JPH072734B2 - アザビシクロキノロンカルボン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な７−アザビシクロ−置換されたキノロ
ンカルボン酸に関する。

従来の技術 米国特許第4,571,396号には、抗菌活性を有するジアザ
ビシクロ−置換されたナフチリジン−、キノリン−およ
びベンゾキサジン−カルボン酸類が記載されている。ヨ
ーロッパ特許公報第215650号には、同様の抗菌性ジアザ
ビシクロ−置換された化合物が記載されている。

発明の解決しようとする問題点 本発明は、式 〔式中、 R₁は、水素、薬学的に受容できる陽イオン、または（C₁
−C₆）アルキル基であり； Ｙは、独立しているときは、エチル基、ｔ−ブチル基、
ビニル基、シクロプロピル基、２−フルオロエチル基、
ｐ−フルオロフェニル基、またはo,p−ジフルオロフェ
ニル基であり； Ｗは、水素、Ｆ、Cl、Br、C₁−C₄アルキル基、C₁−C₄ア
ルコキシ基、NH₂，NHCH₃であり； Ａは、CH,CF,CCl,COCH₃,C−CH₃,C−CNまたはＮである
か；または Ａは、炭素であってしかもＹおよび、ＡおよびＹが結合
している炭素および窒素と一緒になって、酸素または二
重結合を含有してもよく、それに結合したR⁸（メチル基
またはメチレン基である）を有することができる５また
は６員環を形成し；そして R²は、 （ここで、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，R¹⁰およびR²⁵は、
各々別個にH,CH₃，CH₂NH₂，CH₂NHCH₃またはCH₂NHC₂H₅で
あり、R⁵，R⁶，R⁷およびR⁹はまた別個に、NH₂，NHCH₃ま
たはNHC₂H₅であってもよいが、但し、R³，R⁴，R⁵，R⁶，
R⁷，R⁹，R¹⁰およびR²⁵のうちの３つより多くが水素以外
の基ではなく、もしこれらの置換基のうちの３つが水素
でないならば、それらのうちの少なくとも１つはメチル
基であり；R³とR¹⁰は同時に水素であることはない（た
だし、Ｙがo,p−ジフルオルフェニルで、Ｗは水素で、
ＡはＮで、R⁶，R⁹およびR²⁵は水素で、R⁷はアミノであ
る場合は、R³およびR¹⁰は両方とも同時に水素である）
である〕 を有する抗菌性化合物またはその薬学 的に受容できる酸付加塩；および遊離のアミノ基を有す
るこれらの式Ｉの化合物のプロドラッグ；を提供する。

好ましい本発明の化合物は、R¹が水素または、ナトリウ
ムまたはカリウムのような薬学的に受容できる陽イオン
である式Ｉの化合物、およびその水和物である。他の好
ましい化合物は、式Ｉの化合物のｐ−トルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩および塩酸塩である。

その他の好ましい化合物は、ＡがCHまたはＮであるか、
またはＡが炭素であって、Ｙおよび、ＡおよびＹが結合
している炭素および窒素と一緒になって次式： のような６員環を形成する化合物である。

さらに好ましくは、Ａは、CHまたはＮであり、最も好ま
しくは、ＡはＮである。より特定的な化合物は、R³，
R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，R¹⁰およびR²⁵のうちの１つまたは
２つが水素以外のものである化合物である。これよりも
さらに特定な化合物は、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，またはR
¹⁰のうちの１つがCH₂NH₂またはCH₂NHCH₃であり、そして
場合により、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，またはR¹⁰のう
ちの別の１つがメチル基である化合物；または、R⁵，
R⁶，R⁷またはR⁹のうちの１つがNH₂またはNHCH₃であり、
そして場合により、R⁵，R⁶，R⁷またはR⁹のうちの別の１
つまたはR³，R⁴またはR¹⁰のうちの１つが水素ではなく
メチル基である化合物；である。好ましいのは、R⁶，R⁷
またはR⁹がアミノ基であり、そして場合により、R³，
R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹またはR¹⁰のうちの１つがメチル基
である化合物であり、より好ましくは、R⁷がアミノ基で
あって、場合により、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹またはR
¹⁰のうちの１つがメチル基である。最も好ましい化合物
では、R⁷はアミノ基であり、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹お
よびR¹⁰は各々水素である。

他の好ましい化合物は、Ｙがシクロプロピル基またはo,
p−ジフルオロフェニル基である式Ｉの化合物、および
Ｗが水素である化合物である。

本発明の特定化合物は、次のものである。

７−（［１α,2β,5α,6α］−６−アミノ−２−メチル
−３−アザビシクロ−［3.1.0］ヘキシ−３−イル）−
６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸， ７−（［１α,6α,7α］−７−アミノ−３−アザビシク
ロ［4.1.0］−ヘプト−３−イル）−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸， ７−（［１α,6α,7α］−７−アミノ−３−アザビシク
ロ［4.1.0］−ヘプト−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸， ７−（［１α,5α,6α］−６−アミノ−３−アザビシク
ロ［3.1.0］−ヘキシ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸。

R³，R⁴，R⁵，R⁷，R¹⁰およびR²⁵が、水素以外のものであ
る、本発明の式Ｉの化合物は、これらの置換基を、R²中
のシクロプロピル基に関する２つの主体配置のどちらに
でも有することができる。本発明の式Ｉの化合物には、
ラセミ混合物およびこれらの配置のすべての光学異性体
が包含される。

本発明は、遊離アミノ基を有する、式Ｉの化合物のプロ
ドラッグを包含する。プロドラッグは、アミノ酸残基、
またはペプチド結合によって共有結合している２以上の
アミノ酸残基のポリペプチド鎖であると理解される。有
用なアミノ酸残基には、３文字記号によって示される20
の天然に生じるアミノ酸、４−ヒドロキシプロリン、ヒ
ドロキシリシン、デモシン、イソ−デモシン、３−メチ
ルヒスチジン、ノルバリン、ベーターアラミン、ガンマ
ーアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリ
ン、オルニチンおよびメチオニンスルホンがある。好ま
しいアミノ酸残基は、Ala,Val,Nval,Leu,Met,Gly,Pro,P
heのような非極性基、またはLysのような塩基性極性基
をもつものである。

薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤および抗菌
有効量の式Ｉの化合物を組合せて薬剤組成物とすること
ができる。

さらに、抗菌有効量の式Ｉの化合物、または上に定義し
たような薬剤組成物を宿主に投与すると、細菌感染を有
する動物またはヒトのような宿主を治療することができ
る。

本発明の式Ｉの化合物の製造に有用な中間体は、式 〔式中、Y¹は水素またはベンジル基であり、R¹³は、メ
チル基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル
基またはCH₂NR¹¹R¹²（ここで、R¹¹は水素、メチル基、
またはエチル基であり、R¹²は水素、C₁−C₆アシル基、C
₂−C₆アルコキシカルボニル基、場合により置換された
ベンジルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、シリル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル
基、ビニルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロフェニルス
ルホニル基、ジフェニルホスホニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基、またはベンジル基である）であるが、但
し、Y¹が水素であるときは、R¹³はメチル基または上に
定義したようなCH₂NR¹¹R¹²である〕； および 〔式中、Y¹は、水素またはベンジル基であり、そして、
R¹⁴は、ヒドロキシメチル基、CH₂NR¹¹R¹²またはNR¹¹R¹²
（ここでR¹¹は、水素、メチル基、またはエチル基であ
り、R¹²は、水素、C₁−C₆アシル基、C₂−C₆アルコキシ
カルボニル基、場合により置換されたベンジルオキシカ
ルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、
トリチル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカ
ルボニル基、ｏ−ニトロ−フェニルスルホニル基、ジフ
ェニルホスホニル基、ｐ−トルエン−スルホニル基、ま
たはベンジル基である）である〕；および 〔式中、Y²は、水素、ベンジル基、またはベンジルオキ
シ−カルボニル基であり、そして、 R¹⁵は、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、CHO,CH₂
NR¹¹R¹²またはNR¹¹R¹²（ここで、R¹¹は、水素、メチル
基、またはエチル基であり、そしてR¹²は水素、C₁−C₆
アシル基、C₁−C₆アルコキシカルボニル基、場合により
置換されたベンジルオキシカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基、シリル基、トリチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、ビニルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロフ
ェニルスルホニル基、ジフェニルホスホニル基、ｐ−ト
ルエンスルホニル基、またはベンジル基である）であ
る〕；および 〔式中、Y¹は、水素またはベンジル基であり、 R¹⁶は、メチル基、ヒドロキシメチル基、CHO、ヒドロキ
シメチルテトラヒドロピラニルエーテル、またはCH₂NR
¹¹R¹²であり、そして R¹⁷は、メチル基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロ
キシメチル基、またはCH₂NR¹¹R¹²である（ここでR¹¹は
水素、メチル基またはエチル基であり、R¹²は、水素、C
₁−C₆アシル基、C₂−C₆アルコキシカルボニル基、場合
により置換されたベンジルオキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、シリル基、トリチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、ビニルオキシカルボニル基、ｏ−ニ
トロフェニルスルホニル基、ジフェニルホスホニル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、またはベンジル基であ
る）〕；および 〔式中、Y²は水素、ベンジル基、またはベンジルオキシ
カルボニル基であり、 R¹⁸は、メチル基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、ま
たはCH₂NR¹¹R¹²であり、そして R¹⁹は、メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル
基、CHO、ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニルエー
テル、CH₂NR¹¹R¹²、または NR¹¹R¹²である（ここで、R¹¹は、水素、メチル基または
エチル基であり、R¹²は、水素、C₁−C₆アシル基、C₂−C
₆アルコキシカルボニル基、場合により置換されたベン
ジルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル
基、シリル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、
ビニルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロフェニルスルホ
ニル基、ジフェニルホスホニル基、ｐ−トルエンスルホ
ニル基、またはベンジ基である）〕；および 〔式中、Y²は、水素、ベンジル基またはベンジルオキシ
カルボニル基であり、 R¹⁶は、メチル基、ヒドロキシメチル基、CHO、ヒドロキ
シメチルテトラヒドロピラニルエーテル、またはCH₂NR
¹¹R¹²であり、そして R²⁰は、メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル
基、CHO、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、CH₂NR¹¹R¹²またはNR¹¹R²である（ここで、R¹¹は、
水素、メチル基またはエチル基であり、そしてR¹²は、
水素、C₁−C₆アシル基、C₂−C₆アルコキシカルボニル
基、場合により置換されたベンジルオキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、トリチル
基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロフェニルスルホニル基、ジフェニルホス
ホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、またはベンジル
基である）〕；および 〔式中、Y²は、水素、ベンジル基、またはベンジルオキ
シカルボニル基であり、 R²¹は、メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル
基、CHO、ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニルエー
テル、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル
基、CH₂NR¹¹R¹²またはNR¹¹R¹²であり、そして R²²は、メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル
基、CHO、エトキシカルボニル基、CH₂NR¹¹R¹²またはNR
¹¹R¹²である（ここで、R¹¹は、水素、メチル基またはエ
チル基であり、そしてR¹²は、水素、C₁−C₆アシル基、C
₂−C₆アルコキシカルボニル基、場合により置換された
ベンジルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、シリル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル
基、ビニルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロフェニルス
ルホニル基、ジフェニルホスホニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基、またはベンジル基である）〕； および 〔式中、Y²は、水素、ベンジル基、またはベンジルオキ
シカルボニル基であり； R²³は、メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル
基、CHO、メトキシカルボニル基、CH₂NR¹¹R¹²またはNR
¹¹R¹²であり、そして、 R²⁴は、メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル
基、CHO、ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニルエー
テル、CH₂NR¹¹R¹²またはNR¹¹R¹²である（ここで、R
¹¹は、水素、メチル基またはエチル基であり、R¹²は、
水素、C₁−C₆アシル基、C₂−C₆アルコキシカルボニル
基、場合により置換されたベンジルオキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、トリチル
基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロフェニルスルホニル基、ジフェニルホス
ホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、またはベンジル
基である）〕；および 〔式中、Y¹は、水素またはベンジル基であり、 R¹⁶は、メチル基、ヒドロキシメチル基、CHO、ヒドロキ
シメチルテトラヒドロピラニルエーテル、またはCH₂NR
¹¹R¹²であり、そして R¹⁷は、メチル基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロ
キシメチル基、CHO、またはCH₂NR¹¹R¹²である（ここ
で、R¹¹は、水素、メチル基またはエチル基であり、そ
してR¹²は、水素、C₁−C₆アシル基、C₂−C₆アルコキシ
カルボニル基、場合により置換されたベンジルオキシカ
ルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、
トリチル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカ
ルボニル基、ｏ−ニトロフェニルスルホニル基、ジフェ
ニルホスホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、または
ベンジル基である）〕； を有する。

化合物Ｉを製造する際に有用な他の中間体は、下記の説
明、特にローマ数字で番号をつけた項、から明らかであ
る。

R¹の定義で使用する“C₁−C₆アルキル基”という語は、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
−ブチル基などのような、１ないし６個の炭素原子を有
する飽和１価直鎖または分枝鎖状脂肪族炭化水素基を意
味する。

Ａが炭素であって、Ｙおよび、各々ＡおよびＹが結合し
ている炭素および窒素と一緒になって、５員環または６
員環を形成するときは、一つの特定の具体化における式
Ｉの化合物は、下記の式： （式中、ＺはCH₂、Ｏまたは共有結合であり、ＤはCH₂、
CHCH₃またはＣ＝CH₂であり、そしてＺが共有結合である
とき、Ｄは、CH＝CHであることができる。） を有する。

問題を解決するための手段 本発明の化合物（Ｉ）は、式 の化合物を、式R²Hの化合物と反応させることにより製
造することができる。ここで、R²が、R³，R⁴，R⁵，R⁶，
R⁷，R⁹，R¹⁰およびR¹¹の定義の中にＮ−保護された基NH
₂，CH₂NH₃，NHCH₃，CH₂NHCH₃，NHC₂H₅，およびCH₂NHC₂H
₅を包含することを除き、R¹，R²,A,WおよびＹは、式Ｉ
に関して上に定義した通りであり、そして、Ｘはフッ
素、塩素、臭素またはC₁−C₃アルキルスルホニル基のよ
うな脱離基である。窒素保護基は、当技術分野で公知で
ある。適当な窒素保護基の例は、C₁−C₆アシル基、C₁−
C₆アルコキシカルボニル基、場合により置換されたベン
ジルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル
基、シリル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、
ビニルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロフェニルスルホ
ニル基、ジフェニルホスフィニル基、ｐ−トルエンスル
ホニル基、およびベンジル基である。窒素保護基は、水
素添加または加水分解のような当技術分野で公知の方法
によって除去される。

この反応は、溶媒を用いるかまたは用いないで、実施す
ることができる。使用するときは、溶媒は、反応条件下
で不活性でなくてはならない。適当な溶媒は、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピ
リジン、水、またはこれらの種々の混合物である。

反応温度は、通常、約20℃ないし約150℃の範囲であ
る。

この反応は、無機または有機塩基、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、また
は第三アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジンまた
はピコリン、のような酸受容体の存在において有利に実
施することができる。

R¹がC₁−C₆アルキル基であるとき、相当する酸への変換
は、カルボン酸エステルの加水分解のための通常の酸性
または塩基性条件下で、約20°ないし150℃で実施する
ことができる。

式IIの出発物質は、例えば米国特許第4,571,396および
4,775,668号に記載されていて、当技術分野では公知で
ある。式R²Hの出発物質は、下記の式 （式中、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，R¹⁰およびR²⁵は、式
R²Hの化合物に関して上に定義した通りである）を有す
る。このような出発物質の特定の例は、下記の化合物で
ある； （式中、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，R¹⁰およびR²⁵は、水
素を除いて、上に定義した通りである。） 代表的な先述の化合物ＩないしXXIの製法を以下に論議
するが、そこでは各項は製造される化合物の式によって
指示される。

３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（Ｖ） ３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンは、1,2−シクロ−
プロパンジカルボン酸から、ディー・エイ・ウッド（D.
A.Wood）外、ヨーロッパ特許公報0010799の方法によっ
て製造することができる。

２−R³−置換３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（V
I） ２−シアノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンは、
ディー・エイ・ウッド（D.A.Wood）外EP0010799の方法
によって製造することができる。次に例えばベンジル基
によって環窒素を保護すると、３−ベンジル−２−シア
ノ−３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキサンが得られ
る。このニトリルを、水素化アルミニウムリチウムで還
元すると、R³がCH₂NH₂であり、３−Ｎがベンジル化され
ている式VIの化合物が得られる。この化合物、およびす
べてのこの後に続いて記載されるアミノ−置換されたア
ザビシクロ−［3.1.0］ヘキシル系は、例えば、tert−
ブトキシ−カルボニルのようなアルコキシカルボニル
基、またはホルミルまたはアセチルのようなカルボン酸
基で、有利に保護し、続いて水素添加によって脱ベンジ
ル化して、保護された２−アミノメチル−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサンとすることができる。この脱ベ
ンジル化したジアミンを、式IIの化合物との反応によっ
てキノロンまたはナフチリジン核に結合させた後、tert
−ブトキシ−カルボニルまたはアセチル基のようなアミ
ノ−保護基を、酸性条件への曝露によって除去すること
ができる。

別法として、ジアミン、２−アミノメチル−３−ベンジ
ル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを、J. Org. C
hem., 27,4058（1962），モファット（Moffat）外の方
法に従ってギ酸エチルとともに、または塩化アセチルと
ともに、加熱して還流させることによって、ホルミル化
またはアセチル化することができる。次に、これらのア
ミド類を、水素化アルミニウムリチウムで還元して、相
当するアミン類として、R³がCH₂NHCH₃またはCH₂NHC₂H₅
である式VIの化合物を得ることができる。この化合物
は、上記のジアミン、２−アミノメチル−３−ベンジル
−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンの２−〔（Ｎ−
アセチル）アミノメチル〕または２−〔（Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル）アミノメチル〕−３−ベンジル−３
−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキサンへの変換の場合の
ように保護した後、脱ベンジル化し、式IIの化合物との
反応によってキノロンまたはナフチリジン核に付けるこ
とができる。

R³がCH₃である場合については、上記のニトリル、３−
ベンジル−２−シアノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサンは、酸性または塩基性条件下で加水分解して相当
するカルボン酸とし、水素化アルミニウムリチウムで還
元して、アルコール、３−ベンジル−２−ヒドロキシ−
メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンとするこ
とができる。トシレートを形成させた後、再び水素化ア
ルミニウムリチウム還元を行なうと、２−メチル同族体
の３−ベンジル−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサンが得られ、このものは、上記のようにして
脱ベンジル化することができる。

１−R⁶−置換−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（V
II） これらの化合物は、ニトリルの３−ベンジル−１−シア
ノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンから製造する
ことができ、このニトリルの製法は、アキニ（Achini）
およびオポルザー（Oppolzer）により、テトラヘドロン
・レターズ (Tetrahedron Letters),1975,369に報告さ
れている。別法として、このニトリルは、３−〔（ベン
ジル）（2,3−ジ−ヒドロキシプロピル）アミノ〕−プ
ロパンニトリルから、ビスメシル化とそれに続く、ナト
リウムヘキサメチルジシラジドを用いる二重閉環によっ
て合成することができる。３−ベンジル−１−シアノ−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンのニトリル官能基
の、CH₃，CH₂NH₂，CH₂NHCH₃またはCH₂NHC₂H₅への変換
は、上記のVI項のように実施することができる。

３−ベンジル−１−シアノ−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサンの３−ベンジル−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサン−１−カルボン酸への加水分解は、塩基性
条件下で実施することができる。続いて、ニノミヤ（Ni
nomiya）外、テトラヘドロン(Tetrahedron)1974,30,215
1によって報告された方法を用いて、ｔ−ブタノール中
でジフェニルホスホリルアジドと反応させると、保護さ
れたアミン、３−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンが得
られる。上記したように脱ベンジル化すると、アミンが
得られ、このアミンは、式IIの化合物との反応によって
キノロンまたはナフチリジン核に結合させることがで
き;tert−ブトキシカルボニル基の酸による除去によ
り、３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン側鎖中に１−
置換基としてアミノ基を有する最終生成物が得られる。

１−アミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサンを得るための、保護されたアミンからのter
t−ブトキシカルボニル基の除去に続いて、上記のよう
にアセチル化またはホルミル化および水素化アルミニウ
ムリチウム還元を行なって、R⁶がNHCH₃またはNHC₂H₅で
ある式VIIの化合物を得ることができる。このものは、
さらにVI項のように加工して、３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサン側鎖のＣ−１にメチルアミンまたはエチル
アミンを有する最終生成物とすることができる。

別法として、３−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボ
ニル−アミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン
を、水素化ナトリウムおよび沃化メチルまたはエチルで
処理することによってＮ−アルキル化することができ
る。得られるジ保護されたＮ−アルキル化合物を、脱ベ
ンジル化してVI項のように加工することができる。

６−R⁷−置換−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（V
III） ジアゾ酢酸エチルのＮ−ベンジルマレイミドへの添加に
より、ピラゾリンが生じ、これを加熱分解すると、３−
ベンジル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−
ジオン−６−カルボン酸エチルエステルが得られる。水
素化アルミニウムリチウムで還元すると、３−ベンジル
−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサンが得られ；スウァーン（Swern）酸化に続いて
オキシム形成および水素化アルミニウムリチウム還元を
行なうと、第一アミンが生成され、このものを、保護す
るかまたは上記のように処理して、R⁷がCH₂NHCH₃または
CH₂NHCH₂CH₃である式VIIIの化合物を得ることができ
る。

別法として、３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３
−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを、VI項のように処
理して、６−メチル誘導体とすることができる。６−ア
ミノ基をもつ化合物を製造するためには、３−ベンジル
−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサンからベンジル基を水添分解により除去し、次い
で、ベンジルオキシカルボニル基を導入し；この時点で
ジョーンズ（Jones）酸化を行なうと、３−ベンジルオ
キシカルボニル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン
−６−カルボン酸が得られる。ジフェニルホスホリルア
ジドを用いるVII項のようなクルティウス（Curtius）転
位を行なうと、３−ベンジルオキシカルボニル−６−te
rt−ブトキシ−カルボニルアミノ−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサンが得られるが、このものは、第一ア
ミンを有する同族体にすることができ、あるいは、脱保
護してさらにVII項のように処理して、R⁷がNHCH₃または
NHC₂H₅である式VIIIの化合物とすることができる。

これらの化合物へのもう一つの経路には、酢酸ロジウム
触媒作用下でのジアゾ酢酸エチルを用いるＮ−ベンジル
オキシカルボニル−３−ピロリンの処理により３−ベン
ジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサン−６−カルボン酸のエチルエステルを得ることが
包含される。次に例えばメタノール中で水酸化ナトリウ
ムを用いて、塩基性加水分解を行なうと、相当するカル
ボン酸が得られ、このカルボン酸は、上記のように加工
することができる。別法としては、ベンジルオキシカル
ボニル基を、水添分解によって除去することができ、ベ
ンジル誘導体として保護された窒素官能基を、臭化ベン
ジルを用いる処理によって除去することができる。続い
て水素化アルミニウムリチウム還元を行なうと、３−ベ
ンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサンが得られ，このものはさらに上記のよう
に官能基を付加することができる。

1,2−R⁶，R³−ジ置換−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン（IX） VII項で述べたオポルザー（Oppolzer）法の変法によ
り、この置換型が得られる。２−メチル置換化合物につ
いては、３−ベンジルアミノブタンニトリルを出発物質
として使用する。すべてのその他の２−置換基について
は、ベーターシアノアラニンから、カルボン酸還元、ア
ルコール保護およびＮ−ベンジル化を経て得られる３−
（ベンジルアミノ）−４−〔（テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−イル）オキシ〕−ブタンニトリルを、グリシド
ールと反応させて、３−〔（ベンジル）（2,3−ジヒド
ロキシ−プロピル）アミノ〕−４−〔（テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−イル）オキシ〕ブタンニトリルを得る
ことができる。第一アルコールのトシル化に続いて塩基
に誘発される閉環を行なって３−〔（ベンジル）（2,3
−エポキシプロピル）アミノ〕−４−〔（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−ブタンニトリルと
し；ナトリウムヘキサメチルジシラジド処理を行なう
と、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２−〔（テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕メチル−
３−ピロリジン−カルボニトリルが得られる。第２のト
シル化を行ない、続いて再び塩基に誘発される閉環を行
なうと、２−置換基がテトラヒドロピラニルオキシメチ
ル基であり、１−置換基がシアノ基であり、そして３−
アザ窒素がベンジル化されている式IXの３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘキサンが得られる。この後者のニトリル
官能基を、VII項のようにして置換基R⁶のすべてに変換
することができる。

Ｃ−２置換基R³の合成のためには、アミノ基を有する最
終的なＣ−１置換基R⁶を、相当するアセトアミド類とし
て保護することができる。次に続く、テトラヒドロピラ
ン（THP）保護基の酸に誘発される除去により、第一ア
ルコールが得られ、このものは、スウァーン（Swern）
酸化を行なうことができ；誘発されるアルデヒドを、酢
酸アンモニウム、メチルアミンまたはエチルアミンで還
元アミノ化すると、相当する、R⁶がCH₃またはアミノ保
護されたCH₂NH₂，CH₂NHCH₃，CH₂NHC₂H₅，NH₂，NHCH₃ま
たはNHC₂H₅であり、そしてR³がCH₂NH₂，CH₂NHCH₃，また
はCH₂NHC₂H₅である式IXのアミンが得られる。こうして
得られる２−アミンの保護は、tert−ブトキシカルボニ
ル保護基で上記のようにして実施することができ；水素
添加によるベンジル基の除去によって、遊離の第二アミ
ンが得られ、この第二アミンを、キノロンまたはナフチ
リジン核に結合させ、続いてアセトアミドおよびtert−
ブトキシカルボニル基の酸に誘発される除去を行なうこ
とができる。

2,6−R³，R⁷−ジ置換−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン（Ｘ） これらの化合物は、３−ベンジル−６−ヒドロキシメチ
ル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンから製造する
ことができ;THPエーテルとして保護した後、脱ベンジル
化すると、６−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サンが得られる。次に、VI項のようなウッド（Wood）の
方法により、シアノ基を２−位に導入することができ
る。ベンジル基を再導入すると、２つの置換基が異なっ
て官能化される。３−ベンジル−２−シアノ−６−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕メ
チル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンが得られ
る。シアノ基は、VI項に記載したように、所望の２−置
換基に変換することができる。この時点で、そのアセト
アミドとしてすべての第一または第二アミンを保護した
後、テトラヒドロピラン保護基を酸により除去し、VIII
項に概略を述べた方法により、第一アルコールを所望の
置換基に変換することができる。

６−置換基がメチル基であるときは、テトラヒドロピラ
ニルエーテルの合成は、Ｃ−２でのシアノ基の導入の前
に実施する。２−置換基がメチル基であるときは、別経
路には、ジアゾ酢酸エチルを用いるＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−２−メチル−３−ピロリン〔タカノ（Taka
no），ヘテロサイクルズ（Heterocycles）,1989,29,186
1によって開示された化学により、４−ヒドロキシ−１
−ペンテンから得ることができる〕の、酢酸ロジウムを
触媒とするシクロプロパン化が包含される。次にこのエ
ステル基を、VIII項のようにして所望の６−置換基に変
えることができる。

