な
有機溶剤中で、約15℃から30℃の温度、好ましくは、ほ
ぼ室温で容易におこなわれる。

工程の具体例（ｋ）に関する式Ｘの化合物とアルカリ金
属アジドとの反応は、それ自体既知の方法で行われる。
例えばジメトキシエタンその他の脂肪族エーテルなど
の、反応条件下で不活性な有機溶剤中で、約15℃〜30℃
の温度、好ましくは、ほぼ室温で容易におこなわれる。
ナトリウムアジドは好ましいアルカリ金属アジドであ
る。

工程の具体例（ｌ）に関する式XIIの化合物の接触水素
化反応は、これ自体既知の方法で行われる。接触水素化
反応は、炭素上白金のような白金触媒を用いて、脂肪酸
（例えば、氷酢酸）などの酸性媒体中で、行われる。接
触水素化反応は、好ましくは、室温で、大気圧化でおこ
なわれる。

工程の具体例（ｍ）に関する式Ｘの化合物とアルカリ金
属シアニドとの反応は、それ自体既知の方法で行われ
る。

例えば、好ましくはジメチルホルムアミドその他の、反
応条件下で不活性な有機溶剤中で、約15℃〜30℃の室
温、好ましくは、ほぼ室温で容易におこなわれる。ナト
リウムシアニドは好ましいアルカリ金属シアニドであ
る。

工程の具体例（ｎ）に関する式Ｘの化合物とアルカリ金
属アルカンチオレートとの反応は、それ自体既知の方法
で行われる。例えば、好ましくはジメチルホルムアミド
その他の、反応条件下で不活性な有機溶剤中で、約15℃
から30℃の温度、好ましくは、ほぼ室温で容易におこな
われる。ナトリウムアルカンチオレートの使用が好まし
く、特にナトリウムメタンチオレートが好ましい。

工程の具体例（ｏ）に関する式Ｉ、式中R¹とR²のうち１
つはアルコキシカルボニル基、そして他方は水素原子を
意味する、の化合物の加水分解、それ自体既知の方法で
行われる。例えば加水分解は、水酸化ナトリウム、また
は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物のような
塩基を用い、例えばメタノール、エタノール、その他の
脂肪族アルコールなどの、反応条件下で不活性な水溶性
有機溶剤中で、高温化で、例えば、反応混合物の沸点
で、またはそれに近い温度で、良好に行われる。

別法として、加水分解は、硫酸のような酸と、約15℃〜
30℃の温度、好ましくはほぼ室温で処理することにより
簡便におこなわれる。

式Ｉ、式中、R¹とR²のうちの１つはカルボキシ基、そし
て他方は水素原子を意味する、の化合物は、工程の具体
例（ｏ）に関する、薬学上容認し得る塩基との塩に、転
化し得る。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩（例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土金属塩
（例えば、カルシウムそしてマグネシウムの塩）、アン
モニウム塩、そして有機アミンとの（例えば、ジシクロ
ヘキシルアミン塩）である。

かかる塩は、式Ｉ、式中ＲとＲのうち１つはカルボキシ
基、そして他方は水素原子を意味する、の化合物を、適
当な塩基と周知の方法で処理することにより製造し得
る。

工程の具体例（ａ）中の、原料として使用される式IIの
化合物は、新規であり、これも本発明の対象である。

それらは、下記一般式の化合物 式中、R⁸とR⁹は前記と同じ意味である。

と、下記一般式 式中、R^1a、R^2a、R^3a、R^4a、R⁵、R⁶、R⁷およびｎは前記
と同じ意味である。

の化合物とを反応させることにより製造される。

式XIIIの化合物は、対応するベンズアルデヒドオキシム
とアルカリ金属の次亜塩素酸塩から簡便に合成され、そ
して該反応は、例えば、酢酸エチルなどの脂肪族カルボ
ン酸アルキルエステルなどの反応条件下で不活性な有機
溶剤と水から成る二相系で、テトラブチルアンモニウム
ブロミドなど相間移動触媒の存在下、行われる。

該反応は、約15℃〜約30℃の温度、好ましくは、ほぼ室
温で良好におこなわれる。

工程の具体例（ｂ）中の、原料である式IIIの化合物
は、新規であり、これも本発明の対象である。この化合
物は前記式XIIIの化合物と下記一般式 式中、R^1a、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰およびｎは
前記と同じ意味である。

の化合物と反応させることにより製造される。

該反応は、エーテル（例えば、ジエチルエーテルなど）
またはハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば、ジクロロメ
タンなど）のような有機溶剤中で、約15℃〜約30℃の温
度、好ましくは、ほぼ室温で良好におこなわれる。

工程の具体例（ｃ）中の、原料である式IVの化合物は、
新規であり、これも本発明の対象である。

それらは、前記式XIIIの化合物と、 下記一般式 式中、R^3a、R⁴、R⁷、R¹¹、R¹²とｎは前記意味であり、R
^1d、とR^11a、は共にアルコキシカルボニル基を、R^2dは
水素原子を、R^12aは水素原子またはアルキル基を、また
はR^2d、とR^12aは共にアルコキシカルボニル基を、R^1dは
水素原子を、R^11aは水素原子またはアルキル基を、そし
てR^10aはピロリジノ基を意味する。の化合物とを反応さ
せ、 の化合物を反応させ、得られた、下記一般式 式中、R^1d、R^2d、R^3a、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹、R^10a、R^11a、R
^12aおよびｎは前記と同じ意味である。

の生成物を、酸で処理し、その生成物である下記一般式 式中、R^1d、R^2d、R^3a、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹、R^11a、R^12aお
よびｎは前記と同じ意味である。

を加水分解することにより製造される。

式XIIIの化合物と式XVIの化合物との反応は、式XIIIの
化合物と式XVの化合物との反応に関連して、前述したも
のと類似した態様で、行われる。式XVIIの化合物の酸処
理と、それに続く式XVIIIの化合物の加水分解は、本発
明における工程の各具体例（ｂ）と（ｏ）との関連で、
前述したものと類似した方法で行われる。

工程の具体例（ｄ）中の、原料である式Ｖの化合物は、
新規であり、これも本発明の対象である。それらは、前
記式IIIの化合物、式中、Ｒはピロリジノの意味であ
る、をＮ−酸化により合成される。Ｎ−酸化は、ｍ−ク
ロロ過安息香酸などの、過酸を用いて、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素など、反応条件下で不活性な有
機溶剤中で、約15℃〜30℃の温度、好ましくはほぼ室温
で良好におこなわれる。

工程の具体例（ｅ）中の、原料である式VIの化合物は、
新規であり、これも本発明を形成する。それらは、前記
式IIの化合物と、Ｎ−ブロモスルシンイミドを反応させ
ることにより合成される。この反応は、触媒量の過酸化
バイゾイルの存在下、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素など、反応条件下で不活性な有機溶剤中で、良好に
おこなわれる。この反応は、高温化で、例えば、反応混
合物の沸点で、またはそれに近い温度で、おこなわれ
る。

工程の具体例（ｆ）中の、原料である式VIIの化合物
は、新規であり、これも本発明の対象である。それら
は、下記一般式 式中、R^1a、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷とｎは前記と同
じ意味である。

の化合物とモルフォリンとを反応させ得られた下記一般
式 式中、R^1a、R^2a、R^3a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁴およびｎは
前記と同じ意味である。

の生成物を、下記一般式、 式中、R⁸とR⁹は前記意味であり、Halはハロゲン原子、
好ましくは塩素原子を示す。

の化合物と反応させて合成される。

式XIXの化合物とモルフォリンの反応は、既知の方法で
行われる。：例えば、芳香族炭化水素（例えばベンゼ
ン、トルエン、ｏ−キシレンなど）などの反応条件下で
不活性な有機溶剤中で、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸の存在下、高温化で、好ましくは、反応混合物の沸点
で、おこなわれる。生成物である、式XXの化合物は、好
ましくは単離されず、そのまま式XXIの化合物と、トリ
アルキルアミン（トリエチルアミンなど）等の三級有機
塩基の存在下、約20℃〜約60℃の温度で、直接反応させ
る。

工程の具体例（ｇ）中の原料である式VIIIとIXの化合物
は、新規であり、これも本発明を形成する。それらは、
前記式Ｉ、ここに、αとβで示された、２つの炭素原子
と共にＡは、式（ｉ）または（ii）を示す。この式中、
R¹とR²のうちの１つは、アルコキシカルボニル基を、そ
して他方は、水素原子を意味し、R³は水素原子、アルキ
ル基を意味する。

この水素化分解は、ラネーニッケルの存在が好都合に作
用し、脂肪族アルコール（メタノールなど）等の適当な
有機溶媒中でおこなわれる。この水素分解は、ほぼ室温
で、大気圧または高圧で行われる。

工程の具体例（ｉ）中の、原料である式Ｘの化合物は、
新規であり、これも本発明を形成する。それらは、前記
式Ｉの化合物（この式中、R¹とR²のうち１つは、アルコ
キシカルボニル基を、そして他方は、水素原子を意味
し、R³は、水素原子を意味する）。と、Ｎ−ブロモスク
シンイミドを反応させることにより合成させる。この反
応は、触媒量の過酸化ジベンゾイルの存在下、四塩下炭
素などのハロゲン化炭化水素など、反応条件下で不活性
な有機溶剤中で、高温化で、例えば、反応混合物の沸点
で、またはそれに近い温度で、おこなわれる。

工程の具体例（ｌ）中の、原料である式XIIの化合物
は、新規であり、これも本発明の対象である。それら
は、前記式Ｘの化合物を、水で処理し、 下記一般式の生成した化合物 式中、Ａ、R^1a、R^2a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びｎは前記と同
じ意味である。

を酸化し、 下記一般式 式中、Ａ、R^1a、R^2a、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びｎは前記と同
じ意味である。

の生成物を、Wittig反応により、メチルトリアリールホ
スフォニウムハライドとを反応させて合成される。

式Ｘの化合物と水の処理は、例えばジオキサンのような
環状エーテルなど、反応条件下で不活性な水溶性有機溶
剤中で、約15℃〜約30℃の温度、好ましくは、ほぼ室温
で良好におこなわれる。

式XXIIの化合物の酸化反応は、既知の方法で、適切に
は、Jones'試薬を用いて、アセトン等のケトンなど、反
応条件下で不活性な水溶性有機溶剤中で、約15℃から約
30℃の温度、好ましくは、室温で良好におこなわれる。
次の、式XXIIIの化合物の、メチルトリアリールホスフ
ォニウムハライド、好ましくはメチルトリフェニルホス
フォニウムブロミド、との反応は、Wittig反応として既
知の条件下で行われる。

原料の合成に用いられる化合物と共に、本発明の工程に
関する残りの原料は、既知のもの、または既知の物質と
同様にして得られる既知の物質の類似物質である。

前記のとおり、上記式Ｉの化合物、およびR¹とR²のうち
の１つは、カルボキシル基、そして他方は、水素原子を
意味する該化合物の塩基との薬学上容認しうる塩は、価
値ある薬理上の特性を有する。

この化合物と塩の効能は、以下の試験を用いて証明され
る。

IL−１−依存PGE₂抑制試験（IL−１−dependentPGE₂ in
hivition test） 新鮮なリウマチ組織の酵素分離により作成された、ヒト
関節リウマチ滑膜細胞系列は、25mM HEPES、10％子牛胎
児血清、ペニシリン100ユニット毎mlとストレプトマイ
シン100μｇ毎mlを含むダルベッコ修正イーグル培地
（培養培地）中培養で維持された。

標準培養条件は、95％空気と５％二酸化炭素から成る水
蒸気飽和雰囲気中、37℃であった。

第３から第18継代の半融合性培養体（semi−confluent
culture）は、トリプシン処理により分離され、１×10
^-5/mlで培養培地に再懸濁された。細胞懸濁液は、96区
画の微量滴定板の各区画に、200μｌの分割量で分配さ
れ、37℃で18時間培養された。

試験物質は、等モル水酸化ナトリウム溶液に溶解され、
倍希釈列が無菌水で作成された。（もし、試験物質が式
Ｉの化合物、式中、R¹とR²のうちの１つは、カルボキシ
カルボニル基、そして他方は、水素原子を意味する場合
には、試験物質は、試験前に豚肝臓エステラーゼで処理
される。）培地は滑液細胞の微小培養から、吸引され、
170μｌの培養培地が加えられ、培養は、20μｌの試験
物質で、次いで、10μｌの培養培地中、組換えヒトIL−
１アルファ（ALPHA）（0.1ng/mlの最終濃度になる）で
処理された。全処理は４組で行われた。７時間の培養
後、培養培地の試料が取り出され、PGE₂試験の前に−20
℃で保管された。PGE₂はNEN生成物から得られた「^I12
5」RIA kitを用いて評価された。

無刺激対照から得られたPGE₂濃度は、全刺激培養の測定
値から減じられ、その結果はIL−１刺激対照PEG₂値のパ
ーセントに変換された。IC₅₀値はIL−１刺激対照値の50
％に換算したときのPEG濃度に補完して決定された。式
Ｉの代表的化合物についての、上記試験により得られ
た。

化合物A:（＋）−３−（４−クロロフェニル）−５、
６、７、８−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イ
ソキサゾール−６−カルボン酸 化合物B:3−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８
−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト−［ｄ］イソキサゾ
ー−７−カルボン酸 化合物C:endo−３−（４−クロロフェニル）−５、5a、
６、6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2
−ベンズイソキザリール−６−カルボン酸 化合物D:トランス−３−（４−クロロフェニル）−５、
６、７、８−テトラヒドロ−４−メトキシ−4H−シクロ
ヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸 化合物E:トランス−３−（４−クロロフェニル）−５、
６、７、８−テトラヒドロ−４−メチル−4H−シクロヘ
プト［ｄ］イソキサリール−７−カルボン酸 化合物F:エンド−３−（４−クロロフェニル）６−エチ
ル−５、5a、６、6a−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ
［ｇ］−１、２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸 式Ｉの化合物およびR¹とR²のうちの１つは、カルボキシ
ル基、そして他方は、水素原子を意味する、式Ｉび化合
物の塩基との薬学上容認し得る塩は、例えば、薬剤調製
物の形状で、医薬として用いることができる。薬剤調製
物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質または軟
質ゼラチンカプセル、溶液、乳液または懸濁液などの形
状で、経口投与ができる。しかし、例えば、座薬の形状
で直腸から、また例えば、注射液の形状で非経口的に投
与することもできる。

本発明の化合物と治療上不活性な担体を含む医薬も、本
発明の対象である。この医薬は、本発明の化合物と、必
要なら、１つまたはさらに他の治療上有用な物質を、１
つまたはそれ以上の治療上不活性な賦形剤と共に、生薬
投与で作用させて作ることができる。

医薬製造のために、本発明の物質を、治療上不活性な無
機または有機担体で加工することができる。ラクトー
ス、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、
ステアリン酸またはその塩その他が、例えば、錠剤、被
覆錠剤、糖衣錠そして硬ゼラチンカプセル用の担体とし
て用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適当な担
体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体そして液体
のポリオールその他である。しかし活性物質の性質によ
り軟ゼラチンカプセルの場合には、担体を必要としない
こともある。溶液とシロップの製造に適当な担体は、例
えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコ
ースその他である。注射液に適当な担体は、例えば、
水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、な
どである。座薬に適当な担体は、例えば、天然または硬
化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどで
ある。医薬はまた保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧調整用塩、緩衝
剤、被覆剤、または酸化防止剤などを含むことができ
る。それらはまた、他の治療上有用な物質をふくむこと
ができる。

前記のごとく、本発明の化合物は、病気の治療に用いら
れ、特に、リウマチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症
性腸疾患、ショックそして虚血を伴う炎症などの、治療
に用いられる。

投薬量は、広い範囲内で変化でき、勿論、それぞれの場
合の個人の必要量に適合される。経口投与の場合は、約
10mgから約2000mgの範囲の一日の投与量が適当である。

リウマチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症性腸疾患、
ショックそして虚血を伴う炎症の治療のための医薬の製
造のための本発明の化合物の使用も、本発明の対象であ
る。

以下の実施例で、本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ 630mlの氷酢酸中、48.25g（0.157モル）の、３−（４−
クロロフェニル）−3a、５、６、７、８、8a−ヘキサヒ
ドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カ
ルボン酸メチル溶液（２つのラセミジアステレオ異性体
の混合物）と、57.61g（0.18モル）の臭化ピリジン過臭
素酸塩の溶液を、撹拌しながら、88℃で7.5時間加熱し
た。4.5時間後、30mlの水を加えた。酢酸を除去後、残
分は、ジエチルエーテルと2N炭酸ナトリウム溶液の間
で、分配された。アルカリ性水相が分離され、2N塩酸で
酸性化され、静置により結晶化する濃い茶色の油を得
た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、融点143−1
45℃の、３−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８
−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾー
ル−６−カルボン酸のラセミ体、36gを得た。

30mlの酢酸エチル中3.3g（0.02モル）の１−エフェドリ
ンが、暖められながら、50mlの酢酸エチル中、5.83g
（0.02モル）の、３−（４−クロロフェニル）−５、
６、７、８−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト−［ｄ］
イソキサゾール−６−カルボン酸のラセミ体に加えられ
た。生成した結晶塩は、毎回100mlの酢酸エチルから、
５回再結晶され、3gの純粋な（＋）塩を得た；▲「α」
^EtOH _D▼＝＋10.3この塩の、0.9gの希釈硫酸／ジエチル
エーテルによる処理は、0.9gの、融点126−128℃；▲
「α」^EtOH _D▼＝＋42.7°の、（＋）−３−（４−クロ
ロフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−4H−シ
クロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸を得
た。

対応する（−）酸は、ｄ−エフェドリンによる分割によ
り、同様にして上の母液より得られた。純粋な（−）塩
は、▲「α」^EtOH _D▼＝−9.7°を有し、（−）−３−
（４−クロロフェニル）５、６、７、８−テトラヒドロ
−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カルボ
ン酸は、126〜130℃の融点と、▲「α」^EtOH _D▼＝−41.
9の回転であった。

原料は、以下の様に、合成された。

180mlの、16.38％（w/v）の次亜塩素酸ナトリウム水溶
液が、800mlの酢酸エチル中、61.6g（0.4モル）のシク
ロヘプト−４−エン−カルボン酸メチル、62.0g（0.4モ
ル）の４−クロロベンズアルデヒドオキシム、それに0.
5gのテトラブチルアンモニウムブロミド溶液に、良く撹
拌しながら６時間以上にわたり、５℃で、徐々に添加さ
れた。

次いで、混合物は、ろ過され、有機相が分離され、硫酸
マグネシウム上で乾燥された。

溶剤は蒸発で除かれ、残分はジエチルエーテル／ヘキサ
ンから結晶化され、44.65gの、３−（４−クロロフェニ
ル）−3a、５、６、７、８、8a−ヘキサヒドロ−4H−シ
クロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸メチ
ルを、融点150−185℃の２つのジアステレオ異性体の混
合物として与えた。

異性体Ａは、融点237−239℃で、異性体Ｂは融点162−1
66℃であった。

実施例２ 110mlの酢酸と0.5mlの濃硫酸中、6.14g（0.02モル）
の、３−（４−クロロフェニル）−3a、５、６、７、
８、8a−ヘキサヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキ
サゾール−６−カルボン酸メチル溶液（実施例１の最後
の段記載のように合成された、２つのジアステレオ異性
体の混合物）に、5.3g（0.053モル）の三酸化クロムが
加えられた。混合物は40分間、90℃に熱せられた。過剰
の酢酸は、蒸発で除かれ、水と2N炭酸ナトリウム溶液が
加えられ、ジエチルエーテルで混合物が抽出された。溶
離にジエチルエーテル／ヘキサン（1:1）を用いたシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製によ
り、2.57gの融点70-71℃の純粋な３−（４−クロロフェ
ニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−4H−シクロヘ
プト［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸メチルが得
られた。