1,4−R⁹，R³−ジ置換−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン（XI） これらの化合物は、アクリル酸メチルおよび２−ベンジ
ルアミノ−３−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕−プロパン酸メチルエステルから製造する
ことができ；これらの試薬をメタノール中で加熱する
と、付加物が得られ、これを、ナトリウムヘキサメチル
ジシラジドを用いて環化させると、１−ベンジル−４−
オキソ−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）−オキシ〕メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチ
ルエステルを得ることができる。還元およびベンジル基
除去は、ラネーニッケルを用いて行ない；ベンジルオキ
シカルボニル基を導入した後、第二アルコールのメシル
化およびジアザビシクロノナンに仲介される脱水を行な
って、１−ベンジルオキシカルボニル−2,5−ジヒドロ
−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ〕メチル−1H−ピロール−３−カルボン酸、メチルエ
ステルを得る。デニス（Denis）外、シンセシス(Synthe
sis),1972,549,の方法に従って、ジョードメタンおよび
亜鉛／銀カップルを用いてシクロプロパン化を行なう
と、１−置換基がCO₂CH₃であり、４−置換基がテトラヒ
ドロピラニルオキシメチル基であり、そして３−窒素が
ベンジルオキシカルボニル基で保護されている式XIのビ
シクロ［3.1.0］ヘキシル系が得られる。このエステル
を、水素化ホウ素リチウムで還元して、１−置換基がヒ
ドロキシメチル基である相当するアルコールとすること
ができる。10％の炭素上パラジウムを用いる水添分解に
よってベンジルオキシカルボニル基を除去した後、臭化
ベンジルを用いてベンジル化すると、１−置換基がヒド
ロキシメチル基であり、４−置換基がテトラヒドロピラ
ニルオキシメチル基であり、そして３−窒素がベンジル
基で保護されている式XIの化合物を得ることができる。
別法として、上で得たシクロプロパン化生成物を、水酸
化ナトリウムで加水分解して、１−置換基がCO₂Hであ
る、相当する酸とすることができる。これらの２つの化
合物は、VIII項のように処理して、所望の１−置換基R⁹
とすることができ；この１−置換基を保護した後、４−
置換基R³を、IX項のようにしてテトラヒドロピラニル−
保護されたアルコールから発生させることができる。次
に水素添加により３−ベンジルオキシカルボニル基の除
去を行なうことができる。

所望の４−置換基がメチル基であるとき、上に記述した
化学は、２−べンジルアミノ−プロパン酸メチルエステ
ルから出発して、実施することができる。

1,6−R⁶，R⁷−ジ置換−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン（XII） これらの化合物は、アクリル酸tert−ブチルおよびＮ−
ベンジルグリシンメチルエステルから製造することがで
き；次に、１−ベンジルオキシカルボニル−2,5−ジヒ
ドロ−1H−ピロール−３−カルボン酸、ｔ−ブチルエス
テルを、XI項に記載した方法によって合成する。次に、
ジアゾ酢酸エチルを用いてモリブデンヘキサカルボニル
に媒介されるシクロプロパン化を行なうと、１−置換基
がｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、６−置換基が
エチルオキシカルボニル基であり、そして３−窒素がベ
ンジルオキシカルボニル基によって置換されている式XI
Iの二環系が得られる。トリフルオロ酢酸を用いるtert
−ブチルエステルの選択的加水分解を行なった後、遊離
したカルボン酸のジボランに媒介される還元および誘導
された第一アルコールのそのテトラヒドロピラニルエー
テルとしての保護を行なう。次に６−カルボエトキシ基
を、式XIの化合物に関して上に記載したように所望の６
−置換基に変換することができる。６−メチル置換基に
ついては、窒素上の保護基は、IX項に概略を示したよう
にして、ベンジルオキシカルボニル基からベンジル基に
変える。すべての第一または第二アミンを保護した後、
テトラヒドロピラニル基を酸性条件下で除去することが
でき、第一アルコールを、VIII項に概略を示した方法に
よって、所望の１−置換基に加工することができる。

１−メチル置換基の場合については、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−３−メチル−３−ピロリン〔３−メチル
−３−ピロリン（製法はガジャ（Gajda）により、Liebi
gs Ann.Chem.,1986,992に記載されている）のＮ−保護
によって得られる〕を、酢酸ロジウム触媒作用下でジア
ゾ酢酸エチルを用いてシクロプロパン化して、１−置換
基がメチル基であり、３−置換基がベンジルオキシカル
ボニル基であり、そして６−置換基がエトキシカルボニ
ル基である式XIIの化合物とする。次にこのエステル官
能基を、上記したように加工する。

1,5−R⁶，R⁹−ジ置換−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン（XIII） これらの化合物は、その製法が、VII項で述べたように
アキニ（Achini）およびオポルザー（Oppolzer）によっ
て開示されている１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル
−３−ピロリジンカルボニトリルから誘導される。第一
アルコールの保護に続いてニトリル加水分解およびジア
ゾメタンエステル化を行なうと、１−ベンジル−４−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕メ
チル−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステルが得ら
れる。ベンジル基は、水素添加によって除去して、ベン
ジルオキシカルボニル基によって置換することができ
る。次に、チオフェニル基を水素化ナトリウムを用いる
脱プロトン化および、誘導されたエノラートのベンゼン
チオスルホン酸Ｓ−フェニルとの反応によって導入し
て、１−ベンジルオキシカルボニル−４−〔（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕メチル−３−チ
オフェニル−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステル
を得ることができる。過酸化水素を用いて硫黄を酸化
し、続いて、誘導されたスルホキシドを加熱分解する
と、アルケン１−ベンジルオキシカルボニル−2,5−ジ
ヒドロ−４−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕メチル−1H−ピロール−３−カルボン酸メ
チルエステルが得られる。ジョードメタンを用いるシク
ロプロパン化により、１−置換基がメトキシカルボニル
基であり、５−置換基がテトラヒドロピラニルオキシメ
チル基であり、そして３−アザ基がベンジルオキシカル
ボニル基によって置換されている式XIIIの二環系が得ら
れ、このものはXII項のようにさらに加工して、すべて
のジ置換化合物を得ることができる。

１−置換基がメチル基であるとき、ベンジルオキシカル
ボニル基は、テトラヒドロピラニルオキシメチル基をメ
チル基に変換する前に、XI項のようにして、ベンジル基
で置換される。

2,4−R³，R¹⁰−ジ置換３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン（XIV） これらの化合物は、３−ベンジル−２−ヒドロキシメチ
ル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンから、Ｘ項に
記載した方法に従う。第一アルコールのテトラヒドロピ
ラニルエーテルとしての保護、脱ベンジル化、シアノ基
の４−位への導入および所望の２−および４−置換基へ
の変換によって製造することができる。

３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン（XV） アッティア（Attia），Ind. J. Chem., 16B, 98（197
8）の方法に従って、１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジンをジアゾメタンおよび沃化亜鉛と反応させ
ると、３−ベンジル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプ
タンが得られる。ベンジル基を水添分解により除去する
と、３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタンが得られる。

６−R⁹−置換３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン（XV
I） ３−ベンジルアミノ−1,2−ジヒドロキシプロパンを４
−ブロモブタンニトリルと反応させると、４−〔（ベン
ジル）（2,3−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕ブタン
ニトリルが得られる。この化合物を、VII項のように加
工すると、３−ベンジル−６−シアノ−３−アザビシク
ロ［4.1.0］ヘプタンが得られる。この化合物のニトリ
ル基は、VII項に記載したようにして所望の６−R⁹置換
基に変換することができる。

別法として、１−ベンジルオキシカルボニル−1,2,5,6
−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチルを、水
素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、１−ベンジ
ルオキシ−カルボニル−４−ヒドロキシメチル−1,2,5,
6−テトラヒドロ−ピリジンを得ることができる。次
に、サマリウムアマルガムおよびヨードクロロメタンを
用いてシクロプロパン化を行なうと、３−ベンジルオキ
シカルボニル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシク
ロ［4.1.0］ヘプタンが得られる。このヒドロキシメチ
ル基は、VIII項に概略を示した方法によって、所望の置
換基に変換することができる。

５−R⁵−置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン（X
VII） これらの化合物は、米国特許第4,262,124号に記載され
た３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−４−オンから
製造することができる。水素化ナトリウムおよび臭化ベ
ンジルとの反応により、３−ベンジル−３−アザビシク
ロ［4.1.0］ヘプタン−４−オンが得られ、これをリチ
ウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基で処理した
後、ホルムアルデヒドと反応させることができる。続い
て、得られる第一アルコールをテトラヒドロピラニルエ
ーテルとして保護して、３−ベンジル−５−〔（テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕メチル−３−
アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−４−オンとする。次
に、水素化アルミニウムリチウム還元を行なうと、５−
置換基がテトラヒドロピラニル−保護されたヒドロキシ
メチル基である式XVIIの二環系が得られる。この置換基
は、酸によりTHP基を除去した後、VIII項に記載した方
法を用いることによって、所望の５−R⁵−置換基に変換
することができる。

別法として、R⁵がアミノ基または置換アミノ基であると
きは、この化合物は、１−ベンジルオキシカルボニル−
５−ヒドロキシ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンから
出発して製造することができる。XVI項のようなサマリ
ウムによるシクロプロパン化に続いて、VIII項のように
ベンジル基によってベンジルオキシカルボニル基を置換
することができる（臭化ベンジル段階を、ベンズアルデ
ヒド／水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる処理によ
って置換することができる）。スウァーン（Swern）酸
化により相当するケトンが得られ、続いてヒドロキシル
アミン塩酸塩で処理した後、誘導されるオキシムを水素
化アルミニウムリチウム還元すると、３−ベンジル−５
−アミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタンが得ら
れる。第一アミンをそのtert−ブトキシカルボニル誘導
体として保護した後、所望ならば、VII項のように、Ｎ
−メチルまたはＮ−エチル基を導入することができる。

４−R³−置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン（X
VIII） これらの化合物は、２−ヒドロキシメチルピリジンか
ら、サシダ（Sashida）およびツチヤ（Tsuchiya），Che
m.Pharm.Bull.,32,4600（1984）によって報告された方
法に従って、第一アルコールをテトラヒドロピラニルエ
ーテルとして保護した後、沃化ベンジルと反応させ、水
素化ホウ素ナトリウム還元を行なって、１−ベンジル−
２−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ〕メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンとするこ
とによって製造することができる。次に、XV項のアッテ
ィア（Attia）の方法に従って、ジアゾメタン／沃化亜
鉛でシクロプロパン化を行なうと、３−ベンジル−４−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕メ
チル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタンが得られ
る。酸によってテトラヒドロピラニル基を除去した後、
VIII項に記載した方法によって、所望の４−R³−置換基
を得ることができる。

２−R⁴−置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン（X
IX） この型の化合物は、ビシクロ［3.1.0］ヘキサン−３−
オンから、リチウムヘキサメチルジシラジドのような強
塩基を用いて脱プロトン化した後、誘導されたエノラー
トをホルムアルデヒドで反応停止させ、得られる第一ア
ルコールをテトラヒドロピラニルエーテルとして保護し
て、２−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ〕メチル−ビシクロ［3.1.0］ヘキサン−３−オン
とすることによって、製造することができる。この化合
物は、相当するオキシムトシレートを経てベックマン
（Beckmann）転位させると、２−〔（テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−イル）オキシ〕メチル−３−アザビシク
ロ［4.1.0］ヘプタン−４−オンが得られる。水素化ナ
トリウムおよび臭化ベンジルとの反応に続いて、水素化
アルミニウムリチウムで還元すると、３−ベンジル−２
−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕
メチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタンが得られ;
IX項に記載した方法を用いて、この保護されたヒドロキ
シメチル２−置換基を所望の２−置換基に変えることが
できる。

１−R⁶−置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン（X
X） これらの化合物は、１−ベンジルオキシカルボニル−1,
2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
から、XVI項に記載した方法論を用いて３−ベンジルオ
キシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタンを発生させて、製造することが
できる。VIII項に記載した方法論は、ヒドロキシメチル
基を所望の置換基に変えるために使用することができ
る。この場合には、クルティウス転位を使用する他の場
合と同様に、オーバーマン（Overman），Org. Synth.C
oll.第VI巻,95,によって記載された改良クルティウス反
応を使用すると、よい結果を得ることができる。

７−R⁷−置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン（X
XI） これらの化合物は、１−ベンジル−5,6−ジヒドロ−２
（1H）−ピリジノンから、モリブデンヘキサカルボニル
触媒を用いてジアゾ酢酸エチルと反応させて３−ベンジ
ル−２−オキソ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン
−７−カルボン酸エチルエステルとし、これを水素化ア
ルミニウムリチウムで還元して３−ベンジル−７−ヒド
ロキシメチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタンと
することによって、製造することができる。次に、VIII
項の方法を利用して、所望の７−R⁷−置換基を得る。

別法として、１−ベンジルオキシカルボニル−1,2,5,6
−テトラヒドロピリジンを、酢酸ロジウム触媒作用下で
ジアゾ酢酸エチルと反応させて、３−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−７−
カルボン酸エチルとすることができる。次に、水素化ナ
トリウムでエステル加水分解を行なうと、相当するカル
ボン酸が得られ、このものを、VIII項に記載したように
変換して、アミノまたは置換アミノ誘導体とすることが
できる。

2,7−R⁴，R⁷−ジ置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプ
タン（XXIII） これらの化合物は、１−メチル−２−テトラヒドロピラ
ニル−オキシメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
から誘導されるが、この出発物質は、XVIII項に概略を
示した方法を用いて２−（ヒドロキシメチル）ピリジン
から製造することができる。１−メチル−２−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジンをクロロギ酸α−クロロエチルで処理した後、メ
タノールで処理すると、１−メチル基が除去され；次に
第二アミンをクロロギ酸ベンジルで処理すると、１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−テトラヒドロ−ピラニル
オキシメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンが得ら
れる。この化合物は、触媒の酢酸ロジウムの存在におい
てジアゾ酢酸エチルでシクロプロパン化すると、３−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−テトラヒドロピラニル−
オキシメチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−
７−カルボン酸エチルが得られる。このものは、XI項に
記載した化学を用いて、所望の置換型をもつ化合物に変
えることができる。

2,6−R⁴，R⁹−ジ置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプ
タン（XXIV） これらの化合物は、１−ベンジルオキシカルボニル−1,
2,5,6−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル
から、製造することができる。リチウムジイソプロピル
アミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのような
強塩基で脱プロトン化した後、ホルムアルデヒドと反応
させ、得られる第一アルコールをそのテトラヒドロピラ
ニル誘導体として保護すると、１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−テトラヒドロピラニルオキシメチル−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチルが
得られる。この化合物を、XVI項に記載した方法論を用
いて加工すると、３−ベンジルオキシカルボニル−６−
ヒドロキシ−メチル−２−テトラヒドロピラニルオキシ
メチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタンが得ら
れ、これは、VIII項およびXI項からの化学を用いて、所
望のジ置換化合物に変えることができる。

1,7−R⁶，R⁷−ジ置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプ
タン（XXVII） １−ベンジルオキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジン−３−カルボン酸メチルは、水素化ジイソブ
チルアルミニウムで還元し、得られる第一アルコールを
そのテトラヒドロピラニル誘導体として保護することが
できる。次に、酢酸ロジウムの存在において、ジアゾ−
酢酸エチルでシクロプロパン化を行なうと、３−ベンジ
ル−オキシカルボニル−１−テトラヒドロピラニルオキ
シメチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−７−
カルボン酸のエチルエステルが得られる。この化合物
を、XII項のように加工すると、所望の置換が行なわれ
る。

別法として、１−ベンジルオキシカルボニル−1,2,5,6
−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸tert−ブチル
を、モリブデンヘキサカルボニル触媒作用下でジアゾ酢
酸エチルを用いてシクロプロパン化して、３−ベンジル
オキシカルボニル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ
ン−1,7−ジカルボン酸１−tert−ブチル７−エチルを
得ることができる。XII項に記載した化学の適用は、所
望のジ置換化合物の合成のために用いることができる。

1,6−R⁶，R⁹−ジ置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプ
タン（XXVIII） ベンジルアミノを１−テトラヒドロピラニルオキシ−３
−ブテン−２−オンに付加させた後、このケトンを臭化
メチルトリフェニル−ホスホニウムおよび塩基を用いて
ウィティヒ（Wittig）オレフィン化すると、４−ベンジ
ルアミノ−２−メチレン−１−（テトラヒドロピラニル
オキシ）ブタンが得られる。次に、縮合剤としてカルボ
ニルジイミダゾールを用いて、マロン酸モノエチルでア
ミドを形成させると、ジカルボニル化合物が得られ、こ
のものを、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化カリウ
ムの影響下でｐ−トルエンスルホニルアシドまたはｐ−
カルボキシフェニルスルホニルアジドを用いて、ジアゾ
転移させる。別法として、コスキネン（Koskinen），J.
Chem. Soc. Chem. Commun., 1990,652,の方法を使用
することができる。得られるジアゾ化合物を、カメタニ
（Kametani），Chem. Pharm. Bull., 1985,61,の方法
に従って、還流ベンゼン中で酢酸ロジウムで処理して、
３−ベンジル−２−オキソ−６−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−
１−カルボン酸のエチルエステルを得る。水素化アルミ
ニウムリチウム還元を行なうと、１−置換基がヒドロキ
シメチル基であり、６−置換基がテトラヒドロピラニル
オキシメチル基である式XXVIIIの化合物が得られる。こ
の化合物は、XI項およびVIII項に記載した化学によって
所望の側鎖に加工することができる。

1,5−R⁶，R⁵−ジ置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプ
タン（XXIX） ２−エテニル−1,3−プロパンジオールは、メイヤー（M
eyer），Syn. Commun., 1986,261の方法論を用いて製
造することができる、テトラヒドロピラニル誘導体とし
てモノ保護した後、残る第一アルコールをメシル化し、
ベンジルアミンで置換を行なうと、４−（ベンジルアミ
ノ）−３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−１−ブ
テンが得られる。マロン酸モノエチルを用いたアミド形
成、ジアゾ転移およびXXVIII項のような環化を行なう
と、３−ベンジル−２−オキソ−５−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ
ン−１−カルボン酸のエチルエステルが得られる。水素
化アルミニウムリチウム還元により、３−ベンジル−１
−ヒドロキシメチル−５−テトラヒドロピラニルオキシ
メチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタンが得ら
れ、このものは、XI項およびVIII項に概略を示した化学
を用いて、所望の置換基に変えることができる。

5,7−R⁵，R⁷−ジ置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプ
タン（XXXII） ５−テトラヒドロピラニルオキシ−1,3−ペンタジエン
とメチレンカルバミン酸のベンジルエステルとの付加環
化により、１−ベンジルオキシカルボニル−３−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジンが得られる。次にジアゾ酢酸エチルおよび酢酸
ロジウムを用いてシクロプロパン化すると、３−ベンジ
ルオキシカルボニル−５−テトラヒドロピラニルオキシ
メチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−７−カ
ルボン酸のエチルエステルが得られる。次に所望のジ置
換化合物への変換を、XII項に記載したように実施する
ことができる。

5,6−R⁵，R⁹−ジ置換−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプ
タン（XXXIV） アリルアミンの４−クロロアセト酢酸エチルへの付加に
続き、得られる第二アミンをそのベンジルオキシカルボ
ニル誘導体として保護すると、Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−アミノ−３−オキソ−ブタン
酸エチルが得られる。次に、ジアゾ転移およびロジウム
に媒介される環化をXXVIII項に記載したように実施し
て、３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−３−
アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−６−カルボン酸エチ
ルを得ることができる。塩化（メトキシメチル）トリフ
ェニルホスホニウムおよび塩基でオレフィン化した後、
緩酸加水分解を行なうと、３−ベンジルオキシカルボニ
ル−５−カルボキシアルデヒド−３−アザビシクロ［4.
1.0］ヘプタン−６−カルボン酸エチルが得られる。こ
のアルデヒドのカルボン酸への酸化は、亜塩素酸ナトリ
ウムまたは過マンガン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムを用いて実施することができる。得られる、R⁵がカル
ボン酸であり、R⁹がエチルエステルである式XXXIVの化
合物を、XII項に概略を示した方法を用いて、所望のジ
置換化合物に変えることができる。

6,6−R⁷，R²⁵−ジ置換−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサン（XXXVII） これらの化合物は、３−ベンジルオキシカルボニル−３
−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−6,6−ジカルボン酸
メチルtert−ブチルから誘導されるが、この出発物質
は、オーイシ（Ohishi），シンセシス(Synthesis),198
0,690またはピース（Pease）およびウルフマン（Wulfma
n），シンセシス(Synthesis),1973,137,の方法を用いる
１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンのシクロ
プロパン化により製造することができる。tert−ブチル
エステルの除去は、トルフルオロ酢酸を用いる短時間の
処理によって行なうことができ；遊離したカルボン酸
を、次に、バルドウィン（Baldwin），J.Chem.Soc,Che
m.,Commun.,1988,775,の方法によってアミノ基に変える
ことができる。得られる、３−置換基がベンジルオキシ
カルボニル基であり、６−置換基がアミノ基およびメト
キシカルボニル基である式XXXVIIの化合物を、次に、そ
のtert−ブトキシカルボニル誘導体として保護し;VII項
のようにアミンのアルキル化を実施して、Ｎ−メチルお
よびＮ−エチル誘導体を得ることができる。エステル官
能基を水素化ホウ素リチウムで還元すると、第一アルコ
ールが得られ、このものをIX項のように加工するとアミ
ノメチル置換基を得ることができる。

少なくとも１個の６−置換基がメチル基であるときは、
tert−ブチルエステルの脱保護の結果生ずるカルボン酸
を、ジボランで還元すると、３−置換基がベンジルオキ
シカルボニル基であり、６−置換基がヒドロキシメチル
基およびメトキシカルボニル基である、式XXXVIIの化合
物が得られる。次に、XI項のようなベンジルオキシカル
ボニル基のベンジル基による置換に続いて、アルコール
のトシル化を行なう。水素化アルミニウムリチウムで還
元すると、３−置換基がベンジル基であり、６−置換基
がメチル基およびヒドロキシメチル基である式XXXVIIの
化合物が得られる。このヒドロキシメチル基は、VIII項
に概略を示した方法によって、所望の置換基に変えるこ
とができる。

別法として、６−置換基の少なくとも１個がメチル基で
ある化合物を生じさせるためには、ルーズン（Looze
n），J. Org. Chem,1976,2965,の方法論を使用するこ
とができる。従って、１−ベンジルオキシカルボニル−
３−ピロリンをジブロモカルベンと反応させて、３−ベ
ンジルオキシカルボニル−6,6−ジブロモ−３−アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサンを得ることができる。ｎ−ブ
チルリチウムおよび沃化メチルを用いて、臭素の１つを
メチル基によって置換する。こうして得られる化合物
を、再び、低温でブチルリチウムを用いて金属−ハロゲ
ン交換させ、陰イオンをホルムアルデヒドで反応停止さ
せると、３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−６−メ
チル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンが得られ
る。最初のgem−ジブロモシクロプロパンの形成は、フ
ェニル（トリブロモメチル）水銀を用いて行なうことも
できる。ヒドロキシメチル基は、VIII項に概略を示した
方法によって、所望の置換基に変えることができる。

６−置換基の両方がアミノメチル誘導体である化合物を
製造するには３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザ
ビシクロ［3.1.0］ヘキサン−6,6−ジカルボン酸メチル
tert−ブチルをもう一度トリフルオロ酢酸で脱保護す
る。遊離したカルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイ
ミドまたはカルボニルジイミダゾールのような活性化剤
の使用によって、アンモニア、メチルアミンまたはエチ
ルアミンと縮合させて、相当するアミドを形成させる。
次にこのメチルエステルを、酸性または塩基性条件下で
加水分解してカルボン酸とし、同様にして第二のアミド
を形成させる。こうして得られる、両６−置換基が、場
合によりメチルまたはエチル基により置換されているア
ミドである式XXXVIIの化合物を、次に、XI項のようにし
て、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル誘導体からＮ−ベン
ジル化合物に変える。続いて水素化アルミニウムリチウ
ムで還元すると、６−位に２個のアミノメチル基を有す
る化合物が得られるが、これらのアミノメチル基は、場
合によりメチルまたはエチル基で置換されている。ジ−
tert−ブトキシカルボニル誘導体としての保護および水
素添加分解によるベンジル基の除去により、化合物IIへ
の結合に適する形の化合物が得られる。

1,2,6−R⁶，R³，R⁷−トリ置換−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサン（XXXVIII） A.R⁷がメチル基である。

これらの化合物は、ベンジルアミンと１−ブロモ−２−
ブテンとの反応から得られる、１−ベンジルアミノ−２
−ブテンから誘導される。マロン酸モノエチルとのアミ
ド形成、ジアゾ転移および酢酸ロジウムを使用する環化
を、XXVIII項のように実施すると、３−ベンジル−６−
メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン−１−カルボン酸のエチルエステルが得られる。水
素化ホウ素リチウムで還元し、得られるヒドロキシメチ
ル基をそのテトラヒドロピラニルエーテルとして保護す
ると、R³が酸素への二重結合であり、R⁶がテトラヒドロ
ピラニルオキシメチル基であり、そしてR⁷がメチル基で
ある式XXXVIIIの化合物が得られる。この化合物に、シ
バガキ（Shibagaki），ヘテロサイクルズ(Heterocycle
s),1986,423,の仕事に従って、メチルリチウム、次いで
水素化シアノホウ素ナトリウムを作用させると、３−ベ
ンジル−2,6−ジメチル−１−テトラヒドロピラニルオ
キシメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンが得
られ、この中の１−置換基を、Ｘ項のように加工して、
R³およびR⁷がメチル基である式XXXVIIIの化合物とする
ことができる。

別法として、この１−テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル化合物中のアミド官能基を−78℃で、水素化ビス−
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Re
d−Al）で還元して、カルビノールアミンとすることが
できる。アルコール官能基の沃化メチルによるメチル化
に次いで、シアノ化トリメチルシリルによる置換を行な
うと、R³がシアノ基であり、R⁶がテトラヒドロピラニル
オキシメチル基であり、そしてR⁷がメチル基である式XX
XVIIIの化合物が得られる。VI項に概略を示した方法に
より、シアノ基をこの時点で所望の置換基に変えること
ができる。１−置換基は、IX項またはＸ項に記載した化
学により、テトラヒドロピラニルオキシメチル置換基か
ら変換される。

B.R⁶がメチル基である。

３−メチル−1,4−ペンタジエンと、１当量より少ない
四酸化オスミウムとの反応により、ジオールが得られ、
このものを第一アルコールでモノ−保護すると、２−ヒ
ドロキシ−３−メチル−１−テトラヒドロピラニルオキ
シ−４−ペンテンを得ることができる。この化合物を、
タカノ（Takano），ヘテロサイクルズ（Heterocycles）
1989,1861,に記載された化学に従って処理すると、１−
ベンジル−オキシカルボニル−３−メチル−２−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル−３−ピロリンが得られ
る。酢酸ロジウムの触媒作用下でジアゾ酢酸エチルでシ
クロプロパン化すると、R³がテトラヒドロピラニルオキ
シメチル基であり、R⁶がメチル基であり、そしてR⁷がエ
トキシカルボニル基である式XXXVIIIの化合物が得られ
る。塩基性条件下でエチルエステルを加水分解すると、
６−置換基としてのカルボン酸が得られ；このものは、
VIII項に記載された化学を用いて、アミンまたはアルキ
ル化アミンに変えることができる。別法として、ベンジ
ルオキシカルボニル基は、XI項のようにして、ベンジル
基によって置換することができ；次にエステル基を、VI
II項のようにして（アルキル）アミノメチル基に変える
ことができる。６−位のすべてのアミノ基を保護した
後、IX項またはＸ項の化学を用いて、テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル基を、所望の置換基に変えることがで
きる。

１−および６−置換基がともにメチル基であるときは、
１−ベンジルオキシカルボニル−2,3−ジメチル−３−
ピロリンから出発して、同じ化学方法を行なうことがで
きる。

C.R³がメチル基である。

この場合は、出発物質は、アルカリ酸tert−ブチルの代
りにクロトン酸tert−ブチルを使用するXII項に記載の
化学から得ることができる１−ベンジル−オキシカルボ
ニル−２−メチル−３−ピロリン−３−カルボン酸のte
rt−ブチルエステルである。ジアゾ酢酸エチルを用いる
上記のようなシクロプロパン化により、R³がメチル基で
あり、R⁶がtert−ブトキシカルボニル基であり、そして
R⁷がエトキシカルボニル基である式XXXVIIIの化合物が
得られる。トリフルオロ酢酸を用いてtert−ブチルエス
テルを加水分解することができ；続いてtert−ブタノー
ル中でジフェニルホスホリルアジドを用いてクルティウ
ス転位を行なうと、保護された１−アミノ置換基が得ら
れ、所望ならばこれをVIII項のようにアルキル化するこ
とができる。別法として、１−位の酸成分をジボランで
還元して、ヒドロキシメチル置換基とすることができ、
これを、VIII項またはIX項のように加工することができ
る。次に、６−位のエチルエステルを、塩基性条件下で
加水分解し、得られる酸に同様のクルティウス転位を行
ない、さらに加工するか、または、水素化ホウ素リチウ
ムで還元してヒドロキシメチル基とする。次に、このヒ
ドロキシメチル基を、IX項に記載した化学によって、所
望の置換基に変えることができる。