実施例３ メタノール20ml中、2.5gの３−（４−クロロフェニル）
−５、６、７、８−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸メチルが、水2m
l中、1.5gの水酸化カリウムと、20℃で16時間、処理さ
れた。蒸発によりメタノールを除去後、残分は、水に吸
収された。そのアルカリ水溶液は、ジエチルエーテルで
洗浄され、2N塩酸で酸性化され、ジエチルエーテルで抽
出された。硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発した
後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、1.8gの、融
点144−145℃の、３−（４−クロロフェニル）−５、
６、７、８−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イ
ソキサゾール−６−カルボン酸を得た。

実施例４ 10％メタノール性塩酸溶液500ml中で、20gの３−（４−
クロロフェニル）−3a、５、６、７、８、8a−ヘキサヒ
ドロ−8a−ピロリジノ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキ
サゾール−７−カルボン酸メチルが、還流下10時間加熱
された。蒸発によりメタノールを除去し、残分に希塩酸
を加えた。混合物は、ジエチルエーテルで抽出され、エ
ーテル様の抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸
発された。

メタノールから再結晶して、8gの、融点108−111℃の、
３−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８−テトラ
ヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−
カルボン酸メチルを得た。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）0.1gのｐ−トルエンスルホン酸を含むトルエン50
ml中、10.18g（0.06モル）の４−オキソシクロヘプタン
カルボン酸メチルと4.47g（0.063モル）のピロリジンの
溶液は、ジーンスターク・フラスコ中、３時間、還流下
加熱された。

トルエンは、蒸発出除去され、得られたエナミンは、50
mlの乾燥ジエチルエーテルに溶解された。

（Ｂ）エーテル様の４−クロロフェニルニトリルオキシ
ドは、乾燥ジエチルエーテル50ml中、6.66g（0.066モ
ル）のトリエチルアミンを、50mlの乾燥ジエチルエーテ
ル中、12.54g（0.066モル）の４−クロロベンゼンカル
ボキシイミドイル−Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹
拌下、５℃で徐々に滴下することにより合成された。0.
5時間後、溶液はろ過された。

（Ｃ）段落（Ａ）と（Ｂ）で合成した溶液は、混合さ
れ、16時間、反応に、付された。混合物はろ過され、ロ
液は３回2N塩酸で抽出された。

集められた酸性水溶液の抽出液は、2N炭酸ナトリウム溶
液の添加によりアルカリ性にされた。

生成した３−（４−クロロフェニル）−3a、５、６、
７、８、8a−ヘキサヒドロ−8a−ピロリジノ−4H−シク
ロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチル
は、ジエチルエーテルに溶解され、その溶液は、硫酸ナ
トリウム上で乾燥され、蒸発され、20gの黄色油が得ら
れた。；MS:m/e377(M+H)⁺。

実施例５ 2.48gの３−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８
−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾー
ル−７−カルボン酸メチルが、水2mlとメタノール50ml
中、0.8gの水酸化カリウムと、20℃で処理された。混合
物から、蒸発によりメタノールが除去され、残分は、水
に吸収された。アルカリ水溶液は、ジエチルエーテルで
洗浄後、2N塩酸で酸性化され、ジエチルエーテルで抽出
された。エーテル様の抽出後は、硫酸マグネシウム上で
乾燥され、1.9gの、融点215−217℃の、３−（４−クロ
ロフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−4H−シ
クロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸を得
た（メタノールから）。

実施例６ 5mlの濃硫酸、5mlの酢酸と5mlの水中、5gの３−（４−
クロロフェニル）−3a、５、６、７、８、8a−ヘキサヒ
ドロ−8a−ピロリジノ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキ
サゾール−７−カルボン酸メチルが、120℃で５時間加
熱された。分離された生成物は、ろ過され、水で洗浄さ
れ、真空中で乾燥され、3.1gの、融点215−217℃の、３
−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８−テトラヒ
ドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カ
ルボン酸を得た。

実施例７ 15mlのテトラヒドロフラン中、1.53g（0.005モル）の３
−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８−テトラヒ
ドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カ
ルボン酸メチルが、3mlの2.5M n−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液を、−70℃に冷却された15mlのテトラヒドロ
フラン中、0.77g（0.0076モル）のジイソプロピルアミ
ンに15分間で加えて合成した、リチウムジイソプロピル
アミド溶液に、−70℃で加えられた。30分間撹拌後、テ
トラヒドロフラン5ml中、0.78g（0.0055モル）のヨウ化
メチルが加えられ、混合物は20℃にされた。

水とジエチルエーテルが加えられ、1.6gの、３−（４−
クロロフェニル）−−５、６、７、８−７−メチル−テ
トラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−
７−カルボン酸メチルが単離され、メタノールからの再
結晶の後78−79℃で溶融した。

実施例８ 2gの３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−５、
６、７、８−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イ
ソキサゾール−７−カルボン酸メチルが、水2mlとメタ
ノール20ml中、0.5gの水酸化カリウムと20℃で16時間、
処理された。実施例５記載の操作の後、氷酢酸から結晶
化して、0.9gの、融点232−235℃の、３−（４−クロロ
フェニル）−７−メチル−５、６、７、８−テトラヒド
ロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カル
ボン酸メチルを得た。

実施例９ 水8ml中、2gの水酸化カリウムが、メタノール180ml中、
6g（0.016モル）のシス体とトランス体の混合物の４−
ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８
−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾー
ル−７−カルボン酸メチル溶液に、撹拌下、20℃で添加
された。20時間後、溶液はろ過され、ロ液は、蒸発さ
れ、水溶性のシロップとなり、ジエチルエーテルで抽出
された。アルカリ性水性は、2N塩酸で酸性化され、ジエ
チルエーテルで抽出された。エーテル抽出物は、硫酸マ
グネシウム上で乾燥され、蒸発された、残部はメタノー
ルから結晶され、1.2gの、融点168−170℃の、シス−３
−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８−テトラヒ
ドロ−４−メトキシ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサ
ゾール−７−カルボン酸を得た。

トランス異性体は、母液から分別結晶下により単離され
た。酢酸エチルからの再結晶化により、1.1gの、沸点18
1−183℃のトランス−３−（４−クロロフェニル）−
５、６、７、８−テトラヒドロ−４−メトキシ−4H−シ
クロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸を得
た。

原料は、以下の様に、合成された。

50ml四塩化炭素中、1.52g（0.005モル）の３−（４−ク
ロロフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−4H−
シクロヘプト［ｄ］イソキサソール−７−カルボン酸メ
チルと0.01gの過酸化ジベンゾイルの溶液に、0.989g
（0.0055モル）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し
た。混合物は、1.5時間、還流下、加熱され、次いでろ
過された。ろ液は濃縮され、1.6gのシス／トランス混合
物の４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−５、
６、７、８−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イ
ソキサゾール−７−カルボン酸メチルを与えた。；MS:m
/e384(M+H)⁺。

実施例10 20mlのテトラヒドロフラン中、1.46g（0.005モル）の３
−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８−テトラヒ
ドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カ
ルボン酸が、4.4mlの2.5M n−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液を、20mlのテトラヒドロフラン中、1.11g（0.011
モル）のジイソプロピルアミンに−70℃で加えて合成し
た、リチウムジイソプロピルアミド故基に、−70℃で徐
々に加えられた。15分後、0.78gのヨウ化が加えられ、
混合物は20℃にされた。混合物は水に加えられ、2N塩酸
で酸性化され、ジエチルエーテルで抽出された。酢酸か
らの結晶化と、トルエン／メタノールを用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーの併用により、生成したシス
−とトランス−の混合物の、３−（４−クロロフェニ
ル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−８−メチル−4H
−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸
が分離された。融点230−233℃の、0.4gのシス−３−
（４−クロロフェニル）５、６、７、78−テトラヒドロ
−８−メチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール
−７−カルボン酸が得られた。

シス異性体が除去された母液は、溶離にトルエン／メタ
ノール（75:25）を用いたシリカゲル酸エチル／ヘキサ
ンからの結晶化の後、融点149−150℃の、トランス−３
−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８−テトラヒ
ドロ−８−メチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾ
ール−７−カルボン酸の、0.35gが得られた。

実施例11 1gの、３−（４−クロロフェニル）４、５、６、７−テ
トラヒドロ−1,2−ベンズイソキサゾール−5,5−ジカル
ボン酸は、発泡が終わるまで５分間200−210℃に加熱さ
れた。残分は、エタノールに溶解され、その溶液から、
0.67gの、融点203−205℃の、３−（４−クロロフェニ
ル）−４、５、６、７−テトラヒドロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−５−カルボン酸が得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）ベンゼン50ml中、12.1g（0.05モルイ）の４−オ
キソシクロヘキサン−１、１−ジカルボン酸ジエチル、
4.4g（0.0625モル）のピロリジンと0.01gのｐ−トルエ
ンスルホン酸の溶液は、ジーンスターク・フラスコ中で
５時間還流下、加熱された。トルエンは、蒸発で除去さ
れ、得られた15gの油状エナミンは、200mlの乾燥ジエチ
ルエーテルに溶解された。

（Ｂ）ジエチルエーテル25ml中、3.9gのトリエチルアミ
ンを、500mlの乾燥ジエチルエーテル中、7.8gの４−ク
ロロベンゼンカルボキシイミドイルＮ−ヒドロキシクロ
リド溶液に、撹拌下、15分間かけて、−25℃で加えた。
１時間後、析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ロ別さ
れ、20mlの乾燥ジエチルエーテルで、洗浄され、それは
後にロ液と合わされた。

（Ｃ）１時間後、段落（Ａ）で合成された、エナミン溶
液は、−10℃で段落（Ｂ）で合成された溶液に、混合さ
れ、混合物は、16時間、20℃に保たれた。混合物はろ過
され、ロ液は、蒸発され、18.8gの金色シロップ状の、
３−（４−クロロフェニル）−3a、４、５、６、７、7a
−ヘキサヒドロ−7a−ピロリジノ−１、２−ベンズイソ
キサゾール−５、６−ジカルボン酸ジエチルが得られ、
それは精製無しに使用された。

（Ｄ）500mlの2N塩酸中、11gの、３−（４−クロロフェ
ニル）−3a、４、５、６、７、7a−ヘキサヒドロ−7a−
ピロリジノ−１、２−ベンズイソキサゾール−５、５−
ジカルボン酸ジエチルは、油浴中、125℃で３時間加熱
された。分離された油相はジエチルエーテルで抽出さ
れ、7.7gの３−（４−クロロフェニル）−４、５、６、
７−テトラヒドロ−１、２−ベンズイソキサゾール−
５、５−ジカルボン酸ジエチルが得られ、それは精製な
しに用いられた。

（Ｅ）7.7gの３−（４−クロロフェニル）４、５、６、
７−テトラヒドロ−１、２−ベンズイソキサゾール−
５、５−ジカルボン酸ジエチルは、水16mlとエタノール
65ml中、2.74gの水酸化カリウムと20℃で３日間処理さ
れた。混合物から蒸発によりエタノールが除去され、2N
塩酸で酸性化し、生成物は酢酸エチルに溶解された。6.
7gの３−（４−クロロフェニル）４、５、６、７−テト
ラヒドロ−１、２−ベンズイソキサゾール−５、５−ジ
カルボン酸が融点200−202℃（分解）の黄褐色固体とし
て得られた。

実施例12 5.83gの、３−（４−クロロフェニル）−3a、４、５、
６、７、7a−ヘキサヒドロ−５−メチル−ヘキサヒドロ
−7a−トリメチルシリルオキシ−１、２−ベンズイソキ
サゾール−５−カルボン酸メチルは、20mlのメタノール
性塩酸で、50℃、２分間処理され、溶離にヘキサン／ジ
エチルエーテル（4:1）を用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフィーの後、1.55gの３−（４−クロロフェニ
ル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−５−メチル−
１、２−ベンズイソイキサゾール−５−カルボン酸メチ
ルが、融点95−97℃の淡黄色固体として得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

乾燥ジエチルエーテル100ml中、6.27g（0.062モル）の
トリエチルアミンを、50mlの乾燥ジエチルエーテル中、
11.8g（0.062モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイ
ミドイルＮ−ヒドロキシクロリドと7.51g（0.031モル）
のメチル−４−オキソ−１−メチルシクロヘキサンカル
ボキシレートのトリメチルシリルエノールエーテルの溶
液に、撹拌下、６時間かけて、−５℃で加えた。エーテ
ル様溶液のろ過により得られた、３−（４−クロロフェ
ニル）−3a、４、５、６、７、7a−ヘキサヒドロ−５−
メチル−7a−トリメチルシリルオキシ−１、２−ベンズ
イソキサゾール−５−カルボン酸メチル（9.1g）は、溶
離にヘキサン／ジエチルエーテル（4:1）を用いたシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製され
た。

5.83gの、３−（４−クロロフェニル）−3a、４、５、
６、７、7a−ヘキサヒドロ−５−メチル−ヘキサヒドロ
−7a−トリメチルシリルオキシ−１、２−ベンズイソキ
サゾール−５−カルボン酸メチルを、淡黄色油として得
た。

MS:m/e396(M+H)⁺。

実施例13 3.26gの、３−（４−クロロフェニル）−４、５、６、
７−テトラヒドロ−５−メチル−１、２−ベンズイゾキ
サゾール−５−カルボン酸メチルは、5mlの水と15mlの
メタノール中、0.85gの水酸化ナトリウムと、還流下加
熱された。メタノールは蒸発除去され、2N塩酸で酸性化
され、トルエンまたは酢酸エチルから結晶化することに
より、1.3gの、融点211−213℃の３−（４−クロロフェ
ニル）−４、５、６、７−テトラヒドロ−５−メチル−
１、２−ベンズイソキサゾール−５−カルボン酸が得ら
れた。

実施例14 25mlの2N塩酸中、0.59gの、３−（４−クロロフェニ
ル）−3a、４、５、６、７、7a−ヘキサヒドロ−7a−ピ
ロリジノ−１、２−ベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸エチル（２つのジアステレオ異性体の混合物）は、
還流下、４時間、加熱された。１時間後、0.332gの結晶
性酸が分離した。酢酸エチル／トルエンからの再結晶化
により、0.23gの、融点227〜228℃の、３−（４−クロ
ロフェニル）−４、５、６、７−テトラヒドロ−1,2−
ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）トルエン200ml中、11.9g（0.07モル）の３−オキ
ソシクロヘキサンカルボン酸エチル、7.5g（0.105モ
ル）のピロリジンと0.01gのｐ−トルエンスルホン酸の
溶液は、ジーンスターク・フラスコ中、７時間、還流下
加熱された。溶剤は蒸発で除去され、得られたエナミン
は100mlのジエチルエーテルに溶解された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル50ml中、7.8g（0.077モ
ル）のトリエチルアミンを、400mlの乾燥ジエチルエー
テル中、14.6g（0.077モル）の４−クロロベンゼンカル
ボキシイミドイル、Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液下、４
時間、加熱された。１時間後、0.332gの結晶性酸が分離
した。酢酸エチル／トルエンからの再結晶化により、0.
23gの、融点227〜228℃の、３−（４−クロロフェニ
ル）−４、５、６、７−テトラヒドロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）トルエン200ml中、11.9g（0.07モル）の３−オキ
ソシクロヘキサンカルボン酸エチル、7.5g（0.105モ
ル）のピロリジンと0.01gのｐ−トルエンスルホン酸の
溶液は、ジーンスターク・フラスコ中、７時間、還流下
加熱された。溶剤は蒸発で除去され、得られたエナミン
は100mlのジエチルエーテルに溶解された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル50ml中、7.8g（0.077モ
ル）のトリエチルアミンを、400mlの乾燥ジエチルエー
テル中、14.6g（0.077モル）の４−クロロベンゼンカル
ボキシイミドイル、Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹
拌下、−20℃で0.5時間かけて、加えられた。１時間
後、析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ロ別され、20
mlの乾燥ジエチルエーテルで、洗浄され、それは後にロ
液と合わされた。

（Ｃ）段落（Ａ）で合成された、溶液は、（Ｂ）で合成
された溶液に、混合され、混合物は、16時間、20℃に保
たれた。

混合物はろ過され、17.3gの、３−（４−クロロフェニ
ル）−3a、４、５、６、７、7a−ヘキサヒドロ−7a−ピ
ロリジノ−１、２−ベンズイソキサゾール−４−カルボ
ン酸エチルと、３−（４−クロロフェニル）−3a、４、
５、６、７、7a−ヘキサヒドロ−7a−ピロリジノ−１、
２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチル混合
物が得られ、それは精製され、溶離にヘキサン／ジエチ
ルエーテル／酢酸エチル（2:1:1）を用いたシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより、分離された。ま
ず、３−（４−クロロフェニル）−3a、４、５、６、
７、7a−ヘキサヒドロ−7a−ピロリジノ−１、２−ベン
ズイソキサゾール−４−カルボン酸エチルが２つのジア
ステレオ異性体混合物として分離され、次いで、３−
（４−クロロフェニル）3a、４、５、６、７、7a−ヘキ
サヒドロ−7a−ピロリジノ−１、２−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸エチルが２つのジアステレオ異性
体混合物として分離された。

実施例15 100mlの2N塩酸中、9.1gの、３−（４−クロロフェニ
ル）−3a、４、５、６、７、7a−ヘキサヒドロ−６−メ
チル−7a−ピロリジノ−１、２−ベンズイソキサゾール
−６−カルボン酸メチルは還流下、６時間加熱された。
冷却して分離した生成物は酢酸エチルで抽出され、酢酸
エチル抽出液は硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発さ
れた。酢酸エチル／トルエンからの結晶化により、5.3g
の融点185−187℃の３−（４−クロロフェニル）−４、
５、６、７−テトラヒドロ−６−メチル−１、２−ベン
ズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。

先のラセミ生成物は、下記のように、分けられた。

35mlイソプロパノール中、1.46gのラセミ生成物と1.47g
の（＋）−シンコニンは20℃で２日間静置された。分離
した結晶塩はイソプロパノールから、次いで酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化され、0.7gの（−）−３−（４−
クロロフェニル）−４、５、６、７−テトラヒドロ−６
−メチル−１、２−ベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸のシンコニンが得られた。その結晶は2N塩酸で処理
され、混合物は二回酢酸エチルで抽出された。その抽出
液は硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、残文は
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化され、0.28gの融点1
69−170℃の（−）−３−（４−クロロフェニル）−
４、５、６、７−テトラヒドロ−６−メチル−１、２−
ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。▲
「α」²⁰ ₅₈₉▼＝−3.8°（ｃ＝１％ in 2N NaOH）。