1,6,6−R⁶，R⁷，R²⁵−トリ置換−３−アザビシクロ−
［3.1.0］ヘキサン（XLI） A.R⁶がメチル基である。

これらの化合物は、XXXVII項に概略を示したように、マ
ロン酸tert−ブチルメチルまたはそのジアゾ誘導体を用
いるシクロプロパン化によって、１−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−メチル−３−ピロリンから製造すること
ができる。得られる３−ベンジルオキシカルボニル−１
−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−6,6−
ジカルボン酸tert−ブチル、メチルを、XXXVII項に記載
したようにしてさらに官能化することができる。

B.R⁷がメチル基である。

この型の化合物は、１−ベンジルオキシカルボニル−３
−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−ピロリンか
ら誘導される。この出発物質は、リチウムヘキサメチル
ジシラジドのような強塩基を用いて脱プロトン化し、続
いてホルムアルデヒドで反応停止させることにより、１
−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノンから製
造することができる。遊離のアルコールは、そのテトラ
ヒドロピラニル誘導体として保護して、ケトンを水素化
ホウ素ナトリウムで還元する。こうして得られるアルコ
ールを、ピリジン中のオキシ塩化リンで脱水すると、必
要な出発物質が得られる。

酢酸ロジウム触媒作用下で、ジアゾ酢酸エチルを用いて
シクロプロパン化を行なうと、３−ベンジルオキシカル
ボニル−１−テトラヒドロピラニルオキシ−メチル−３
−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−カルボン酸の
エチルエステルが得られ、このものは、水素化カリウム
またはリチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基
で脱プロトン化し、誘導されるエノラートを沃化メチル
と反応させることにより、６−位でメチル化することが
できる。次に、このエーテルを、メタノール中の水酸化
ナトリウムを用いて加水分解し、得られるカルボン酸
を、XI項またはXXXVIII（Ｃ）項に記載された方法を用
いて、所望のように官能化することができる。

別法として、ピロリン出発物質を、XXXVII項のようにシ
クロプロパン化して、３−ベンジルオキシカルボニル−
１−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサン−6,6−ジカルボン酸ｔ−ブチル
メチルを製造することができる。このものを、XXXVII項
のように加工して、３−ベンジルオキシカルボニル−６
−ヒドロキシメチル−６−メチル−１−テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サンを生じることができる。次に、XI項に概略を示した
化学を用いると、所望の置換型が得られる。

1,5,6−R⁶，R⁹，R⁷−トリ置換−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサン（XLII） A.R⁷がメチル基である。

１−ブロモ−２−テトラヒドロピラニルオキシメチル−
２−ブテンを、ベンジルアミンと反応させ、得られる第
二アミンを、XXVIII項に記載したようにマロン酸のモノ
エチルエステルと縮合させることができる。次に、XXVI
II項に記載したようなジアゾ転移および分子内シクロプ
ロパン化を行なうと、３−ベンジル−６−メチル−２−
オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−１−カルボン酸エチ
ルが得られる。水素化アルミニウムリチウム還元を行な
うと、１−置換基がヒドロキシメチル基であり、５−置
換基がテトラヒドロピラニルオキシメチル基であり、そ
して６−置換基がメチル基である式XLIIの化合物が得ら
れる。この化合物はXI項およびVIII項に記載された化学
を用いることにより、所望の側鎖に加工することができ
る。

B.R⁶がメチル基である。

これらの化合物は、１−クロロ−２−メチル−４−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−ブテン〔この製法は、シ
ュミット（Schmid），Helv. Chim. Acta,1982,684,に記
載された〕から誘導される。この化合物を、上記Ａ項の
ように加工すると、３−ベンジル−１−ヒドロキシメチ
ル−５−メチル−６−テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンが得られる。
この化合物もまた、XI項およびVIII項に記載された化学
を用いることによって、所望の側鎖に変えることができ
る。

2,4,6−R³，R¹⁰，R⁷−トリ置換−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサン（XLV） A.R⁷がメチル基である。

この型の化合物を製造するためには、３−ベンジル−６
−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（その
製法はVIII項に概略が示されている）を、Ｘ項に記載し
た方法によって、３−ベンジル−２−シアノ−６−メチ
ル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンに変える。続
いて酸性または塩基性条件下で、このニトリルを加水分
解し、次いで、水素化アルミニウムリチウムを還元を行
ない、こうして得られる第一アルコールを、そのテトラ
ヒドロピラニル誘導体として保護する。それ以上の官能
化を、XIV項のように実施して、所望の置換型を得るこ
とができる。

B.R³がメチル基である。

これらの化合物は、１−ベンジルオキシカルボニル−２
−メチル−３−ピロリンから誘導される。Ｘ項に記載し
たように、ジアゾ酢酸エチルでシクロプロパン化した
後、水素化ホウ素リチウムでエステル還元し、こうして
得られる第一アルコールを、そのテトラヒドロピラニル
誘導体として保護して、３−ベンジルオキシカルボニル
−２−メチル−６−テトラヒドロピラニルオキシメチル
−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを得ることがで
きる。水素添加分解によりベンジルオキシカルボニル基
を除去した後、シアノ基を４−位に導入する。このよう
にして得た４−シアノ−２−メチル−６−テトラヒドロ
ピラニルオキシメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサンを、次に、Ｘ項に概略を示した方法によって、所
望のトリ置換３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンに変
えることができる。

1,2,7−R⁶，R⁴，R⁷−トリ置換−３−アザビシクロ［4.
1.0］ヘプタン（XLVI） A.R⁷がメチル基である。

ベンジルアミンを、５−ブロモペント−２−エンと反応
させると、５−ベンジルアミノ−２−ペンテンが得ら
れ、このものは、XXVIII項に記載したように、マロン酸
の半エステルと縮合させることができる。次いで、XXVI
II項に従って、ジアゾ転移および付加環化を行なうと、
３−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−２−オキ
ソ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−１−カルボ
ン酸エチルが得られる。この化合物を、XXXVIII項のよ
うに加工すると、所望のトリ置換化合物が得られる。

B.R⁶がメチル基である。

メチレンカルバミン酸のベンジルエステルを、３−メチ
ル−５−テトラヒドロピラニルオキシ−1,3−ペンタジ
エンと付加環化させると、１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−メチル−２−テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンが得られる。次
に、上記したように、ジアゾ酢酸エチルでシクロプロパ
ン化すると、R⁷がエチルエステルであり、R⁶がメチル基
であり、そしてR⁴がテトラヒドロピラニルオキシメチル
基である式XLVIの化合物が得られる。この化合物をXI項
に記載した方法論を用いて、所望のトリ置換側鎖に変え
ることができる。

C.R⁴がメチル基である。

メチレンカルバミン酸のベンジルエステルを、３−テト
ラヒドロピラニルオキシメチル−1,3−ペンタジエンと
付加環化させて、１−ベンジルオキシカルボニル−２−
メチル−３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジンを得る。ジアゾ酢酸エチル
でシクロプロパン化を行なうと、R⁷がエチルエステル基
であり、R⁶がテトラヒドロピラニルオキシメチル基であ
り、そしてR⁴がメチル基である式XLVIの化合物が得られ
る。この化合物を所望の側鎖に変えるためには、XII項
に記載した化学を使用することができる。

2,7,7−R⁴，R⁷，R²⁵−トリ置換−３−アザビシクロ［4.
1.0］ヘプタン（Ｌ） A.R⁴がメチル基である。

メチレンカルバミン酸のベンジルエステルを、1,3−ペ
ンタジエンと付加環化させて、１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン
を得る。次に、XXXVII項に概略を示したように、マロン
酸tert−ブチルメチルまたはそのジアゾ誘導体でシクロ
プロパン化すると、R⁴がメチル基であり、R⁷がメチルエ
ステル基であり、そしてR²⁵がtert−ブチルエステル基
である式Ｌの化合物が得られる。次に、XXXVII項に概略
を示した化学を用いて、その化合物を変換する。

B.R⁷がメチル基である。

XXXVII項のように、１−ベンジルオキシカルボニル−２
−テトラヒドロピラニルオキシメチル−1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジンを、塩基性条件下で、ブロモホルムと
反応させて、３−ベンジルオキシカルボニル−7,7−ジ
ブロモ−２−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−
アザビシクロ−［4.1.0］ヘプタンを得て、このもの
を、XXXVII項に記載した方法を適用することにより、さ
らに、所望の化合物に変えることができる。

1,6,7−R⁶，R⁹，R⁷−トリ置換−３−アザビシクロ［4.
1.0］ヘプタン（LVIII） A.R⁷がメチル基である。

ベンジルアミンを、１−テトラヒドロピラニルオキシ−
３−ブテン−２−オンに付加させた後、このケトンを、
エチリデントリフェニルホスホランでウィティヒ（witt
ig）オレフィン化させると、５−ベンジルアミノ−３−
テトラヒドロピラニルオキシメチル−２−ペンテンが得
られる。マロン酸モノエチルとのアミドを形成させ、続
いて、ジアゾ転移およびロジウム触媒による付加環化
を、XXVII項に記載したように実施して、３−ベンジル
−７−メチル−２−オキソ−６−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−
１−カルボン酸のエチルエステルを得ることができる。
この化合物はさらに、XXVIII項のように加工することが
できる。

B.R⁹がメチル基である。

ベンジルアミンを、メチルビニルケトンに付加させた
後、このケトンを、２−トリメチルシリル酢酸エチルお
よび塩基を用いてピーターソン（Peterson）オレフィン
化すると、不飽和エステルが得られ、このものは、水素
化ジイソブチルアルミニウムで還元することができる。
こうして得られる第一アルコールを、そのテトラヒドロ
ピラニルオキシ誘導体として保護して、テトラヒドロピ
ラニル−保護された５−ベンジルアミノ−３−メチル−
ペント−２−エン−１−オールとする。次に、XXVIII項
に記載したようにアミド形成および付加環化を行なう
と、３−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−７−テト
ラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビシクロ［4.
1.0］ヘプタン−１−カルボン酸のエチルエステルが得
られる。このものは、XXVIII項に概略を示した化学を用
いて、所望の誘導体に加工することができる。

C.R⁶がメチル基である。

ベンジルアミンを、１−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−３−ブテン−２−オンに付加させ、次いで２−ト
リメチル−シリル酢酸エチルおよび塩基を用いてケトン
をピーターソン（Peterson）オレフィン化させると、不
飽和エステルが得られ、これを、水素化ジイソブチルア
ルミニウムで還元することができる。こうして得られる
第一アルコールを、そのテトラヒドロピラニルオキシ誘
導体として保護することができる。次に、XXVIII項に記
載したように、アミド形成、付加環化および水素化アル
ミニウムリチウム還元を行なうと、３−ベンジル−６−
tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−ヒドロ
キシメチル−７−テトラヒドロピラニルオキシメチル−
３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタンが得られる。この
第一アルコールの１−位のメチル基への還元は、VI項に
記載の方法論を用いて実施することができる。次に続く
６位のtert−ブチルジメチルシリル保護基の除去は、フ
ッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフ
ラン溶液を用いて行なうことができる。こうして得られ
る３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−
７−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタンは、XI項およびVIII項の化学を
用いて、所望の化合物に変えることができる。

4,5,7−R³，R⁵，R⁷−トリ置換−３−アザビシクロ［4.
1.0］ヘプタン（LXX） A.R³がメチル基である。

１−ベンジルオキシカルボニル−1,6−ジヒドロ−３（2
H）−ピリジノンを、モリブデンヘキサカルボニルの影
響下でジアゾ酢酸エチルを用いてシクロプロパン化さ
せ、３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−３−
アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−７−カルボン酸のエ
チルエステルを得ることができる。この化合物を、リチ
ウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムtert−ブト
キシドのような塩基、続いて沃化メチル、で処理する
と、４−位にメチル基が導入される。ウィティヒ（witt
ig）反応を行ない、XXXIV項のようにこの化合物をさら
に加工すると、所望のトリ置換化合物が得られる。

B.R⁵がメチル基である。

３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−３−アザ
ビシクロ［4.1.0］ヘプタン−７−カルボン酸のエチル
エステルを、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはカ
リウムtert−ブトキシドのような強塩基で脱プロトン化
し、次いでこのエノラートをホルムアルデヒドで反応停
止させると、第一アルコールが得られ、このものは、そ
のテトラヒドロピラニルオキシ誘導体として保護するこ
とができる。こうして得られる３−ベンジルオキシカル
ボニル−５−オキソ−４−テトラヒドロピラニルオキシ
メチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−７−カ
ルボン酸エチルを、塩基および臭化メチル−トリフェニ
ルホスホニウムでオレフィン化する。二重結合を接触水
素添加し、次いでベンジルオキシカルボニル基を再導入
すると、３−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−
４−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタン−７−カルボン酸のエチルエス
テルが得られ、このものはさらに、XI項のように加工す
ることができる。

C.R⁷がメチル基である。

１−ベンジルオキシカルボニル−５−ヒドロキシ−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジンを、XXXVII項に記載した方
法を用いて、３−ベンジルオキシカルボニル−７−ブロ
モ−７−メチル−５−ヒドロキシ−３−アザビシクロ
［4.1.0］ヘプタンに変えることができる。次に、水素
化トリ−（ｎ−ブチル）スズと反応させて、脱臭素化化
合物を得る。このアルコールを、クロロクロム酸ピリジ
ニウムでケトンに酸化するかまたは、スウァーン（Swer
n）酸化を行なって、３−ベンジル−オキシカルボニル
−７−メチル−５−オキソ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタンを得る。上記のＢ項に記載したように、脱
プロトン化、ホルムアルデヒドによる反応停止、および
テトラヒドロピラニル誘導体としての保護を行なうと、
３−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−オキ
ソ−４−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザ
ビシクロ［4.1.0］ヘプタンが得られる。このケトンの
相当するカルボン酸への変換は、XXXIV項に記載したよ
うに、行なうことができる。こうして得られる３−ベン
ジルオキシカルボニル−７−メチル−４−テトラヒドロ
ピラニルオキシメチル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘ
プタン−５−カルボン酸は、XI項のように変換して、所
望の置換基を得ることができる。

化合物（Ｉ）の薬学的に受容できる酸付加塩は、遊離塩
基（Ｉ）の溶液または懸濁液を、約１化学当量の薬学的
に受容できる酸で処理することにより、通常の方法で製
造される。塩を単離する際には、通常の濃縮および再結
晶法を使用する。適する酸の例は、酢酸、乳酸、こはく
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、桂皮酸、フマール酸、ホスホン酸、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファミン酸、および
スルホン酸である。

化合物（Ｉ）の薬学的に受容できる陽イオン塩は、例え
ば、約１等モル量の塩基との反応により、相当する酸か
ら通常の方法によって製造することができる。これらの
陽イオン塩は、動物体に対する本化合物の毒性を増大さ
せない。適する陽イオン塩の例は、ナトリウムまたはカ
リウムのようなアルカリ金属、マグネシウムまたはカル
シウムのようなアルカリ土類金属、およびアンモニウム
または、ジエタノールアミンまたはＮ−メチルグルカミ
ンのような有機アミンの塩である。

作 用 式Ｉの新規化合物およびその薬学的に受容できる酸付加
塩は、広範囲にわたる細菌感染の治療、特にグラム陽性
菌株の治療、に有用である。

本発明の化合物は、単独で投与してもよいが、一般に
は、意図された投与経路および標準的な製剤法に関連し
て選択された製剤用キャリヤーと混合して投与されるで
あろう。例えば、これらは、経口的に、すなわち、でん
粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、あ
るいは、単独または賦形剤と混合したカプセル剤で、あ
るいは、香味剤または着色剤を含むエリキシル剤または
懸濁液の形で、投与することができる。動物の場合に
は、これらを、５−5000ppm、好ましくは25−500ppmの
濃度で動物飼料または飲料水に含有させるのが有利であ
る。これらは、非経口的に、例えば筋肉内、静脈内また
は皮下に、注射することができる。非経口的投与用に
は、これらを、他の溶質、例えば溶液を等張にするのに
十分な塩またはグルコース、を含有することができる無
菌水溶液の形で使用するのが最も良い。動物の場合に
は、化合物を、日用量を１回に、または３回までの分割
用量で与えて、約0.1−50mg/kg/日、有利には0.2−10mg
/kg/日、の用量水準で、筋肉内または皮下に投与するこ
とができる。

本発明はまた、抗菌有効量の式（Ｉ）の化合物ならびに
薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬
剤組成物をも提供する。

本発明の化合物は、経口的または非経口的経路によって
細菌性の病気の治療のためにヒトに投与することがで
き、１回の投与または３回までの分割投与で、約0.1な
いし500mg/kg/日、有利には0.5−50mg/kg/日、の用量水
準で経口的に投与さるであろう。筋肉内または静脈内投
与のためには、用量水準は、約0.1−200mg/kg/日、有利
には0.550mg/kg/日、である。筋肉内投与は、１回の投
与または３回までの分割投与であることができるが、静
脈内投与は、連続点滴を含むことができる。当技術分野
に習熟して人々には公知であろうが、治療を受けている
被験者の体重および状態および選択される特定の投与経
路によって、種々の変化が必然的に起こるであろう。

本発明の化合物の抗菌活性は、イー・スティアズ（E.St
eers）外、アンティバイオティクス・アンド・ケモセラ
ピー（Antibiotics and Chemotherapy）,9,307（195
9），によって記述された標準的な試験管内細菌試験法
であるスティアズ（Steers）のレプリケーター（replic
ator）法に従って試験することにより示される。

以下の製造例および実施例において温度は摂氏で記載し
てある。

製造例Ａ 1.N−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−アミ
ノ−1,2−プロパンジオール グリシドール（25.4ml、0.383モル）および３−（ベン
ジルアミノ）プロピオニトリル（50ml,0.319モル）のエ
タノール（383ml）溶液を65時間加熱還流した。減圧下
溶媒を除去すると黄色油状物が残るので、それを酢酸エ
チルおよび水に分配した。有機層を水、および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。濾過し、真空下濃縮すると油状物を得、それはカラ
ムクロマトグラフィーにより精製され（溶出液５％メタ
ノールを含むクロロホルム）、表記化合物を（55.3g,0.
236モル，収率74％）無色油状物として得た。¹ H NMR（CDCl₃）:7.35（m,5H）,3.86（d,J＝13Hz,1H）,
3.8（m,2H）,3.64（d,J＝13Hz,1H）,3.53（dd,J＝13,5H
z,1H）,3.20（bs,1H）,2.95（m,1H）,2.84（m,1H）,2.7
5（dd,J＝12,8Hz,1H）,2.63（dd,J＝13,4Hz,1H）,2.50
（m,2H）． 1.N−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−アミ
ノ−1,2−ビス（メタンスルホニルオキシ）プロパン 製造例A.1の表記化合物（11.2g,47.8ミリモル）および
トリエチルアミン（8.14ml,105ミリモル）のメチルクロ
リド（480ml）溶液を−10℃に冷却し、メタンスルホニ
ルクロリド（16.6ml,119ミリモル）で処理する。−10℃
にて85分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液に注いだ。水層を２度メチレンクロリドで抽出し、合
併した有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後
真空下溶媒を除去すると表記化合物を黄色油状物（18.0
g,47.6ミリモル、収率99％）として得、それは更に精製
することなく次工程で使用された。¹ H NMR（CDCl₃）:7.31（m,5H）,4.75（m,1H）,4.45（d
d,J＝12.3Hz,1H）,4.27（dd,J＝12,6Hz,1H）,3.68（AB,
カルテット,J＝12Hz,2H）,3.07（s,3H）,3.02（s,3H）,
2.88（m,4H）,2.48（m,2H）． 3.3−ベンジル−１−シアノ−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサン Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−2,3−ジメ
タンスルホニルプロピルアミン（32.25g,85.2ミリモ
ル）をベンゼン（800ml）に溶解し、−10℃に冷却して
ヘキサメチルジシルアジドナトリウム（1Mテトラヒドロ
フラン溶液170ml,170ミリモル）で処理した。２時間
後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止し、混合物
をメチレンクロリドで３回抽出した。合併した有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後真空下濃縮した。ク
ロマトグラフィーによる精製（溶出液:4:1ヘキサン：酢
酸エチル）により表記化合物を黄色油状物として得た
（8.23g,41.5ミリモル，収率49％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.26（m,5H）,3.59（s,2H）,3.11（d,
J＝9Hz,1H）,2.94（d,J＝9Hz,1H）,2.54（d,J＝9Hz,1
H）,2.47（dd,J＝10,4Hz,1H）,2.03（m,1H）,1.57（m,1
H）,1.10（dd,J＝8.5Hz,1H）． 4.1−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン ３−ベンジル−１−シアノ−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサン（3.35g,16.9ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（200ml）溶液へ水素化リチウムアルミニウム（1M
ジエチルエーテル溶液,70ml,70ミリモル）を加えた。室
温で18時間後、反応混合物を水（2.6ml）、水酸化ナト
リウム（15％水溶液2.6ml）および水（7.8ml）の順で処
理した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると表記
化合物を粘性のあるわずかに黄色の油状物（3.47g,収率
100％）として得、それは更に精製することなく使用さ
れた。¹ H NMR（CDCl₃）:7.20（m,5H）,3.54（ABカルテット,J
＝12Hz,2H）,2.92（d,J＝8Hz,1H）,2.87（d,J＝9Hz,1
H）,2.81（d,J＝13Hz,1H）,2.59（d,J＝13Hz,1H）,2.33
（dd,J＝8.4Hz,1H）,2.25（d,J＝7Hz,1H）,1.10（m,1
H）,0.97（m,1H）,0.30（dd,J＝8.5Hz,1H）． 5.3−ベンジル−１−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン 製造例A.4の表記化合物（2.19g,10.8ミリモル）および
トリエチルアミン（1.8ml,13ミリモル）の水性ジオキサ
ン溶液（8.8mlの水および80mlジオキサン）を二炭酸ジ
−tert−ブチル（2.6g,11.9ミリモル）で処理した。室
温で１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムお
よびジクロロメタン間に分配した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過後真空下濃縮すると、粘性のあるわ
ずかに黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー
により（溶出液95:5:0.5 クロロホルム：メタノール：
濃水酸化アンモニウム）精製すると表記化合物を無色油
状物として得る（3.27g,10.8ミリモル，収率100％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.26（m,5H）,4.54（bs,1H）,3.60（A
Bカルテット、Ｊ＝13Hz,2H）,3.35（m,1H）,3.11（dd,J
＝14,6Hz,1H）,2.93（m,2H）,2.41（dd,J＝10,4Hz,1
H）,2.31（d,J＝8Hz,1H）,1.44（s,9H）,1.23（m,1H）,
1.07（m,1H）,0.40（dd,J＝8,4Hz,1H）． 6.1−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノメチ
ル）〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 製造例A.5の表記化合物および10％パラジウム炭素（3.4
4g）をエタノール（500ml）と混合し、生じる懸濁液に
ギ酸アンモニウム（2.04g,32.5ミリモル）を加え60℃に
７分間加熱する。反応混合物を冷却し、ケイソウ土（セ
ライト（登録商標））を通して濾過し、固形ケーキ状物
を十分にクロロホルムですすいだ。真空下溶媒を除去す
ると黄白色残渣を得、それはカラムクロマトグラフィー
により精製され（溶出液:89:10:1クロロホルム：メタノ
ール：濃水酸化アンモニウム）、表記化合物を白色固形
物として得た、mp131.5−132.5℃（1.53g,7.2ミリモ
ル、収率67％）．¹ H NMR（CDCl₃）:4.63（bs,1H）,3.31（dd,J＝12,6Hz,1
H）,3.24（m,1H）,2.88（m,4H）,1.40（s,9H）,1.23
（m,1H）,0.54（m,1H）,0.42（m,1H）． 製造例Ｂ 1.1−〔（Ｎ−アセチル）アミノメチル〕−３−ベンジ
ル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 製造例A.4の表記化合物（1.65g,8.16ミリモル）および
トリエチルアミン（1.7ml,12ミリモル）の混合物へ無水
酢酸を加え（20ml）室温で18時間攪拌した。反応溶液を
クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。真空下溶媒を除去すると表
記化合物を粘稠な黄色油状物として得た（1.97g,8.06ミ
リモル、収率99％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.25（m,5H）,5.46（bs,1H）,3.61
（d,J＝13Hz,1H）,3.51（d,J＝13Hz,1H）,3.48（m,1
H）,3.16（dd,J＝14,5Hz,1H）,2.90（d,J＝9Hz,2H）,2.
38（dd,J＝9,3Hz,1H）,2.25（d,J＝9Hz,1H）,1.94（s,3
H）,1.22（m,1H）,1.05（m,1H）,0.39（dd,J＝8,4Hz,1
H）． 2.1−〔（Ｎ−アセチル）アミノメチル〕−３−アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサン 製造例B.1の表記化合物（197.4mg,0.80ミリモル）のエ
タノール（15ml）溶液をパラジウム炭素（10％,254.4m
g,0.24ミリモル）およびギ酸アンモニウム（151.3mg,2.
4ミリモル）で処理した。反応混合物は室温で30分間攪
拌し、次にケイソウ土（セライト（登録商標））を通し
て濾過した。無色濾液を真空下濃縮すると表記化合物を
無色半固体として得た（149.4mg、定量的）。¹ H NMR（CD₃CD）:3.42（s,2H）,3.25（m,4H）,2.00（s,
3H）,1.6（m,1H）,0.84（m,1H）,0.71（m,1H）． 製造例Ｃ 1.3−ベンジル−１−〔Ｎ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）エチルアミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサン 製造例A.4の化合物（1.1g,5.4ミリモル）をメタノール
に溶解し、酢酸（0.31ml,5.4ミリモル）、アセトアルデ
ヒド（0.30ml,5.4ミリモル）およびシアノ水素ホウ素ナ
トリウム（341mg,5.4ミリモル）を加えた。反応混合物
は室温で18時間攪拌した；次に水およびメチレンクロリ
ドで希釈し6N塩酸にてpH1に酸性化した。水層のpHが10
になるまで炭酸カリウムを加え；混合物から３回メチレ
ンクロリドで抽出し、合併した有機層は硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過後真空下濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液:89:10:1クロロホルム：メタ
ノール：濃水酸化アンモニウム）にかけると無色油状物
を得た（390mg,3−ベンジル−１−エチルアミノメチル
−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンおよび１−アミ
ノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサンの2:1混合物）。この物質をジオキサン（18m
l）および水（20ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.7
ml,5.0ミリモル）および二炭酸ジ−tert−ブチル（1.1
g,5.0ミリモル）を添加して；反応混合物は室温で18時
間攪拌した。この溶液をメチレンクロリドおよび飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層を３回メチレ
ンクロリドで抽出し、合併した有機層は硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濾過後真空下濃縮した。得られる無色油状
物はクロマトトロン（登録商標）で、精製（溶出液:40
0:10:1クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウ
ム）を行うと表記化合物が黄色油状物として得られた
（277mg,0.84ミリモル、収率16％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.30（m,5H）,3.65（bs,2H）,3.30
（m,4H）,3.00（m,2H）,2.44（m,2H）,1.48（s,9H）,1.
25（m,1H）,1.15（m,1H）,1.12（t,J＝7Hz,3H）,0.46
（bs,1H）． 2.1−〔Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）エチルアミ
ノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 製造例C.1の表記化合物（266.2mg,0.80ミリモル）をエ
タノール（8ml）に溶解し、ギ酸アンモニウム（152mg,
2.4ミリモル）および10％パラジウム炭素（280mg）を加
え、60°に10分間加熱した。反応混合物はケイソウ土
（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾液は真空
下濃縮した；残渣をクロロホルムと混合し、一度濾過す
ると、溶媒除去後、無色油状物を得た。この物質はシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液:95:5:0.5クロロホ
ルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）により精製
され、表記化合物を無色油状物として得た（45.6mg,0.1
9ミリモル，収率24％）。¹ H NMR（CDCl₃）:3.43（bs,2H）,3.24（bs,2H）,2.90
（m,3H）,2.46（bs,2H）,1.42（s,9H）,1.22（bs,1H）,
1.08（t,J＝7Hz,3H）,0.55（m,1H）,0.46（m,1H）． 製造例Ｄ 1.3−ベンジル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−
１−カルボン酸 水（100ml）中、３−ベンジル−１−シアノ−３−アザ
ビシクロ［3.1.0］ヘキサン（2.77ml,14.0ミリモル）お
よび水酸化バリウムの混合物を18時間加熱還流した。反
応液を冷却し、硫酸にて中性pHへ調整した。濃厚な白色
混合物を濾過し、エタノールで２度および水で２度洗浄
した。濾液を真空下濃縮し、残渣を熱エタノールと混合
し再び濾過した。濾液を濃縮すると表記化合物を得た
（2.91g,13.4ミリモル），収率96％）。¹ H NMR（D₂O）:7.50（bs,5H）,4.36（s,2H）,3.9（bs,1
H）,3.6（m,1H）,3.5（bm,2H）,2.14（bs,1H）,1.53（b
s,1H）,1.09（bs,1H）． 2.3−ベンジル−１−イソプロポキシカルボニルアミ
ノ）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン イソプロパノール（210ml）中、製造例D.1の表記化合物
（4.72g,21.7ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド
（4.68ml,21.7ミリモル）およびトリエチルアミン（6m
l,43ミリモル）の混合物を18時間80℃に加熱した。真空
下揮発物を除去し、残った油状物はベンゼンに溶解し
た。ベンゼン溶液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過後真空下で溶媒を除去すると黒っぽい油状
物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製すると（溶出液:289:10:1 クロロホルム：メタノー
ル：濃水酸化アンモニウム）表記化合物を黄色固形物と
して得た、mp88°（3.5g,12.8ミリモル、収率59％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.26（m,5H）,4.92（m,2H）,3.60（s,
2H）,3.03（d,J＝8Hz,1H）,2.87（d,J＝9Hz,1H）,2.61
（bs,1H）,2.51（d,J＝8Hz,1H）,1.52（bs,1H）,1.32
（bs,1H）,1.21（d,J＝6Hz,6H）,0.73（dd,J＝8,4Hz,1
H）． 3.1−アミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサン 製造例D.2の表記化合物（1.43g,5.21ミリモル）に塩酸
（12M溶液7ml）を加え、18時間100°に加熱した。反応
液を真空下濃縮すると粘性のある油状物を得、それはシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製された（溶出
液:189:10:1次に89:10:1次に85:14:1のクロロホルム：
メタノール：濃水酸化アンモニウム）。この方法で表記
生成物が油状物として得られた（661mg,3.51ミリモル，
収率67％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.27（m,5H）,3.60（s,2H）,3.02（d,
J＝8Hz,1H）,2.84（d,J＝9Hz,1H）,2.50（dd,J＝8,4Hz,
1H）,2.33（d,J＝8Hz,1H）,1.9（vbs,2H）,1.18（m,1
H）,1.09（m,1H）,0.63（dd,J＝8,4Hz,1H）． 4.1−アセチルアミノ−３−ベンジル−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘキサン 製造例D.3の表記化合物（144.7mg,0.77ミリモル）、ジ
メチルアミノピリジン（47mg,0.38ミリモル）およびト
リエチルアミン（1.6ml,11.5ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（10ml）溶液に塩化アセチル（0.273ml,3.85ミリ
モル）を５分以上かけて滴加した。反応液を室温で18時
間攪拌し；真空下溶媒を除去し、残渣はメチレンクロリ
ドで希釈した。この有機溶液は炭酸水素ナトリウム水溶
液続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し；硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶液を濾過し真空下濃縮すると暗赤
色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製
により（溶出液:189:10:1クロロホルム：メタノール：
濃水酸化アンモニウム）表記化合物を黄色油状物として
得た（89.5mg,0.39ミリモル、収率51％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.25（m,5H）,5.96（bs,1H）,3.60
（m,2H）,3.07（d,J＝8Hz,1H）,2.87（d,J＝9Hz,1H）,
2.63（dd,J＝9,4Hz,1H）,2.51（d,J＝8Hz,1H）,1.90
（s,3H）,1.52（m,1H）,1.35（m,1H）,0.70（dd,J＝9,5
Hz,1H）． 5.1−アセチルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン 製造例D.4の表記化合物（77.8mg,0.34ミリモル）をエタ
ノール（20ml）に溶解し、パラジウム炭素（10％,105m
g,0.09ミリモル）で処理し；ギ酸アンモニウム（78mg,
1.24ミリモル）の添加後反応混合物を60°に１時間加熱
した。反応混合物はケイソウ土（セライト（登録商
標））を通して濾過し、ケイソウ土はエタノールでよく
洗浄し、合併した濾液を真空下濃縮すると黄−緑色油状
物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製に
より（溶出液:1％水酸化アンモニウム含有1:1クロロホ
ルム：メタノール）、表記生成物を粘性のある油状物と
して得た（26.1mg,0.186ミリモル，収率55％）。¹ H NMR（CDCl₃）:3.10（m,2H）,2.87（d,J＝11Hz,1H）,
2.84（d,J＝11Hz,1H）,1.90（s,3H）,1.55（m,1H）,0.8
8（d,J＝7Hz,2H）． 製造例Ｅ 1.5−ベンジル−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−4,6−
ジオキソピロロ［3,4−ｃ］ピラゾール−３−カルボン
酸エチルエステル Ｎ−ベンジルマレイド（10g,114ミリモル）のジエチル
エーテル（250ml）溶液にジアゾ酢酸エチル（13g,114ミ
リモル）のジエチルエーテル（100ml）溶液を滴加し
た。生じた混合物は18時間攪拌し；真空下溶媒を除去
し、生じた残渣はメチルクロリドおよび水に分配した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過および濃縮すると
表記生成物を白色固形物として得た,mp145−146°分解
（16g,53ミリモル，収率100％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.31（m,5H）,7.02（bs,1H）,4.89（d
d,J＝11,2Hz,1H）,4.65（s,2H）,4.55（d,J＝10Hz,1
H）,4.36（q,J＝7Hz,2H）,1.37（t,J＝7Hz,3H）． 2.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジル−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン−６−カルボン酸 エ
チルエステル 製造例E.1の表記化合物（99g,0.33モル）を185°の油浴
中で熱分解させた;1.5時間後、反応物を室温まで冷却
し、生成物をジエチルエーテルから再結晶すると表記化
合物を白色固形物として得た,mp100−101°（31.2g,114
ミリモル，収率35％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.29（s,5H）,4.50（s,2H）,4.17（q,
J＝7Hz,2H）,2.86（d,J＝3Hz,2H）,2.28（t,J＝3Hz,1
H）,1.26（t,J＝7Hz,3H）。