分離からの母液は、元の容積の半分に濃縮され、20℃で
静置された。分離した結晶はろ別され、繰り返しイソプ
ロパノールから再結晶化され、95％の純度の（＋）−３
−（４−クロロフェニル）−４、５、６、７−テトラヒ
ドロ−６−メチル−１、２−ベンズイソキサゾール−６
−カルボン酸のシンコニン塩が得られた。前段記載のよ
うにして酸を分離し、再結晶化後、融点165−168℃の
（＋）−３−（４−クロロフェニル）−４、５、６、７
−テトラヒドロ−６−メチル−１、２−ベンズイソキサ
ゾール−６−カルボン酸が得られた。▲「α」²⁰ ₅₈₉▼
＝＋3.5°（ｃ＝１％ in 2N NaOH）。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）キシレン100ml中、15.6gの１−メチル−３−オキ
ソシクロヘキサンカルボン酸メチル、15.6gのピロリジ
ノと0.5gのｐ−トルエンスルホン酸の溶液は、ジーンス
ターク・フラスコ中、２時間水が放出されなくなるま
で、還流下加熱された。溶剤は蒸発で除去され、得られ
たエナミン（21.6g）は97−102℃/0.3mmHgで蒸留され、
17.3gの油が得られ、それは200mlのジエチルエーテルに
溶解された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル100ml中、13g（0.0853モ
ル）のトリエチルアミンを、500mlの乾燥ジエチルエー
テル中、22.16g（0.078モル）の４−クロロベンゼンカ
ルボキシイミドイル N−ヒドロキシクロリド溶液に、撹
拌下、−30℃で0.5時間かけて、加えられた。１時間
後、析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ロ別され、20
0mlの乾燥ジエチルエーテルで洗浄され、それは後にロ
液と合わされた。

（Ｃ）段落（Ａ）で合成された溶液と段落（Ｂ）で合成
された溶液は混合され、16時間、20℃に保たれた。混合
物はろ過され、溶剤は蒸発除去され、40gの３−（４−
クロロフェニル）−3a、４、５、６、７、7a−ヘキサヒ
ドロ−６−メチル−7a−ピロリジノ−１、２−ベンズイ
ソキサゾール６−カルボン酸メチルと３−（４−クロロ
フェニル）−3a、４、５、６、７、7a−４−メチル−7a
−ピロリジノ−１、２−ベンズイソキサゾール−４−カ
ルボン酸メチルの混合物が得られた。分離は、溶離にヘ
キサン／ジエチルエーテル（1:1）を用いたシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより行われた。先ず、
9.1gの３−（４−クロロフェニル）−3a、４、５、６、
７、7a−ヘキサヒドロ−６−メチル−7a−ピロリジノ−
１、２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチル
が溶離された。

実施例16 8mlの2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液と50mlの
乾燥テトラヒドロフラン中、2.02g（0.02モル）のジイ
ソプロピルアミンとから−70℃で合成した、リチウムジ
イソプロピルアミド溶液は、20mlのテトラヒドロフラン
中、4.07g（0.0133モル）の３−（４−クロロフエニ
ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−６−メチル−1,2−ベン
ズイソキサゾール−６−カルボン酸メチルと、−70℃で
処理された。15分かけて、−70℃で、生成赤色溶液に、
テトラヒドロフラン、20ml中、2.08g（0.0146モル）の
ヨウ化メチルが加えられた。

1.5時間後、−70℃で水が加えられ、生成物は、酢酸エ
チルに溶かされた。酢酸エチル溶液は、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥され、蒸発され、4.4gの、シス−とトランス
−の混合物の、３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7
−テトラヒドロ−6,7−ジメチル−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−６−カルボン酸メチルが黄色シロップとして得
られた。：MS:m/e320(M+H)⁺。

実施例17 メタノール100ml中、4.4gの、シスとトランスの、３−
（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−6,7
−ジメチル−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸メチルの混合物は、10mlの2N水酸化ナトリウム溶液
に加えられ、この混合物は８時間還流化、加熱された。

メタノールは蒸発除去され、2N塩酸で酸性化され、生成
物は酢酸エチル／ヘキサンから結晶化されて、3.1gの、
融点165−170℃の63:27の比のシス／トランス混合物と
しての、３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−6,7−ジメチル−1,2−ベンズイソキサゾール
−６−カルボン酸が得られた。

実施例18 15mlの濃硫酸、15mlの酢酸と15mlの水中、3gのエキソ−
３−（４−クロロフエニル）−3a、4,4a,5,5a,5b−ヘキ
サヒドロ−5b−ピロリジノシクロプロパ［4,5］シクロ
ペント［1,2−ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸エ
チルが、２時間加熱還流された。混合物は、冷却され、
分離された生成物は、ろ過され、水で洗浄され、真空中
で乾燥された。酢酸エチルからの再結晶化により、0.93
gの、融点230−238℃（分解）の、エキソ−３−（４−
クロロフエニル）−4,4a,5,5a−テトラヒドロシクロプ
ロパ［4,5］シクロペント［1,2−ｂ］イソキサゾール−
５−カルボン酸を得た。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）トルエン350ml中、16.8g（0.1モル）のエンド／
エキソ−２−オキソビシクロ［3:1:0］ヘプタン−６−
カルボン酸エチル（エンド／エキソ比3:5）、8.7g（0.1
1モル）のピロリジンおよび0.1gのｐ−トルエンスルホ
ン酸を含む溶液は、ジーンスターク・フラスコ中、2.5
時間、還流加熱された。トルエンは除去され、100mlの
ジエチルエーテルで置換された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル100ml中、11g（0.11モル）
のトリエチルアミンは、撹拌しながら、20℃、1.5時間
で、200mlの乾燥ジエチルエーテル中、21g（0.11モル）
の４−クロロベンゼンカルボジイミドイル−Ｎ−ヒドロ
キシクロリド溶液に、加えられた。１時間後、析出した
トリエチルアミン塩酸塩は、ろ別され、20mlの乾燥ジエ
チルエーテルで洗浄され、それは後に、抽出液と一体に
された。

（Ｃ）段落（Ｂ）で合成した溶液は、（Ａ）で合成した
溶液と混合され、その混合物は、24時間、５℃に保たれ
た。混合物はろ過され、2N塩酸で抽出され、アルカリ性
生成物は、2N炭酸ナトリウム水溶液によるアルカリ性化
により分離され、ジエチルエーテルで抽出された。20g
の、エキソ−３−（４−クロロフエニル）−3a,4,4a,5,
5a,5b−ヘキサヒドロ−5b−ピロリジノシクロプロパ
［4,5］シクロペント［1,2−ｂ］イソキサゾール−５−
カルボン酸エチルと、エンド−３−（４−クロロフエニ
ル）−3a,4,4a,5,5a,5b−ヘキサヒドロ−5b−ピロリジ
ノシクロプロパ［4,5］シクロペント［1,2−ｂ］イソキ
サゾール−５−カルボン酸エチルの混合物が得られた。
混合物は、溶離にジエチルエーテル／ヘキサン（1:1）
を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り、分離された。最初に、0.6gの融点175℃の、エンド
−３−（４−クロロフエニル）−3a,4,4a,5,5a,5b−ヘ
キサヒドロ−5b−ピロリジノシクロプロパ（4,5−シク
ロペント［1,2−ｂ］イソキサゾール−５−カルボン酸
エチルが分離され、次いで、5.2gの融点138℃の、エキ
ソ−３−（４−クロロフエニル）−3a,4,4a,5,5a,5b−
ヘキサヒドロ−5b−ピロリジノシクロプロパ［4,5］シ
クロペント［1,2−ｂ］イソキサゾール−５−カルボン
酸エチルが分離された。

実施例19 0.7gの、エンド−３−（４−クロロフエニル）−3a,4,4
a,5,5a,5b−ヘキサヒドロ−5b−（Ｎ−オキシド−１−
ピロリジニル）−シクロプロパ［3,4］シクロペント
［1,2−ｂ］イソキサゾール−５−カルボン酸エチル
は、油浴中、120℃に、加熱された。0.45gの、エンド−
３−（４−クロロフエニル）−4,4a,5,5a−テトラヒド
ロシクロプロパ［4,5］シクロペント［1,2−ｄ］イソキ
サゾール−５−カルボン酸エチルが得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

クロロホルム20ml中、0.303g（0.0015モル）のｍ−クロ
ロ過安息香酸は、25mlのクロロホルム中、0.56g（0.001
5モル）のエンド−３−（４−クロロフエニル）−3a,4,
4a,5,5b−ヘキサヒドロ−5b−ピロリジノシクロプロパ
［4,5］シクロペント［1,2−ｄ］イソキサゾール−５−
カルボン酸エチル（実施例18記載のように合成された）
溶液に５分間以上かけて加えられた。16時間後、クロロ
ホルムは、蒸発除去され、0.7gの融点110−115℃の、エ
ンド−３−（４−クロロフエニル）−3a,4,4a,5,5a,5b
−ヘキサヒドロ−5b−（Ｎ−オキシド−１−ピロリジニ
ル）−シクロプロパ［3,4］シクロペント［1,2−ｄ］イ
ソキサゾール−５−カルボン酸エチルが得られた。

実施例20 0.6gのエンド−３−（４−クロロフエニル）−4,4a,5,5
a−テトラヒドロシクロプロパ［4,5］シクロペント［1,
2−ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸エチルが、水
1.5mlとメタノール75ml中、0.42gの水酸化カリウムと50
℃で40時間、処理された。2N塩酸で酸性化され、0.3g
の、融点188−192℃の、エンド−３−（４−クロロフエ
ニル）−4,4a,5,5a−テトラヒドロ−シクロプロパ［4,
5］シクロペント［1,2−ｄ］イソキサゾール−５−カル
ボン酸が得られた（酢酸エチル／ヘキサンより）。

実施例21 20％メタノール性塩酸溶液80mlと、2gのエキソ−３−
（４−クロロフエニル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒ
ドロ−6a−ピロリジノ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2
−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチル（ジア
ステレオ異性体II）が、16時間加熱還流された。メタノ
ールは蒸発により除去され、残留分は水で処理された。
生成物は、ジエチルエーテルに溶解され、その溶液は、
硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発された。0.8gの、融
点130−132℃の、エキソ−３−（４−クロロフエニル）
−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］
−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチル
を得た。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）乾燥トルエン500ml中、31.4g（0.17モル）のエン
ド／エキソ−２−オキソビシクロ［4:1:0］ヘプタンカ
ルボン酸エチル（エンド／エキソ比10:80）、15.6g（0.
19モル）のピロリジンと0.01gのｐ−トルエンスルホン
酸の溶液は、２時間、水がもはや生成しなくなるまで還
流下加熱された。トルエンは、除去され、100mlのジエ
チルエーテルに置換された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル100ml中、18.9g（0.19モ
ル）のトリエチルアミンを、400mlの乾燥ジエチルエー
テル中、35.53g（0.019モル）の４−クロロベンゼンカ
ルボキシイミドイル−Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、
撹拌下、５℃で15分間かけて、加えた。１時間後、析出
したトリエチルアミン塩酸塩は、ロ別され、20mlの乾燥
ジエチルエーテルで、洗浄され、それは後にロ液と合わ
された。

（Ｃ）段落（Ｂ）で合成された溶液は、（Ａ）で合成さ
れた溶液に混合された。16時間後、混合物はろ過され、
３回、毎回2N塩酸で抽出された。2N炭酸ナトリウム溶液
でアルカリ性にされ、ジエチルエーテルで抽出され、エ
キソ体の２つのジアステレオ異性体と１つのエンド体の
ジアステレオ異性体の混合物が得られた。混合物は、溶
離にヘキサン／ジエチルエーテル（2:1）を用いたシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより分離され
た。

アダクトと共に、以下の順に分離された。： 融点150−153℃の、エンド−３−（４−クロロフエニ
ル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジ
ノ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸エチル： 融点137−140℃の、エキソ−３−（４−クロロフエニ
ル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジ
ノ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸エチル（ジアステレオ異性体Ｉ） 融点153−155℃の、エキソ−３−（４−クロロフエニ
ル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジ
ノ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸エチル（ジアステレオ異性体II） 実施例22 1.1gのエキソ−３−（４−クロロフエニル）−5,5a,6,6
a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベン
ズイソキサゾール−６−カルボン酸メチルが、水2mlと
メタノール40ml中、0.2gの水酸化カリウムと、60℃で5.
5時間、処理された。

実施例５と同様の操作の後、0.6gの、融点280−283℃
の、エキソ−３−（４−クロロフエニル）−5,5a,6,6a
−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベン
ズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られた（酢酸よ
り）。

実施例23 5mlの濃硫酸、5mlの氷酢酸と5mlの水中、1.8gのエンド
−３−（４−クロロフエニル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘ
キサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−シクロプロパ［ｇ］
−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチル
（実施例21記載のように合成された）が、２時間110℃
で加熱された。冷却それた溶液から得られた結晶は、ろ
過され、水で洗浄され、真空中で乾燥された。0.4gの粗
生成物が得られ、酢酸からの結晶化により、0.3gの、融
点198−200℃の、エンド−３−（４−クロロフエニル）
−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］
−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸を得
た。

実施例24 30mlのメタノール中、0.5gのエンド−３−（４−クロロ
フエニル）−3a,4a,5,5a,6,6a−ヘキサヒドロ−3a−ブ
ロモ−4H−シクロプロパ［ｆ］−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−５−カルボン酸エチルが、水6ml中、1.4gの水
酸化カリウムと、20℃で24時間、処理された。メタノー
ルを蒸発で除去後、2N塩酸で酸性化し、メタノールから
の結晶化により、0.21gの、融点204−205℃の、エンド
−３−（４−クロロフエニル）−4a,5,5a,6−テトラヒ
ドロ−4H−シクロプロパ［ｆ］−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−５−カルボン酸が得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

ジエチルエーテル150ml中、7.57g（0.075モル）のトリ
エチルアミンを、150mlのジエチルエーテル中、14.28g
（0.075モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイミド
イル−Ｎ−ヒドロキシクロリドの溶液に、撹拌下、0.5
時間かけて、５℃で加えた。さらに15分後、混合物はろ
過された。ろ液は、46.78g（0.277モル）の、エンド／
エキソ−ビシクロ［4:1:0］ヘプト−３−エン−７−カ
ルボン酸エチル（エンド／エキソ比 1:3）と処理され、
溶媒は、蒸発除去された。20℃で24時間放置後、混合物
はろ過され、過剰のエステル原料は、75−86℃/0.1mmHg
で、蒸除留去された。エンド−３−（４−クロロフエニ
ル）−3a,4a,5,5a,6,6a−ヘキサヒドロ−4H−シクロプ
ロパ［ｆ］−1,2−ベンズイソキサゾール−５−カルボ
ン酸エチルの２つのジアステレオ異性体（異性体Ａと
Ｂ）と、エキソ−３−（４−クロロフエニル）−3a,4a,
5,5a,6,6a−ヘキサヒドロ−4H−シクロプロパ［ｆ］−
1,2−ベンズイソキサゾール−５−カルボン酸エチルの
２つのジアステレオ異性体（異性体ＣとＤ）との混合物
が得られた。この混合物は、溶離にジエチルエーテル／
ヘキサン（1:1）を用いたシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフイーにより、分離された。異性体ＡとＢは、最
初の留分として共に集められ、異性体ＣとＤは、最後の
留分として共に集められた。エキソ−３−（４−クロロ
フエニル）−3a,4a,5,5a,6,6a−ヘキサヒドロ−4H−シ
クロプロパ［ｆ］−1,2−ベンズイソキサゾール−５−
カルボン酸エチルの主な異性体（Ｃ）は、ジエチルエー
テルからの結晶化により分離され、122℃で融解した。
エンド−３−（４−クロロフエニル）−3a,4a,5,5a,6,6
a−ヘキサヒドロ−4H−シクロプロパ［ｆ］−1,2−ベン
ズイソキサゾール−５−カルボン酸エチルの主なエンド
異性体（Ａ）は、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶
化され、128−130℃で融解した。

0.89g（0.005モル）の、Ｎ−ブロモスクシンイミドと0.
01gのジベンゾイルペルオキシドは、30mlの四塩化炭素
中、エンド−３−（４−クロロフエニル）−3a,4a,5,6,
6a−ヘキサヒドロ−4H−シクロプロパ［ｆ］−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−５−カルボン酸エチル（異性体
Ａ）溶液にくわえられた。1.5時間の加熱還流後、溶液
は冷却され、分離したスクシンイミドはろ別された。粗
生成物は、溶離にジエチルエーテル／ヘキサン（1:1）
を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによ
り精製され、エタノールから結晶化され、0.51gの、融
点181−119℃のエンド−３−（４−クロロフエニル）−
3a,4a,5,6,6a−ヘキサヒドロ−3a−ブロモ−4H−シクロ
プロパ［ｆ］−1,2−ベンズイソキサゾール−５−カル
ボン酸エチルを得た。

実施例25 1gのエキソ−３−（４−クロロフエニル）−3a,4a,5,5
a,6,6a−ヘキサヒドロ−3a−ブロモ−4H−シクロプロパ
［ｆ］−1,2−ベンズイソキサゾール−５−カルボン酸
エチルが、20mlのメタノールに溶解され、水2ml中、1g
の水酸化カリウムと、20℃で16時間、処理された。

実施例５と同様の操作の後、0.6gの、融点245−246℃
の、エキソ−３−（４−クロロフエニル）−4a,5,5a,6
−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｆ］−1,2−ベン
ズイソキサゾール−５−カルボン酸が得られた（メタノ
ールより）。

原料は、実施例24と同様にして、30mlの四塩化炭素中、
1.59gのエキソ−３−（４−クロロフエニル）−3a,4a,
5,5a,6,6a−ヘキサヒドロ−4H−シクロプロパ［ｆ］−
1,2−ベンズイソキサゾール−５−カルボン酸エチル
（実施例24を見よ）の、0.89gの、Ｎ−ブロモスクシン
イミドによる臭素化により合成された。

1.6gの、エキソ−３−（４−クロロフエニル）−3a,4a,
5,5a,6,6a−ヘキサヒドロ−3a−ブロモ−4H−シクロプ
ロパ［ｆ］−1,2−ベンズイソキサゾール−５−カルボ
ン酸エチルが得られた。

実施例26 300mlのトルエン中、3.12g（0.02モル）の３−オキソシ
クロヘキサンカルボキシレート、1.91g（0.022モル）の
モルフオリン、そして0.01gのパラトルエンスルホン酸
の溶液は、ジーンスタークフラスコ中、６時間還流下、
加熱された。溶液は０℃に冷却され、5mlのトルエン
中、2.02g（0.02モル）のトリエチルアミン、次いで30m
lのトルエン中、3.83g（0.02モル）のパラクロロ塩化ベ
ンゾイルが、0.5時間かけて加えられた。混合物は20℃
で３時間撹拌され、60℃で３時間熱せられた。溶液は冷
却され、ろ過された。ろ液は蒸発され、ゴム状の、２−
（４−クロロベンゾイル）−１−モルフオリノ−４−シ
クロヘキセンカルボン酸エチルが得られ、10mlのエタノ
ールと5mlのピリジン中に溶解され、1.4g（0.02モル）
のヒドロキシアミン塩酸塩で処理された。混合物は、次
いで２時間還流下、加熱された。溶剤が蒸発除去され、
2N塩酸が残分に加えられ、生成物はジエチルエーテルで
抽出された。エーテル様抽出液の蒸発により、1gの、融
点141−143℃の３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7
−テトラヒドロ−2,1−ベンズイソキサゾール−６−カ
ルボン酸メチルが得られた（酢酸エチル／ヘキサンよ
り）。

実施例27 1gの、３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−2,1−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
メチルが、2mlの水と15mlのメタノール中、0.5gの水酸
化カリウムと、20℃で処理された。

実施例５と同様の操作の後、酢酸からの結晶化の後、0.
45gの、融点221−224℃の、３−（４−クロロフエニ
ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸が得られた。