3.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジル−６−ヒドロキシメ
チル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 水素化リチウムアルミニウム（1.5g,40ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（250ml）懸濁液に３−ベンジル−３
−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン−６−
カルボン酸エチル（2.73g,10ミリモル）溶液を添加し
た。生じる混合物は28時間加熱還流を行った。飽和塩化
アンモニウム（2ml）で反応を停止して濾過し；濾液を
真空下濃縮すると表記生成物を無色油状物として得た
（1.69g,8.3ミリモル，収率83％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.27（m,5H）,3.58（s,2H）,3.43（d,
J＝7Hz,2H）,2.96（d,J＝8Hz,2H）,2.35（bd,J＝9Hz,2
H）,1.58（m,1H）,1.28（s,2H）． 4.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジル−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−６−カルボキシアルデヒド −65°の塩化オキザリル（0.33ml,3.8ミリモル）のメチ
レンクロリド（80ml）溶液にジメチルスルホキシド（0.
48ml,6.8ミリモル）を添加した。この反応混合物に製造
例E.3の表記化合物（0.75g,3.7ミリモル）のメチレンク
ロリド（20ml）溶液を添加した（−65°で）。トリエチ
ルアミン（2.0ml,16ミリモル）を添加した後、混合物を
室温まで放置して暖めた。真空下溶媒を除去し、残渣は
水およびジエチルエーテルに分配された。合併した有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後濃縮すると薄い
褐色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより
（溶出液:20％酢酸エチルを含むヘキサン）表記生成物
を淡緑色油状物として得た（574mg,2.85ミリモル，収率
77％）。¹ H NMR（CDCl₃）:9.26（d,J＝5Hz,1H）,7.24（m,5H）,
3.59（s,2H）,3.03（d,J＝9Hz,2H）,2.45（bd,J＝9Hz,2
H）,2.40（m,1H）,2.06（bs,2H）． 5.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジル−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−６−カルボキシアルデヒドオキシ
ム 製造例E.4の表記化合物（3.2g,16ミリモル）のエタノー
ル（160ml）溶液に酢酸ナトリウム（4.25g,60ミリモ
ル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（3.2g,46ミリモ
ル）を加え、18時間攪拌する。真空下溶媒を除去した後
残渣をメチレンクロリドおよび炭酸カリウム水溶液間に
分配させた。合併した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮すると表記生成物を得た（3.29g,15.2ミリモ
ル，収率95％）。¹ H NMR（CDCl₃，オキシムの周りの幾何異性体の混合
物）:7.28（m,5H）,7.07および6.06（d,J＝8,9Hz,1H）,
3.61および3.60（s,2H）,3.07および3.04（d,J＝9Hz,2
H）,2.75および2.10（m,1H）,2.41（m,2H）,1.64（m,2
H）． 6.〔１α,5α,6α〕−６−アミノメチル−３−ベンジル
−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 製造例E.5の表記化合物（3.2g,14ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン（150ml）に溶解し、水素化リチウムアルミ
ニウム（1.85g,49ミリモル）を加えた。生じる懸濁液は
12時間加熱還流を行った。水（5ml）および酒石酸ナト
リウムカリウムの飽和溶液（2ml）を加え；混合物を１
時間攪拌した。硫酸マグネシウムを添加し、混合物を濾
過し；濾液から溶媒を除去すると表記生成物を黄色油状
物として得た（2.3g,11ミリモル，収率78％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.27（m,5H）,3.58（s,2H）,2.96（d,
J＝9Hz,2H）,2.50（d,J＝7Hz,2H）,2.34（d,J＝9Hz,2
H）,1.38（m,1H）,1.32（bs,2H）,1.19（bs,2H）． 7.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジル−６−〔（tert−ブ
トキシカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン 製造例E.6の表記化合物（150mg,0.74ミリモル）をジオ
キサン（9ml）および水（1ml）に溶解し、トリエチルア
ミン（0.15ml,1.1ミリモル）および二炭酸ジ−tert−ブ
チル（165mg,0.76ミリモル）を加えた。得られた溶液は
1.5時間攪拌させ、次にジエチルエーテルおよび水に分
配した。合併した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過後真空下濃縮して表記生成物を淡緑色油状物として得
た（216mg,0.71ミリモル，収率96％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.27（m,5H）,4.73（bs,1H）,3.57
（s,2H）,2.97（m,4H）,2.34（bd,J＝9Hz,2H）,1.44
（m,10H）,1.25（bs,2H）． 8.〔１α,5α,6α〕−６−（tert−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン エタノール（10ml）中、製造例E.7の表記化合物（240m
g,0.79ミリモル）、10％パラジウム炭素（240mg）およ
びギ酸アンモニウム（240mg,3.8ミリモル）の混合物を
室温で0.5時間攪拌した。混合物を濾過し濃縮するとゴ
ム質の固形物を得、メチレンクロリドと混合させ濾過し
た。減圧下溶媒を留去すると黄色油状物を得、エチルエ
ーテルから結晶化させると表記化合物を白色固形物とし
て得た、mp95−97°（148mg,0.70ミリモル，収率89
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.47（bs,1H）,4.80（bs,1H）,3.33
（m,4H）,3.06（m,2H）,1.66（bs,2H）,1.43（s,9H）,
1.23（bs,1H）． 製造例Ｆ 1.〔１α,5α,6α〕−６−ヒドロキシメチル−３−アザ
ビシクロ［3.1.0］ヘキサン 〔１α,5α,6α〕−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチ
ル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（2.5g,12ミリ
モル）をメタノール（200ml）に溶解し、水酸化パラジ
ウム炭素（20％パラジウム含量,500mg）を加え、１気圧
の水素下4.5時間攪拌した。反応混合物を濾過して真空
下濃縮し；残渣をアセトニトリルに混合して結晶化させ
た。濾取すると表記生成物が不定形白色固形物として得
られた、mp98−100°（1.16g,10.2ミリモル，収率85
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:3.49（d,J＝7Hz,2H）,2.98（d,J＝11H
z,2H）,2.85（bd,J＝12Hz,2H）,1.67（bs,2H）,1.33
（m,2H）,0.89（m,1H）． 2.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサン 製造例F.1の表記化合物（1.0g,8.8ミリモル）をジオキ
サン（40ml）および水（40ml）に溶解し、炭酸水素ナト
リウム（3g,36ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル
（1.3ml,9.1ミリモル）を加えた。30分後、反応混合物
を酢酸エチルで抽出し；合併した有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過後濃縮すると表記生成物を油状物と
して得た（2.15g,8.7ミリモル，収率99％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.32（bs,5H）,5.08（s,2H）,3.65
（m,2H）,3.46（m,4H）,1.45（m,2H）,0.91（m,1H）． 3.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−カルボン酸 製造例F.2の表記化合物（2.1g,8.5ミリモル）のアセト
ン（50ml）溶液に橙色が持続するまでジョーンズ試薬を
滴加した。過剰のオキシダントを消すためにイソプロパ
ノールを加え、生じる混合物は水およびメチレンクロリ
ド間に分配された。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過後濃縮すると表記生成物が油状物として得られ
た（2.08g,8.0ミリモル，収率94％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.32（bs,5H）,5.08（s,2H）,3.72
（m,2H）,3.50（bs,2H）,2.13（bs,2H）,1.47（t,J＝3H
z,1H）． 4.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘキサン ジフェニルホスホリルアジド（865μl,4ミリモル）、ト
リエチルアミン（1.1ml,8ミリモル）および製造例F.3の
表記化合物（1.0g,3.83ミリモル）をｔ−ブタノール（4
5ml）に溶解し、18時間加熱還流した。次に真空下溶媒
を除去し残渣を水および酢酸エチル間に分配した。合併
した有機層を硫酸ナトリウムに乾燥し、濃縮した残渣を
カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液:40
％酢酸エチル含有ヘキサン）。表記生成物は油状物とし
て得られた（772mg,2.3ミリモル，収率60％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.31（s,5H）,5.06（s,2H）,4.65（b
s,1H）,3.70（m,2H）,3.46（m,2H）,2.26（bs,1H）,1.6
7（bs,2H）,1.41（s,9H）． 5.〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 製造例F.4の表記化合物（58mg,0.17ミリモル）の溶液に
パラジウム炭素（重量で10％,60mg）およびギ酸アンモ
ニウム（60mg,1ミリモル）を加え、65°に15分間加熱し
た。反応混合物は続いてスーパーセルを通して濾過し、
濾液を真空下濃縮すると表記生成物が固形物として得ら
れた（28mg、0.14ミリモル，収率82％）。¹ H NMR（CDCl₃）:4.65（bs,1H）,3.14（d,J＝12Hz,2
H）,2.93（m,2H）,2.30（bs,1H）,1.59（bs,2H）,1.44
（s,9H）． 製造例Ｇ 1.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−
４−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−２
−オン−６−カルボン酸 エチルエステル 〔１α,5α,6α〕−３−ベンジル−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン−６−カルボン酸エチ
ルエステル（26g,95ミリモル）をテトラヒドロフラン
（800ml）に溶解し−78°に冷却した。メチルリチウム
（0.98Mエーテル溶液,105ml,102ミリモル）を滴加し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を冷反応混合液に加
え；混合物は続いて酢酸エチルにて抽出した。合併した
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、脱色炭で処理し、
濾過後真空下で濃縮すると表記生成物が褐色油状物とし
て得られた（26.86g,93ミリモル，収率98％）。これは
更に精製することなく使用された。¹ H NMR（CDCl₃）:7.27（m,5H）,4.63（bd,J＝16Hz,1
H）,4.17（m,3H）,2.54（d,J＝3Hz,2H）,1.75（t,J＝3H
z,1H）,1.63（s,1H）,1.34（s,3H）,1.28（t,J＝7Hz,3
H）． 2.〔１α,2β,5α,6α〕−３−ベンジル−６−ヒドロキ
シメチル−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサン 実施例G.1の化合物（28g,95ミリモル）をテトラヒドロ
フラン（800ml）に溶解し、水素化リチウムアルミニウ
ム（18g,470ミリモル）を加え18時間加熱還流を行っ
た。反応混合物には次に飽和塩化アンモニウム（30m
l），水（90ml）を加え白色沈殿が形成されるまで攪拌
された。固形物を濾去し濾液を真空下濃縮すると油状物
が得られた。これはカラムクロマトグラフィーにより精
製され（溶出液:20％酢酸エチルを含むヘキサン、続い
て40％、続いて酢酸エチル）、表記生成物を油状物とし
て得た（10.86g,50ミリモル，収率53％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.23（m,5H）,3.88（d,J＝13.5Hz,1
H）,3.38（m,2H）,3.13（d,J＝13.5Hz,1H）,2.90（d,J
＝9Hz,1H）,2.69（m,1H）,2.30（dd,J＝9,3Hz,1H）,1.7
6（bs,1H）,1.50（m,1H）,1.27（m,1H）,1.18（m,1H）,
1.14（d,J＝6Hz,3H）． 3.〔１α,2β,5α,6α〕−３−ベンジル−２−メチル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−カルボキシ
アルデヒド −65°の塩化オキザリル（0.67ml,7.7ミリモル）のメチ
レンクロリド（200ml）溶液にジメチルスルホキシド
（0.6ml,7.8ミリモル）を添加した。製造例G.2の化合物
（1.5g,7ミリモル）のメチレンクロリド（50ml）溶液を
−65℃のままで反応混合物へ添加した。トリエチルアミ
ン（4.3ml,30ミリモル）を添加後、混合物は放置して室
温まで暖める。塩酸（3N,150ml）を添加し；有機層は続
いて新たな塩酸（3N,100ml）で洗浄された。水層は炭酸
カリウムで塩基性とし、エーテルで抽出した。合併した
エーテル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後
真空下濃縮して残渣を得、それをヘキサンと混合し、濾
過後濃縮すると粗表記生成物を油状物として得た（1.26
g,5.8ミリモル，収率83％）。¹ H NMR（CDCl₃）:9.23（d,J＝5Hz,1H）,7.26（m,5H）,
3.91（d,J＝13.5Hz,1H）,3.15（d,J＝13.5Hz,1H）,2.95
（d,J＝9Hz,1H）,2.85（m,1H）,2.42（dd,J＝9.6,3.3H
z,1H）,2.34（m,1H）,2.10（m,1H）,2.00（m,1H）,1.16
（d,J＝6Hz,3H）． 4.〔１α,2β,5α,6α〕−３−ベンジル−２−メチル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−カルボキシ
アルデヒドオキシム 製造例G.3の化合物（1.0g,4.6ミリモル）のエタノール
（50ml）溶液に酢酸ナトリウム（1.5g,18ミリモル）お
よびヒドロキシルアミン塩酸塩（0.915g,13ミリモル）
を加え１時間攪拌した。真空下溶媒を除去した後残渣を
クロロホルムおよび炭酸ナトリウム水溶液間に分配し
た。合併した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し
た。そのようにして得られた固形物をヘキサンから再結
晶すると表記生成物が白色針状晶として得られた、mp10
4−107℃（729mg,3.16ミリモル，収率69％）。

5.〔１α,2β,5α,6α〕−６−アミノメチル−３−ベン
ジル−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン 製造例G.4の化合物（4.2g,18ミリモル）をテトラヒドロ
フラン（250ml）に溶解し、水素化リチウムアルミニウ
ム（4.2g,111ミリモル）で処理した。生じた懸濁液は１
時間加熱還流された。飽和塩化ナトリウム水溶液（24m
l）および水（5ml）を添加し；生じる沈殿を濾過して除
き、濾液を濃縮すると粗生成物が油状物として得られた
（3.68g,17ミリモル，収率94％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.23（m,5H）,3.87（d,J＝13.5Hz,1
H）,3.11（d,J＝13.5Hz,1H）,2.88（d,J＝9.0Hz,1H）,
2.66（m,1H）,2.45（m,2H）,2.28（dd,J＝9,4Hz,1H）,
1.54（bs,2H）,1.30（m,1H）,1.18（m,1H）,1.12（d,J
＝5.9Hz,3H）,1.09（m,1H）． 6.〔１α,2β,5α,6α〕−６−（tert−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチル−２−メチル−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン 製造例G.5の化合物（3.4g,15.7ミリモル）をジオキサン
（50ml）および水（6ml）に溶解し、二炭酸ジ−tert−
ブチル（3.4g,15.7ミリモル）で処理した。反応液は１
時間攪拌し、真空下濃縮された。得られる物質はカラム
クロマトグラフィーにより精製され（溶出液:20％酢酸
エチル含有ヘキサン）、表記生成物が白色固形物として
得られた（4.8g,15.2ミリモル、収率97％）。

7.〔１α,2β,5α,6α〕−６−（tert−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチル−２−メチル−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン 製造例G.6の化合物（3.4g,11ミリモル）および10％水酸
化パラジウム（3.5g）をメタノール（350ml）に加えた
混合物を大気圧の水素で18時間処理した。濾過し、真空
下溶媒を留去すると粗生成物を得、それはカラムクロマ
トグラフィー（溶出液:89:10:1クロロホルム：メタノー
ル：濃水酸化アンモニウム）により精製された。エーテ
ル中で摩砕すると表記生成物が白色固形物として得られ
た、mp89.5−91.5℃（1.86g,8.2ミリモル、収率75
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:4.82（bs,1H）,3.16（m,1H）,2.89
（m,2H）,2.81（m,2H）,1.33（s,10H）,1.16（m,2H）,
1.00（d,J＝6.3Hz,3H）,0.72（m,1H）． 製造例Ｈ 1.〔１α,2β,5α,6α〕−６−ヒドロキシメチル−２−
メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 〔１α,2β,5α,6α〕−３−ベンジル−６−ヒドロキシ
メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（4.2g,1
9.3ミリモル）をメタノール（150ml）に溶解し、炭素−
水酸化パラジウム（パラジウム含量10％,3.0g）を加
え、１気圧の水素下18時間攪拌した。反応混合物を濾過
し、真空下濃縮すると表記生成物が白色固体として得ら
れた。mp85−87℃（2.45g,19.3ミリモル，収率100
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:3.39（dd,J＝7,10Hz,1H）,3.28（dd,J
＝7,9Hz,1H）,3.19（m,1H）,2.84（m,4H）,1.24（m,2
H）,1.05（d,J＝6Hz,3H）,0.82（m,1H）． 2.〔１α,2β,5α,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサン 製造例H.1の化合物（2.3g,18ミリモル）をジオキサン
（50ml）および水（50ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（50ml）およびクロロギ酸ベンジル（2.8m
l,19ミリモル）を添加した。18時間後、反応混合物はエ
ーテルおよび水に分配し；合併した有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過後真空下濃縮した。残渣はカラムク
ロマトグラフィーにより精製され（溶出液:50％酢酸エ
チル含有ヘキサン）表記生成物が油状物として得られた
（3.68g,14ミリモル，収率78％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.30（m,5H）,5.18（ABカルテット,J
＝12.5Hz,2H）,3.98（m,1H）,3.54（d,J＝2Hz,2H）,3.4
3（m,2H）,2.31（s,1H）,1.55（m,1H）,1.40（m,1H）,
1.32（d,J＝6Hz,3H）,1.02（m,1H）． 3.〔１α,2β,5α,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン
−６−カルボン酸 製造例H.2の化合物（3.2g,12ミリモル）のアセトン（10
0ml）溶液に橙色が持続するようになるまで、ジョーン
ズ試薬を滴加する。過剰の酸化体を消すためにイソプロ
パノールを添加し、生じる混合物は水およびメチレンク
ロリド間に分配された。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過後濃縮すると残渣を得、それはエーテルと混合
し、更にもう一度硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後真空
下濃縮して表記生成物をゴム質物として得た（3.06g,1
1.1ミリモル，収率93％）。¹ H NMR（CDCl₃）:10.2（vbs,1H）,7.33（m,5H）,5.09
（m,2H）,4.08（m,1H）,3.64（bs,2H）,2.27（m,1H）,
2.09（m,1H）,1.59（t,J＝3Hz,1H）,1.38（bs,3H）． 4.〔１α,2β,5α,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル
−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン ジフェニルホスホリルアジド（2.3ml,10.6ミリモル）、
トリエチルアミン（2.85ml,20ミリモル）および製造例
H.3の化合物（2.85g,10ミリモル）をｔ−ブタノール（1
20ml）に溶解し18時間加熱還流した。真空下溶媒を除去
し、残渣はカラムクロマトグラフィーにより精製された
（溶出液:20％酢酸エチル含有ヘキサン）、表記生成物
は固形物として得られた、mp118−120℃（11.7g,4.9ミ
リモル，収率49％）。

5.〔１α,2β,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサン 製造例H.4の化合物（1.5g,4.3ミリモル）のメタノール
（150ml）溶液に水酸化パラジウム−炭素（パラジウム
含量10％,1.5g）を加え、一気圧の水素下、2.5時間攪拌
した。濾過して触媒を除去し、濾液を真空下濃縮すると
得られる残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製す
ると（溶出液:89:10:1クロロホルム：メタノール：濃水
酸化アンモニウム）、表記生成物をゴム質物として得た
（771mg,3.6ミリモル，収率84％）。¹ H NMR（CDCl₃）:9.15（vbs,1H）,4.72（s,1H）,3.94
（m,1H）,3.56（bd,J＝11Hz,1H）,3.35（m,1H）,2.88
（s,1H）,1.81（m,1H）,1.81（m,1H）,1.58（d,J＝6.2H
z,3H）,1.40（s,9H）． 製造例Ｉ 1.N−ベンジル−Ｎ−（１−シアノプロパ−２−イル）
−３−アミノ−1,2−プロパンジオール グリシドール（70ml,1.05モル）および３−（ベンジル
アミノ）ブチロニトリル（111g,0.64モル）のエタノー
ル（800ml）溶液を18時間加熱還流した。新たにグリシ
ドール（50ml,0.75モル）を添加し、混合物を更に24時
間加熱還流した。真空下溶媒を除去して残った残渣を水
および酢酸エチル間に分配した。有機層は水、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過後、真空下濃縮すると油状物を得、それをカラムク
ロマトグラフィーにて精製すると（溶出液:5％メタノー
ル含有クロロホルム）、表記生成物を油状物として得た
（42g,0.17モル，収率27％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.31（m,5H）,3.77（d,J＝13.4Hz,1
H）,3.67（m,3H）,3.49（d,J＝13.5Hz,1H）,3.43（m,1
H）,3.18（m,1H）,2.55（m,4H）,2.30（m,1H）,1.16お
よび1.08（d,J＝6.5Hz,3H）． 2.〔１α,2β,5α〕−３−ベンジル−１−シアノ−２−
メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 〔１α,2α,5α〕−３−ベンジル−１−シアノ−２−メ
チル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 製造例I.1の化合物（7.5g,30ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（10.6ml,76ミリモル）のクロロホルム（300m
l）溶液をメタンスルホニルクロリド（5.2ml,67ミリモ
ル）で処置した。１時間後、反応混合物はクロロホルム
および飽和炭酸水素ナトリウム間に分配させた。有機層
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後真空下
濃縮すると粗ビス−メジラート誘導体を得た。これをテ
トラヒドロフラン（50ml）に溶解し、ヘキサメチルジシ
リルアジドナトリウム（1Nテトラヒドロフラン溶液62m
l,62ミリモル）のテトラヒドロフラン（300ml）溶液に
滴加した。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液（500ml）およびエーテル（300ml）に注いだ。水
層を新しいエーテルで抽出し、合併した有機層は飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾
過し、真空下濃縮した。得られる褐色油状物はカラムク
ロマトグラフィーにより精製され（溶出液:20％酢酸エ
チル含有ヘキサン）、〔１α,2β,5α〕−３−ベンジル
−１−シアノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサン（0.97g,4.6ミリモル，収率15％）および
〔１α,2α,5α〕−３−ベンジル−１−シアノ−２−メ
チル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（0.84g,4.0
0ミリモル，収率13％）を得た。

〔１α,2β,5α〕異性体に対する¹H NMR（CDCl₃）:7.24
（m,5H）,3.88（d,J＝13.6Hz,1H）,3.19（d,J＝13.5Hz,
1H）,2.88（q,J＝6Hz,1H）,2.85（dd,J＝9.6Hz,1H）,2.
42（dd,J＝9.2,3.7Hz,1H）,1.95（m,1H）,1.48（明らか
なt,J＝4.9,4.6Hz,1H）,1.25（d,J＝5.9Hz,3H）,0.97
（dd,J＝8.2,5.1Hz,1H）． 〔１α,2β,5α〕異性体に対する¹H NMR（CDCl₃）:7.24
（m,5H）,3.69（d,J＝13.5Hz,1H）,3.57（d,J＝13.5Hz,
1H）,3.31（q,J＝6.6Hz,1H）,2.73（m,2H）,2.03（m,1
H）,1.60（明らかなt,J＝5.0,4.5Hz,1H）,1.14（d,J＝
6.7Hz,3H）,1.13（m,1H）． 3.〔１α,2β,5α〕−１−アミノメチル−３−ベンジル
−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 〔１α,2β,5α〕−３−ベンジル−１−シアノ−２−メ
チル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（224mg,1.0
5ミリモル）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に水素
化リチウムアルミニウム（1Mテトラヒドロフラン溶液4.
3ml,4.3ミリモル）を添加した。室温で18時間後、反応
混合物に水（0.16ml），水酸化ナトリウム（15％水溶液
0.16ml）および水（0.48ml）を連続的に加えた。混合物
を濾過し、濾液を真空下濃縮すると表記生成物が淡黄色
油状物として得られた（213.3mg,0.99ミリモル，収率94
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.24（m,5H）,3.91（d,J＝13.5Hz,1
H）,3.16（d,J＝13.6Hz,1H）,2.95（d,J＝13.5Hz,1H）,
2.83（d,J＝8.9Hz,1H）,2.68（q,J＝5.9Hz,1H）,2.61
（d,J＝13.5Hz,1H）,2.28（dd,J＝8.9,3.6Hz,1H）,1.19
（bs,2H）,1.13（m,1H）,1.11（d,J＝5.6Hz,3H）,0.88
（明らかなt,J＝4.4,3.5Hz,1H）,0.20（dd,J＝8.0,4.3H
z,1H）． 4.〔１α,2β,5α〕−３−ベンジル−１−〔（Ｎ−アセ
チル）アミノメチル〕−２−メチル−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン 製造例I.3の化合物（213mg,0.98ミリモル）およびトリ
エチルアミン（0.2ml,1.47ミリモル）の無水酢酸（5m
l）溶液を室温で18時間攪拌する。反応溶液はクロロホ
ルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層は硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、濾過後真空下濃縮すると黄色油状物を
得、カラムクロマトグラフィーにより精製すると（溶出
液:189:10:1クロロホルム：メタノール：濃水酸化アル
ミニウム）表記生成物を油状物として得られた（168mg,
0.65ミリモル，収率66％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.26（m,5H）,5.46（bs,1H）,3.93
（d,J＝13Hz,1H）,3.54（dd,J−13,6Hz,1H）,3.23（m,2
H）,2.86（d,J＝9Hz,1H）,2.63（m,1H）,2.32（m,1H）,
1.99（s,3H）,1.19（m,1H）,1.14（d,J＝6Hz,3H）,0.98
（bs,1H）,0.28（dd,J＝8,4Hz,1H）． 5.〔１α,2β,5α〕−１−〔（Ｎ−アセチルアミノメチ
ル〕−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン 製造例I.4の化合物（164mg,0.63ミリモル）および10％
パラジウム炭素（200mg）をエタノール（15ml）と混合
した。得られる懸濁液にギ酸アンモニウム（119mg,1.89
ミリモル）を加え60℃に40分間加熱した。反応混合物は
ケイソウ土（セライト（登録商標））を通して濾過し固
体ケーキ状物はエタノールにて十分にすすいだ。真空下
溶媒を留去すると表記生成物が粘稠な油状物として得ら
れた（101.4mg,0.62ミリモル，収率96％）。¹ H NMR（CDCl₃）:5.46（bs,1H）,3.50（dd,J＝14.3,5.7
Hz,1H）,3.30（dd,J＝14.3,5.8Hz,1H）,3.15（q,J＝6.2
Hz,1H）,2.93（dd,J＝11.3,3.1Hz,1H）,2.81（d,J＝11.
2Hz,1H）,1.96（s,3H）,1.28（m,1H）,1.08（d,J＝6.4H
z,3H）,0.42（m,2H）． 製造例Ｊ 1.〔１α,2β,5α〕−３−ベンジル−２−メチル−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−１−カルボン酸 塩
酸塩 水（100ml）中、〔１α,2β,5α〕−３−ベンジル−１
−シアノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサン（2.25g,10.6ミリモル）および水酸化バリウム８
水和物（5.0g,15.8ミリモル）の混合物を５日間加熱還
流させた。反応液は次に6N塩酸にて酸性化し、真空下水
を除去した。残渣にエタノールを添加し、無機塩を濾過
して除き、濾液は真空下濃縮した。クロロホルムとの摩
砕により白色固形物を得、クロロホルムから再結晶して
表記生成物が得られた（2.5g,9.3ミリモル，収率88
％）。

2.〔１α,2β,5α〕−３−ベンジル−１−〔（Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−メチル−３−ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 製造例J.1の化合物（2.5g,9.3ミリモル）のアセトン（1
5ml）および水（15ml）の溶液にクロロギ酸エチル（0.9
2ml,9.6ミリモル）を加え30分間攪拌した。次にアジ化
ナトリウム（625mg,9.6ミリモル）が添加された。１時
間後、反応混合物は水およびエーテル間に分配された。
有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後真空下濃縮
し；得られた油状物はトルエン（10ml）に溶解し、100
℃に１時間加熱した。tert−ブタノール（40ml）添加
後、反応溶液は18時間加熱還流した。真空下溶媒を除去
して得られた残渣はカラムクロマトグラフィーにより精
製され（溶出液:20％酢酸エチル含有ヘキサン）、表記
生成物を固形物として得た、mp91−92℃（1.46g,4.83ミ
リモル，収率52％）。

3.〔１α,2β,5α〕−１−〔（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル）アミノ〕−２−メチル−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサン 製造例J.2の化合物（380mg,1.25ミリモル）をメタノー
ル（50ml）に溶解し、水酸化パラジウム−炭素（パラジ
ウム含量10％,350mg）を加え、２時間水素添加（30psi
水素）を行った。反応混合物を濾過し、真空下濃縮して
得られた残渣はカラムクロマトグラフィーにより精製さ
れ（溶出液:89:10:1クロロホルム：メタノール：濃水酸
化アンモニウム）、表記生成物を白色固定物として得
た。mp.132−135℃（136mg,0.64ミリモル，収率51
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:5.35および5.19（bs,1H）,3.17（m,1
H）,3.05（m,1H）,2.65（d,J＝11.6Hz,1H）,1.43（m,1
H）,1.30（s,9H）,0.97（d,J＝6.3Hz,3H）,0.63（m,2
H）． 製造例Ｋ 1.〔１α,2α,5α〕−３−ベンジル−２−メチル−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−１カルボン酸 塩酸
塩 〔１α,2α,5α〕−３−ベンジル−１−シアノ−２−メ
チル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（1.4g,6.6
ミリモル）を塩酸（12N,50ml）と混合し18時間加熱還流
を行った。真空下溶媒の留去により得られる残渣はカラ
ムクロマトグラフィーにより精製され（溶出液:89:10:1
クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）、
表記生成物をゴム質の固形物として与えた（1.1g,4.8ミ
リモル，収率37％）。分析試料はアセトンから再結晶し
て調製された。mp.157−158℃。¹ H NMR（CDCl₃）:7.28（m,5H）,3.75（d,J＝13.6Hz,1
H）,3.59（d,J＝13.6Hz,1H）,3.39（q,J＝6.3Hz,1H）,
2.76（d,J＝8.8Hz,1H）,2.67（dd,J＝8.8,3.2Hz,1H）,
2.08（m,1H）,1.73（m,1H）,1.18（m,1H）,1.15（d,J＝
6.3Hz,3H）． 2.〔１α,2α,5α〕−３−ベンジル−１−〔（Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−メチル−３−ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 2.〔１α,2α,5α〕−３−ベンジル−〔（Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル）アミノ〕−２−メチル−３−アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサン 表記化合物は工程１の化合物から製造例H.4の方法に従
って合成された。生成物は43％の収率で得られた。分析
試料はヘキサンから再結晶して調製され、固形物として
得られた、mp.141−142℃。¹ H NMR（CDCl₃）:7.26（m,5H）,5.03（bs,1H）,3.64（A
Bカルテット,J＝13.7Hz,2H）,3.33（bm,1H）,2.77（bm,
1H）,2.60（d,J＝8,8Hz,1H）,1.48（m,2H）,1.42（s,9
H）,0.97（d,J＝6.5Hz,3H）,0.85（m,1H）． 3.〔１α,2α,5α〕−１−〔（Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル）アミノ〕−２−メチル−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサン 表記化合物は工程２の化合物から製造例H.5の方法に従
って（但し、水素添加反応は30psiで実施された）製造
された。生成物は85％の収率で得られた。分析試料は第
２のクロマトグラフィー精製（溶出液:89:10:1クロロホ
ルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）、続いての
エーテルからの再結晶により白色固形物として得られ
た.mp.93−95℃。¹ H NMR（CDCl₃）:5.01（bs,1H）,3.41（m,1H）,3.15（d
d,J＝11.5,3.2Hz,1H）,2.69（d,J＝11,5Hz,1H）,1.54
（m,1H）,1.43（s,9H）,1.08（d,J＝6.7Hz,3H）,0.90
（m,2H）． 製造例Ｌ 1.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−カルボン酸
エチルエステル および 〔１α,5α,6β〕−３−ベンジルオキシカルボニル−３
−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−カルボン酸エ
チルエステル ジアゾ酢酸エチル（5.8ml,55ミリモル）のメチレンクロ
リド（32ml）溶液をメチレンクロリド（140ml）中の１
−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリン（9.25g,5
0.0ミリモル）および酢酸ロジウム（1.0g,2.3ミリモ
ル）の混合物へ徐々に添加した（シリンジポンプを用い
て70時間以上かけて）。添加終了時、反応混合物をセラ
イトを通して濾過し、真空下濃縮した。残渣はカラムク
ロマトグラフィーにより精製され（溶出液:10％酢酸エ
チルを含むヘキサン）、回収された出発物質（3.2g,17.
3ミリモル）および表記生成物： 〔１α,5α,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−３
−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−カルボン酸エ
チルエステル：（2.61g,9.02ミリモル、回収出発原料に
基づいて28％の収率）：¹ H NMR（CDCl₃）:7.32（m,5H）,5.08（s,2H）,4.10（q,
J＝7.4Hz,2H）,3.71（dd,J＝14,11.4Hz,2H）,3.49（m,2
H）,2.07（m,2H）,1.46（m,1H）,1.23（t,J＝7.4Hz,3
H）． 〔１α,5α,6β〕−３−ベンジルオキシカルボニル−３
−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−カルボン酸エ
チルエステル：（5.4g,18.7ミリモル，回収出発原料に
基づいて57％の収率）：¹ H NMR（CDCl₃）:7.30（m,5H）,5.06（s,2H）,3.97（q,
J＝7Hz,2H）,3.80（d,J＝11.2Hz,2H）,3.49（m,2H）,1.
87（m,2H）,1.75（m,1H）,1.12（t,J＝7Hz,3H）． 2.〔１α,5α,6β〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−カルボン酸 〔１α,5α,6β〕−３−ベンジルオキシカルボニル−３
−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−カルボン酸エ
チルエステル（2.0g,6.9ミリモル）のメタノール（200m
l）溶液を水酸化ナトリウム水溶液（重量で15％,200m
l）で処理した。室温で２時間後、真空下反応混合物を
濃縮し、メチレンクロリドで抽出した後6N塩酸にてpH2
へ酸性化した。有機抽出物は廃棄し、水層をメチレンク
ロリドで抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過後濃縮すると表記生成物が固形物として得
られた、mp101−102°（1.36g,5.2ミリモル、収率75
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.33（m,5H）,5.10（d,J＝5.3Hz,2
H）,3.87（d,J＝11.4Hz,2H）,3.61（bd,J＝11.1Hz,2
H）,2.03（m,2H）,1.83（m,1H）． 3.〔１α,5α,6β〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
６−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサン 表記化合物は工程２の化合物から製造例H.4に記載した
方法（但し、反応は48時間進行させ、カラムクロマトグ
ラフィーは40％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて実施
した）により製造された。表記化合物は60％の収率で得
られ；分析試料はヘキサン−エーテルから再結晶するこ
とにより、mp99−103℃の固形物として得られた。¹ H NMR（CDCl₃）:7.31（m,5H）,5.09（s,2H）,4.40（b
s,1H）,3.63（m,2H）,3.47（m,2H）,2.80（m,1H）,1.77
（m,2H）,1.39（s,9H）． 4.〔１α,5α,6β〕−６−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 工程３の化合物（1.25g,3.75ミリモル）のエタノール
（50ml）溶液をパール水素添加条件下に（30psi水素）
2.5時間置く。触媒を濾過して除去し、真空下濾液を濃
縮すると得られる残渣をクロマトグラフィーにかけると
（溶出液:89:10:1クロロホルム：メタノール：濃水酸化
アンモニウム）表記生成物が得られた（682mg,3.44ミリ
モル，収率91％）。分析用試料はヘキサンから再結晶し
て調製され、mp.85−86℃の固形物として得られた。¹ H NMR（CDCl₃−MeOH−d₄）:3.55（dd,J＝11.7Hz,2H）,
3.32（d,J＝12.3Hz,2H）,2.68（t,J＝6.8Hz,1H）,1.99
（m,2H）,1.42（s,9H）． 製造例Ｍ 1.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
６−（Ｎ−メチル）tert−ブトキシカルボニルアミノ−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン 〔１α,5α,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−６
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン（1.25g,3.75ミリモル）およびヨウ
化メチル（1.9ml,30.5ミリモル）のテトラヒドロフラン
（10ml）溶液に水素化ナトリウム（60％油中,500mg,7.5
ミリモル）を少しづつ添加した。生じた混合物は2.5時
間室温で攪拌させ、飽和塩化アンモニウム水溶液中へ注
ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合併した有機層
は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後真空下濃縮した。
得られた物質はカラムクロマトグラフィーにより精製さ
れ、表記生成物が油状物として得られた（1.12g,3.23ミ
リモル，収率86％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.32（m,5H）,5.08（s,2H）,3.68（m,
2H）,3.46（m,2H）,2.80（s,3H）,2.20（bs,1H）,1.76
（bs,2H）,1.43（s,9H）． 2.〔１α,5α,6α〕−６−（Ｎ−メチル）tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン 工程１の化合物（1.3g,3.75ミリモル）のメタノール（5
0ml）溶液に水酸化パラジウム−炭素（500mg）を添加
し、パール水素添加条件下（30psi水素，室温）に置
く。２時間後、触媒を濾去し、濾液は真空下に濃縮し
た。表記生成物は灰色がかった固形物として得られた
（773mg,3.64ミリモル，収率97％）。分析用試料はエー
テルと摩砕し、mp159−162℃の固形物として得られた。¹ H NMR（CDCl₃）:6.50（vbs,1H）,3.45（d,J＝11.9Hz,2
H）,3.35（d,J＝11.5Hz,2H）,2.77（s,3H）,2.62（bs,1
H）,1.92（bs,2H）,1.42（s,9H）． 製造例Ｎ 1.1−ベンジルオキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル 1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸塩酸
塩（1.8g,10ミリモル）のメチレンクロリド（60ml）溶
液を０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（2.74ml,19.
2ミリモル）を添加し、続いてトリエチルアミン（7.2m
l,51.2ミリモル）を添加し室温で12時間攪拌した。反応
混合物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。真空下蒸発させると黄色油状物を得た。これはシリ
カゲルのクロマトグラフィー（溶出液:20％続いて30％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、生成物をわずか
に黄色の油状物として得た（2.14g,7.7ミリモル，収率7
7％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.35−7.33（m,5H）,7.05（m,1H）,5.
14（s,2H）,4.18（d,J＝2.3Hz,2H）,3.73（s,3H）,3.53
（t,J＝5.5Hz,2H）,2.30（m,2H）。

2.1−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチ
ル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン 工程１の化合物（2.0g,7.33ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（30ml）溶液に−20℃でDIBAL−Ｈを添加した。
混合物を０℃まで暖め、この温度で５時間攪拌した。０
℃でのメタノール（5ml）の添加に続いて飽和ロッシェ
ル塩溶液（10ml）の添加により白色スラリーが生成し
た。さらに２時間攪拌後、濾過し；濾液をエーテルで抽
出し、有機層は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。蒸発により表記化合物をわずかに黄色の油状物
として得た（1.14g,4.6ミリモル，収率63％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.34（m,5H）,5.80（m,1H）,5.13（s,
2H）,4.03（bs,2H）,3.98（d,J＝2.0Hz,2H）,3.53（t,J
＝6.0Hz,2H）,2.14（m,2H）． 3.3−ベンジルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチ
ル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン サマリウム金属（6.54g,43.5ミリモル）を含むフラスコ
を炎で乾燥させ、続いてテトラヒドロフラン（50ml）を
入れる。塩化水銀（II）（1.12g,4.14ミリモル）のテト
ラヒドロフラン溶液（25ml）を添加し、混合物を10分間
攪拌した。工程２の生成物（2.56g,10.4ミリモル）を添
加後反応混合物を−78℃に冷却し、クロロヨードメタン
（3.01ml,41.4ミリモル）を滴加した。次に混合物は室
温で一夜攪拌した。飽和K₂CO₃で反応を停止し、エーテ
ルで抽出し；エーテル層は食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾
燥し濃縮すると黄色油状物を得た。この粗物質はシリカ
ゲルでクロマトグラフィーを行うと（溶出液:50％酢酸
エチル／ヘキサン）、表記化合物を無色液体として得た
（1.62g,6.2ミリモル、収率60％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.37−7.27（m,5H）,5.10（s,2H）,3.
83（m,1H）,3.62（m,1H）,3.42（m,3H）,3.08（m,1H）,
1.95（m,1H）,1.67（m,1H）,0.96（m,1H）,0.61（m,1
H）,0.37（t,J＝5.1Hz,1H）． 4.3−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［4.1.0］ヘキサン−１−カルボン酸 工程３の化合物（580mg,2.22ミリモル）のアセトン（10
ml）溶液に０℃にジョーンズ試薬（2.8ml）を添加し
た。混合物をこの温度で１時間攪拌した。メタノール
（5ml）添加後、反応混合物を室温まで暖め水で希釈し
た。生成物はメチレンクロリドで抽出し、合併した有機
層は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真
空下溶媒を除去すると表記化合物を白色固形物として得
た（570mg,2.1ミリモル，収率93％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.32（m,5H）,5.11（s,2H）,3.97（m,
2H）,3.45（m,1H）,3.06（m,1H）,2.03（m,1H）,1.78
（m,2H）,1.47（m,1H）,0.81（t,J＝5.3Hz,1H）． 5.3−ベンジルオキシカルボニル−１−（tert−ブトキ
シカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘ
キサン 工程４の化合物（540mg,1.96ミリモル）のアセトン（8m
l）溶液にトリエチルアミン（0.303ml,2.16ミリモル）
を添加した；得られる溶液は氷浴上０℃に冷却された。
クロロギ酸エチル（0.224ml,235ミリモル）を徐々に添
加し、混合物を30分間攪拌した。4mlの水に溶解したア
ジ化ナトリウム（1.27g,19.6ミリモル）の溶液を添加
し、０℃で更に２時間攪拌を続けた。反応混合物を水で
希釈しエーテルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して25−30℃の水浴を持つロー
タリーエバポレーターで濃縮された；アシルアジドは黄
色油状物として得られた。

ピリジニウムトシラート（1.5mg,触媒量）のｔ−ブチル
アルコール（4.5ml）およびトルエン（20ml）の溶液を1
05°に加熱する。アシルアシドのトルエン（5ml）溶液
を滴加し、得られる溶液は還流温度で一夜攪拌された。

室温まで冷却後、ロータリーエバポレーターでトルエン
を除去するとわずかに褐色の油状物が得られた。粗生成
物にシリカゲルによるクロマトグラフィーを行うと（溶
出液:25％続いて40％酢酸エチル／ヘキサン）表記化合
物が無色液体として得られた（478mg,1.38ミリモル，収
率71％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.31−7.27（m,5H）,5.09（s,2H）,4.
90（bs,1H）,4.12（bd,J＝2.0Hz,1H）,3.55（m,1H）,3.
47（m,1H）,3.05（m,1H）,2.09（m,1H）,1.67（m,1H）,
1.40（s,9H）,1.27（m,1H）,0.80（m,1H）,0.51（t,J＝
5.9Hz,1H）． 6.1−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザ
ビシクロ［4.1.0］ヘキサン 工程５の化合物（1.24g,3.58ミリモル）のエタノール
（20ml）溶液へギ酸アンモニウム（678mg,10.76ミリモ
ル）続いてパラジウム活性炭素（パラジウム含量10％,1
13.8mg,1.1ミリモル）を添加した。混合物は室温で23時
間攪拌した。固形物を濾過して除き、濾液をロータリー
エバポレーターで濃縮すると表記化合物が淡黄色固形物
として得られた（1.78g,＞100％回収重量）。¹ H NMR（CDCl₃）:5.90（bs,1H）,5.26（m,1H）,3.29
（m,1H）,3.22（m,1H）,2.84（m,1H）,2.65（m,1H）,2.
16（m,1H）,1.68（m,1H）,1.40（s,9H）,1.25（m,1H）,
0.95（m,1H）,0.78（m,1H）． 製造例Ｏ 1.〔１α,5β,6α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
５−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘキサン サマリウム金属（27g,18.0ミリモル）を含むフラスコを
炎で乾燥させた後テトラヒドロフラン（40ml）を加え
た。塩化水銀（II）（467mg,1.72ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液（30ml）を添加し、混合物を10分間攪拌
した。１−ベンジルオキシカルボニル−５−ヒドロキシ
−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン添加後、フラスコを
−78℃に冷却し、クロロヨードメタン（1.25ml,17.2ミ
リモル）を滴加した。混合物は室温で一夜攪拌し、飽和
K₂CO₃溶液で反応を停止させ、エーテルで抽出した。エ
ーテル層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥して真空下濃
縮すると黄色油状物を与えた。この粗物質は中性アルミ
ナ−活性Ｉでクロマトグラフィーを行うと（溶出液:50
％酢酸エチル／ヘキサン）、表記化合物を無色液体とし
て与えた（750mg,3.0ミリモル，収率81％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.34（m,5H）,5.10（s,2H）,4.21（b
s,1H）,3.68（d,J＝13.2Hz,1H）,3.59（dd,J＝13.4,5.2
Hz,1H）,3.36（dd,J＝13.9,4.9Hz,1H）,3.16（dd,J＝1
3.9,5.6Hz,1H）,1.44（m,1H）,1.32（bm,1H）,0.65（m,
1H）,0.49（q,J＝5.2Hz,1H）． 2.〔１α,5β,6α〕−３−ベンジル−５−ヒドロキシ−
３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン 工程１の化合物（3.55g,14,36ミリモル）のエタノール
（150ml）溶液にギ酸アンモニウム（2.71g,43.1ミリモ
ル）続いてパラジウム−活性炭素（パラジウム含量10
％,456mg,4.3ミリモル）を添加した。混合物は室温で23
時間攪拌して濾過した。濾液ロータリーエバポレーター
で濃縮すると二級アミン（1.62g,14.3ミリモル，収率10
0％）が得られた。

上記二級アミンのメタノール（150ml）溶液にベンズア
ルデヒド（1.6ml,15.8ミリモル）および酢酸（0.82ml,1
4ミリモル）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（1.6g,14ミリモル）を添加した。混合物は室温に
て一夜攪拌した。得られた溶液は溶液のpH値が約３にな
るまでHClを加えた。少量の気体の発生が観察された。
真空下溶媒を除去し、残渣にK₂CO₃溶液（pH＞10）を加
え、メチレンクロリドで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると表記
化合物が得られた（2.7g,13.3ミリモル，収率93％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.34（m,2H）,7.25（m,3H）,4.16（m,
1）,3.43（d,J＝13.1Hz,1H）,3.36（d,J＝13.1Hz,1H）,
2.62（d,J＝10,8Hz,1H）,2.52（dd,J＝11.3Hz,5.3,1
H）,2.28（dd,J＝11.8Hz,4.5,1H）,2.14（dd,J＝11.8H
z,4.6,1H）,1.68（bs,1H）,1.38（m,1H）,1.24（m,1
H）,0.64（m,1H）,0.52（m,1H）． 3.3−ベンジル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−
５−オン ジメチルスルホキシド（4.8ml,68.5ミリモル）のメチレ
ンクロリド（150ml）溶液に、−78℃にて塩化オキザリ
ル（2.9ml,34ミリモル）を添加した。15分後工程２の化
合物（3.4g,17ミリモル）をこの温度で徐々に添加し
た。混合物は−78℃で40分間攪拌された。この溶液にト
リエチルアミン（14.32ml,102.8ミリモル）が添加され
た。さらに５分間攪拌を続けた後反応液は放置して室温
まで暖めた。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液中へ
注ぎ、メチレンクロリドで抽出した。有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させると粗物質
を与えた。これはシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製された（溶出液:15％酢酸／ヘキサン）。表記化合
物は粘性のある油状物として得られた（2.23g,11.1ミリ
モル，収率65％）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.32−7.21（m,5H）,3.50（d,J＝13.2
Hz,1H）,3.42（d,J＝13.2Hz,1H）,3.26（d,J＝18.5Hz,1
H）,3.09（d,J＝11.1Hz,1H）,2.58（d,J＝18.5Hz,1H）,
2.45（dd,J＝11.1,1.3Hz,1H）,1.92（q,J＝4.6Hz,1H）,
1.79（m,1H）,1.69（m,1H）,1.06（m,1H）． 4.3−ベンジル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−
５−オン オキシム 工程３の化合物（2.23g,11.1ミリモル）およびヒドロキ
シルアミン塩酸塩（1.0g,14.4ミリモル）の80％エタノ
ール（110ml）溶液を還流温度で30分間攪拌した。真空
下溶媒を除去し、残渣にエーテルを加えた。有機層を食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥すると３−ベン
ジル−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−５−オン
・オキシムを粘性のある黄色油状物として得た（2.28g,
10.6ミリモル，収率95％）。¹ H NMR（CDCl₃,2つの異性体の混合物）:8.75（br m,2
H）,7.34−7.17（m,10H）,3.77（d,J＝17.8Hz,1H）,3.4
7（２ダブレット,J＝13.2Hz,2H）,3.46（２ダブレット,
J＝13.2Hz,2H）,3.43（m,1H）,3.15（d,J＝14.0Hz,1
H）,2.96（d,J＝11.0Hz,1H）,2.73（d,J＝17.8Hz,1H）,
2.67（d,J＝14.0Hz,1H）,2.47（dd,J＝11.0,3.6Hz,1
H）,2.31（d,J＝11.0Hz,1H）,2.17（m,1H）,1.71（m,1
H）,1.43（m,2H）,1.36（m,1H）,1.05（m,1H）,0.99
（m,1H）,0.76（m,1H）． 5.〔１α,5α,6α〕−３−ベンジル−５−（tert−ブト
キシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］
ヘプタン 工程４の化合物（2.28g,10.6ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（50ml）溶液に水素化リチウムアルミニウムのテ
トラヒドロフラン溶液（60.6ミリモル）を添加した。混
合物を２時間加熱還流し、室温に冷却した後酢酸エチル
（11.6ml）続いて水（2ml）、NaOH水溶液（15％溶液6.9
ml）および水（6.9ml）を加えて反応を停止させた。生
じた沈殿は濾過して除き；濾過は飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で希釈した後クロロホルムで抽出した。有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後蒸発させ
ると表記化合物が粘性のある黄色油状物として得られた
（1.95g,9.65ミリモル，収率91％）。この物質は精製す
ることなく２つの経路の１つを経る表記化合物の合成を
続行する。

ａ）二炭酸ジ−ｔ−ブチルおよびトリエチルアミン経路 ３−ベンジル−５−アミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（1.95g,9.6ミリモル）および二炭酸ジ−ｔ
−ブチル（2.3g,10.5ミリモル）のジオキサン（90ml）
および水（10ml）溶液にトリエチルアミン（1.6ml,11.5
ミリモル）が添加された。混合物は室温で５時間攪拌
し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した後メチレンクロ
リドで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後蒸発させると黄色油状物を得た。この油
状物はシリカゲルによるクロマトグラフィーを行うと
（溶出液:30％酢酸エチル／ヘキサン）、高いRf値（Rf
0.82,30％酢酸エチル／ヘキサン）を持つ分画から表記
化合物が得られた（1.3g,4.3ミリモル、収率45％）。低
Rf値（Rf0.68;30％酢酸エチル／ヘキサン）を持つ分画
からは〔１α,5β,6α〕異性体が得られた（0.56g,1.85
ミリモル，収率19％）。