実施例28 実施例26と同様に、150mlのトルエン中、7.28g（0.04モ
ル）のエキソ−ビシクロ［4:1:0］ペプタン−７−カル
ボン酸エチル、3.84g（0.044モル）のモルフオリン、そ
して0.01gのパラトルエンスルホン酸から、対応するエ
ナミンが得られた。

それは、4.1g（0.04モル）のトリエチルアミンで処理さ
れ、次いで、7.5gのパラクロロ塩化ベンゾイルが、滴下
され、その後60℃で６時間加熱された。生成したエキソ
−３−（４−クロロベンゾイル）−２−モルフオノリビ
シクロ［4.1.0］−ヘプト−２−エン−７−カルボン酸
エチルは、20mlのエタノールと10mlのピリジン中で、2.
8gのヒドロキシルアミン塩酸塩と反応した。３時間還流
下、加熱され、18gのシロップが得られ、それは、溶離
にヘキサン／酢酸エチル（4:1）を用いたシリカゲル上
のカラムクロマトグラフイーにより、精製された。

2.8gの、融点109−110℃のエキソ−３−（４−クロロフ
エニル）−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロ
パ［ｇ］−2,1−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸エチルが得られた。

実施例29 2.8gの、エキソ−３−（４−クロロフエニル）−5,5a,
6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−2,1−
ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルが、3ml
の水と100mlのメタノール中、1gの水酸化カリウムと、4
0℃で８時間、処理された。実施例５と同様の操作の
後、2.1gの、融点282−285℃の、エキソ−３−（４−ク
ロロフエニル）−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シク
ロプロパ［ｇ］−2,1−ベンズイソキサゾール−６−カ
ルボン酸が得られた（氷酢酸より）。

実施例30 実施例26と同様に、8.56g（0.047モル）のエンド−ビシ
クロ［4:1:0］ペプタン−７−カルボン酸エチル、4.52g
（0.05モル）のモルフオリン、そして0.01gのパラトル
エンスルホン酸から、対応するエナミンが得られ、それ
は、4.75g（0.047モル）のトリエチルアミンの存在下、
8.23g（0.047モル）のパラクロロ塩化ベンゾイルと反応
した。生成した、エンド−３−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−モルフオリノビシクロ［4.1.0］ヘプト−２
−エン−７−カルボン酸エチルは、精製せずに、25mlの
エタノールと12.5mlのピリジン中で、3.27g（0.047モ
ル）のヒドロキシルアミン塩酸塩と処理され、３時間還
流下、加熱された。溶離にヘキサン／酢酸エチル（4:
1）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフイー
により、精製され、0.6gの、融点110℃の純粋なエンド
−３−（４−クロロフエニル）−5,5a,6,6a−テトラヒ
ドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−2,1−ベンズイソキサ
ゾール−６−カルボン酸エチルが得られた（ヘキサン／
酢酸エチルより）。

実施例31 12mlの濃硫酸中、0.37gのエンド−３−（４−クロロフ
エニル）−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロ
パ［ｇ］−2,1−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸エチルが、２〜３日間20℃で放置された。この混合物
は、水に加えられ、生成物は、ジエチルエーテルと希炭
酸ナトリウム溶液のと間の分配で分けられた。アルカリ
性水層は、2N塩酸で酸性化され、生成した析出物はろ別
され、真空中で乾燥された。

酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、0.15gの、
融点196−199℃の、エンド−３−（４−クロロフエニ
ル）−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ
［ｇ］−2,1−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
を得た。

実施例32 2gの乾燥珪藻土は、乾燥ベンゼン15mlと2g（９ミリモ
ル）の五硫化燐中で撹拌され、0.4g（1.6ミリモル）の
2,3,5,6−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンが加えられ
た。0.5g（1.62ミリモル）の、４−［（４−クロロフエ
ニル）（アミノ）メチレン］−３−オキソシクロヘプタ
ンカルボン酸メチルが加えられ、混合物は0.5時間加熱
還流された。混合物はろ過され、ろ過ケーキは６つの熱
酢酸エチル20ml部分で洗浄された。一体にされた抽出液
と洗浄液は蒸発され、残分から溶離に30％ジエチルエー
テル／ヘキサンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフ
イーとメチルシクロヘキサンからの再結晶の後、0.18g
の、融点108−109℃の、３−（４−クロロフエニル）−
5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソ
キサゾール−７−カルボン酸メチルを得た。

原料は、以下の様に、合成された。

0.22gの、３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７
−カルボン酸メチルは、12mlのメタノールに溶解され、
0.19gの湿潤ラネーニッケルが加えられ、混合物は3.4気
圧室温、30時間、水素化分解された。触媒はろ別され、
ろ紙上で先ずエタノール、次いでジクロロメタンで洗浄
された。ろ液は蒸発され、残分は、溶離に酢酸エチルを
用いたシリカゲル上のクロマトグラフイーにより精製さ
れた。0.155gの、融点154−155℃の４−［（４−クロロ
フエニル）（アミノ）メチレン］−３−オキソシクロヘ
プタンカルボン酸メチルが得られた。

実施例33 0.18g（0.56モル）の、３−（４−クロロフエニル）−
5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソ
キサゾール−７−カルボン酸メチルは10mlのメタノール
に溶解され、0.5mlの25％水酸化ナトリウム水溶液が加
えられた。混合物は0.25時間還流下加熱された。

混合物は蒸発され、残分は30mlの水に溶解され、希塩酸
で酸性化された。その混合物は３回25mlのジクロロメタ
ンで抽出され、一体にされた抽出液は、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥され、蒸発され、アセトニトリルから結晶化
することにより、0.115gの、融点184−185℃の３−（４
−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シ
クロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸が得
られた。

実施例34 （Ａ）0.04g（１ミリモル）の、鉱油中、水素化ナトリ
ウムの60％分散液は、6mlの乾燥1,2−ジメトキシエタン
に、攪拌下、窒素雰囲気で加えられた。4mlの乾燥1,2−
ジメトキシエタン中、0.11g（1.2ミリモル）のフエノー
ルが、0.25時間かけて滴下され、その溶液は室温で0.5
時間攪拌された。

（Ｂ）1,2−ジメトキシエタン4ml中、0.385g（１ミリモ
ル）の、実施例９と同様に合成した、シス／トランス混
合物の４−ブロモ−３−（４−クロロフエニル）−5,6,
7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサ
ゾール−７−カルボン酸メチルが、室温で攪拌され、段
落（Ａ）で合成されたナトリウムフエノキシド溶液が、
滴下された。混合物は４時間攪拌された。水が加えら
れ、混合物は一部蒸発され、混合物は３回ジクロロメタ
ンで抽出された。一体にされたジクロロメタン抽出液
は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、残分
は、溶離にジクロロメタンを用いたシリカゲル上のクロ
マトグラフイーにより精製された。0.16gの、融点85−8
7℃の、シス／トランス混合物の３−（４−クロロフエ
ニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−４−フエノキシ−4H
−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸
メチルが得られた。

実施例35 0.08g（0.2ミリモル）の、シスとトランスの混合物の、
３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
−４−フエノキシ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾ
ール−７−カルボン酸メチルは、室温で5mlのメタノー
ルと0.5mlの25％水酸化ナトリウム水溶液と３時間攪拌
された。水が加えられ、その混合物は２回ジエチルエー
テルで洗浄された。水層は、希塩酸で酸性化され、３回
ジクロロメタンで抽出された。一体にされた有機層は、
硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、トルエン／
メチルシクロヘキサンからの再結晶化の後、0.038gの融
点145−146℃のシスとトランスの混合物の３−（４−ク
ロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−４−フエノ
キシ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カ
ルボン酸が得られた。

上記シスとトランスの混合物の、アセトニトリルからの
２つの再結晶化により、融点182−183℃のトランス−３
−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−
４−フエノキシ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾー
ル−７−カルボン酸が得られた。シス異性体は母液か
ら、高圧液体クロマトグラフイーを用いて得られた。

実施例36 1,2−ジメトキシエタン2ml中、0.13g（0.34ミリモル）
の、実施例９と同様に合成した、シス／トランス混合物
の４−ブロモ−３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8
−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾー
ル−７−カルボン酸メチルが、0.046g（0.7ミリモル）
のナトリウムアジドと室温で24時間攪拌された。30mlの
水が加えられ、混合物は３回ジクロロメタンで抽出され
た。一体にされた抽出液は、硫酸マグネシウム上で乾燥
され、蒸発され、ヘキサンからの再結晶化の後、0.078g
の、融点78−79℃の、トランス−４−アジド−３−（４
−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シ
クロヘプタ［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチ
ルが得られた。

実施例37 0.15g（0.43ミリモル）の、トランス−４−アジド−３
−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−4
H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン
酸メチルは、7.5mlのメタノールと攪拌され、0.6mlの25
％水酸化ナトリウム水溶液が加えられた。次いで、混合
物は室温で２時間攪拌された。水が加えられ、メタノー
ルは蒸発除去され、水相はジエチルエーテルで洗浄さ
れ、希塩酸で酸性化され、２回ジクロロメタンで抽出さ
れた。一体にされたジクロロメタン抽出液は硫酸マグネ
シウム上で乾燥され、蒸発され、酢酸エチル／ヘキサ
ン、次いでエタノールからの再結晶化の後、0.025gの、
融点157−159℃のシス／トランス混合物の、４−アジド
−３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カル
ボン酸が得られた。

実施例38 200mlの2N塩酸中、4.7g（12ミリモル）の、３−（４−
クロロフエニル）−６−エチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキ
サヒドロ−7a−ピロリジノ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸メチルは、還流下、６時間、加熱さ
れた。混合物は、ジエチルエーテルで抽出され、抽出液
は硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発された。メチル
シクロヘキサンからの再結晶化の後、1.58gの、融点101
−102.5℃の、３−（４−クロロフエニル）−６−エチ
ル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸メチルが得られた。

原料は以下の様に合成された。

（Ａ）乾燥トルエン100ml中、9.83g（0.053モル）の１
−エチル−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチ
ル、7.6g（0.106モル）のピロリジンと0.01gのｐ−トル
エンスルホン酸の溶液は、ジーンスターク・フラスコ
中、16時間、還流下加熱された。溶剤は、蒸発で除去さ
れ、13gのエナミンが得られ、200mlのジエチルエーテル
に溶解された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル75ml中、8.9g（0.088モ
ル）のトリエチルアミンを、350mlの乾燥ジエチルエー
テル中、15.2g（0.08モル）の４−クロロベンゼンカル
ボキシイミドイル Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、攪
拌下、−20℃で0.5時間かけて加えた。１時間後、析出
したトリエチルアミン塩酸塩はロ別され、20mlの乾燥ジ
エチルエーテルで洗浄され、それは後にロ液と合わされ
た。

（Ｃ）段落（Ａ）で合成された溶液は、段落（Ｂ）で合
成された混合物に、0.5時間以上かけて混合され、混合
物は、16時間、20℃で攪拌された。混合物はろ過され、
24.3gの、３−（４−クロロフエニル）−６−エチル−3
a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−7a−ピロリジノ−1,2−
ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチルと、３−
（４−クロロフエニル）−４−エチル−3a,4,5,6,7,7a
−ヘキサヒドロ−7a−ピロリジノ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−４−カルボン酸メチルの混合物が得られ、そ
れは精製され、溶離にヘキサン／酢酸エチル（1:1）を
用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによ
り、分割された。まず、３−（４−クロロフエニル）−
６−エチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−7a−ピロ
リジノ−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
メチルが分離され、次いで、３−（４−クロロフエニ
ル）−４−エチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−7a
−ピロリジノ−1,2−ベンズイソキサゾール−４−カル
ボン酸メチルが分離された。

実施例39 1.5g（4.7ミリモル）の、３−（４−クロロフエニル）
−６−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルボン酸メチルは、5.25mlの2N水
酸化ナトリウム溶液、5.25mlの水と50mlのメタノールの
溶液と、30時間還流下、加熱された。メタノールは蒸発
除去された。2N塩酸による酸性化、次いで、酢酸エチル
による抽出により、ヘキサン／酢酸エチルからの結晶化
の後、1.02gの、融点223−226℃の、３−（４−クロロ
フエニル）−６−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。

実施例40 メタノール15ml中、0.44gのシスとトランスの混合物の
４−ブロモ−３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−
テトラヒドロ−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カル
ボン酸メチル溶液に、20℃で攪拌下、2mlの水中、0.09g
の水酸化ナトリウムが加えられた。３時間後、メタノー
ルは蒸発除去され、水が加えられ、その混合物は、ジエ
チルエーテルで抽出された。水層は、2N硫酸で酸性化さ
れ、そこに析出物が形成された。この析出物は集めら
れ、エタノールから結晶化され、100mgの、融点190−19
1℃の、３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−４−メトキシ−1,2−ベンズイソキサゾール−
６−カルボン酸（シス／トランス 比2:1）が得られ
た。

原料は、以下の様に、合成された。

（ａ）1.95g（0.11モル）のＮ−ブロモスクシンイミド
は、四塩化炭素100ml中、2.91g（0.011モル）の、３−
（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2
−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチルと0.01
gの過酸化ジベンゾイルの溶液に加えられた。混合物は
３時間加熱還流され、ろ過された。ろ液は濃縮され、残
分は、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化され、1.54gの
融点121−124℃のシスとトランスの混合物の、４−ブロ
モ−３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メ
チルが得られた。

実施例41 1.1g（0.003モル）の、シス−とトランス−の４−ブロ
モ−３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メ
チルが、10mlの熱メタノールに溶解され、20mlのメタノ
ール中0.1gのナトリウム溶液に加えられた。混合物は40
℃で２時間保たれ、次いで、メタノールは蒸発除去され
た。得られたシロップは、溶離にヘキサン／酢酸エチル
（4:1）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イーにより精製された。主生成物として、0.32gの、ト
ランス−３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−４−メトキシ−1,2−ベンズイソキサゾール
−６−カルボン酸メチルが得られた。

実施例42 0.32g（0.001モル）の、トランス−３−（４−クロロフ
エニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−４−メトキシ−1,2
−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチルは、10
mlのメタノール、10mlの水と0.4gの水酸化ナトリウムの
溶液中、20℃で16時間攪拌された。メタノールは、蒸発
除去され、過剰の水が加えられた。溶液は2N塩酸で酸性
化され、生成した析出物は酢酸エチルで抽出された。溶
液は塩化ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム
上で乾燥され、蒸発された。生成した固体の、酢酸エチ
ル／ヘキサンからの結晶化により、0.1gの、融点193−1
95℃の、トランス−３−（４−クロロフエニル）−4,5,
6,7−テトラヒドロ−４−メトキシ−1,2−ベンズイソキ
サゾール−６−カルボン酸が得られた。

実施例43 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中、3.46g（0.0125モ
ル）のラセミ体の３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,
7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カ
ルボン酸が、10mlの2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン
溶液を、25mlのテトラヒドロフラン中、2.53g（0.025モ
ル）のジイソプロピルアミンに、−70℃で加えて合成し
た、リチウムジイソプロピルアミド溶液に、−70℃で徐
々に加えられた。15分後、2g（0.014モル）のヨウ化メ
チルが加えられ、混合物は1.5時間かけて、20℃にされ
た。その混合物は水に加えられ、2N塩酸で酸性化され、
ジエチルエーテルで抽出された。酢酸からの結晶化を繰
り返して、生成したシスとトランスの混合物の３−（４
−クロロフエニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−７−メ
チル−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が
分離された。シス−３−（４−クロロフエニル）−4,5,
6,7−テトラヒドロ−７−メチル−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−６−カルボン酸が先に分離され、その融点238
−241℃で、0.78gが得られた。

母液から、0.79gの融点183−186℃の、トランス−３−
（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−７
−メチル−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸が得られた。

実施例44 3.5gの３−（４−クロロフエニル）−3a,4,5,6,7,8,9,9
a−オクタヒドロ−9a−ピロリジノ−シクロオクト
［ｄ］イソキサゾール−８−カルボン酸メチルが、10％
メタノール性塩酸の混合物と、還流下、５時間加熱され
た。混合物は半分の容積まで濃縮され、2.55gの、融点6
5−69℃の、３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7,8,9
−ヘキサヒドロ−シクロオクト［ｄ］イソキサゾール−
８−カルボン酸メチルが得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）トルエン30ml中、3.68g（0.02モル）の３−オキ
ソソクロオクタンカルボン酸メチル、1.56g（0.022モ
ル）のピロリジンと0.005gのｐ−トルエンスルホン酸の
溶液は、３時間、ジーンスターク・フラスコ中で還流下
加熱された。溶剤は、蒸発除去され、エナミンが生成
し、それは60mlのジエチルエーテルに溶解された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル50ml中、2.22g（0.022モ
ル）のトリエチルアミンを、100mlの乾燥ジエチルエー
テル中、4.18g（0.022モル）の４−クロロベンゼンカル
ボキシイミドイル−Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、攪
拌下、５℃で0.5時間以上かけて、加えた。１時間後、
析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ロ別され、20mlの
乾燥ジエチルエーテルで、洗浄され、それは後にロ液と
合わされた。

（Ｃ）段落（Ａ）と（Ｂ）で合成された溶液は、０℃に
冷却され、混合され、０−５℃に２時間、次いで、20℃
で16時間保たれた。2.1gの融点146−147℃の３−（４−
クロロフエニル）−3a,4,5,6,7,8,9a−オクタヒドロ−9
a−ピロリジノ−シクロオクト［ｄ］イソキサゾール−
８−カルボン酸メチルが、反応混合物から結晶状に析出
し、そしてろ過された。抽出液の半分の容積までの濃縮
は、さらに1.5gの、融点144−145℃の同物質を与えた。

実施例45 2.4g（0.039モル）の３−（４−クロロフエニル）−4,
5,6,7,8,9−ヘキヒドロシクロオクト［ｄ］イソキサゾ
ール−８−カルボン酸メチルが、メタノール10ml中、水
2mlと0.5gの水酸化カリウムと、18時間攪拌された。蒸
発によりメタノールが除去され、残分のガムは、水に溶
解された。数滴の濃塩酸で酸性化され、白色粒状析出物
が生じ、それはろ別された。水で洗浄後、乾燥された。
氷酢酸からの結晶化の後、1.9gの、要点215℃の、３−
（４−クロロフエニル）−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
オクト［ｄ］イソキサゾール−８−カルボン酸を得た。

実施例46 20mlの乾燥テトラヒドロフラン中、0.865g（0.0031モ
ル）の、３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸が、2.65mlの2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液
を、20mlの乾燥テトラヒドロフラン中、0.66g（0.0065
モル）のジイソプロピルアミンに、−70℃で、加えて合
成した、リチウムジイソプロピルアミド溶液に、−70℃
で徐々に加えられた。0.25時間後、濃赤色の溶液となっ
た。5mlの乾燥テトラヒドロフラン中、0.53g（0.0031モ
ル）のヨウ化メチルが加えられ、混合物は攪拌されなが
ら１時間かけて、−65℃から−30℃にされ、さらに１時
間かけて、５℃まで温度を上げた。生成黄色溶液は、過
剰の水に注がれ、2N塩酸で酸性化された。ジエチルエー
テルで４回抽出され、まとめられたエーテル抽出液は、
塩化ナリトウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上で
乾燥された。蒸発により黄色固体がえられ、氷酢酸から
の結晶化の後、それから0.53gの融点180−182℃のトラ
ンス−３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−７−イソプロピル−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸が得られた。