表記化合物に対する¹H NMR（CDCl₃）:7.31−7.19（m,5
H）,5.24（d,J＝8.1Hz,1H）,3.92（bs,1H）,3.38（d,J
＝13.2Hz,1H）,3.31（d,J＝13.2Hz,1H）,2.95（dd,J＝1
1.2,7.6Hz,1H）,2.31（d,J＝11.9Hz,1H）,2.13（m,2
H）,1.41（s,9H）,1.09（m,1H）,0.95（m,1H）,0,63
（m,1H）,0.26（m,1H）． 〔１α,5β,6α〕異性体に対する¹H NMR（CDCl₃）:7.30
−7.20（m,5H）,4.70（bd,1H）,4.10（m,1H）,3.42（d,
J＝13.1Hz,1H）,3.34（d,J＝13.1Hz,1H）,2.61（m,1
H）,2.51（m,1H）,2.31（dd,J＝11.9,4.9Hz,1H）,2.11
（dd,J＝11.9,3.5Hz,1H）,1.40（s,9H）,1.31（m,1H）,
1.17（m,1H）,0.47（m,2H）． ｂ）二炭酸ジ−ｔ−ブチルおよび水酸化ナトリウム経路 ３−ベンジル−５−アミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（518mg,2.56ミリモル）および二炭酸ジ−
ｔ−ブチル（671mg,3.58ミリモル）のジオキサン（15m
l）溶液へ粉末水酸化ナトリウム（143mg）続いて水（5m
l）を添加した。混合物は１時間攪拌し、水で希釈しエ
ーテルで抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥後蒸発させると灰色がかった白色の固
形物が得られ、シリカゲルによるクロマトグラフィーを
行うと（溶出液:30％酢酸エチル／ヘキサン）白色固形
物として表記化合物（187mg,0.619ミリモル，収率24
％），表記化合物の〔１α,5β,6α〕異性体（144mg,0.
477ミリモル，収率19％）および表記化合物およびその
異性体の混合物（263mg,0.87ミリモル、収率34％）が得
られた。

6.〔１α,5α,6α〕−５−（tert−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン 工程５の表記化合物（1.3g,4.3ミリモル）のエタノール
（50ml）溶液にギ酸アンモニウム（0.81g,12.9ミリモ
ル）続いてパラジウム活性炭素（パラジウム含量10％,
0.136g,1.29ミリモル）を添加した。混合物は室温で２
時間攪拌した後に濾過した。真空下濾液を濃縮すると表
記化合物が白色固形物として得られた（830mg,3.9ミリ
モル，収率91％）。¹ H NMR（CC₃OD）:3.60（m,1H）,3.10（dd,J＝13.1,5.7H
z,1H）,2.83（d,J＝13.1Hz,1H）,2.61（dd,J＝13.1,4.7
Hz,1H）,2.27（dd,J＝13.1,7.1Hz,1H）,1.43（s,9H）,
0.99（m,1H）,0.89（m,1H）,0.69（m,1H）,0.30（q,J＝
5.4Hz,1H）． 製造例Ｐ 1.〔１α,5β,6α〕−５−（tert−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン 〔１α,5β,6α〕−３−ベンジル−５−（tert−ブトキ
シカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘ
プタン（製造例0.5で少ない方の異性体として得られ
た、800mg,2.64ミリモル）のエタノール（50ml）溶液に
ギ酸アンモニウム（500mg,7.92ミリモル）続いてパラジ
ウム活性炭素（パラジウム含量10％,837mg,0.79ミリモ
ル）を添加した。混合物は室温で1.5時間攪拌した後濾
過した。濾液を真空下濃縮すると570mgの表記化合物が
ワックス様の黄色固形物として得られた（570mg,＞100
％回収重量）。¹ H NMR（CDCl₃）:4.80（bm,1H）,4.01（m,1H）,3.11
（m,2H）,2.85（m,2H）,2.33（m,1H）,1.42（s,9H）,1.
33（m,1H）,1.19（m,1H）,0.57（m,1H）,0.45（m,1
H）． 製造例Ｑ 1.〔１α,6α,7α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−７−カルボン酸
エチルエステル 1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ベン
ジルのメチレンクロリド（92ml）溶液を酢酸ロジウム
（1.2g,5.5ミリモル）で処理した。ジアゾ酢酸エチル
（31.5g,276ミリモル）のメチレンクロリド（8.6ml）溶
液をシリンジポンプを通して22時間以上かけて添加し
た。添加完了後、反応混合物はセライトを通して濾過
し；濾液を濃縮すると表記化合物を得、それは工程２に
精製することなく使用された。¹ H NMR（CDCl₃）:7.32−7.23（m,5H）,5.09（s,2H）,4.
80（q,J＝7.3Hz,2H）,3.96（d,J＝13.8Hz,1H）,3.55（d
d,J＝13.8,4.1Hz,1H）,3.45（bm,1H）,3.01（m,1H）,1.
96（m,1H）,1.78−1.66（bm,3H）,1.45（t,J＝4.3Hz,1
H）,1.23（t,J＝7.3Hz,3H）． 2.〔１α,6α,7α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン−７−カルボン酸 工程１の表記化合物を水性ジオキサン（重量で20％,200
ml）に溶解した。粉末化水酸化ナトリウム（38g）を添
加し、混合物を85℃にて一夜攪拌した。室温まで冷却し
た後、反応液をエーテルで抽出した。水層を亜硫酸ナト
リウムでpH2まで酸性化し、メチレンクロリドで抽出し
た。メチレンクロリド層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮すると表記化合物が得られた（13.0
9g,47.5ミリモル，粗生成物）。この物質は次の反応工
程に精製することなく使用された。¹ H NMR（CDCl₃）:7.32−7.23（m,5H）,5.09（s,2H）,3.
96（d,J＝13.8Hz,1H）,3.76（m,1H）,3.56（dd,J＝13.
8,3.9Hz,1H）,3.47（m,1H）,3.02（m,2H）,1.96（m,1
H）,1.75（m,1H）,1.46（t,J＝3.9Hz,1H）． 3.〔１α,6α,7α〕−３−ベンジルオキシカルボニル−
７−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビ
シクロ［4.1.0］ヘプタン アセトン（150ml）中、工程２の化合物（13.09g,47.5ミ
リモル）およびトリエチルアミン（7.28ml,52.2ミリモ
ル）の混合物を０℃に冷却し；クロロギ酸エチル（5.4m
l,57.0ミリモル）を滴加した。混合物は０℃にて30分間
攪拌した。アジ化ナトリウム（30.85g,475ミリモル）の
水（70ml）溶液を徐々に添加した。更に２時間後、混合
物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後真空下濃縮す
るとアシルアジド（7.90g,26.3ミリモル、粗生成物）を
得、それは次の反応に直接使用された。

アシルアジドのトルエン（150ml）溶液をｔ−ブタノー
ル（30ml）およびピリジニウムトシラート（9mg）のト
ルエン（150ml）溶液へ100℃にて滴加した。滴加完了
後、反応混合物は100℃に12時間維持された。真空下反
応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけると（溶出液:20％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、表記化合物が粘稠な黄色油状物として得られた
（2.4g,6.9ミリモル,1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
１−カルボン酸ベンジルから7.5％の収率）。¹ H NMR（CDCl₃）:7.31（m,5H）,5.08（s,2H）,4.72（b
s,1H）,3.88（bd,J＝13.5Hz,1H）,3.62（bm,1H）,3.32
（bm,1H）,3.00（bm,1H）,2.27（bm,1H）,1.94（m,1
H）,1.77（m,1H）,1.41（s,9H）,1.19（m,2H）． 4.〔１α,6α,7α〕−７−（tert−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン 工程３の化合物（2.3g,6.6ミリモル）のエタノール（10
0ml）溶液にギ酸アンモニウム（1.24g,19.8ミリモル）
続いてパラジウム活性炭素（パラジウム含量10％,2.09
g,1.9ミリモル）を添加した。混合物は60℃にて１時
間、その後室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、
濾液を真空下濃縮すると表記化合物を粘稠な淡黄色油状
物として得た（1.38g,6.51ミリモル，収率91％）．¹ H NMR（CD₃OD）:3.20（dd,J＝13.2,5.8Hz,1H）,2.97
（dd,J＝13.2,1.5Hz,1H）,2.45（m,1H）,2.43（m,1H）,
2.33（m,1H）,1.92（m,1H）,1.72（m,1H）,1.43（s,9
H）,1.11（m,1H）,1.03（m,1H）． 以下の実施例は本発明を例示している。

実施例１ ７−（３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 ３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンの塩酸塩（157mg,
1.31ミリモル）（米国特許第4,183,857号に記載されて
いる方法と類似の方法で製造された）のジメチルスルホ
キシド（13ml）溶液に１−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸（348mg,1.31ミリモル）およびトリエチルア
ミン（0.58ml,3.9ミリモル）を添加し18時間加熱した。
反応混合物を濾過すると白色固形物を得、カラムクロマ
トグラフィにより（溶出液:1％酢酸含有クロロホルム、
続いて５％酢酸含有クロロホルム続いてメタノール）精
製すると表記生成物が白色固形物として得られた、融点
290°（186mg,0.43ミリモル，収率33％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.54（s,1H）,7.75（d,J＝14Hz,1
H）,7.08（d,J＝9Hz,1H）,3.83（bd,J＝10Hz,2H）,3.73
（bs,1H）,3.62（bd,J＝10Hz,2H）,1.77（m,2H）,1.30
（d,J＝6Hz,2H）,1.14（bs,2H）,0.77（m,1H）,0.30
（m,1H）． 実施例２ A.7−｛１−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−
イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 アセトニトリル中（20mg）、１−〔（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサン（0.30g,1.41ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（0.39ml,2.8ミリモル）の混合物に１−シクロ
プロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸（0.375g,1.41ミリモ
ル）を添加し50℃にて21時間加熱した。温度を続いて80
°に上昇させ24時間保つ。反応混合物の濾過により表記
生成物を白色固形物として得た、mp235.5−236°（508m
g,1.11ミリモル，収率79％）。¹ H NMR（CDCl₃／CD₃OD）:8.62（s,1H）,7.84（d,J＝14H
z,1H）,6.88（d,J＝7Hz,1H）,5.06（vbs,1H）,3.84（m,
2H）,3.68（m,1H）,3.58（m,1H）,3.48（m,1H）,3.36
（bs,2H）,1.64（m,1H）,1.45（s,9H）,1.36（m,2H）,
1.17（m,2H）,0.87（m,1H）,0.66（m,1H）． B.7−（１−アミノメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸、塩酸塩 実施例2Aの表記化合物（442.8mg,0.97ミリモル）を塩酸
（6M溶液,3.0ml）および酢酸（3.0ml）と混合し、100℃
に１時間加熱した。得られた溶液を冷却し、真空下トル
エンとの共沸蒸留により濃縮すると黄色残渣を得、それ
はイソプロパノールと摩砕し濾過した。表記生成物は白
色固形物として得られた、mp261°（分解）（350mg,0.8
9ミリモル，収率92％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.57（s,1H）,7.79（d,J＝13Hz,1
H）,7.11（d,J＝7Hz,1H）,4.00（m,1H）,3.81（m,1H）,
3.71（d,J＝9Hz,2H）,3.70（m,1H）,3.18（d,J＝11Hz,1
H）,3.06（d,J＝11Hz,1H）,1.88（m,1H）,1.38（bd,J＝
7Hz,2H）,1.16（bs,2H）,1.06（m,1H）,0.68（m,1H）． 実施例３ A.7−｛１−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−
イル｝−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 アセトニトリル（25ml）中の１−〔（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサン（501mg,2.35ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（0.655ml,4.7ミリモル）の混合物に１−シク
ロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（668.3mg,2.35ミ
リモル）を添加し、80℃に24時間加熱した。反応混合物
を濾過すると表記生成物を白色固形物として得た、mp18
8−189.5°（851mg,1.79ミリモル，収率76％）。¹ H NMR（CDCl₃）:14.6（s,1H）,8.72（s,1H）,7.80（d
d,J＝13,2Hz,1H）,4.67（bs,1H）,3.94（m,1H）,3.83
（d,J＝10Hz,1H）,3.76（s,2H）,3.66（d,J＝10Hz,1
H）,3.42（dd,J＝14,6Hz,1H）,3.29（bdd,J＝14,6Hz,1
H）,1.44（bs,10H）,1.24（m,2H）,1.12（m,2H）,0.70
（m,2H）． B.7−〔１−アミノメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサ−３−イル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、塩酸塩 実施例3Bの表記化合物（779.4mg,1.63ミリモル）を塩酸
（6M溶液5.0ml）および酢酸（5ml）に混合し、100°に
1.75時間加熱した。得られた溶液は冷却し、真空下トル
エンとの共沸蒸留による濃縮により得られた残渣をイソ
プロパノールと摩砕した後濾過した。表記生成物は淡黄
色固形物として得られた、mp251°（分解）（556mg,1.3
5ミリモル，収率83％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.63（s,1H）,7.74（dd,J＝13,2Hz,
1H）,4.08（m,1H）,3.90（d,J＝10Hz,1H）,3.70（m,3
H）,3.17（d,J＝13Hz,1H）,3.03（d,J＝13Hz,1H）,1.73
（m,1H）,1.15（m,4H）,0.93（m,1H）,0.66（m,1H）． 実施例４ A.7−（１−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−
イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 アセトニトリル（3ml）中の１−〔（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサン（52.5mg,0.24ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（66μl,0.48ミリモル）の混合物に７−クロロ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸（7
0mg,0.24ミリモル）を加え80°に20時間加熱した。反応
混合物の濾過により表記生成物を白色固形物として得
た。mp234°分解（89.0mg,0.19ミリモル，収率79％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.66（s,1H）,7.96（d,J＝12Hz,1H）,
4.72（bs,1H）,4.11（m,2H）,3.80（m,2H）,3.58（m,1
H）,3.36（d,J＝6Hz,2H）,l.60（m,1H）,1.43（s,9H）,
1.22（m,2H）,1.02（m,2H）,0.88（m,1H）,0.58（m,1
H）． B.7−〔１−アミノメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサ−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸 塩酸塩 実施例4Aの表記化合物（89mg,0.194ミリモル）を塩酸
（6M溶液、1.5ml）および酢酸（1.5ml）と混合し100°
に１時間加熱した。得られる溶液を冷却し、真空下トル
エンとの共沸蒸留により濃縮して得られた残渣はイソプ
ロパノールと摩砕して濾過した。表記生成物は淡黄色固
形物として得られた。mp283分解（48.4mg,0.122ミリモ
ル，収率64％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.52（s,1H）,8.16（bs,1H）,7.95
（d,J＝13Hz,1H）,4.18（m,1H）,4.02（m,1H）,3.86
（m,2H）,3.66（m,1H）,3.08（m,2H）,1.86（m,1H）,1.
24（m,2H）,1.06（m,3H）,0.61（m,1H）． 実施例５ A.7−（１−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−
イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メト
キシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸 ジメチルスルホキシド（10ml）中の１−〔（Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘキサン（209.6mg,0.99ミリモル）および
トリエチルアミン（0.273ml,1.96ミリモル）の混合物に
１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−メトキシ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸（242.9mg,0.82ミリモル）を添加し80°に42時間加
熱した。反応混合物を真空下濃縮し、得られた固形物を
イソプロパノールと摩砕すると表記生成物を白色固形物
として得た、mp212−213°（分解）（183mg,0.376ミリ
モル，収率46％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.79（s,1H）,7.79（d,J＝13Hz,1H）,
4.69（m,1H）,3.99（m,1H）,3.66（m,4H）,3.57（s,3
H）,3.48（m,1H）,3.27（m,1H）,1.58（bs,1H）,1.46
（s,9H）,1.19（m,2H）,0.98（m,2H）,0.72（m,2H）． B.7−〔１−アミノメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサ−３−イル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−８−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸 実施例5Aの表記化合物（166.7mg,0.34ミリモル）を塩酸
（6M溶液2.5ml）および酢酸（2.5ml）と混合し、100°
に3.5時間加熱した。得られた溶液を冷却し、真空下ヘ
プタンとの共沸蒸留により濃縮して得られる残渣をイソ
プロパノールおよびエーテルと摩砕した。生成物を水
（2ml）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（0.1N）でpH
8.5に調整して濾過すると表記生成物緑がかった固体と
して得たmp194−196°（36.6mg,0.095ミリモル，収率28
％）。¹ H NMF（D₂O/NaOD:8.50（s,1H）,7.62（d,J＝14Hz,1
H）,4.05（bs,1H）,3.71（d,J＝10Hz,1H）,3.55（s,3
H）,3.5（m,3H）,2.90（bd,J＝13Hz,1H）,2.70（bd,J＝
13Hz,1H）,1.44（bs,1H）,1.11（m,2H）,0.90（bs,2
H）,0.62（m,2H）． 実施例６ A.7−（１−〔（Ｎ−アセチル）アミノメチル〕−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−６−フル
オロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル アセトニトリル中（20ml）の１−〔（Ｎ−アセチル）ア
ミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（1
15.5mg,0.75ミリモル）およびトリエチルアミン（312μ
l,2.25ミリモル）の混合物に７−クロロ−６−フルオロ
−１−（2,4−ジフルオロ）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル（283mg,0.74ミリモル）を添加し80℃に20時間加熱し
た。更に追加の１−（Ｎ−アセチル）−アミノメチル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（97mg）を薄層ク
ロマトグラフィーが出発物質の消失を示すまで2.5時間
以上かけて少量づつ添加した。反応混合物を真空下濃縮
し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた
（溶出液:189:10:1クロロホロム：メタノール：濃水酸
化アンモニウム）。表記生成物は無色油状物として得ら
れた（280.3mg,0.56ミリモル，収率76％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.36（S,1H）,7.93（d,J＝13Hz,1H）,
7.37（bs,1H）,7.07（bs,2H）,6.15（bs,1H）,4.36（q,
J＝7Hz,2H）,3.48（m,6H）,2.02（s,3H）,1.50（m,1
H）,1.37（t,J＝7Hz,3H）,0.81（m,1H）,0.43（m,1
H）． B.7−〔１−アミノメチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサ−３−イル〕−６−フルオロ−１−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸 塩酸塩 実施例6Aの表記化合物（231.2mg,0.46ミリモル）を塩酸
（6M溶液3ml）および酢酸（3ml）と混合し、100℃に24
時間加熱した。得られた溶液を冷却し、真空下濃縮して
得られた残渣をイソプロパノールおよびイソプロピルエ
ーテルに混合し濾過した。濾液を濃縮し、生成物を少量
の冷イソプロパノールと摩砕すると白色固形物を得、最
小量の水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、沈殿が現われ
るまで塩酸で酸性化した。濾過により表記生成物を黄色
固形物として得た、mp201−203°（40mg,0.086ミリモ
ル，収率19％）。¹ H NMR（D₂O/NaOD）:8.25（s,1H）,7.80（d,J＝13Hz,1
H）,7.45（m,1H）,7.15（m,2H）,3.5（vbm,4H）,2.70
（bd,J＝13Hz,1H）,2.60（bd,J＝13Hz,1H）,1.39（bs,1
H）,0.68（bs,1H）,0.20（bs,1H）． 実施例７ A.7−（１−〔Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）エチ
ルアミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 アセトニトリル（5ml）中の１−〔Ｎ−（tert−ブトキ
シカルボニル）エチルアミノメチル〕−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘキサン（45.3mg,0.18ミリモル）およびト
リエチルアミン（50μl,0.36ミリモル）の混合物へ１−
シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（50.0mg,0.18ミ
リモル）を加え80℃に18時間加熱した。反応混合物を濾
過すると表記生成物が白色固形物として得られた（26.8
mg,0.055ミリモル，収率31％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.67（s,1H）,7.90（d,J＝15Hz,1H）,
6.89（d,J＝7Hz,1H）,3.87（bs,2H）,3.5（m,5H）,3.3
（bs,2H）,1.6（m,1H）,1.49（s,9H）,1.33（m,2H）,1.
14（m,5H）,0.83（m,1H）,0.68（m,1H）． B.7−（１−エチルアミノメチル−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸、塩酸塩 実施例7Aの表記化合物（20.2mg,0.042ミリモル）を塩酸
（6N溶液0.75ml）および酢酸（0.75ml）と混合し、100
℃に２時間加熱した。得られた溶液は真空下濃縮し、残
渣をイソプロパノールと摩砕した後真空下乾燥させると
表記生成物を黄色固形物として得た、mp289−293°（分
解）（11.2mg,0.027ミリモル，収率63％）。¹ H NMR（DMSO-d₆,107°）:8.6（s,1H）,7.85（d,J＝14H
z,1H）,7.2（d,J＝7Hz,1H）,4.05（m,1H）,3.75（m,4
H）,3.3（d,J＝10Hz,1H）,3.2（d,J＝10Hz,1H）,2.9
（m,2H）,1.95（m,1H）,1.45（m,2H）,1.3（t,J＝7Hz,3
H）,1.2（m,3H）,0.75（m,1H）． 実施例８ A.7−（１−アセチルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸 アセトニトリル（7ml）中の１−アセチルアミノ−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（150mg,0.70ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（0.48ml,3.5ミリモル）の
混合物に７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸（192.1mg,0.68ミリモル）を加え、80°
に18時間加熱した。反応混合物の濾過により表記生成物
を白色固形物として得た、mp275°（分解）（135.8mg,
0.35ミリモル，収率51％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.55（s,1H）,8.49（S,1H）,7.96（d,
J＝10Hz,1H）,4.22（m,1H）,3.98（bs,2H）,3.81（m,1
H）,3.68（m,1H）,1.82（bs,4H）,1.12（m,5H）,0.78
（m,1H）． B.7−（１−アミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 塩酸塩 実施例8Aの表記化合物（133mg,0.34ミリモル）を塩酸
（6M溶液2.5ml）および酢酸（2.5ml）に混合し、100°
に18時間加熱した。得られた溶液を冷却し、真空下ヘプ
タンとの共沸蒸留により濃縮して得られた残渣をイソプ
ロパノールと摩砕した。表記生成物は黄色固形物として
得られた、mp230°（分解）（114.7mg,0.30ミリモル，
収率88％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.57（s,1H）,8.01（d,J＝12Hz,1
H）,4.35（m,1H）,4.00（m,3H）,3.66（bs,1H）,2.15
（bs,1H）,1.40（m,1H）,1.18（m,2H）,1.09（bs,2H）,
0.91（bs,1H）． 実施例９ A.7−（１−アセチルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル アセトニトリル（10ml）中の１−アセチルアミノ−３−
アザビシクロ［3.1.0］−ヘキサン（60mg、0.28ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（195μｌ、1.4ミリモル）
に７−クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸（95.6mg,0.25ミリモル）を加
え、80°に20時間加熱した。反応混合物を真空下濃縮
し、クロロホルムで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後真空下濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけると（溶出液:189:10:1クロロホルム：
メタノール：濃水酸化アンモニウム）、表記生成物を黄
色油状物として得た（120.8mg,0.25ミリモル、収率100
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.35（s,1H）,8.01（d,J＝13Hz,1H）,
7.36（m,1H）,7.04（m,2H）,6.11（bs,1H）,4.35（q,J
＝7Hz,2H）,3.96（vds,1H）,3.69（vbs,3H）,1.96（s,3
H）,1.73（m,1H）,1.37（t,J＝7Hz,3H）,1.06（m,1H）,
0.71（m,1H）． B.7−（１−アミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 塩酸塩 実施例9Aの表記化合物（116mg,0.24ミリモル）を塩酸
（6M溶液3ml）および酢酸（3ml）と混合し100°に18時
間加熱した。得られる溶液を冷却し、真空下濃縮して得
られた残渣をエーテル／メタノールから結晶化させた。
得られた固形物を0.5N水酸化ナトリウム溶液に溶解して
濾過した。濾液は沈殿が生じるまで塩酸で酸性化した。
得られた混合物の濾過により表記生成物を赤褐色の固形
物として得た、mp205°（分解）（31.2mg,0.069ミリモ
ル，収率29％）。¹ H NMR（D₂O/NaOH）:8.26（s,1H）,7.76（d,J＝13Hz,1
H）,7.42（m,1H）,7.15（m,2H）,3.82（vbs,1H）,3.4
（vbm,3H）,1.41（bs,1H）,0.86（m,1H）,0.29（bs,1
H）． 実施例10 A.7−（〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロヒル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル 〔１α,5α,6α〕−６−〔（tert−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン（75mg,0.35ミリモル）のアセトニトリル（10ml）
溶液およびトリエチルアミン（2ml）に７−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸（105m
g,0.34ミリモル）を添加し80°に18時間加熱した。真空
下溶媒の除去により得られる残渣をカラムクロマトグラ
フィーにかけると（溶出液：クロロホルム、続いて５％
メタノール含有クロロホルム）、表記生成物が得られた
（132mg,0.27ミリモル，収率79％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.41（s,1H）,7.98（d,J＝13Hz,1H）,
4.7（bs,1H）,4.35（q,J＝7Hz,2H）,4.08（bd,J＝11Hz,
2H）,3.72（bd,J＝11Hz,2H）,3.45（bs,1H）,3.10（m,2
H）,1.55（bs,2H）,1.40（s,9H）,1.36（t,J＝7Hz,3
H）,1.15（m,2H）,0.98（bs,2H）,0.90（bs,1H）． B.7−〔（１α,5α,6α〕−６−アミノメチル−３−ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例10Aの表記化合物（110mg,0.23ミリモル）を塩酸
（6N,6ml）および酢酸（6ml）に溶解し、18時間加熱還
流した。真空下溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルメ
タノールから再結晶した。表記生成物が微細な白色針状
晶として得られた、mp272°（分解）（27mg,0.068ミリ
モル，収率30％）。¹ H NMR（D₂O,93°）:9.5（s,1H）,8.6（d,J＝14Hz,1
H）,5.0（bd,J＝10Hz,2H）,4.7（bd,J＝10Hz,2H）,4.5
（bs,1H）,3.8（d,J＝6Hz,2H）,2.7（bs,2H）,2.1（m,2
H）,1.8（bs,3H）． 実施例11 A.7−〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸，エチルエステル 〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（149mg,0.75
ミリモル）のアセトニトリル（25ml）溶液およびトリエ
チルアミン（3ml）に７−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸のエチルエステル（230mg,
0.74ミリモル）を加え80°に15時間加熱した。真空下溶
媒の除去により得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにかけると（溶出液：クロロホルム）ジエチルエーテ
ルとの摩砕で表記生成物を与える物質が得られた（206m
g,0.45ミリモル，収率60％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.46（s,1H）,8.04（d,J＝13Hz,1H）,
4.80（bs,1H）,4.37（q,J＝7Hz,2H）,4.17（bd,J＝11H
z,2H）,3.81（bd,J＝11Hz,2H）,3.46（m,1H）,2.38（b
s,1H）,1.89（bs,2H）,1.45（s,9H）,1.39（t,J＝7Hz,3
H）,1.18（m,2H）,0.99（m,2H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸二塩酸塩 実施例11Aの表記化合物（170mg,0.37ミリモル）を塩酸
（6N,10ml）に溶解し、24時間加熱還流を行った。真空
下溶媒を除去し、残渣はアセトニトリル−メタノールか
ら再結晶させた。表記生成物は淡黄色固形物として得ら
れた、mp180°（分解）（52mg,0.12ミリモル；収率34
％）。¹ H NMR（メタノール−d₄）:8.65（s,1H）,7.93（d,J13H
z,1H）,4.3（bm,2H）,3.98（bm,2H）,3.72（bs,1H）,2.
68（bs,1H）,2.26（bs,1H）,1.30（bs,2H）,1.12（bs,2
H）． 実施例12 A.7−（〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−
イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸、エチルエステル 〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（200mg,1.01
ミリモル）のアセトニトリル（35ml）溶液およびトリエ
チルアミン（5ml）に７−クロロ−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエ
ステル（385mg,1.01ミリモル）を加え90°に18時間加熱
した。真空下溶媒を除去し、残渣は酢酸エチルおよび水
間に分配した。有機層を活性炭素で処理した後濾過し濃
縮した；残渣は続いてカラムクロマトグラフィーにかけ
た（溶出液:5％メタノールを含むクロロホルム）。その
ようにして得た物質をジエチルエーテルから再結晶して
表記生成物を得た、mp256−258°（296mg,0.54ミリモ
ル，収率54％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.35（s,1H）,8.06（d,J＝13Hz,1H）,
7.37（m,1H）,7.05（m,2H）,4.72（vbs,1H）,4.37（q,J
＝7Hz,2H）,3.81（vbs,2H）,3.55（bm,2H）,2.26（bs,1
H）,1.78（bs,2H）,1.43（s,9H）,1.38（t,J＝7Hz,2
H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、塩酸塩 実施例12.Aの表記化合物（250mg,0.46ミリモル）を塩酸
に（6N,20ml）溶解し、24時間加熱還流を行った。真空
下溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルで摩砕し、ジエ
チルエーテルで洗浄後、アセトニトリル−メタノールか
ら再結晶した。表記生成物は淡黄色固形物として得られ
た、mp246°（分解）（116mg,0.26ミリモル，収率57
％）。¹ H NMR（メタノール−d₄）:8.68（s,1H）,7.96（d,J＝1
3Hz,1H）,7.57（m,1H）,7.22（m,1H）,7.14（m,1H）,3.
82（vbs,2H）,3.62（vbs,2H）,2.37（bs,1H）,2.03（b
s,2H）． 実施例13 A.7−（〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−
イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸，エチルエステル 〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（210mg,1.06
ミリモル）および6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジフル
オロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（365mg,1.0ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド溶液（20ml）およびトリエ
チルアミン（5ml）を80°に60時間加熱した。真空下溶
媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム）により精製した。表記生成物は黄色
あわ状物として得られた（432mg,0.79ミリモル，収率79
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.23（s,1H）,7.96（d,J＝15Hz,1H）,
7.43（m,1H）,7.14（m,2H）,5.65（d,J＝6.9Hz,1H）,4.
73（bs,1H）,4.34（q,J＝7Hz,2H）,3.68（m,2H）,3.36
（m,2H）,2.31（s,1H）,1.78（s,2H）,1.40（s,9H）,1.
36（t,J＝7Hz,3H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸 メジラート塩 実施例13.Aの化合物（400mg,0.73ミリモル）のジオキサ
ン（25ml）および水（25ml）懸濁液にメタンスルホン酸
（0.25ml,3.8ミリモル）を加え100°に18時間加熱し
た。真空下溶媒を留去し、残渣をアセトンに溶解して脱
色炭で処理し、セライトを通して濾過した。濾液にエー
テルを加えると表記生成物が淡緑色粉末として得られ
た、mp256℃（分解）（108mg,0.22ミリモル，収率30
％）。¹ H NMR（MeOD−d₄／D₂O）:8.62（s,1H）,7.85（d,J＝13
Hz,1H）,7.71（m,1H）,7.35（m,2H）,5.90（m,1H）,3.7
4（m,2H）,3.47（m,2H）,2.45（bs,1H）,2.13（s,2
H）． 実施例14 A.10−（〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−
イル〕−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−
７−オキソ−7H−ピリド［1,2,3−デ〕−1,4−ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸 〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（75mg,0.38ミ
リモル）および9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−7H−ピリド［1,2,3−デ〕−1,4
−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（100mg,0.36ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド（6ml）溶液およびトリエ
チルアミン（1ml）を80°に72時間加熱した。真空下溶
媒を除去し、残渣をクロロホルムおよび水間に分配させ
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後濾過し、真空
下濃縮すると黄色粉末が得られた。この物質はカラムク
ロマトグラフィー（溶出液:50:50:1クロロホルム：メタ
ノール：濃水酸化アンモニウム）により更に精製され、
表記生成物を黄色固形物として得た、mp170−173℃（分
解）（98mg,0.21ミリモル，収率59％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.60（s,1H）,7.68（d,J＝13Hz,1H）,
4.77（bs,1H）,4.48（m,2H）,4.33（bd,J＝12Hz,1H）,
3.96（m,2H）,3.71（m,2H）,2.64（bs,1H）,1.77（s,2
H）,1.62（d,J＝7Hz,3H）,1.48（s,9H）． B.10−〔（１α,5α,6α）−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル〕−９−フルオロ−2,3
−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,
2,3−デ〕−1,4−ベンゾキサジン−６−カルボン酸，塩
酸塩 実施例14.Aの化合物（85mg,0.19ミリモル）の6N塩酸（5
ml）溶液を室温で２時間攪拌した。真空下溶媒を留去
後、残渣をアセトニトリル−メタノール−エーテルから
再結晶すると表記生成物が固形物として得られた、mp18
6−188℃（分解）（48mg,0.12ミリモル，収率63％）。¹ H NMR（D₂O）:8.62（s,1H）,7.07（d,J＝13.3Hz,1H）,
4.55（bd,J＝11Hz,1H）,4.38（bd,J＝10Hz,1H）,3.96
（dd,J＝14.2,9.8Hz,2H）,3.69（dd,明らかなt,J＝10H
z,2H）,2.77（s,1H）,2.09（s,2H）,1.57（d,J＝6.8Hz,
3H）． 実施例15 A.7−（〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−
イル）−５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸 〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（115mg,0.58
ミリモル）および５−アミノ−１−シクロプロピル−6,
7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸（125mg,0.42ミリモル）のジメチ
ルスルホキシド（3ml）懸濁液およびトリエチルアミン
（0.3ml）を80℃に19時間加熱した。真空下溶媒を除去
し、残渣をメチレンクロリドおよび水間に分配した。有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濾過し、濃縮すると表記生成物が得られた
（146mg,0.31ミリモル、収率74％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.58（s,1H）,4.71（bd,1H）,3.90
（m,3H）,3.69（d,J＝9.8Hz,2H）,2.52（s,1H）,1.75
（s,2H）,1.43（s,9H）,1.15（m,2H）,1.00（bs,2H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−５−アミノ−１−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メタンスルホン酸
塩 実施例15.Aの化合物（135mg,0.28ミリモル）およびメタ
ンスルホン酸（28μl,0.41ミリモル）のジオキサン（20
ml）−水（20ml）溶液を100℃に18時間加熱した。溶媒
留去後、残渣をメタノールおよびイソプロパノールに溶
解し、脱色炭で処理し、セライトを通して濾過した。得
られた濾液を真空下一部濃縮した；粉末が生成し、濾過
して集めると表記生成物が得られた、mp＞275℃（57mg,
0.12ミリモル，収率43％）。¹ H NMR（MeOD-d₄）:8.52（s,1H）,3.96（m,1H）,3.94
（d,J＝10.5Hz,2H）,3.71（d,J＝9.7Hz,2H）,2.68（s,3
H）,2.04（s,2H）,1.15（m,2H）,1.09（bs,2H）． 実施例16 A.7−（〔１α,2β,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル 〔１α,2β,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン（370ml,1.74ミリモル）および７−クロロ−６−フ
ルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸のエチルエステル（600mg,1.57ミリモル）のアセトニ
トリル（50ml）溶液およびトリエチルアミン（5ml）を1
8時間加熱還流した。真空下溶媒を除去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）にかけ
ると表記生成物を油状物として得た（345mg,0.62ミリモ
ル，収率39％）。¹ H NMR（CDCl₃），回転異性体の混合物:8.35および8.33
（s,1H）,8.03および8.01（d,J＝12.5Hz,1H）,7.38（m,
1H）,7.02（m,2H）,4.73（bs,1H）,4.33（q,J＝7Hz,2
H）,3.99（m,2H）,3.58（m,1H）,2.39（s,1H）,1.77
（m,2H）,1.40（s,9H）,1.34（t,J＝7.4Hz,3H）,1.00お
よび0.88（d,J＝5.7Hz,3H）． B.7−（〔１α,2β,5α,6α〕−６−アミノ−２−メチ
ル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−
６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸、メタンスルホン酸塩 実施例16.Aの化合物（0.30g,0.53ミリモル）およびメタ
ンスルホン酸（0.10ml,1.53ミリモル）のアセトニトリ
ル（30ml）−水（15ml）溶液を24時間加熱還流した。真
空下溶媒を除去し、残渣をメタノール−アセトニトリル
から続いてイソプロパノール−エーテルから再結晶する
と表記生成物を白色固形物として得た、mp＞275℃（208
℃で黒化）（56mg,0.11ミリモル、収率21％）。¹ H NMR（DMSO-d₆,87℃）:8.79（s,1H）,8.11（d,J＝12.
6Hz,1H）,7.79（dt,J＝5.9,8.7Hz,1H）,7.52（ddd,J＝1
0.3,9.0,2.7Hz,1H）,7.33（m,1H）,4.10（m,1H）,3.96
（dd,J＝11.5Hz,1H）,3.83（m,1H）,2.58（m,1H）,2.34
（s,3H）,2.15（m,2H）,0.96（m,3H）． 実施例17 A.7−（〔１α,2β,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸 〔１α,2β,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン（135mg,0.64ミリモル）および１−シクロプロピル
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸（120mg,0.45ミリモル）のジメチ
ルスルホキシド（5ml）溶液およびトリエチルアミン
（0.5ml）を80℃に18時間加熱した。真空下溶媒を除去
し、残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、脱色炭で処
理し、セライトを通して濾過し、真空下濃縮した。得ら
れた固形物酢酸エチル−エーテルから再結晶すると表記
生成物が得られた、mp214−216℃（分解）（137mg,0.30
ミリモル、収率67％）¹ H NMR（CDCl₃）:8.70（s,1H）,7.94（d,J＝13.5Hz,1
H）,7.08（d,J＝7.3Hz,1H）,4.73（bs,1H）,4.21（m,2
H）,3.44（m,2H）,2.61（s,1H）,1.98（m,1H）,1.85
（m,1H）,1.44（s,9H）,1.36（d,J＝5.6Hz,3H）,1.32
（m,1H）,1.20（m,2H）,1.13（m,1H）． B.7−（〔１α,2β,5α,6α〕−６−アミノ−２−メチ
ル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸，メタンスルホ
ン酸塩 実施例17.Aの化合物（130mg,0.28ミリモル）およびメタ
ンスルホン酸（0.03ml,0.44ミリモル）をアセトニトリ
ル（10ml）および水（10ml）に懸濁し18時間加熱還流を
行った。真空下溶媒を除去した後、残渣をイソプロパノ
ールメタノールから再結晶して表記生成物を白色固形物
として得た、mp＞275℃ 138mg,0.084ミリモル、収率30
％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.65（s,1H）,8.14（bs,1H）,7.89
（d,J＝13.4Hz,1H）,7.33（d,J＝7.7Hz,1H）,4.29（m,1
H）,4.08（m,1H）,3.78（m,1H）,3.42（m,1H）,2.71
（s,1H）,2.29（s,3H）,2.23（m,1H）,2.10（m,1H）,1.
29（d,J＝5.5Hz,3H）,1.25（m,3H）,1.11（m,1H） 実施例18 A.7−（〔１α,2β,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサ−３−イル）−５−アミノ−１−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸 〔１α,2β,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン（65mg,0.31ミリモル）および５−アミノ−１−シ
クロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（80mg,0.27ミ
リモル）のジメチルスルホキシド（1ml）懸濁液および
トリエチルアミン（0.1ml）を85℃に18時間加熱した。
追加の３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（10mg,0.04
7ミリモル）を添加し、加熱を16時間続けた。真空下溶
媒を除去し、残渣をクロロホルムおよび水間に分配し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮すると表記生成物が得
られた（51mg,0.10ミリモル，収率37％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.62（s,1H）,6.44（vbs,2H）,4.66
（bs,1H）,4.30（m,1H）,3.94（m,2H）,3.31（dd,J＝9.
2,3.6Hz,1H）,2.70（s,1H）,1.72（m,2H）,1.44（s,9
H）,1.19（m,3H）,1.16（d,J＝5.9Hz,3H）,0.98（m,1
H）． B.7−（〔１α,2β,5α,6α〕−６−アミノ−２−メチ
ル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−
５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸、メタンスルホン酸塩 実施例18.Aの化合物（48mg,0.098ミリモル）およびメタ
ンスルホン酸（15μl,0.21ミリモル）のジオキサン（3m
l）−水（3ml）溶液を100℃に24時間加熱した。溶媒留
去後、残渣をイソプロパノールと摩砕すると表記生成物
を固形物として得た、mp＞275°（32mg,0.066ミリモ
ル，収率67％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.52（s,1H）,8.11（m,2H）,4.20
（m,1H）,4.02（m,1H）,3.79（d,J＝9.6Hz,1H）,3.36
（m,1H）,2.61（bs,1H）,2.31（s,3H）,2.05（m,1H）,
1.98（m,1H）,1.11（m,5H）,1.02（m,2H）． 実施例19 A.7−（〔１α,2β,5α〕−１−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル 〔１α,2β,5α〕−１−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン
（122mg,0.57ミリモル）および７−クロロ−６−フルオ
ロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の
エチルエステルのジメチルスルホキシド（3ml）溶液お
よびトリエチルアミン（0.3ml）を85℃に3.5時間加熱し
た。真空下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムおよび水
間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し
た；得られた物質はカラムクロマトグラフィーにより精
製され（溶出液：クロロホルム）表記生成物を白色固形
物として得た、mp254℃（分解）（217mg,0.39ミリモ
ル，収率72％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.33（m,1H）,8.05（bd,J＝12Hz,1
H）,7.30（m,1H）,6.99（m,2H）,4.90（bs,1H）,4.37
（q,J＝7Hz,2H）,3.90（m,2H）,3.73（m,1H）,1.81（m,
1H）,1.43（s,9H）,1.40（t,J＝7Hz,3H）,0.88（m,2
H）． B.7−（〔１α,2β,5α〕−１−アミノ−２−メチル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−６−
フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸，メタンスルホン酸塩 実施例19.Aの化合物（190mg,0.34ミリモル）およびメタ
ンスルホン酸（50μl,0.73ミリモル）のジオキサン（10
ml）−水（10ml）溶液を19時間加熱還流した。真空下溶
媒を留去し、残渣はメタノール−イソプロパノールに溶
解し、脱色炭で処理した。真空下濃縮して表記生成物を
固形物として得た,mp＞275℃（59mg,0.14ミリモル，収
率40％）。¹ H NMR（DMSO-d₆），回転異性体の混合物:8.91および8.
87（s,1H）,8.19および8.18（d,J＝12.5Hz,1H）,7.83
（m,1H）,7.60（m,1H）,7.37（m,1H）,3.99（m,1H）,3.
86（m,2H）,2.30（s,3H）,2.08（m,1H）,1.18（m,1H）,
1.05および0.88（d,J＝6.0Hz,3H）,0.96（m,3H）． 実施例20 A.7−（〔１α,2β,5α〕−１−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロー−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル 〔１α,2β,5α〕−１−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン
（130mg,0.61ミリモル）および７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステ
ル（180mg,0.58ミリモル）のジメチルスルホキシド懸濁
液（3.5ml）およびトリエチルアミン（0.3ml）を80℃に
26時間加熱した。真空下溶媒を留去し、残渣をクロマト
グラフィーにかけ（溶出液：クロロホルム）、続いてエ
ーテルから再結晶した。表記生成物は黄色固形物として
得られた、mp181-183℃（96mg,0.20ミリモル，収率34
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.48（s,1H）,8.06（d,J＝12.3Hz,1
H）,5.06（bs,1H）,4.42（q,J＝5.9Hz,1H）,4.36（q,J
＝7Hz,2H）,4.08（dd,J＝10.4,5.5Hz,1H）,3.84（m,1
H）,3.49（m,1H）,1.92（m,1H）,1.42（s,9H）,1.40
（m,6H）,1.18（m,2H）,1.03（m,4H）． B.7−（〔１α,2β,5α〕−１−アミノ−２−メチル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、メタン
スルホン酸塩 実施例20.Aの化合物（80mg,0.16ミリモル）およびメタ
ンスルホン酸（11μl,0.17ミリモル）のジオキサン（10
ml）−水（10ml）溶液を42時間加熱還流した。真空下溶
媒を留去し、残渣はアセトンと摩砕した後イソプロパノ
ール−メタノールから再結晶した。表記生成物は固形物
として得られた、mp＞275℃（33mg,0.073ミリモル，収
率46％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.64（s,1H）,8.13（d,J＝13.0Hz,1
H）,4.64（bq,J＝5.9Hz,1H）,3.97（m,2H）,3.72（m,1
H）,2.30（s,3H）,2.17（m,1H）,1.50（d,J＝5.9Hz,3
H）,1.16（m,6H）． 実施例21 A.7−（〔１α,2β,5α〕−１−〔（Ｎ−アセチル）ア
ミノメチル〕−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル 〔１α,2β,5α〕−１−〔（Ｎ−アセチル）アミノメチ
ル〕−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン（101mg,0.60ミリモル）およびトリエチルアミン（0.
25ml,1.8ミリモル）をアセトニトリル中（15ml）に混合
し、７−クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸のエチルエステル（206mg,1.
8ミリモル）を添加して80℃に24時間加熱した。真空下
反応混合物を濃縮し、シリカゲルプレートを用いるクロ
マトトロン上でクロマトグラフィーを行うと（展開液:8
9:10:1 クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニ
ウム）表記生成物を得た（244mg,0.47ミリモル，収率87
％）。¹ H NMR（CDCl₃，回転異性体の混合物）:8.40および8.36
（s,1H）,7.96（bd,J＝12.4Hz,1H）,7.23（m,3H）,5.91
（bs,1H）,4.34（q,J＝7Hz,2H）,3.86（m,2H）,3.71
（m,1H）,3.57（m,1H）,3.20および2.96（m,1H）,2.03
および1.97（s,3H）,1.54（m,1H）,1.36（t,J＝7Hz,3
H）,0.90および0.74（d,J＝5.7Hz,3H）,0.67（m,1H）,
0.57（m,1H）． B.7−（〔１α,2β,5α〕−１−アミノメチル〕−２−
メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イ
ル）−６−フルオロ−１（2,4−ジフルオロフェニル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸，塩酸塩 実施例21.Aの化合物（232mg,0.45ミリモル）を塩酸（6N
溶液,3ml）および酢酸（3ml）と混合し100℃に７日間加
熱した。続いて真空下反応混合物を濃縮し、残渣をイソ
プロパノールと摩砕して、表記生成物をクリーム色の固
形物として得た、mp239℃（分解）（90.1mg,0.19ミリモ
ル，収率42％）。¹ H NMR（DMSO-d₆,87℃）:8.75（s,1H）,8.09（d,J＝12.
9Hz,1H）,7.80（m,1H）,7.52（m,1H）,7.33（m,1H）,4.
14（m,1H）,3.85（dd,J＝11.0,4.8Hz,1H）,3.75（m,1
H）,3.21（d,J＝13.9Hz,1H）,2.79（d,J＝13.9Hz,1H）,
1.94（m,1H）,0.98（d,J＝5.8Hz,3H）,0.91（dd,J＝8.
4,5.4Hz,1H）,0.72（dd,明らかなt,J＝4.9Hz,1H）． 実施例22 A.7−（〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−
ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、エチルエステル 〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサン（307mg,1.45ミリモル）およびトリエチルアミン
（8ml）をアセトニトリル（40ml）中で混合し、７−ク
ロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸のエチルエステル（525mg,1.37ミリモ
ル）を添加して80℃に18時間加熱した。真空下溶媒を除
去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後濾過し、真空下濃縮した。得られた物質はシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製され、表記生成物を
あわ状物として得た（608mg,1.12ミリモル，収率77
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.32（s,1H）,8.00（d,J＝12.9Hz,1
H）,7.37（m,1H）,7.03（m,2H）,4.66（bs,1H）,4.33
（q,J＝7Hz,2H）,3.69（m,2H）,3.45（m,2H）,3.02（m,
2H）,1.49（s,2H）,1.40（s,9H）,1.35（t,J＝7Hz,3
H）,0.77（m,1H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−６−アミノメチル−３−ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオ
ロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、
塩酸塩 実施例22.Aの化合物（600mg,1.1ミリモル）に塩酸（6N
溶液,25ml）を加え、18時間加熱還流した。溶媒を除去
すると固形物を得るのでメタノールから再結晶し、エー
テルで洗浄すると表記化合物を白色固形物として得た、
mp＞275℃（186mg,0.398ミリモル，収率36％）。¹ H NMR（D₂O,87℃）:9.40（s,1H）,8.63（d,J＝12.8Hz,
1H）,8.24（m,1H）,7.94（m,2H）,4.48（m,2H）,4.28
（m,2H）,3.66（d,J＝7.2Hz,2H）,2.45（s,2H）,1.59
（s,1H）． 実施例23 A.7−（〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸、エチルエステル ジメチルスルホキシド（8ml）中の〔１α,5α,6α〕−
６−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノメチ
ル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（350mg,1.6
ミリモル）およびトリエチルアミン（1ml）を実施例22.
Aのごとく、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
のエチルエステルで処理すると表記生成物を固形物とし
て得た、mp135-137℃（296mg,0.61ミリモル，収率51
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.43（s,1H）,7.93（d,J＝14.9Hz,1
H）,6.79（d,J＝7.3Hz,1H）,4.69（bs,1H）,4.35（q,J
＝6.8Hz,2H）,3.82（dd,J＝9.9Hz,2H）,3.48（m,2H）,
3.32（m,1H）,3.08（m,2H）,1.61（s,2H）,1.43（s,9
H）,1.37（t,J＝7Hz,3H）,1.25（m,2H）,1.08（m,2H）,
1.00（m,1H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−６−アミノメチル−３−ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例23.Aの化合物（225mg,0.46ミリモル）は実施例2
2.Bの方法で変換され表記生成物が黄色固形物として得
られた、mp＞275℃（146mg,0.39ミリモル，収率85
％）。¹ H NMR（MeOD-d₄）:8.57（s,1H）,7.66（d,J＝14.7Hz,1
H）,7.05（d,J＝7Hz,1H）,3.96（bd,J＝7Hz,2H）,3.69
（bd,J＝9Hz,2H）,2.97（d,J＝7.6Hz,2H）,1.92（s,2
H）,1.39（m,2H）,1.20（m,3H）． 実施例24 A.10−（〔１α,5α,6α〕−６−（〔Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル〕アミノメチル）−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサ−３−イル）−９−フルオロ−2,3−ジヒド
ロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3-デ〕
−1,4−ベンゾキサジン−６−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（5ml）中、〔１α,5α,6α〕−
６−（〔Ｎ−tert−ブトキシカルボニル〕アミノメチ
ル）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（300mg,1.5
ミリモル）および9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−
３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド−〔1,2,3-デ〕−
1,4−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（260mg,0.92ミ
リモル）の混合物およびトリエチルアミン（1ml）を実
施例22.Aのごとく処理すると表記生成物が得られた（96
mg,0.22ミリモル，収率24％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.54（s,1H）,7.67（d,J＝13.1Hz,1
H）,4.60（bs,1H）,4.41（m,2H）,4.28（m,1H）,3.80
（m,2H）,3.63（m,2H）,3.08（m,2H）,1.58（d,J＝6.4H
z,3H）,1.54（s,2H）,1.43（s,9H）,1.10（m,1H）． B.10−（〔１α,5α,6α〕−６−アミノメチル−３−ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−９−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピ
リド〔1,2,3-デ〕−1,4−ベンゾキサジン−６−カルボ
ン酸，メタンスルホン酸塩 実施例24.Aの化合物（80mg,0.17ミリモル）のアセトン
（2.5ml）−水（2.5ml）懸濁液にメタンスルホン酸（0.
10ml,1.5ミリモル）を添加し蒸気浴上1.5時間加熱し
た。真空下溶媒を除去し、残渣をアセトンと摩砕すると
表記生成物が黄色固形物として得られた、mp276℃（分
解）（38mg,0.08ミリモル，収率47％）。¹ H NMR（D₂O）:8.66（s,1H）,7.18（d,J＝13.6Hz,1H）,
4.78（m,1H）,4.57（m,1H）,4.37（m,1H）,3.91（m,2
H）,3.67（m,2H）,3.03（d,J＝7.3Hz,2H）,2.82（s,3
H）,1.73（s,2H）,1.58（d,J＝6.1Hz,3H）,1.27（m,1
H）． 実施例25 A.7−（〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−
ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸，エチルエステル 〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサン（225mg,1.06ミリモル）のジメチルスルホキシド
（5ml）溶液およびトリエチルアミン（1ml）を実施例2
2.Aのごとく、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸のエチルエステル（365mg,1.0ミリモル）で処理する
と表記生成物をあわ状物として得た（226mg,0.406ミリ
モル，収率41％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.22（s,1H）,7.96（d,J＝13Hz,1H）,
7.45（m,1H）,7.12（m,2H）,5.67（bd,J＝7Hz,1H）,4.6
0（bs,1H）,4.37（q,J＝7Hz,2H）,3.60（m,2H）,3.32
（m,2H）,3.05（m,2H）,1.55（s,2H）,1.45（s,9H）,1.
40（t,J＝7Hz,3H）,0.92（m,1H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−６−アミノメチル−３−ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオ
ロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸，メタンスル
ホン酸塩 実施例25.Aの化合物（200mg,0.35ミリモル）を実施例2
4.Bのごとくメタンスルホン酸（95μl,1.43ミリモル）
で処理すると表記生成物が黄色粉末として得られた、mp
255℃（分解）182mg,0.16ミリモル，収率44％）。¹ H NMR（D₂O,97℃）:9.43（s,1H）,8.47（m,2H）,8.16
（m,2H）,6.64（m,1H）,4.39（m,2H）,4.24（m,2H）,3.
79（m,2H）,3.57（s,3H）,2.60（s,2H）,1.80（m,1
H）． 実施例26 A.7−（〔１α,2β,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル）アミノメチル〕−２−メチル−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−６−フル
オロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸，エチルエステル アセトニトリル（50ml）中、〔１α,2β,5α,6α〕−６
−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕
−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（4
00mg,1.75ミリモル）およびトリエチルアミン（5ml）の
混合物を実施例22.Aの方法により７−クロロ−６−フル
オロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4-ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸の
エチルエステル（625mg,1.63ミリモル）で処理して、表
記生成物を得た（687mg,1.2ミリモル，収率74％）。¹ H NMR（CDCl₃，回転異性体の混合物）:8.35および8.34
（s,1H）,8.04および8.02（d,J＝12.5Hz,1H）,7.38（m,
1H）,7.03（m,2H）,4.63（bs,1H）,4.33（q,J＝7Hz,2
H）,3.95（m,2H）,3.53（m,1H）,2.99（m,2H）,1.55
（m,2H）,1.41（s,9H）,1.35（t,J＝7Hz,3H）,0.94（m,
1H）,0.91および0.79（d,J＝5.9Hz,3H）． B.7−（〔１α,2β,5α,6α〕−６−アミノメチル−２
−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イ
ル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−
３−カルボン酸、塩酸塩 実施例26.Aの化合物（650mg,1.13ミリモル）を実施例2
2.Bのごとく変換すると表記生成物が得られた（78mg,0.
16ミリモル，収率14％）。¹ H NMR（MeOD-d₄，回転異性体の混合物）:8.73および8.
71（s,1H）,8.00（d,J＝12Hz,1H）,7.57（m,1H）,7.22
（m,2H）,4.02（m,2H）,3.70（m,1H）,2.87（m,2H）,1.
83（m,2H）,1.11（m,1H）,0.96および0.85（d,J＝6Hz,3
H）。