実施例47 30mlの乾燥テトラヒドロフラン中、1.73g（0.00625モ
ル）の３−（４−クロロフエニル）−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
が、5.2mlの2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液
を、20mlの乾燥テトラヒドロフラン中、1.32g（0.013モ
ル）のジイソプロピルアミンに−70℃に加えて合成し
た、リチウムジイソプロピルアミド溶液に−70℃で徐々
に加えられた。0.25時間後、濃赤色の溶液となった。5m
lの乾燥テトラヒドロフラン中、1.05g（0.0067モル）の
ヨウ化エチルが加えられ、温度が、1.25時間かけて、−
20℃に上げられた。生成薄茶色溶液は過剰の水に注が
れ、2N塩酸で酸性化された。ジエチルエーテルで４回抽
出され、まとめられたエーテル抽出液は、塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸
発された。残分は、氷酢酸から２回結晶化され、0.36g
の融点162−163℃のトランス−３−（４−クロロフエニ
ル）−７−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベン
ズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。

実施例48 5mlの濃硫酸、5mlの氷酢酸と5mlの水中に、5g（0.012モ
ル）の３−（3,4−ジクロロフエニル）−3a,5,6,7,8a−
ヘキサヒドロ−8a−ピロリジノ−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチルが溶解さ
れ、1.5時間120℃に加熱された。混合物は、冷却され、
その時生成した結晶は、ろ過され、まず氷酢酸で、次い
で水で洗浄された。真空中で乾燥され、メタノールから
の結晶化により、0.7gの、融点183−185℃の、３−（3,
4−ジクロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−
シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸が
得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）乾燥トルエン100ml中に、8.5g（0.05モル）の３
−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルが溶解され、
3.9g（0.055モル）のピロリジンが加えられ、さらに0.0
1gのｐ−トルエンスルホン酸が加えられた。混合物は、
ジーン−スターク・フラスコ中、５時間、水が回収され
なくなるまで加硫加熱された。トルエンは、蒸発除去さ
れ、生成したエナミンは、50mlの乾燥ジエチルエーテル
に溶解された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル100ml中に、5.55g（0.55モ
ル）のトリエチルアミンが溶解され、０℃に冷却され
た。100mlの乾燥ジエチルエーテル中、10.45g（0.055モ
ル）の3,4−ジクロロベンゼンカルボジイミドイルＮ−
ヒドロキシクロリド溶液が、攪拌しながら、0.5時間か
けて徐々に加えられ、さらに0.5時間攪拌を続けた。析
出したトリエチルアミン塩酸塩は、ろ別され、50mlのジ
エチルエーテルで洗浄され、それは後に、抽出液と一体
にされた。

（Ｃ）段落（Ａ）と（Ｂ）で合成した溶液は、攪拌しつ
つ０−５℃で混合され、そして20℃、18時間攪拌され
た。混合物はろ過され、ろ液は300mlの2N塩酸で抽出さ
れた。酸性水層は、炭酸ナトリウム水溶液によりアルカ
リ性にされ、次いで毎回100mlのジエチルエーテルで３
回抽出された。集められたエーテル様抽出液は、塩化ナ
トリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上が乾燥さ
れ、蒸発され、13.7gの、３−（3,4−ジクロロフエニ
ル）−3a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−8a−ピロリジノ
−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボ
ン酸メチルが得られた。

NMR:δCDCl₃:7.75−8.2m（3H）、4.1s（3H）、3.9−3.4
m（1H）、３−3.42m（6H）、2.95−1.85m（11H）。

実施例49 30mlの乾燥トルエン中、3.4g（0.02モル）の３−オキソ
シクロヘプタンカルボン酸メチル、1.91g（0.022モル）
のモルフオリン、そして0.005gのパラトルエンスルホン
酸は、ジーンスターク・フラスコ中、６時間還流下、水
が回収されなくなるまで加熱された。2.02g（0.02モ
ル）のトリエチルアミン、次いで20mlのトルエン中、3.
83g（0.02モル）のパラクロロ塩化ベンゾイルが、20℃
で10分かけて加えられた。混合物は、60℃で６時間熱せ
られた。ここで、冷却された溶液から析出したトリエチ
ルアミン塩酸塩はろ過により除去され、トルエンで洗浄
された。集められたトルエン溶液は蒸発され、10mlのエ
タノールと5mlのピリジン中に溶解された1.4g（0.02モ
ル）のヒドロキシルアミン塩酸塩が得られた。混合物は
２時間還流下、加熱された。溶剤が蒸発除去され、過剰
の2N塩酸が加えられた。混合物はジエチルエーテルで２
回抽出され、集められた抽出液は、2N炭酸ナトリウムで
洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥された。蒸発後、
生成シロップは、溶離にヘキサン／酢酸エチル（2:1）
を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーによ
り精製された。1.2gの、融点94−95℃の３−（４−クロ
ロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘ
プト［Ｃ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチルが得
られた。

実施例50 水3mlとメタノール15mlと0.5gの水酸化カリウム中、1.2
gの３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−4H−シクロヘプト［ｃ］イソキサゾール−７−カル
ボン酸メチルの懸濁液は、16時間攪拌され、生成した黄
色溶液は、蒸発され、残分は、水に溶解された。2N塩酸
で酸性化され、白色結晶析出物が得られ、それはろ別さ
れ、乾燥された。メタノールからの結晶化の後、1gの、
融点231−233℃の、３−（４−クロロフエニル）−5,6,
7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｃ］イソキサ
ゾール−７−カルボン酸を得た。

実施例51 5.7g（0.0177モル）の３−（４−クロロフエニル）−3
a,4,5,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ［ｄ］イソキサゾール
−６−カルボン酸メチルと、３−（４−クロロフエニ
ル）−3a,4,5,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ［ｄ］イソキ
サゾール−７−カルボン酸メチルの混合物が、97mlの氷
酢酸に、溶解された。1mlの濃硫酸、次いで3.54g（0.03
54モル）の三酸化クロムが加えられ、混合物は、1.25時
間90℃で攪拌された。酢酸は蒸発除去され、残分は水と
1N炭酸ナトリウムで混合物がアルカリ性になるまで注意
深く処理された。混合物は、次いで、４回ジエチルエー
テルで抽出され、一体にされた抽出液は、塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥された。
蒸発後、シロップの形状で、4gの３−（４−クロロフエ
ニル）−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロシクロオクト
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチルと、３−
（４−クロロフエニル）−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
シクロオクト［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸メ
チルの混合物が得られた。

MS:m/e320(M+H)⁺。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）ジエチルエーテル100ml中、6.7g（0.0663モル）
のトリエチルアミンが、０℃で、150mlの乾燥ジエチル
エーテル中、12.54g（0.066モル）の４−クロロベンゼ
ンカルボキシイミドイル−Ｎ−ヒドロキシクロリドの攪
拌溶液に、0.5時間かけてゆっくり加えられ、そらに１
時間攪拌を続けた。析出したトリエチルアミン塩酸塩
は、ろ別され、75mlのジエチルエーテルで洗浄され、そ
れは抽出液と一体にされた。生成した溶液は、半分の容
積になるまで濃縮された。

（Ｂ）段落（Ａ）で得られた溶液は、０−５℃の冷却さ
れ、乾燥ジエチルエーテル50ml中、10g（0.6モル）のシ
クロオクト−４−エン−カルボン酸メチルの溶液に、攪
拌下、加えられた。混合物は、−２℃で48時間攪拌され
た。生成した析出物はろ別され、抽出液は蒸発された。
生成したシロップの、溶離にヘキサン／酢酸エチル（4:
1 1:1）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イーによる精製により、8gの３−（４−クロロフエニ
ル）−3a,4,5,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ［ｄ］イソキ
サゾール−６−カルボン酸メチルと、３−（４−クロロ
フエニル）−3a,4,5,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ［ｄ］
イソキサゾール−７−カルボン酸メチルの混合物が得ら
れた。

実施例52 3g（0.0094モル）の３−（４−クロロフエニル）−4,5,
6,7,8,9−ヘキサヒドロシクロオクト［ｄ］イソキサゾ
ール−６−カルボン酸メチルと、３−（４−クロロフエ
ニル）−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロシクロオクト
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチルの混合物
が、メタノール75mlに溶解された。水7mlと1.5gの水酸
化カリウム中が、加えられ、混合物は20℃で18時間攪拌
された。メタノールは、蒸発除去され、過剰の水が加え
られた。混合物は酢酸エチルで２回抽出され、水相は、
2N塩酸で酸性化された。酸性水層は、３回酢酸エチルで
抽出され、集められた酢酸エチル抽出液は、塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され
た。蒸発の後、数回の残分の酢酸エチル／ヘキサンから
の結晶化により、0.78gの、融点147−150℃の、３−
（４−クロロフエニル）−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
シクロオクト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸を
得た。

実施例53 1g（0.003モル）の3a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−３−
（４−イソプロピルフエニル）4H−シクロヘプト［ｄ］
イソキサゾール−６−カルボン酸メチル（ジアステレオ
異性体Ｂ）が、数適の濃硫酸を含む30mlの氷酢酸に、溶
解された。混合物は攪拌され、45℃で熱せられ、そこに
0.79g（0.0075モル）の三酸化クロムが加えられ、10分
間加熱は続けられた。酢酸は、蒸発除去され、混合物
は、2N炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にされ、酢酸エ
チルで抽出された。酢酸エチル抽出液の蒸発と、残分の
溶離にヘキサン／酢酸エチル（2:1）を用いたシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイーによる精製により、0.
408gの、5,6,7,8−テトラヒドロ−３−（４−イソプロ
ピルフエニル）−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾー
ル−６−カルボン酸メチルが得られた。

NMR:δCDCl₃:7.47（m,2H）、7.3（m,2H）、3.74（s,3
H）、3.2（m,1H）、3.02−2.68（m,4H）、2.55（m,1
H）、2.3−2.1（m,2H）、2.01−1.75（m,2H）、1.25
（d,6H）。

原料は、以下の様に、合成された。

乾燥ジエチルエーテル100ml中、4.04g（0.04モル）のト
リエチルアミンが、５℃で攪拌下、100mlの乾燥ジエチ
ルエーテル中、7.88g（0.04モル）の４−イソプロピル
ベンゼンカルボキシイミドイル−Ｎ−ヒドロキシクロリ
ドの溶液に、0.5時間かけて徐々に加えられ、さらに１
時間攪拌を続けた。析出したトリエチルアミン塩酸塩
は、ろ別され、ジエチルエーテルで洗浄された。一体に
されたジエチルエーテル溶液は、200ml以下の容積にな
るまで濃縮され、乾燥ジエチルエーテル50ml中、12.32g
（0.08モル）のシクロヘプト−４−エンカルボン酸メチ
ルの溶液で、５℃で処理された。混合物は、５℃で20時
間攪拌された。100mlのヘキサンが加えられ、混合物
は、５℃に保たれ、白色結晶の、3a,5,6,7,8,8a−ヘキ
サヒドロ−３−（４−イソプロピルフエニル）−4H−シ
クロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸メチ
ル（ジアステレオ異性体Ａ）が得られた。母液の濃縮に
より、3a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−３−（４−イソ
プロピルフエニル）4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾ
ール−６−カルボン酸メチル（ジアステレオ異性体Ｂ）
が得られた。

実施例54 0.286g（0.00091モル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−３−
（４−イソプロピルフエニル）−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸メチルが、メタ
ノール15mlに溶解され、水2mlと0.15g（0.0027モル）の
水酸化カリウムが加えられ、混合物は20℃で68時間攪拌
された。メタノールは蒸発除去され、水が加えられた。
混合物はジエチルエーテルで１回抽出され、水相は2N塩
酸で酸性化され、酢酸エチルで抽出された。抽出液は塩
化ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾
燥された。蒸発で残分が得られ、メチルシクロヘキサン
からの結晶化により、200mgの、融点109−111℃の5,6,
7,8−テトラヒドロ−３−（４−イソプロピルフエニ
ル）−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カ
ルボン酸が得られた。

実施例55 20mlの乾燥テトラヒドロフラン中、3.06g（0.01モル）
の３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カル
ボン酸メチルが、6mlの2.5M n−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液を、40mlの乾燥テトラヒドロフラン中、1.5g
（0.01015モル）のジイソプロピルアミン溶液に−70℃
で0.25時間かけて加えて合成した、リチウムジイソプロ
ピルアミド溶液に−70℃で加えられた。0.5時間の攪拌
の後、5mlのテトラヒドロフラン中、2.13g（0.015モ
ル）のヨウ化メチルが加えられ、混合物は0.5時間かけ
て10℃に暖められた。混合物は、氷／水に加えられ、ジ
エチルエーテルで３回抽出され、抽出液は塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄され、4.4gの粗生成物が得られ、それは溶
離にヘキサン／ジエチルエーテルを用いたシリカゲル上
のカラムクロマトグラフイーにより精製され、1.58gの
３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
−６−メチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール
−６−カルボン酸メチルが得られた。

実施例56 1g（3.12ミリモル）の３−（４−クロロフエニル）−5,
6,7,8−テトラヒドロ−６−メチル−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸メチルが、メタ
ノール60mlに溶解され、水4ml中、0.8gの水酸化カリウ
ムが、加えられた。混合物は20℃で48時間攪拌され、次
いで、50℃で６時間攪拌された。メタノールは、蒸発除
去され、水が加えられ、混合物は、2N塩酸で酸性化され
た。混合物は、３回ジエチルエーテルで抽出され、抽出
液は、塩化ナリトウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥された。蒸発と、残分の酢酸エチル／ヘキサ
ンからの結晶化により、0.594gの、融点163℃の、３−
（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−６
−メチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６
−カルボン酸を得た。

実施例57 10mlの濃硫酸、10mlの氷酢酸と10mlの水中に、3.38g
の、３−（４−トリフルオロメチルフエニル）−3a,5,
6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−8a−ピロリジノ−4H−シクロ
ヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチルが
溶解され、２時間120℃に加熱された。混合物は、冷却
され、水で希釈され、毎回100mlのメチレンクロリドで
３回抽出された。抽出液は、硫酸マグネシウム上で乾燥
され、蒸発され、残分はメタノールから結晶化され、0.
32gの、融点222−225℃の、３−（４−トリフルオロメ
チルフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロ
ヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸が得られ
た。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）乾燥トルエン50ml中、6.12g（0.036モル）の３−
オキソシクロヘプタンカルボン酸メチルは、3.3ml（0.0
4モル）のピロリジンおよび0.01gのｐ−トルエンスルホ
ン酸で処理された。混合物は、ジーンスターク・フラス
コ中、２時間、還流加熱され、トルエンは、蒸発除去さ
れ、生成したエナミンは、50mlのジエチルエーテルに溶
解された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル50ml中、4.04g（0.04モ
ル）のトリエチルアミンは、０℃、0.5時間で、100mlの
乾燥ジエチルエーテル中、8.94g（0.04モル）の４−ト
リフルオロメチルベンゼンカルボキシイミドイル−Ｎ−
ヒドロキシクロリド溶液に、徐々に加えられた。混合物
は０−５℃で２時間攪拌された。析出したトリエチルア
ミン塩酸塩は、ろ別され、乾燥ジエチルエーテルで洗浄
され、それは後に、抽出液と一体にされた。

（Ｃ）段落（Ａ）と（Ｂ）で合成した溶液は混合され、
18時間、20℃に保たれた。混合物は、2N塩酸で抽出さ
れ、一体にされた水溶液は、2N炭酸ナトリウム溶液によ
りアルカリ性にされ、ジエチルエーテルで再抽出され
た。抽出液は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発さ
れ、3.38gの黄色ガム状の、３−（４−トリフルオロメ
チルフエニル）−3a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−8a−
ピロリジノ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−
７−カルボン酸メチルが得られた。

MS:m/e410(M)⁺ 実施例58 6mlの濃硫酸、6mlの氷酢酸と6mlの水中に、2.32g（0.00
6モル）の3a,5,6,7,8,8a−ヘキヒドロ−３−（４−メト
キシフエニル）−8a−ピロリジノ−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチルが溶解さ
れた。混合物は、100℃で１時間保持され、冷却され、2
0mlの水で希釈され、白色の析出物が生成し、それはろ
別され、洗浄され、乾燥された。酢酸エチルからの結晶
化により、1.04gの、融点194−196℃の、5,6,7,8−テト
ラヒドロ−３−（４−メトキシフエニル）−4H−シクロ
ヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸が得られ
た。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）乾燥トルエン50ml中、7.65g（0.045モル）の３−
オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル、4.17ml（0.05
モル）のピロリジンおよび0.01gのｐ−トルエンスルホ
ン酸の溶液は、ジーンスターク・フラスコ中、水が回収
されなくなるまで還流加熱された。溶剤は蒸発除去さ
れ、エナミンが生成し、それは50mlのジエチルエーテル
に溶解された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル50ml中、5.05g（0.05モ
ル）のトリエチルアミンは、攪拌しながら、０℃、0.25
時間で、50mlの乾燥ジエチルエーテル中、9.25g（0.05
モル）の４−メトキシベンゼンカルボキシイミドイル−
Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、加えられ、さらに１時
間攪拌が続けられた。析出したトリエチルアミン塩酸塩
は、ろ別され、乾燥ジエチルエーテルで洗浄され、それ
は後に、抽出液と一体にされた。

（Ｃ）段落（Ａ）で合成した溶液と（Ｂ）で合成した溶
液は、共に０℃に冷却され、混合され、16時間、20℃で
攪拌された。混合物は、2N塩酸で３回抽出され、一体に
された抽出液は、１回ジエチルエーテルで洗浄された。
酸性溶液は、2N炭酸ナトリウム水溶液によりアルカリ性
にされ、ジエチルエーテルで３回抽出された。抽出液
は、塩化ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム
上で乾燥された。溶液の蒸発および残分のメタノールか
らの結晶化により、3.4gの白色固体の、3a,5,6,7,8,8a
−ヘキサヒドロ−３−（４−メトキシフエニル）−8a−
ピロリジノ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−
７−カルボン酸メチルが得られた。

実施例59 三酸化クロム6.12g（0.0612モル）は、酢酸128ml中、6.
99g（0.023モル）の3a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−３
−（４−メキシフエニル）−4H−シクロヘプト［ｄ］イ
ソキサゾール−６−カルボン酸メチル溶液に加えられ
た。混合物は、攪拌下、0.75時間、90℃に熱せられた。
過剰酢酸は、蒸発除去され、混合物は、2N炭酸ナトリウ
ム溶液でアルカリ性になるまで処理され、ジエチルエー
テルで抽出された。抽出液は硫酸マグネシウム上で乾燥
され、蒸発され、酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化の
後、1.7gの、融点78−81℃の、5,6,7,8−テトラヒドロ
−３−（４−メトキシフエニル）−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸メチルが、得ら
れた。

原料は、以下の様に、合成された。

乾燥ジエチルエーテル100ml中、4.04g（0.04モル）のト
リエチルアミンを、100mlの乾燥ジエチルエーテル中、
8.02g（0.04モル）の４−メトキシベンゼンカルボキシ
イミドイル Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、攪拌下、
５℃で0.5時間かけて加え、攪拌は0.5時間続けられ、析
出したトリエチルアミン塩酸塩は、ロ別され、乾燥ジエ
チルエーテルで洗浄され、一体にされたエーテル様溶液
は200mlに濃縮された。100mlのジエチルエーテル中、1
2.32g（0.08モル）のシクロヘプト−４−エンカルボン
酸メチルが冷却されながら加えられた。混合物は５℃に
終夜保たれ、100mlのヘキサンが加えられ、混合物は５
℃に24時間放置された。白色結晶析出物の形状で、6.99
gの、3a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−４−（４−メトキ
シフエニル）−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール
−６−カルボン酸メチルが得られた。

NMR:δCDCl₃:7.58−6.94（4H）、4.85（m,1H）、3.8
（s,3H）、3.8（m,1H）、3.65（d,3H）、2.6−1.5（m,9
H）。

実施例60 1.7g（0.00565モル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−３−
（４−メトキシフエニル）−4H−シクロヘプト［ｄ］イ
ソキサゾール−６−カルボン酸メチルが、メタノール20
mlに溶解され、水3ml中、1gの水酸化カリウム中が、加
えられ、混合物は20℃で66時間攪拌された。メタノール
は、蒸発除去され、過剰の水が加えられた。混合物は、
希塩酸で酸性化され、生成した析出物はろ別され、水で
洗浄され、乾燥された。酢酸エチル／ヘキサンからの結
晶化により、1.1gの、融点147−148℃の、5,6,7,8−テ
トラヒドロ−３−（４−メトキシフエニル）−4H−シク
ロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸が、得
られた。

実施例61 5mlの乾燥テトラヒドロフラン中、0.45g（1.4ミリモ
ル）のシスとトランスの混合物の３−（４−クロロフエ
ニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−８−メチル−4H−シ
クロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸メチ
ルが、0.8ml（0.002モル）の2.5M n−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液を5mlのテトラヒドロフラン中、0.28g（0.
002モル）のジイソプロピルアミンに−78℃で0.5時間か
けて加えて合成した、リチウムジイソプロピルアミド溶
液に−78℃で加えられ、0.5時間攪拌された。0.092ml
（1.48モル）のヨウ化メチルが−78℃で加えられ、混合
物は12時間20℃までの温度で攪拌された。次いで、混合
物は飽和塩化アンモニウム溶液で処理され、ジクロロメ
タンで抽出された。抽出液は、硫酸マグネシウム上で乾
燥され、蒸発され、0.25gの、シスとトランスの混合物
の３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−6,8−ジメチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサ
ゾール−６−カルボン酸メチルが得られた。

NMR:δCDCl₃:7.45（m,4H）、3.75（d,3H）、3.13（m,1
H）、2.57（m,2H）、2.25（m,2H）、1.3−1.9（m,8
H）。

実施例62 600mg（1.8ミリモル）のシスとトランスの混合物の、３
−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−
6,8−ジメチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾー
ル−６−カルボン酸メチルが、メタノール20mlに溶解さ
れた。水2ml中、0.5gの水酸化カリウムが、加えられ、
混合物は50℃で72時間攪拌された。メタノールは、蒸発
除去され、水が加えられた。混合物はジエチルエーテル
で１回抽出され、水相は、2N塩酸で酸性化され、ジエチ
ルエーテルで３回抽出された。集められた抽出液は、硫
酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発された。残分の、酢
酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、170mgの、融
点152−154℃の、シスとトランスの混合物の、３−（４
−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−6,8−ジ
メチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−
カルボン酸が、得られた。

実施例68 10mlの乾燥テトラヒドロフラン中、2.9g（0.01モル）
の、３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カ
ルボン酸が、10ml（0.025モル）の2.5M N−ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液を、20mlのテトラヒドロフラン中、
3.36ml（0.023モル）のジイソプロピルアミンに−70℃
で0.5時間かけて加えて合成した、リチウムジイソプロ
ピルアミド溶液に−78℃で加えられ、10分間攪拌され
た。0.684ml（0.011モル）のヨウ化メチルが加えられ、
混合物は、20℃までの温度で６時間攪拌された。混合物
は、2N塩酸で酸性化され、ジエチルエーテルで３回抽出
された。抽出液は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸
発された。残分は、100mlの15％メタノール性塩酸に溶
解され、48時間還流下、加熱された。メタノールは蒸発
で除かれ、残分は、ジエチルエーテルに溶かされた。溶
液は1M炭酸ナトリウムで、次に塩化ナトリウム溶液で洗
浄され、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥された。溶液
は蒸発され、残分は、溶離にジエチルエーテル／ヘキサ
ン（1:1）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フイーにより精製され、1.935gの、シスとトランスの混
合物の３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−８−メチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサ
ゾール−６−カルボン酸メチルが得られた。

NMR:δCDCl₃:7.44（m,4H）、3.75（d,3H）、［3.43m;3.
1−2.85m;2.8−2.65m;2.57−2.4m;2.25−2.0m;1.9−1.6
m］（8H）、1.44（d,3H）。

実施例64 水3ml中、1gの水酸化カリウム溶液が、メタノール40ml
中、1.2g（3.75ミリモル）のシスとトランスの混合物
の、３−（４−クロロフエニル）−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−８−メチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾ
ール−６−カルボン酸メチルの溶液に加えられた。混合
物は還流下12時間加熱された。メタノールは蒸発除去さ
れ、水が加えられた。溶液はジエチルエーテルで１回抽
出され、水相は、2N塩酸で酸性化され、ジエチルエーテ
ルで３回抽出された。有機相は、硫酸マグネシウム上で
乾燥され、蒸発された。残分の、酢酸エチル／ヘキサン
からの再結晶化により、800mgの、融点135−138℃の、
シスとトランスの混合物の、３−（４−クロロフエニ
ル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−８−メチル−4H−シク
ロヘプト［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸が、得
られた。

実施例65 0.26g（0.0013モル）の85％ｍ−クロロ過安息香酸は、3
0mlのクロロホルム中、0.25g（0.00062モル）のエキソ
−３−（４−クロロフエニル）−６−エチル−3a,5,5a,
6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−シクロ
プロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カル
ボン酸メチル溶液に加えられ、混合物は20℃で２時間攪
拌された。さらに、0.13g（0.00065モル）のｍ−クロロ
安息香酸が加えられ、攪拌は２時間続けられた。

クロロホルムは蒸発除去され、残分は50mlの酢酸エチル
に溶解された。溶液は、三回飽和重曹溶液で、一回2N塩
酸で、そして一回塩化ナトリウム溶液で洗浄された。溶
液は、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発さ
れ、2.3gの、エキソ−３−（４−クロロフエニル）−６
−エチル−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロ
パ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸メチルを、シロップの形状で得た。

NMR:δCDCl₃:7.65（d,2H）、7.45（d,2H）、3.75（s,3
H）、3.5（m,1H）、2.8（m,2H）、2.55（m,1H）、２−
2.35（m,2H）、1.2−1.7（2H）、0.95（t,3H）。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）乾燥トルエン100ml中、6g（0.0306モル）のエン
ド／エキソ−７−エチル−２−オキソビシクロ［4:1:
0］ヘプタン−７−カルボン酸メチル（エンド：エキソ
比2:3）、2.9g（0.041モル）のピロリジンと0.01gの
ｐ−トルエンスルホン酸の溶液は、３時間、水がもはや
生成しなくなるまで還流下加熱された。トルエンは除去
され、150mlのジエチルエーテルに置換された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル100ml中、3.4g（0.0337モ
ル）のトリエチルアミンを、100mlの乾燥ジエチルエー
テル中、6.39g（0.034モル）の４−クロロベンゼンカル
ボキシイミドイル Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、攪
拌下、０℃で0.75時間かけて加えた。１時間後、析出し
たトリエチルアミン塩酸塩はロ別され、20mlの乾燥ジエ
チルエーテルで洗浄され、それは後にロ液と合わされ
た。

（Ｃ）段落（Ｂ）で合成された溶液は、半分の容積まで
濃縮され、（Ａ）で合成された溶液に、０℃で混合され
た。混合物は次に、20℃で16時間攪拌され、そしてろ過
された。ろ液は３回2N塩酸で抽出された。酸性抽出液
は、2N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にされ、ジエ
チルエーテルで抽出された。溶液にヘキサン／ジエチル
エーテル（4:1）を用いたシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフイーの後に、最初に1.1gの純粋なエンド−３−
（４−クロロフエニル）−６−エチル−3a,5,5a,6,6a,6
b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−シクロプロパ
［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
メチル［MS:m/e 402(M)⁺］続いて、0.60gの純粋なエキ
ソ−３−（４−クロロフエニル）−６−エチル−3a,5,5
a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−シク
ロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カ
ルボン酸メチルが得られた。

MS:m/e 402(M)⁺。

実施例66 実施例65と同様に、0.592g（0.0015モル）のエンド−３
−（４−クロロフエニル）−６−エチル−3a,5,5a,6,6
a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−シクロプロ
パ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸メチル（実施例65記載のようにして合成した）と、1.
07g（0.0053モル）のｍ−クロロ過安息香酸から、0.490
gのエンド−３−（４−クロロフエニル）−６−エチル
−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］
−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチル
を、シロップの形状で得た。

実施例67 12mlの等容量の濃硫酸、氷酢酸と水の中、0.23g（0.000
69モル）のエキソ−３−（４−クロロフエニル）−６−
エチル−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ
［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
メチルが攪拌され、80℃で1.3時間加熱された。混合物
は、冷却され、過剰の水で処理された。混合物は、酢酸
エチルで２回抽出され、抽出液は、塩化ナトリウム溶液
で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され
た。残分の酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化の後、
0.064gの、融点215−217℃の、エキソ−３−（４−クロ
ロフエニル）−６−エチル−5,5a,6,6a−テトラヒドロ
−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸が得られた。

実施例68 0.255g（0.00077モル）の、エンド−３−（４−クロロ
フエニル）−６−エチル−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4
H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−
６−カルボン酸メチルが、メタノール5ml、水２滴、0.1
6gの水酸化カリウムと、還流下18時間加熱された。メタ
ノールは、蒸発除去され、過剰の水が加えられた。溶液
はジエチルエーテルで１回抽出され、水相は、2N塩酸で
酸性化され、生成した固形分はろ別された。水で洗浄
後、乾燥された。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化に
より、0.150gの、融点168−170℃（分解）の、エンド−
３−（４−クロロフエニル）−６−エチル−5,5a,6,6a
−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベン
ズイソキサゾール−６−カルボン酸が、得られた。

実施例69 0.38g（1.2ミリモル）のエンド−３−（４−クロロフエ
ニル）−3a,4,5,5a,6a,6b−ヘキサヒドロ−６−メチル
−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸メチルが、２滴の濃硫酸を含む30ml
の氷酢酸中、0.36g（3.6ミリモル）の三酸化クロムと一
体にされた。混合物は、１時間100℃に熱せられ、次い
で、酢酸は、減圧で蒸発除去された。残分は、溶離にジ
エチルエーテル／ヘキサン（1:2）を用いたシリカゲル
上のカラムクロマトグラフイーにより、精製された。0.
1gのエンド−３−（４−クロロフエニル）−5,5a,6,6a
−テトラヒドロ−６−メチル−4H−シクロプロパ［ｇ］
−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチル
が、得られた。

NMR:δCDCl₃:7.65（m,2H）、2.40（m,2H）、3.55（s,3
H）、2.7（m,1H）、2.45（m,1H）、2.3（m,2H）、2.1
（m,1H）、1.8（m,1H）、1.5（s,3H）。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）5.66g（33.3ミリモル）の硝酸銀が、120mlのメタ
ノール中、5.89g（27ミリモル）の、エンド−８−ブロ
モ−８−メチルビシクロ［4:2:0］−オクト−２−エン
−７−オン（実施例71記載のように合成した）に加えら
れ、混合物は２時間加熱還流された。塩化ナトリウム溶
液が加えられ、混合物はろ過され、ろ液は蒸発された。
残渣はジエチルエーテルに溶解され、重曹水溶液で、次
いで塩化ナトリウム溶液で洗浄され、次に硫酸マグネシ
ウム上で乾燥された。溶剤を除去し、2.85gの（１α,6
α,7β）メチルビシクロ［4:1:0］ヘプト−２−エン−
７−メチル−７−カルボキシレートが得られた。

（Ｂ）ヘキサン110ml中、4.04g（40ミリモル）のトルエ
チルアミンが、５℃で、110mlの乾燥ジエチルエーテル
中、8.2g（40ミリモル）の４−クロロベンゼンカルボキ
シイミドイル Ｎ−ヒドロキシクロリドの溶液に、攪拌
下、0.5時間かけて加えられた。１時間後、析出したト
リエチルアミン塩酸塩は、ろ別され、20mlの乾燥ジエチ
ルエーテルで洗浄され、それは抽出液と一体にされた。

（Ｃ）段落（Ｂ）で合成された溶液は、7.18g（40ミリ
モル）の段落（Ａ）で合成された化合物に加えられた。
混合物は室温で攪拌され、16時間後、第２の当量の段落
（Ｂ）で合成された溶液は、混合物に加えられた。18時
間後、混合物は、ろ過され、粗生成物は、溶離にジエチ
ルエーテル／ヘキサン（1:2）を用いたシリカゲル上の
クロマトグラフイーにかけられた。最初に、1.06gの、
エンド−３−（４−クロロフエニル）−3a,4,5,5a,6a,6
b−ヘキサヒドロ−６−メチル−4H−シクロプロパ
［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
メチルが、得られた。

NMR:δCDCl₃:7.65（m,2H）、7.35（m,2H）、4.8（d,1
H）、3.7（s,3H）、3.55（m,1H）、2.05（m,1H）、1.75
（m,1H）、1.55（m,2H）、1.35（s,3H）、1.3（m,1
H）、1.1（m,1H）。

実施例70 0.285g（0.9ミリモル）の、エンド−３−（４−クロロ
フエニル）−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−６−メチル−4
H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−
６−カルボン酸メチルが、メタノール10ml、水1ml中、
0.15gの水酸化カルウムと、処理された。混合物は、16
時間加熱還流され、メタノールは、蒸発除去された。2N
塩酸で酸性化され、0.21gの、融点194−197℃の、エン
ド−３−（４−クロロフエニル）−5,5a,6,6a−テトラ
ヒドロ−６−メチル−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−
ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が、得られた。

実施例71 0.38g（0.2ミリモル）のエキソ−３−（４−クロロフエ
ニル）−3a、4,5、5a,6a,6b−ヘキサヒドロ−６−メチ
ル−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸メチルが、２滴の濃硫酸を含む30
mlの氷酢酸中、0.36g（3.6ミリモル）の三酸化クロムと
一体にされた。混合物は、１時間100℃に熱せられ、次
いで、酢酸は、減圧で蒸発除去された。残分は、溶離に
ジエチルエーテル／ヘキサン（1:2）を用いたシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイーにより、精製された。
0.18gのエキソ−３−（４−クロロフエニル）−５、5a,
6、6a−テトラヒドロ−６−メチル−4H−シクロプロパ
［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
メチルが、得られた。

NMR:δCDCl₃:7.65（m,2H）、7.45（m,2H）、3.75（s,3
H）、2.8（m,2H）、2.5（m,1H）、2.2（m,2H）、2.0
（m,1H）、1.15（s,3H）。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）ヘキサン100ml中、81.3g（0.38モル）の２−ブロ
モプロピオニルブロミドは、39.8g（0.5モル）の1,3−
シクロヘキサジエンと38.6g（0.38モル）のトリエチル
アミンに、１時間以上にわたり、時どき冷却して、40℃
以下の温度に保ちつつ、加えられた。さらに、室温で３
時間の後、析出したトリエチルアミン臭化水素塩は、ろ
過して除去された。ろ液は蒸発され、残分は減圧蒸留お
よび溶離に４％ジエチルエーテルのヘキサン溶液を用い
たシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーにより、精
製された。9.48gの、エキソ−８−ブロモ−８−メチル
ビシクロ［4:2:0］オクト−２−エン−７−オンと、5.8
9gのエンド−８−ブロモ−８−メチルビシクロ［4:2:
0］オクト−２−エン−７−オンが得られた。

（Ｂ）15.7g（93ミリモル）の硝酸銀が、320mlのメタノ
ール中、15.85g（74ミリモル）のエキソ−８−ブロモ−
８−メチルビシクロ［4:2:0］−オクト−２−エン−７
−オンに加えられ、混合物は３時間加熱還流された。塩
化ナトリウム溶液が加えられ、混合物は、ろ過された。
ろ液は蒸発され、生成した油はジエチルエーテルに溶解
された。エーテル様溶液は、重曹水溶液で、次いで塩化
ナトリウム溶液で洗浄され、次に硫酸マグネシウム上で
乾燥された。溶剤を除去し、10gの（１α、６α、７
α）メチルビシクロ［4:1:0］ヘプト−２−エン−７−
メチル−７−カルボキシレートが得られた。

（Ｃ）ヘキサン150ml中、6.08g（60ミリモル）トリエチ
ルアミン溶液が、５℃で、150mlの乾燥ジエチルエーテ
ル中、11.39g（60ミリモル）の４−クロロベンゼンカル
ボキシイミドイル Ｎ−ヒドロキシクロリドの溶液に、
攪拌下、30分間かけて加えられた。１時間後、析出した
トリエチルアミン塩酸塩は、ろ別され、20mlの乾燥ジエ
チルエーテルで洗浄され、それは後に、抽出液と一体に
された。

（Ｄ）段落（Ｃ）で合成された溶液は、10g（60ミリモ
ル）の段落（Ａ）で合成された化合物に加えられ、混合
物は攪拌された。16時間後、第２の当量の段落（Ｃ）で
合成された溶液は、ろ過され、そのろ液が該混合物に加
えられた。18時間後、混合物はろ過され粗生成物は、溶
離にジエチルエーテル／ヘキサン（1:2）を用いたシリ
カゲル上のクロマトグラフイーにより、精製された。生
成物のメタノールからの２重の再結晶化により、0.48g
の、エキソ−３−（４−クロロフエニル）−3a、4,5、5
a,6a,6b−ヘキサヒドロ−６−メチル−4H−シクロプロ
パ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸メチルが得られた。

NMR:δCDCl₃:7.65（m,2H）、7.4（m,2H）、4.5（d,1
H）、3.7（s,3H）、3.0（m,1H）、2.15（m,2H）、1.95
（m,1H）、1.8（m,1H）、1.2（m,5H）。

実施例72 0.285g（0.9ミリモル）の、エキソ−３−（４−クロロ
フエニル）−5,5a、6,6a−テトラヒドロ−６−メチル−
4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール
−６−カルボン酸メチルが、メタノール8ml、水1ml中、
0.15gの水酸化カリウムと処理された。溶液は、50℃で
３時間加熱された。メタノールは蒸発除去され、2N塩酸
で酸性化された後、0.13g、融点230℃のエキソ−３−
（４−クロロフエニル）−5,5a、6,6a−テトラヒドロ−
６−メチル−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。

実施例73 ジメチルホルムアミド10ml中、0.57g（1.48ミリモル）
の、シス／トランス混合物の４−ブロモ−３−（４−ク
ロロフエニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−4H−
シクロヘプト［ｄ］−イソキサゾール−７−カルボン酸
メチル（実施例９と同様に合成した）が、0.3g（6.1ミ
リモル）のナトリウムシアニドと室温で16時間攪拌され
た。水100mlが加えられ、混合物は４回ジクロロメタン
で抽出された。一体された有機層は、硫酸マグネシウム
上で乾燥され、蒸発され、残分は溶離にジクロロメタン
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフイーにかけられ
た。0.1gの、融点114−115℃の、シスとトランスの３−
（４−クロロフエニル）−４−シアノ−５、６、７、８
−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾー
ル−７−カルボン酸メチルが、約1:1の比で得られた。

実施例74 0.1g（0.185ミリモル）のシスとトランスの混合物の、
３−（４−クロロフエニル）−４−シアノ−５、６、
７、８−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキ
サゾール−７−カルボン酸メチル（シス／トランス比1:
1）が、ジオキサン10ml中で、攪拌され、1N水酸化ナト
リウム水溶液2mlが加えられた。混合物は、室温で１時
間攪拌され、次いで水30mlが加えられ、そして溶液は、
一部蒸発された。溶液は、1N塩酸で酸性化され、析出物
が集められ、水で洗浄され、乾燥された。残分の、アセ
トニトリルからの結晶化により、0.08gの、融点263℃
（分解）の、シス−３−（４−クロロフエニル）−４−
シアノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸が、得られた。

実施例75 乾燥ジメチルホルムアミド5ml中、0.5g（1.3ミリモル）
のシス／トランス混合物の４−ブロモ−３−（４−クロ
ロフエニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−4H−シ
クロヘプト［ｄ］−イソキサゾール−７−カルボン酸メ
チル（実施例９と同様に合成した）が、攪拌され、氷中
で冷却され、0.15g（2.1ミリモル）のナトリウムメタン
チオレートと処理された。混合物は室温で24時間攪拌さ
れ、次いで、蒸発された。残分は水とジクロロメタンの
間で分配され、有機層は、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
れ、蒸発された。残分は、溶離にジクロロメタンを用い
たシリカゲル上のクロマトグラフイーにかけられた。0.
028gの、融点110−112℃の、シス−３−（４−クロロフ
エニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−４−メチル
チオ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カ
ルボン酸メチルと、0.041gの、融点127−128℃の、トラ
ンス−３−（４−クロロフエニル）−５、６、７、８−
テトラヒドロ−４−メチルチオ−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチルとが得ら
れた。

実施例76 0.037g（0.105ミリモル）の、トランス−３−（４−ク
ロロフエニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−４−
メチルチオ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−
７−カルボン酸メチルは5mlのジオキサン中、攪拌さ
れ、2mlの1N水酸化ナトリウム水溶液が加えられた。混
合物は１時間室温で攪拌され、次いで水で希釈され、一
部蒸発された。水が加えられ、生成した溶液は1N塩酸で
酸性化された。析出物が集められ、水で洗浄され、乾燥
され、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により、0.
0237gの、融点177−178℃の、トランス−３−（４−ク
ロロフエニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−４−
メチルチオ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−
７−カルボン酸が、得られた。

実施例77 0.024g（0.068ミリモル）の、シス−３−（４−クロロ
フエニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−４−メチ
ルチオ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−
カルボン酸メチルは、5mlのジオキサン中、攪拌され、2
mlの1N水酸化ナトリウム水溶液が加えられた。混合物は
１時間室温で攪拌され、次いで水が加えられ、一部蒸発
された。水溶液は1N塩酸で酸性化され、析出物は集めら
れ水で洗浄され、乾燥され、0.0146gの、融点241−242
℃の、シス−３−（４−クロロフエニル）−５、６、
７、８−テトラヒドロ−４−メチルチオ−4H−シクロヘ
プト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸が得られ
た。

実施例78 1g（3.13ミリモル）の、３−（４−クロロフエニル）−
５、６、７、８−テトラヒドロ−４−メチレン−4H−シ
クロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチ
ルは、60mlの氷酢酸に溶解され、窒素雰囲気下0.3gの５
％炭素上白金触媒が加えられた。混合物は、室温常圧で
水素雰囲気で８時間、振り動かされた。触媒はろ過除去
され、氷酢酸で洗浄された。抽出液は蒸発され、残分
は、溶離にヘキサン中、20％酢酸エチルを用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフイーにかけられ、0.47gの、融
点90−91℃の、シス−３−（４−クロロフエニル）−
５、６、７、８−テトラヒドロ−４−メチル−4H−シク
ロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチル
と、0.45gの融点108℃の、トランス−３−（４−クロロ
フエニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−４−メチ
ル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カル
ボン酸メチルが得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）1g（2.6ミリモル）のシスとトランスの混合物の
４−ブロモ−３−（４−クロロフエニル）−５、６、
７、８−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキ
サゾール−７−カルボン酸メチル（実施例９記載のよう
に合成した）は、30mlのジオキサンに溶解され、3mlの
水が加えられた。溶液は24時間室温に保たれ、小容量ま
で蒸発され、水が加えられ、混合物は３回ジクロロメタ
ンで抽出された。集められた有機相は、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥され、蒸発された。残分は溶離にジクロロメ
タン、次いで酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフイーにかけられた。白色固体形状の、シスとト
ランスの混合物の３−（４−クロロフエニル）−５、
６、７、８−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−4H−シク
ロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸メチル
が得られた。

（Ｂ）2.4g（7.5ミリモル）のシスとトランスの混合物
の３−（４−クロロフエニル）−５、６、７、８−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−4H−シクロヘプト［ｄ］イ
ソキサゾール−７−カルボン酸メチルは150mlのアセト
ン中で攪拌され、ジヨーンズ試薬（Jones′reagent）が
オレンジ色が20分続くまで滴下された。混合物はろ過さ
れ、蒸発され、残分はアセトンで洗浄された。集められ
た抽出液と洗浄液はイソプロパノールで処理され、混合
物は、固体の重曹と攪拌され、中和された。混合物はろ
過され、ろ液は蒸発され、残分はジクロロメタンと水と
で分配された。有機相は硫酸マグネシウム上で乾燥さ
れ、蒸発された。残分はヘキサンで処理され、生成した
固体は、集められ、乾燥され、1.85gの融点108−109℃
の、３−（４−クロロフエニル）−５、６、７、８−テ
トラヒドロ−４−オキソ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソ
キサゾール−７−カルボン酸メチルが得られた。

（Ｃ）2.65gの、メチルトリフエニルホスホニウムプロ
ミドとナトリウムアミド（各成分、約6.3ミリモル）は
窒素下攪拌され、16mlの乾燥テトラヒドロフランが加え
られた。15分間室温で攪拌後、混合物は氷中で冷却さ
れ、11mlのテトラヒドロフラン中、1.85g（5.79ミリモ
ル）の３−（４−クロロフエニル）−５、６、７、８−
テトラヒドロ−４−オキソ−4H−シクロヘプト［ｄ］イ
ソキサゾール−７−カルボン酸メチルが滴下された。混
合物は0.5時間低温で攪拌され、次いで室温で３時間攪
拌された。混合物は10mlの飽和塩化アンモニウム溶液で
処理され、次に一部蒸発された。水相は３回ジクロロメ
タンで抽出され、集められた有機相は硫酸マグネシウム
上で乾燥され、蒸発された。残分はジエチルエーテルで
粉末にされ、その固体はろ別され、ジエチルエーテルで
洗浄され、ろ液は蒸発された。残分は溶離に50％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフ
イーにかけられた。1.06gの融点113−114℃の３−（４
−クロロフエニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−
４−メチレン−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール
−７−カルボン酸メチルが得られた。

実施例79 10mlのジオキサン中、0.079g（0.25ミリモル）の、シス
−３−（４−クロロフエニル）−５、６、７、８−テト
ラヒドロ−４−メチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキ
サゾール−７−カルボン酸メチルは、室温で１時間、5m
lの1N水酸化ナトリウム水溶液と共に攪拌された。水が
加えられ、一部蒸発された。溶液は、1N塩酸で酸性化さ
れ、析出物は集められ水で洗浄され、乾燥され、0.064g
の、融点213℃の、シス−３−（４−クロロフエニル）
−５、６、７、８−テトラヒドロ−４−メチル−4H−シ
クロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸が得
られた。

実施例80 35mlのジオキサン中、0.36g（1.13ミリモル）の、トラ
ンス−３−（４−クロロフエニル）−５、６、７、８−
テトラヒドロ−４−メチル−4H−シクロヘプト［ｄ］イ
ソキサゾール−７−カルボン酸メチルは、室温で１時
間、15mlの1N水酸化ナトリウム水溶液と共に攪拌され
た。水が加えられ、一部蒸発された。さらに水が溶液に
加えられ、1N塩酸で酸性化され、析出物はろ別され、水
で洗浄され、乾燥され、0.278gの、融点154−155℃の、
トランス−３−（４−クロロフエニル）−５、６、７、
８−テトラヒドロ−４−メチル−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸が得られた。

実施例81 5mlの濃硫酸、5mlの氷酢酸と5mlの水中、2g（0.0047ミ
リモル）の、エンド−３−（3,4−ジクロロフエニル）
−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4
H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−
６−カルボン酸エチルが150℃で２時間熱せられた。冷
却により、結晶が得られ、それはろ別され、水で洗浄さ
れ、真空中で乾燥された。粗生成物は、酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶化され、0.3gの、融点208℃の、エン
ド−３−（3,4−ジクロロフエニル）−5,5a,6,6a−テト
ラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン酸エチルが、得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）乾燥ベンゼン50ml中、4g（22ミリモル）のエンド
／エキソ−２−オキソ−ビシクロ［4:1:0］ヘプタンカ
ルボン酸エチル（エンド／エキソ比1:1）、4.77g（67ミ
リモル）のピロリジンの溶液は、水が生成しなくなるま
で還流加熱された。ベンゼンは、蒸発除去され、30mlの
乾燥ジエチルエーテルに置換された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル10ml中、2.26g（22ミリモ
ル）のトリエチルアミンは、攪拌しながら５℃、15分間
で、20mlの乾燥ジエチルエーテル中、4.94g（22ミリモ
ル）の3,4−ジクロロベンゼンカルボキシイミドイル−
Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、加えられた。１時間
後、析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ろ別され、20
mlの乾燥ジエチルエーテルで洗浄され、それは後に、抽
出液と一体にされた。

（Ｃ）段落（Ｂ）で合成した溶液は、段落（Ａ）で合成
した溶液に、加えられた。５時間後、混合物はろ過さ
れ、溶媒は、減圧下除去された。残分は溶離に酢酸エチ
ル／ヘキサン（1:1）を用いたシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフイーにかけられた。最初に、2gのエンド−
３−（3,4−ジクロロフエニル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘ
キサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−シクロプロパ［ｇ］
−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチル
が得られた。

NMR:δCDCl₃:7.82（d,1H）、7.62（dd,1H）、7.47（d,1
H）、4.08（m,2H）、3.18（dd,1H）、2.75（br.s,4
H）、2.40（m,1H）、1.95（m,5H）、1.63（m,4H）、1.3
0（t,3H）、1.08（m,1H）。

その後、1gのエキソ−３−（3,4−ジクロロフエニル）
−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4
H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−
６−カルボン酸エチルが分離された。

NMR:δCDCl₃:7.7（m,1H）、7.48（m,2H）、4.18（m,2
H）、3.36（m,1H）、2.88（m,4H）、2.17（dd,1H）、2.
01−1.55（m,10H）、1.32（t,3H）。

実施例82 実施例81と同様に、濃硫酸、氷酢酸と水の混合物で、1g
の、エキソ−３−（3,4−ジクロロフエニル）−3a,5,5
a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−シク
ロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カ
ルボン酸エチルが、処理された。粗生成物は、メタノー
ルから再結晶化され、0.24gの、融点232℃の、エキソ−
３−（3,4−ジクロロフエニル）−5,5a,6,6a−テトラヒ
ドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−６−カルボン酸エチルが、得られた。

実施例83 実施例81と同様に、濃硫酸、氷酢酸と水の混合物で、1.
5gの、エンド−３−（４−メトキシフエニル）−3a,5,5
a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−シク
ロプロパ［ｇ］1,2−ベンズイソキサゾール−６−カル
ボン酸エチルが、処理された。粗生成物は、酢酸エチル
から再結晶化され、0.135gの、融点176℃の、エンド−
３−（４−メトキシフエニル）−5,5a,6,6a−テトラヒ
ドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−６−カルボン酸が、得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）乾燥ベンゼン50ml中、4g（22ミリモル）のエンド
／エキソ−２−オキソ‐ビシクロ［4:1:0］ヘプタンカ
ルボン酸エチル（エンド／エキソ比1:1）と、4.77ml（6
7ミリモル）のピロリジンの溶液は、水が生成しなくな
るまで還流加熱された。ベンゼンは、蒸発除去され、30
mlのジエチルエーテルに置換された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル10ml中、2.26g（22ミリモ
ル）のトリエチルアミンは、攪拌しながら、５℃、0.25
時間で、20mlの乾燥ジエチルエーテル中、4.07g（22ミ
リモル）の４−メトキシベンゼンカルボキシイミドイル
−Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、加えられた。１時間
後、析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ろ別され、20
mlの乾燥ジエチルエーテルで洗浄され、それは後に、抽
出液と一体にされた。

（Ｃ）段落（Ｂ）で合成した溶液は、段落（Ａ）で合成
した溶液に、加えられた。14時間後、混合物はろ過さ
れ、ろ液は、３回毎回2N塩酸で抽出され、一体にされた
酸性水層抽出液は2N炭酸ナトリウム水溶液によりアルカ
リ性にされ、ジエチルエーテルで抽出された。溶離に酢
酸エチル／ヘキサン（1:1）を用いたシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフイーにより、先ず1.5gのエンド−３
−（４−メトキシフエニル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキ
サヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−シクロプロパ［ｇ］−
1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルが
得られた。

NMR:δCDCl₃:7.7（m,2H）、6.93（m,2H）、4.10（m,2
H）、3.85（s,3H）、3.21（m,1H）、2.76（br.s,4H）、
2.42（m,1H）、2.04（m,2H）、1.90（m,2H）、1.61（m,
6H）、1.29（t,3H）。

次いで、1.5gのエキソ−３−（４−メトキシフエニル）
−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4
H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−
６−カルボン酸エチルが得られた。

NMR:δCDCl₃:7.55（m,2H）、6.95（m,2H）、4.18（m,2
H）、3.85（s,3H）、3.36（m,1H）、2.86（m,4H）、2.1
6（dd,1H）、1.94（m,2H）、1.79（m,4H）、1.64（m,4
H）、1.30（s,3H）。

実施例84 実施例81と同様に、濃硫酸、氷酢酸と水の混合物で、1.
5gの、エキソ−３−（４−メトキシフエニル）−3a,5,5
a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−シク
ロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カ
ルボン酸エチルが、処理された。粗生成物は、メタノー
ル／エタノールから再結晶化され、0.15gの、融点237℃
の、エキソ−３−（４−メトキシフエニル）−5,5a,6,6
a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベン
ズイソキサゾール−６−カルボン酸が、得られた。

実施例85 クロロホルム20ml中、1.8ml（8.8ミリモル）の、ｍ−ク
ロロ過安息香酸は、10mlのクロロホルム中、3.0g（8.1
ミリモル）のエンド−３−（４−フルオロフエニル）−
3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H
−シクロプロパ［ｇ］1,2−ベンズイソキサゾール−６
−カルボン酸エチル溶液に５分間以上かけて加えられ
た。６時間後、ｍ−クロロ安息香酸は、ろ別され、ろ液
は重曹溶液で洗浄された。溶剤は蒸発除去され、生成し
た粗エンド−３−（４−フルオロフエニル）−3a、５、
5a、6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−（Ｎ−オキシド−１
−ピロリジニル）−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルは、油浴
中、120℃に加熱された。そして、2.3gの、融点81−82
℃の、エンド−３−（４−フルオロフエニル）−5,5a,
6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］1,2−ベ
ンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルが得られ
た。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）乾燥ベンゼン50ml中、4g（22ミリモル）のエンド
／エキソ−２−オキソビシクロ［4:1:0］ヘプタカルボ
ン酸エチル（エンド：エキソ比1:1）と4.77g（67ミリモ
ル）のピロリジンの溶液は、３時間、水が生成しなくな
るまで還流下加熱された。ベンゼンは、除去され、30ml
の乾燥ジエチルエーテルに置換された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル10ml中、2.26g（22ミリモ
ル）のトリエチルアミンを、20ml乾燥ジエチルエーテル
中、3.82g（22ミリモル）の４−フルオロベンゼンカル
ボキシイミドイル Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、攪
拌下、５℃で0.25時間かけて加えた。１時間後、析出し
たトリエチルアミン塩酸塩はろ別され、20mlの乾燥ジエ
チルエーテルで洗浄され、それは後にろ液と合わされ
た。

（Ｃ）段落（Ａ）で合成された溶液に、（Ｂ）で合成さ
れた溶液が混合され、14時間後、混合物はろ過され、ろ
液は３回2N塩酸で抽出された。集められた酸性抽出液
は、2N炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にされ、ジエ
チルエーテルで抽出された。溶離に酢酸エチル／ヘキサ
ン（1:1）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフイー
の後、最初に3gのエンド−３−（４−フルオロフエニ
ル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジ
ノ−4H−シクロプロパ［ｇ］1,2−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸エチル［MS:m/e 372(M)⁺］が、次い
で、1.8gのエキソ−３−（４−フルオロフエニル）−3
a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4H−
シクロプロパ［ｇ］1,2−ベンズイソキサゾール−６−
カルボン酸エチル［MS:m/e 372(M)⁺］が、得られた。

実施例86 2.3gの、エンド−３−（４−フルオロフエニル）−5,5
a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］1,2−
ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルは、15ml
の水と200mlのメタノールの溶液中、3.2gの水酸化ナト
リウムと４時間還流下、加熱された。2N塩酸による酸性
化と、メタノールからの再結晶化により、1.7gの、融点
174℃の、エンド−３−（４−フルオロフエニル）−5,5
a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］1,2−
ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。

実施例87 クロロホルム10ml中、0.27g（1.34ミリモル）の、ｍ−
クロロ過安息香酸は、5mlのクロロホルム中、0.5g（1.3
4ミリモル）のエキソ−３−（４−フルオロフエニル）
−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリジノ−4
H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−
６−カルボン酸エステル溶液に５分間以上かけて加えら
れた。５時間後、ｍ−クロロ安息香酸は、ろ別され、ろ
液は希重曹溶液で洗浄された。溶剤は蒸発除去され、生
成した粗エキソ−３−（４−フルオロフエニル）−3a、
５、5a、6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−（Ｎ−オキシド
−１−ピロリジニル）−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2
−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルは、油
浴中、120℃に加熱された。そして、0.39gの、融点122
−123℃の、エキソ−３−（４−フルオロフエニル）−
5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−
1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルが
得られた。

実施例88 0.39gのエキソ−３−（４−フルオロフエニル）−5,5a,
6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−
ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルは、2ml
の水と20mlのメタノールの溶液中、0.54gの水酸化ナト
リウムと、２時間還流下、加熱された。2N塩酸による酸
性化と、メタノールからの再結晶化により、0.34gの、
融点251℃の、エキソ−３−（４−フルオロフエニル）
−５、5a、6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ
［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
が得られた。

実施例89 クロロホルム20ml中、1.5g（7.4ミリモル）の、ｍ−ク
ロロ過安息香酸は、10mlのクロロホルム中、3.0g（7.1
ミリモル）のエンド−３−（４−トリフルオロメチルフ
エニル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロ
リジノ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキ
サゾール−６−カルボン酸エチル溶液に５分間以上かけ
て加えられた。16時間後、ｍ−クロロ安息香酸はろ別さ
れ、ろ液は希重曹溶液で洗浄された。溶剤は除去され、
生成した粗エンド−３−（４−トリフルオロメチルフエ
ニル）−3a、５、5a、6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−
（Ｎ−オキシド−１−ピロリジニル）−4H−シクロプロ
パ［ｇ］−1,2−マベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸エチルは油浴中120℃に５分間加熱された。そし
て、2.2gの、融点68℃の、エンド−３−（４−トリフル
オロメチル）−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロ
プロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カル
ボン酸エチルが得られた。

原料は、以下の様に、合成された。

（Ａ）乾燥ベンゼン50ml中、5g（27.5ミリモル）のエン
ド／エキソ−２−オキソビシクロ［4:1:0］ヘプタンカ
ルボン酸エチル（エンド：エキソ比1:1）と4.77g（67ミ
リモル）のピロリジンとの溶液は、３時間、水がもはや
生成しなくなるまで還流下加熱された。ベンゼンは除去
され、30mlの乾燥ジエチルエーテルに置換された。

（Ｂ）乾燥ジエチルエーテル10ml中、2.26g（22ミリモ
ル）のトリエチルアミンを、20ml乾燥ジエチルエーテル
中、4.92g（22ミリモル）の４−トリフルオロメチルベ
ンゼンカルボキシイミドイル Ｎ−ヒドロキシクロリド
溶液に攪拌下、５℃で0.25時間かけて加えた。１時間
後、析出したトリエチルアミン塩酸塩はろ別され、20ml
の乾燥ジエチルエーテルで洗浄され、それは後にろ液と
合わされた。

（Ｃ）段落（Ａ）で合成さた溶液に、（Ｂ）で合成され
た溶液が混合された。14時間後、混合物はろ過され、ろ
液は３回、毎回2N塩酸で抽出された。集められた酸性抽
出液は2N炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にされ、ジ
エチルエーテルで抽出された。溶離に酢酸エチル／ヘキ
サン（1:2）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフイ
ーの後、最初に3gのエンド−３−（４−トリフルオロメ
チルフエニル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b
−ピロリジノ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズ
イソキサゾール−６−カルボン酸エチル［MS:m/e 422
(M)⁺］が、次いで、3gのエキソ−３−（４−トリフルオ
ロメチルフエニル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ
−6b−ピロリジノ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチル［MS:m/e 4
22(M)⁺］が、得られた。

実施例90 2.2gの、エンド−３−（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ
［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
エチルは、15mlの水と200mlのメタノールの溶液中、2.6
gの水酸化ナトリウムと４時間還流下、加熱された。2N
塩酸による酸性化と、メタノールからの再結晶化によ
り、1.9gの、融点209−211℃の、エンド−３−（４−ト
リフルオロメチルフエニル）−5,5a,6,6a−テトラヒド
ロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸が得られた。

実施例91 クロロホルム15ml中、1g（4.93ミリモル）の、ｍ−クロ
ロ過安息香酸は、10mlのクロロホルム中、2.0g（4.74ミ
リモル）のエキソ−３−（４−トリフルオロメチルフエ
ニル）−3a,5,5a,6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−ピロリ
ジノ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−６−カルボン酸エチル溶液に５分間以上かけて
加えられた。16時間後、ｍ−クロロ安息香酸はろ別さ
れ、ろ液は希重曹溶液で洗浄された。溶剤は除去され、
生成した粗エキソ−３−（４−トリフルオロメチルフエ
ニル）−3a、５、5a、6,6a,6b−ヘキサヒドロ−6b−
（Ｎ−オキシド−１−ピロリジニル）−4H−シクロプロ
パ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸エチルは、油浴中、120℃に、５分間加熱された。そ
して、1.3gの、融点132℃の、エキソ−３−（４−トリ
フルオロメチルフエニル）−5,5a,6,6a−テトラヒドロ
−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸エチルが得られた。

実施例92 1.3gのエキソ−３−（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）−5,5a,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ
［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
エチルは、10mlの水と120mlのメタノールの溶液中、1.5
4gの水酸化ナトリウムと、４時間還流下、加熱された。
2N塩酸による酸性化と、メタノールからの再結晶化によ
り、0.9gの、融点225℃の、エキソ−３−（４−トリフ
ルオロメチルフエニル）−５、5a、6,6a−テトラヒドロ
−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸が得られた。

実施例Ａ 下記成分を含む錠剤は、常法により製造される。

成分 錠剤当たり 活性成分 50mg ラクトース 120mg とうもろこし澱粉 75mg タルク 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 錠剤重量250mg 実施例Ｂ 下記成分を含むカプセルは、常法により製造される。

成分 カプセル当たり 活性成分 100mg ラクトース 150mg とうもろこし澱粉 20mg タルク 5mg カプセル全重量250mg 本発明の主な特徴および態様は以下のとおりである。

1.下記一般式 式中、 Ａはαおよびβと表示された２つの炭素原子と一緒にな
って式 の基を意味し、そして点線は（ｉ）および（iii）の場
合に存在する二重結合を意味し； ｎは０、１、２、または３表わし、 R¹およびR²のうちの一方はカルボキシ基またはアルコキ
シカルボニル基を意味し且つ他方は水素原子を意味し、 R³は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリールオ
キシ基、アジド基、シアノ基またはアルキルチオ基を意
味し、 R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を意味し、或いはR¹がカルボキシ基またはアルコキシカ
ルボニル基を意味し且つｎが１を表わすとき、R⁴とR⁶は
一緒になって炭素−炭素結合を意味し、或いはR²がカル
ボキシ基またはアルコキシカルボニル基を意味すると
き、R⁵とR⁷は一緒になって炭素−炭素結合を意味し、 R⁸はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基または
アルコキシ基を意味し、そして R⁹は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコ
キシ基を意味する、 で示される化合物およびR¹およびR²の一方がカルボキシ
基を意味し且つ他方が水素原子を意味する式Ｉの化合物
の薬学上容認しうる塩基との塩。

2.R³が水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリーロ
キシ基またはアジド基である上記１記載の化合物。

3.αとβで示された。２つの炭素原子と共にＡが指揮
（ｉ）の基である上記１または２記載の化合物。

4.nが０または１である上記１から３のいずれかに記載
の化合物。

5.R¹とR²のうち１つがカルボキシ基を、そして他方が水
素原子を意味する上記１から４までのいずれかに記載の
化合物。

6.R³が水素原子、アルキル基、アルコキシ基またはアル
キルチオ基である上記１から５までのいずれかに記載の
化合物。

7.R³が水素原子、メチル、メトキシまたはメチル基であ
る上記６記載の化合物。

8.R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷がそれぞれ水素原子、またはR²がカ
ルボキシル基のとき、R⁵とR⁷は一緒に炭素−炭素結合で
あり、そしてR⁶が水素原子またはアルキル基である上記
１から６までのいずれかに記載の化合物。

9.R⁸がハロゲン原子またはアルコキシ基であり、そして
R⁹が水素原子である上記１から７までのいずれかに記載
の化合物。

10.R⁸が塩素またはメトキシ基である上記９記載の化合
物。

11.（＋）−３−（４−クロロフェニル）−５、６、
７、８−テトラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキ
サゾール−６−カルボン酸。

12.3−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８−テト
ラヒドロ−4H−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾール−７
−カルボン酸。

13.endo−３−（４−クロロフェニル）５、5a、６、6a
−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ［ｇ］−1,2−ベン
ズイソキゾール−６−カルボン酸。

14.トランス−３−（４−クロロフェニル）−５、６、
７、８−テトラヒドロ−４−メトキシ−4H−シクロヘプ
ト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸。

15.トランス−３−（４−クロロフェニル）５、６、
７、８−テトラヒドロ−４−メチル−4H−シクロヘプト
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸。

16.エンド−３−（４−クロロフェニル）−６−エチル
−５、5a、６、6a−テトラヒドロ−4H−シクロプロパ
［ｇ］−1,2−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸。

17.下記一般式の化合物 式中、R^1aとR^2aのうち１つはアルコキシカルボニル基、
そして他方は水素原子を意味し、R^3aは水素原子または
アルキル基、そしてR⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは上記
１の意味を有する。

18.下記一般式の化合物 式中、R^1aとR^2aのうち１つはアルコキシカルボニル基、
そして他方は水素原子を意味し、R^3aは水素原子または
アルキル基、R¹⁰はピロリジノまたはトリアルキルシリ
ロキシ基を意味し、そしてR⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎ
は上記１の意味を有する。

19.下記一般式の化合物 式中、R^1cとR¹¹は共にカルボキシル基を意味し、R^2cは
水素原子、R¹²は水素原子またはアルキル基、またはR^2c
とR¹²は共にカルボキシル基、R^1cは水素原子、そしてR
¹¹は水素原子またはアルキル基R^3aは水素原子またはア
ルキル基、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは上記１の意味を有す
る。

20.下記一般式の化合物 式中、R^1aとR^2aのうち１つはアルコキシカルボニル基、
そして他方は水素原子を意味し、R^3aは水素原子または
アルキル基、R¹³はＮ−オキシド−１−ピロリジニル、
そしてR⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは上記１の意味を有
する。

21.下記一般式の化合物 式中、R^1aとR^2aのうちの１つはアルコキシカルボキシ
基、そして他方は水素原子を意味し、R^3aは水素原子ま
たはアルキル基を意味し、そしてR⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹お
よびｎは上記１の意味を有する。

22.下記一般式の化合物 式中、R^1aとR^2aのうち１つはアルコキシカルボニル基、
そして他方は水素原子を意味し、R^3aは水素原子または
アルキル基を意味し、R¹⁴はモルフォリノ基を意味し、
そしてR⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは上記１の意味を有
する。

23.下記一般式の化合物 式中、R^1aとR^2aのうち１つはアルコキシカルボニル基、
そして他方は水素原子を意味し、R^3aは水素原子または
アルキル基を意味し、そしてR⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹および
ｎは上記１の意味を有する。

24.下記一般式の化合物 式中、R^1aとR^2aのうち１つはアルコキシカルボニル基、
そして他方は水素原子を意味し、R^3aは水素原子または
アルキル基を意味し、そしてR⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹および
ｎは上記１の意味を有する。

25.下記一般式の化合物 式中、R^1aとR^2aのうち１つはアルコキシカルボニル基、
そして他方は水素原子を意味し、Ａ、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷とｎ
は上記１の意味を有する。

26.下記一般式の化合物 式中、R^1aとR^2aのうち１つはアルコキシカルボニル基、
そして他方は水素原子を意味し、Ａ、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およ
びｎは上記１の意味を有する。

27.治療上活性物質として使用するための、上記１から1
6までのいずれかに記載の化合物。

28.リウマチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症性腸疾
患、ショックそして虚血を伴う炎症の治療に使用するた
めの、上記１から16までのいずれかに記載の化合物。

29.（ａ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子
と一緒になって式（ｉ）の基を意味し、そしてR³が水素
原子またはアルキル基を意味する式Ｉの化合物を製造す
るに際して、下記一般式 式中、R^1aとR^2aの一方はアルコキシカルボニル基を意味
し且つ他方は水素原子を意味し、R^3aは水素原子または
アルキル基を意味し、そして R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは前記の意味を有する、 の化合物を、臭化ピリジン過臭素酸塩又はクロム酸で処
理し、或いは （ｂ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（ｉ）の基を意味し、そしてR₃が水素原子
またはアルキル基を意味する式Ｉの化合物を製造するに
際して、下記一般式 式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは上記１の意味を有
し、R^1a、R^2aおよびR^3aは本項における前記の意味を有
し、そしてR¹⁰はピロリジノまたはトリアルキルシリル
オキシ基を意味する、 の化合物を酸で処理し、或いは （ｃ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（ｉ）の基を意味し、R¹がカルボキシ基を
意味し、R²が水素原子を意味し、R⁵が水素原子を意味
し、そしてR⁶が水素原子またはアルキル基を意味する
か、或いはR¹が水素原子を意味し、R²がカルボキシ基を
意味し、R⁵が水素原子またはアルキル基を意味し、そし
てR⁶が水素原子を意味し、そしてR³が水素原子またはア
ルキル基を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、
下記一般式 式中、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは上記１の意味を有し、R^3a
は本項における前記の意味を有し、R^1cおよびR¹¹は共に
カルボキシ基を意味し、R^2cは水素原子を意味し且つR¹²
は水素原子またはアルキル基を意味するか、またはR^2c
とR¹²は共にカルボキシ基を意味し、R^1cは水素原子を意
味し、そしてR¹¹は水素原子またはアルキル基を意味す
る、 の化合物を脱カルボキシル化し、或いは （ｄ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（ｉ）の基を意味し、R¹およびR²の一方が
アルコキシカルボニル基を意味し且つ他方が水素原子を
意味し、そしてR³が水素原子またはアルキル基を意味す
る式Ｉの化合物を製造するに際して、下記一般式 式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは上記１の意味を有
し、R^1a、R^2aおよびR^3aは本項における前記の意味を有
し、そしてR¹³はＮ−オキシド−１−ピロリジニル基を
意味する、 の化合物を熱分解し、或いは （ｅ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（ｉ）の基を意味し、R¹およびR²の一方が
カルボキシ基を意味し且つ他方が水素原子を意味し、そ
してR³が水素原子またはアルキル基を意味する式Ｉの化
合物を製造するに際して、 下記一般式 式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは上記１の意味を有
し、R^1a、R^2aおよびR^3aは本項における前記の意味を有す
る、 の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理し、或いは （ｆ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（ii）の基を意味し、R¹およびR²の一方が
アルコキシカルボニル基を意味し且つ他方が水素原子を
意味し、そしてR³が水素原子またはアルキル基を意味す
る式Ｉの化合物を製造するに際して、下記一般式 式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは上記１の意味を有
し、R^1a、R^2aおよびR^3aは本項における前記の意味を有
し、そしてR¹⁴はモルフォリノ基を意味する、 の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、或いは （ｇ）Ａがαおよびβと表示された２つの炭素原子と一
緒になって式（iii）または（iv）の基を意味し、R¹お
よびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意味し且つ他
方が水素原子を意味し、そしてR³は水素原子またはアル
キル基を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、下
記一般式 式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびｎは上記１の意味を有
し、R^1a、R^2aおよびR^3aは本項における前記の意味を有す
る、 の化合物を五硫化燐と反応させ、或いは （ｈ）R⁵、R⁶またはR⁷がアルキル基を意味する式Ｉの化
合物を製造するに際して、R⁵、R⁶、またはR⁷は水素原子
を意味する式Ｉの対応する化合物にアルキル基を導入
し、或いは （ｉ）R¹およびR²の一方がカルボキシ基を意味し且つ他
方が水素原子を意味し、そしてR³がアルコキシ基を意味
する式Ｉの化合物を製造するに際して、下記一般式 式中、Ａ、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷とｎは上記１の意味を有し、R^1a
およびR^2aは本項における前記の意味を有する、 の化合物をアルカノリシス（alkanolysis）に付し、或
いは （ｊ）R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
味し且つ他方が水素原子を意味し、そしてR³がアルコキ
シ基またはアリールオキシ基を意味する式Ｉの化合物を
製造するに際して、前記式Ｘの化合物を下記一般式 R^3b−OM （XI） 式中、R^3bはアルキル基またはアリール基を意味し、そ
してＭはアルカリ金属を意味する、 の化合物と反応させ、或いは （ｋ）R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
味し且つ他方が水素原子を意味し、そしてR³がアジド基
を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、前記式Ｘ
の化合物をアルカリ金属アジドを反応させ、或いは （ｌ）R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
味し且つ他方が水素原子を意味し、そしてR³がメチル基
を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、下記一般
式 式中、Ａ、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびｎは上記１の意味を有
し、R^1aおよびR^2aは本項における前記の意味を有する、 の化合物を接触水素化し、或いは （ｍ）R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
味し且つ他方が水素原子を意味し、そしてR³がシアノ基
を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、前記式Ｘ
の化合物をアルカリ金属シアニドと反応させ、或いは （ｎ）R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
味し且つ他方が水素原子を意味し、そしてR³がアルキル
チオ基を意味する式Ｉの化合物を製造するに際して、前
記式Ｘの化合物をアルカリ金属アルカンチオレートと反
応させ、或いは （ｏ）R¹およびR²の一方がカルボキシ基を意味し且つ他
方が水素原子を意味する式Ｉの化合物を製造するに際し
て、R¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意味
し且つ他方が水素原子を意味する式Ｉの化合物を加水分
解し、そして （ｐ）所望により、得られるR¹およびR²の一方がカルボ
ンキシ基を意味し且つ他方が水素原子を意味する式Ｉの
化合物を薬学上容認し得る塩基との塩に転化する ことからなる上記１から16までのいずれかに記載の化合
物の製造法。

30.上記１から16までののいずれかに記載の化合物と治
療上不活性な賦形剤とを含む薬学的徴製剤。

31.上記１から16までのいずれかに記載の化合物と治療
上不活性な賦形剤とを含むリウマチ性関節炎、炎症性呼
吸器疾患、炎症性腸疾患、ショックそして虚血を伴う炎
症の治療用薬剤。

32.リウマチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症性腸疾
患、ショックそして虚血を伴う炎症の治療用医薬の製造
のための、上記１から16までのいずれかに記載の化合物
の使用。

33.上記29に定義した製法または、それと明白に化学的
に等価な方法により合成されたときの上記１から16まで
のいずれかに記載の化合物。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式 式中、 Ａはαおよびβと表示された２つの炭素原子と一緒にな
   って式 の基を意味し、 そして点線は（ｉ）および（iii）の場合に存在する二
   重結合を意味し； ｎは０、１、２、または３表わし、 R¹およびR²のうちの一方はカルボキシ基またはアルコキ
   シカルボニル基を意味し且つ他方は水素原子を意味し、 R³は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリールオ
   キシ基、アジド基、シアノ基またはアルキルチオ基を意
   味し、 R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷はそれぞれ水素原子またはアルキル
   基を意味し、或いは、R¹がカルボキシ基またはアルコキ
   シカルボニル基を意味し且つｎが１を表わすとき、R⁴と
   R⁶は一緒になって炭素‐炭素結合を意味し、或いはR²が
   カルボキシ基またはアルコキシカルボニル基を意味する
   とき、R⁵とR⁷は一緒になって炭素‐炭素結合を意味し、 R⁸はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基または
   アルコキシ基を意味し、そして R⁹は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコ
   キシ基を意味する、 で示される化合物およびR¹およびR²の一方がカルボキシ
   基を意味し且つ他方が水素原子を意味する式Ｉの化合物
   の薬学上容認しうる塩基との塩。
2. 【請求項２】下記工程 式中、Ａ、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびｎは請求項１記載の意
   味を有し、そして R^1aおよびR^2aの一方はアルコキシカルボニル基を意味し
   且つ他方は水素原子を意味する、 の化合物を接触水素化して、R¹およびR²の一方がアルコ
   キシカルボニル基を意味し且つ他方が水素原子を意味
   し、そしてR³がメチル基を意味する請求項１記載の式Ｉ
   の化合物を製造し、そして所望により、得られるR⁵、R⁶
   またはR⁷が水素原子を意味する式Ｉの化合物にアルキル
   基を導入して、R⁵、R⁶またはR⁷がアルキル基を意味する
   対応する式Ｉの化合物を製造し、或いは所望により、得
   られるR¹およびR²の一方がアルコキシカルボニル基を意
   味し且つ他方が水素原子を意味する式Ｉの化合物を加水
   分解して、R¹およびR²の一方がカルボキシ基を意味し且
   つ他方が水素原子を意味する式Ｉの化合物を製造し、そ
   して所望により、得られるR¹およびR²がカルボキシ基を
   意味し且つ他方が水素原子を意味する式Ｉの化合物を薬
   学上容認しうる塩基との塩に転化することを特徴とする
   請求項１記載の化合物の製造法。
3. 【請求項３】請求項１記載の化合物を有効成分として含
   有することを特徴とする、リウマチ性関節炎、炎症性呼
   吸器疾患、炎症性腸疾患、ショックおよび虚血を伴う炎
   症の処置剤。