実施例27 A.7−（〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−
イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、エチ
ルエステル 〔１α,5α,6α〕−６−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（275mg,1.38
ミリモル）および１−シクロプロピル−6,7-ジフルオロ
−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸（335mg,1.14ミリモル）のジメチルスルホキシド（10
ml）懸濁液およびトリエチルアミン（2ml）を実施例22.
Aのごとく処理すると、表記生成物を固形物として得
た、mp202-204℃（261mg,0.625ミリモル、収率55％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.44（s,1H）,7.93（d,J＝13Hz,1H）,
6.78（d,J＝6Hz,1H）,4.80（bs,1H）,4.40（q,J＝7Hz,2
H）,3.91（m,2H）,3.55（bd,J＝8Hz,2H）,3.31（m,1
H）,2.45（s,1H）,1.88（s,2H）,1.45（s,9H）,1.39
（t,J＝7Hz,3H）,1.25（m,2H）,1.09（m,2H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例27.Aの化合物（200mg,0.48ミリモル）を実施例2
2.Bのごとく処理すると表記生成物を固形物として得
た。mp202-204℃（分解）（64.6mg,0.17ミリモル，収率
35％）。¹ H NMR（D₂O,87℃）:9.23（s,1H）,8.08（d,J＝14.5Hz,
1H）,7.59（d,J＝7.5Hz,1H）,4.62（dd,J＝10.6,2.9Hz,
2H）,4.37（bd,J＝10.7Hz,2H）,4.25（m,1H）,3.38（s,
1H）,3.01（s,2H）,2.09（m,2H）,1.81（m,2H）． 実施例28 A.7−（〔１α,2α,5α〕−１−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナ
フチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル 〔１α,2α,5α〕−１−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン
および７−クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフル
オロフェニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステルを実施例23.A
の方法に従って反応させ、精製すると表記生成物を固形
物として得た、mp181-183℃（収率72％）。¹ H NMR（MeOH-d₄）:8.57（s,1H）,7.96（bd,J＝12.4Hz,
1H）,7.63（m,1H）,7.26（m,2H）,4.3（vbm,1H）,4.28
（q,J＝7.0Hz,2H）,3.8（vbm,2H）,1.72（m,1H）,1.42
（s,9H）,1.31（t,J＝7.0Hz,3H）,0.98（m,4H）,0.65
（m,1H）． B.7−（〔１α,2α,5α〕−１−アミノ−２−メチル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−６−
フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4-ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン
酸、メタンスルホン酸塩 ７−（〔１α,2α,5α〕−１−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフル
オロフェニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステルを実施例25.B
の方法により表記生成物へ加水分解した。生成物はアセ
トンからの再結晶により精製されmp＞275℃の固形物と
して得られた（収率82％）。¹ H NMR（₂O,67℃）:9.30（s,1H）,8.39（d,J＝12.4Hz,1
H）,8.08（m,1H）,7.79（m,2H）,4.96（m,1H）,4.37
（m,2H）,3.30（s,3H）,2.64（m,1H）,1.81（m,1H）,1.
69（bs,3H）,1.33（m,1H）． 実施例29 A.7−（〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−メチル）tert
−ブトキシカルボニルアミノ〕−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸 〔１α,5α,6α〕−６−（Ｎ−メチル）tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ンおよび１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を実
施例18.Aの方法に従って反応させた。酢酸エチルからの
再結晶により精製が達成され、表記生成物を固形物とし
て得たmp253-256℃（収率40％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.66（s,1H）,7.90（d,J＝14.3Hz,1
H）,6.89（d,J＝7.3Hz,1H）,3.97（m,2H）,3.72（bd,J
＝9.2Hz,2H）,3.48（m,1H）,2.89（s,3H）,2.43（m,1
H）,2.05（bs,2H）,1.50（s,9H）,1.35（m,2H）,1,18
（m,2H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−メチル）アミ
ノ〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4-ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 メタンスルホ
ン酸塩 工程Ａの化合物が実施例25.Bの方法に従って加水分解さ
れた。イソプロパノール−メタノールからの再結晶によ
り表記化合物を固形物として得た、mp＞275℃（収率46
％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.75（bs,1H）,8.59（s,1H）,7.83
（d,J＝14.5Hz,1H）,7.11（d,J＝7.7Hz,1H）,3.91（m,2
H）,3.70（m,3H）,2.73（s,1H）,2.68（s,3H）,2.30
（s,3H）,2.26（s,2H）,1.28（m,2H）,1.15（m,2H）． 実施例30 A.7−（〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−メチル）tert
−ブトキシカルボニルアミノ〕−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−
ジフルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,
8-ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル 〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−メチル）tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サンおよび７−クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-
ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステルを実施
例22.Aの方法に従って反応させた。反応溶媒除去後、酢
酸エチル／エーテルからの再結晶により精製が達成さ
れ、表記生成物を白色固形物として得た、mp171-173℃
（収率84％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.37（s,1H）,8.06（d,J＝12.7Hz,1
H）,7.39（m,1H）,7.06（m,2H）,4.38（q,J＝7.1Hz,2
H）,3.82（vbm,2H）,3.60（vbm,2H）,2.83（s,3H）,2.2
1（m,1H）,1.86（bs,2H）,1.45（s,9H）,1.39（t,J＝7.
1Hz,3H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−６−〔（Ｎ−メチル）アミ
ノ〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）
−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カ
ルボン酸、メタンスルホン酸塩 工程Ａの化合物を実施例25.Bの方法に従って加水分解し
た。アセトン−メタノールから再結晶して表記生成物を
灰色がかった白色の粉末として得た、mp＞275℃（収率5
3％）。¹ H NMR（D₂O,77℃）:9.35（s,1H）,8.35（d,J＝13Hz,1
H）,8.15（m,2H）,7.90（m,2H）,4.45（d,J＝8Hz,2H）,
4.25（d,J＝8Hz,2H）,3.45（s,3H）,3.40（s,3H）,3.20
（s,1H）,2.90（s,2H）． 実施例31 A.7−（〔１α,5α,6β〕−６−〔tert−ブトキシカル
ボニルアミノ〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−
３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジ
ン−３−カルボン酸，エチルエステル 〔１α,5α,6β〕−６−（tert−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンおよび７
−クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン
−３−カルボン酸のエチルエステルを実施例22.Aの方法
に従って反応させた。反応溶媒除去後、残渣をクロロホ
ルムおよび水間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過後濃縮して得られた物質を酢酸エチルか
ら再結晶して表記生成物を白色固形物として得た、mp24
8℃（分解）（収率72％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.33（s,1H）,8.00（d,J＝12.5Hz,1
H）,7.36（m,1H）,7.02（m,2H）,4.51（bs,1H）,4.34
（q,J＝7Hz,2H）,3.67（bm,2H）,3.56（bm,2H）,2.75
（m,1H）,1.86（bs,2H）,1.36（m,12H）． B.7−（〔１α,5α,6β〕−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ−４−
オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸、メタンス
ルホン酸塩 工程Ａの化合物を実施例25.Bの方法に従って加水分解し
た。得られる粉末をアセトンと摩砕すると白色粉末を得
た、mp＞275℃（収率77％）。¹ H NMR（D₂O‐MeOH-d₄）:8.76（s,1H）,7.85（d,J＝12.
0Hz,1H）,7.55（m,1H）,7.21（m,2H）,3.85（m,4H）,2.
84（t,J＝7.4Hz,1H）,2.72（s,3H）,2.08（bd,J＝7.5H
z,2H）． 実施例32 A.7−（〔１α,5α,6β〕−６−〔tert−ブトキシカル
ボニルアミノ〕−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−
３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4-
ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボ
ン酸，エチルエステル 〔１α,5α,6β〕−６−（tert−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンおよび７
−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4-ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン
酸のエチルエステルを実施例22.Aの方法に従って反応さ
せた。反応溶媒を留去後、残渣をメチレンクロリドおよ
び水間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濾過後濃縮して得られた物質はクロマトグラフィー
（溶出液:5％メタノール含有クロロホルム）により精製
され、表記生成物を固形物として得た、mp226-228℃
（分解）（収率94％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.44（s,1H）,8.01（d,J＝12.8Hz,1
H）,4.59（bs,1H）,4.35（q,J＝7Hz,2H）,3.93（m,4
H）,2.86（m,1H）,1.96（m,2H）,1.36（m,12H）,1.16
（m,2H）,0.98（m,2H）． B.7−（〔１α,5α,6β〕−６−アミノ−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナ
フチリジン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩 工程Ａの化合物を実施例25.Bの方法に従って加水分解し
た。得られる物質をアセトンで摩砕すると白色粉末を得
た、mp＞275℃（収率88％）。¹ H NMR（D₂O）:8.47（s,1H）,7.73（d,J＝12.3Hz,1H）,
4.16（s,4H）,3.65（m,1H）,2.96（t,J＝7.5Hz,1H）,2.
73（s,3H）,2.23（d,J＝7.5Hz,2H）,1.27（m,2H）,1.02
（m,2H）． 実施例33 A.7−（〔１α,2β,5α,6α〕−６−〔tert−ブトキシ
カルボニルアミノ〕−２−メチル−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチ
リジン−３−カルボン酸 エチルエステル 〔１α,2β,5α,6α〕−６−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−メチル−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサンおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジ
ン−３−カルボン酸のエチルエステルを実施例20.Aの方
法に従って反応させた。表記生成物は固形物として得ら
れた、mp206-209°（分解）（収率65％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.47（s,1H）,8.05（d,J＝12.9Hz,1
H）,4.71（bs,1H）,4.55（m,1H）,4.35（q,J＝7.4Hz,2
H）,4.20（m,1H）,3.68（m,1H）,3.48（m,1H）,2.55
（s,1H）,1.95（m,1H）,1.86（m,1H）,1.47（d,J＝5.9H
z,3H）,1.44（s,9H）,1.37（t,J＝7.4Hz,3H）,1.18（m,
2H）,1.01（m,2H）． B.7（〔１α,2β,5α,6α〕−６−アミノ−２−メチル
−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4-ジヒドロ−４−
オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸、メタンス
ルホン酸塩 工程Ａの化合物を実施例25.Bの方法に従って加水分解し
た。この方法で得られた物質をアセトンから結晶化させ
ると表記生成物を固形物として得た、mp289℃（分解）
（収率76％）。¹ H NMR（D₂O）:8.52（s,1H）,7.49（d,J＝12.4Hz,1H）,
4.65（m,1H）,4.15（m,1H）,3.96（m,1H）,3.61（m,1
H）,2.79（m,4H）,2.42（m,1H）,2.33（m,1H）,1.48
（d,J＝5.7Hz,3H）,1.29（m,2H）,1.05（m,2H）． 実施例34 A.7−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ア
ザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−６−フルオ
ロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ
−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸、エ
チルエステル １−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシク
ロ［4.1.0］ヘプタン（200mg,0.94ミリモル）および７
−クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン
−３−カルボン酸のエチルエステルのアセトニトリル
（12ml）溶液を３時間加熱還流した。真空下溶媒を除去
し、残渣にシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液:5
0％酢酸エチル／ヘキサン）を行うと、表記生成物を灰
白がかった固形物として得た、（423mg,0.758ミリモ
ル、収率88％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.33（s,1H）,8.02（d,J＝13Hz,1H）,
7.33（m,1H）,7.01（m,2H）,4.83（bs,1H）,4.35（q,J
＝7Hz,2H）,4.11（bd,J＝13Hz,1H）,3.52（bm,2H）,3.0
9（bm,1H）,1.99（bm,1H）,1.58（bm,1H）,1.40（s,9
H）,1.35（t,J＝7Hz,3H）,0.78（dd,J＝12,6Hz,1H）,0.
42（t,J＝4Hz,1H）． B.7−（１−アミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ
−３−イル）−６−フルオロ−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン
−３−カルボン酸，塩酸塩 工程の化合物（300mg,0.54ミリモル）の酢酸エチル（6m
l）溶液および3N塩酸（6ml）を一夜加熱還流した。真空
下溶媒を除去し、残渣をメタノール−アセトニトリルか
ら再結晶すると表記生成物を白色固形物として得た、mp
192℃（分解）（155.5mg,0.338ミリモル，収率62％）。¹ H NMR（MDSO-d₆）:8.86（s,1H）,8.16（d,J＝13.7Hz,1
H）,7.80（m,1H）,7.60（m,1H）,7.34（m,1H）,4.04（d
d,J＝13.8,8.2Hz,1H）,3.87（dd,J＝13.8,9.2Hz,1H）,
3.40（m,1H）,3.18（m,1H）,1.97（m,1H）,1.46（m,2
H）,1.10（m,1H）,0.64（m,1H）． 実施例35 A.7−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ア
ザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸 実施例34Aの方法に従い、１−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン（270.0
mg,1.27ミリモル）および１−シクロプロピル−6,7−ジ
フルオロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸（275.6mg,1.03ミリモル）を反応させると、
表記化合物が生成した（304.2mg,0.666ミリモル,65
％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.70（s,1H）,7.93（d,J＝13.3Hz,1
H）,7.28（m,1H）,5.03（bs,1H）,3.82（m,1H）,3.46
（m,3H）,3.19（bm,1H）,2.24（bm,1H）,1.93（bm,1
H）,1.63（bm,1H）,1.43（s,9H）,1.37（m,2H）,1.16
（bs,2H）,0.94（dd,J＝9.7,5.5Hz,1H）,0.80（t,J＝6.
0Hz,1H）． B.7−（１−アミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ
−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4-ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸，
塩酸塩 実施例34.Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（287.2mg,
0.63ミリモル）は塩酸で変換され、表記化合物を得た、
mp235℃（152.4mg,0.387ミリモル，収率62％）。

実施例36 A.7−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ア
ザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−６−フルオ
ロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、エチルエス
テル 実施例34.Aの方法に従い、１−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン（270.0
mg,1.27ミリモル）および6,7−ジフルオロ−１−（2,4
−ジフルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを反応させる
と表記化合物が生成した（333.3mg,0.59ミリモル，収率
47％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.24（s,1H）,7.92（d,J＝14Hz,1H）,
7.54（m,1H）,7.13（m,2H）,6.03（m,1H）,4.99（bs,1
H）,4.31（q,J＝7Hz,2H）,3.46（m,1H）,3.14（m,2H）,
2.86（m,1H）,2.09（bm,1H）,1.77（m,1H）,1.38（m,13
H）,0.84（dd,J＝9,6Hz,1H）,0.71（m,1H）． B.7−（１−アミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ
−３−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸，塩酸塩 実施例34.Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（333.3mg,
0.59ミリモル）は塩酸で変換され、表記生成物を得た、
mp223℃（分解）（128.5mg,0.276ミリモル，収率47
％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.84（s,1H）,7.98（d,J＝13.5Hz,1
H）,7.93（m,1H）,7.75（m,1H）,7.46（m,1H）,6.22
（d,J＝7.3Hz,1H）,3.62（d,J＝12.3Hz,1H）,3.40（dd,
J＝12.3,3Hz,1H）,3.15（m,1H）,2.93（m,1H）,2.10
（m,1H）,1.63（m,1H）,1.52（m,1H）,1.14（dd,J＝10.
4,5.7Hz,1H）,0.71（m,1H）． 実施例37 A.7−（〔１α,5α,6α〕−５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−
イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−
３−カルボン酸 エチルエステル 実施例34.Aの方法に従い、〔１α,5α,6α〕−５−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（122mg,0.57ミリモル）および７−クロロ
−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カ
ルボン酸のエチルエステル（218mg,0.57ミリモル）を反
応させると表記生成物が生成した（205mg,0.367ミリモ
ル，収率64％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.36（s,1H）,8.09（d,J＝13.8Hz,1
H）,7.37（m,1H）,7.05（m,2H）,4.75（m,1H）,4.36
（q,J＝7Hz,2H）,3.87（m,2H）,3.46（m,2H）,3.20（m,
1H）,1.43（s,9H）,1.36（t,J＝7Hz,3H）,1.08（m,2
H）,0.73（m,1H）,0.24（m,1H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−５−アミノ−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例34Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（155mg,0.2
7ミリモル）が塩酸で変換され、表記生成物を得た、mp2
00-210℃（分解）（50.1mg,0.11ミリモル，収率40
％）。¹ H NMR（D₂O）:8.83（bs,1H）,7.88（bm,1H）,7.60（b
m,1H）,7.29（bm,2H）,3.9-3.6（m,5H）,1.38（bm,1
H）,1.24（bm,1H）,0.92（bm,1H）,0.42（bm,1H）． 実施例38 A.7−（〔１α,5α,6α〕−５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−
イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン
酸，エチルエステル 実施例34Aの方法に従い、〔１α,5α,6α〕−５−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（150mg,0.7ミリモル）および７−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4-ジヒドロ−４
−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸のエチル
エステル（217.3mg,0.7ミリモル）を反応させて表記生
成物を生成させた（230mg,0.47ミリモル，収率67％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.47（s,1H）,8.06（d,J＝13.2Hz,1
H）,5.33（bs,1H）,4.35（q,J＝7.3Hz,2H）,4.20（m,1
H）,4.11（m,1H）,3.79（m,2H）,3.55-3.35（m,2H）,1.
41（s,9H）,1.37（t,J＝7.3Hz,3H）,1.21（m,4H）,0.98
（m,2H）,0.81（m,1H）,0.34（m,1H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−５−アミノ−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8-
ナフチリジン−３−カルボン酸 メジラート塩 実施例34Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（220mg,0.4
5ミリモル）は、ジオキサン（15ml）および水（15ml）
中でメタンスルホン酸により変換され、表記化合物を得
た、mp＞260℃（153.8mg,0.339ミリモル，収率75％）。¹ H NMR（D₂O）:8.58（s,1H）,7.72（d,J＝12.6Hz,1H）,
4.33（bm,1H）,4.08-3.84（m,5H）,2.81（s,3H）,1.55
（m,1H）,1.33（bs,3H）,1.07（bs,3H）,0.60（bs,1
H）． 実施例39 A.7−（〔１α,5α,6α〕−５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３
−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4-ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 実施例34Aの方法に従い、〔１α,5α,6α〕−５−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（187.8mg,0.88ミリモル）および１−シク
ロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4−シヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸（210mg,0.79ミリモ
ル）を反応させて、表記生成物を得た、mp167℃（195m
g,0.426ミリモル，収率48％）。

B.7−（〔１α,5α,6α〕−５−アミノ−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例34Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（195mg,0.4
26ミリモル）は塩酸により変換され、表記生成物を得
る、mp210℃（分解）（113.4mg,0.289ミリモル，収率67
％）。¹ H NMR（D₂O）:8.53（bs,1H）,7.47（m,2H）,4.00（bs,
1H）,3.88（m,1H）,3.68-3.40（m,3H）,3.21（m,1H）,
1.62（m,1H）,1.44（m,2H）,1.37（m,1H）,1.18（m,2
H）,1.09（m,1H）,0.73（m,1H）． 実施例40 A.7−（〔１α,5α,6α〕−５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−
イル）−１−シクロプロピル−6,8-ジフルオロ−1,4-ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 実施例34Aの方法に従い〔１α,5α,6α〕−５−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（200mg,0.94ミリモル）および１−シクロ
プロピル−6,7,8-トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸（313mg,0.94ミリモ
ル）を反応させて表記生成物を生成させた（290mg,0.61
ミリモル，収率65％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.74（s,1H）,7.84（d,J＝11.6Hz,1
H）,4.98（m,1H）,4.04（m,1H）,3.93（m,1H）,3.70（d
d,J＝12.3,5.6Hz,1H）,3.40（d,J＝12.3Hz,1H）,3.32
（m,1H）,2.89（m,1H）,1.39（s,9H）,1.24（m,2H）,1.
12（m,2H）,1.04（m,1H）,0.79（m,1H）,0.51（m,1H）,
0.29（m,1H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−５−アミノ−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−6,8-ジフルオロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸，メジラート塩 実施例34Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（290mg,0.6
1ミリモル）はジオキサン（10ml）−水（10ml）中、メ
タンスルホン酸により変換され、表記生成物を得た、mp
＞250℃（51.1mg,0.11ミリモル，収率18％）。¹ H NMR（D₂O‐NaOH）:8.50（s,1H）,7.66（d,J＝12.4H
z,1H）,4.01（m,1H）,3.68（m,1H）,3.45（d,J＝11.6H
z,1H）,3.30（d,J＝11.6Hz,1H）,3.22（m,1H）,2.83
（s,3H）,2.79（m,1H）,1.23（m,2H）,1.10（m,2H）,0.
98（m,1H）,0.74（m,1H）,0.46（m,1H）,0.22（m,1
H）． 実施例41 A.7−（〔１α,5α,6α〕−５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−
イル）−５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8-ジフル
オロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸 実施例34Aの方法に従い、〔１α,5α,6α〕−５−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（110mg,0.52ミリモル）および５−アミノ
−１−シクロプロピル−6,7,8-トリフルオロ−1,4-ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（140mg,
0.46ミリモル）をジメチルスルホキシド中で反応させて
表記生成物を生成させた（220mg,0.45ミリモル，収率98
％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.48（s,1H）,7.25（bs,1H）,7.10
（d,J＝7Hz,1H）,4.00（m,1H）,3.72（m,1H）,3.61（b
d,J＝10Hz,1H）,3.47（d,J＝12Hz,1H）,2.76（t,J＝10H
z,1H）,1.38（s,9H）,1.16（m,1H）,0.97（m,1H）,0.69
（m,1H）,0.35（m,1H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−５−アミノ−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−５−アミノ−１−
シクロプロピル−6,8-ジフルオロ−1,4-ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例34Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（220mg,0.4
5ミリモル）は塩酸により変換され表記生成物を得た、m
p＞238℃（76.5mg,0.18ミリモル，収率40％）。¹ H NMR（DMSO-d₆/D₂O）:8.50（s,1H）,3.99（m,1H）,3.
62（m,1H）,3.47（m,2H）,3.01（m,2H）,1.32（m,1H）,
1.07（m,5H）,0.81（m,1H）,0.53（m,1H）． 実施例42 A.7−（〔１α,5β,6α〕−５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−
イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸，エチルエステル 実施例34Aの方法に従い、〔１α,5β,6α〕−５−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（212mg,1.0ミリモル）および７−クロロ−
６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4
-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カル
ボン酸のエチルエステル（363.3mg,0.95ミリモル）を反
応させて表記生成物を生成させた（389mg,0.70ミリモ
ル，収率73％）．¹ H NMR（CDCl₃）:8.35（s,1H）,8.08（d,J＝13Hz,1H）,
7.35（m,1H）,7.05（m,2H）,4.58（m,1H）,4.36（q,J＝
7Hz,2H）,4.05（m,1H）,3.80（m,1H）,3.45（m,1H）,3.
30（m,1H）,1.44（bs,10H）,1.38（t,J＝7Hz,3H）,1.22
（m,1H）,0.54（m,1H）,0.26（m,1H）． B.7−（〔１α,5α,6α〕−５−アミノ−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ−４−
オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例34Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（383.4mg,
0.68ミリモル）が塩酸で変換され，表記生成物を得た,m
p＞200℃、（173.1mg,0.377ミリモル，収率55％）。¹ H NMR（D₂O）:8.85（s,1H）,7.95（d,J＝12.8Hz,1H）,
7.60（m,1H）,7.32（m,2H）,4.03（m,1H）,3.96-3.73
（m,2H）,3.53（m,2H）,1.55（m,1H）,1.46（m,1H）,0.
84（m,1H）,0.56（m,1H）． 実施例43 A.7−（〔１α,5β,6α〕−５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−
イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 実施例34Aの方法に従い、〔１α,5β,6α〕−５−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（133mg,0.62ミリモル）および１−シクロ
プロピル−6,7-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸（164mg,0.62ミリモル）を
反応させると表記生成物が生成した（99.6mg,0.218ミリ
モル，収率35％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.72（s,1H）,7.96（d,J＝13.3Hz,1
H）,7.38（d,J＝7.2Hz,1H）,4.82（bd,J＝7.6Hz,1H）,
4.28（m,1H）,3.58（m,3H）,3.30（m,1H）,3.12（m,1
H）,1.44（m,13H）,1.15（m,2H）,0.71（m,1H）,0.62
（m,1H）． B.7−（〔１α,5β,6α〕−５−アミノ−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例34Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（99mg,0.21
ミリモル）は塩酸により変換され、表記生成物を得た、
mp252℃（分解）（32mg,0.081ミリモル，収率38％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.71（s,1H）,8.39（bs,2H）,7.97
（d,J＝13Hz,1H）,7.62（bs,1H）,4.0-3.2（m,6H）,1.5
7（m,2H）,1.41（m,2H）,1.24（m,2H）,1.00（m,1H）,
0.81（m,1H）． 実施例44 A.7−（〔１α,6α,7α〕−７−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−
イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−
３−カルボン酸、エチルエステル 実施例34Aの方法に従い、〔１α,6α,7α〕−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（300mg,1.41ミリモル）および７−クロロ
−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カ
ルボン酸のエチルエステル（535.3mg,1.40ミリモル）を
反応させると表記生成物を得た（780mg,1.39ミリモル,9
9％）¹ H NMR（CDCl₃）:8.40（s,1H）,8.12（d,J＝13Hz,1H）,
7.43（m,1H）,7.09（m,2H）,4.70（m,1H）,4.43（q,J＝
7Hz,2H）,3.92（d,J＝12Hz,1H）,3.70（m,1H）,3.40
（m,1H）,3.10（m,1H）,2.28（m,1H）,1.99（m,1H）,1.
82（m,1H）,1.45（s,9H）,1.42（t,J＝7Hz,3H）,1.21
（m,2H）． B.1 7−（〔１α,6α,7α〕−７−アミノ−３−アザビ
シクロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−６−フルオロ−
１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ−４
−オキサ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸、塩酸塩 実施例34Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（283mg,0.5
1ミリモル）が塩酸により変換され表記生成物を得た、m
p204℃（分解）（150mg,0.322ミリモル，収率63％）。¹ H NMR（D₂O）:8.81（s,1H）,7.76（d,J＝13.5Hz,1H）,
7.57（m,1H）,7.29（m,2H）,4.01（d,J＝14.9Hz,1H）,
3.81（bd,J＝13.3Hz,1H）,3.45（m,1H）,3.20（m,1H）,
2.50（bs,1H）,2.05（m,1H）,1.79（m,1H）,1.61（bs,2
H）． B.2 7−（〔１α,6α,7α〕−７−アミノ−３−アザビ
シクロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−６−フルオロ−
１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4-ジヒドロ−４
−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸，メジラ
ート塩 実施例35Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（770mg,1.3
7ミリモル）はジオキサン（10ml）−水（10ml）中、メ
タンスルホン酸により変換され表記生成物を得た、mp21
9℃（分解）（249.5mg,0.474ミリモル，収率35％）。¹ H NMR（D₂O−NaOH）:8.35（s,1H）,7.93（d,J＝13.4H
z,1H）,7.54（m,1H）,7.24（m,2H）,3.85-3.60（m,2
H）,3.33（m,1H）,3,06（m,1H）,2.85（s,3H）,1.95
（m,2H）,1.63（m,1H）,1.00（bs,2H）． 実施例45 A.7（〔１α,6α,7α〕−７−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4-ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸，
エチルエステル 実施例34Aの方法に従い、〔１α,6α,7α〕−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.
0］ヘプタン（325mg,1.53ミリモル）および７−クロロ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4-ジヒドロ−
４−オキソ−1,8-ナフチリジン−３−カルボン酸のエチ
ルエステル（402mg,1.29ミリモル）を反応させると、表
記生成物が生じた（609mg,1.25ミリモル，収率97％）。¹ H NMR（CDCl₃）:8.44（s,1H）,8.02（d,J＝13Hz,1H）,
4.77（bs,1H）,4.35（q,J＝7Hz,2H）,4.25（d,J＝13Hz,
1H）,3.92（m,1H）,3.65（m,1H）,3.48（m,1H）,3.27
（m,1H）,2.34（m,1H）,2.10（m,1H）,1.95（m,1H）,1.
40（s,9H）,1.37（t,J＝7Hz,3H）,1.26（m,2H）,1.19
（m,2H）,0.99（m,2H）． B.7−（〔１α,6α,7α〕−７−アミノ−３−アザビシ
クロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−1,8-ナ
フチリジン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例34Bの方法に従うと、工程Ａの化合物（585mg,1.2
0ミリモル）は塩酸により変換され、表記生成物を得
た、mp180℃（分解）（265.7mg,0.675ミリモル，収率56
％）。¹ H NMR（DMSO-d₆）:8.58（s,1H）,8.40（bs,2H）,8.02
（d,J＝13.6Hz,1H）,4.19（d,J＝14.1Hz,1H）,4.06（d
d,J＝13.8,5.2Hz,1H）,3.73（m,2H）,3.37（m,2H）,2.4
9（m,1H）,2.16（m,1H）,1.84（m,1H）,1.66（m,1H）,
1.58（m,1H）,1.19（m,2H）,1.10（m,2H）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＺ 9454−4Ｃ 31/47 31/535

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、 R₁は、水素、薬学的に受容できる陽イオン、または（C₁
   −C₆）アルキル基であり； Ｙは、独立しているときは、エチル基、ｔ−ブチル基、
   ビニル基、シクロプロピル基、２−フルオロエチル基、
   ｐ−フルオロフェニル基、またはo,p−ジフルオロフェ
   ニル基であり； Ｗは、水素、フッ素、塩素、臭素、C₁−C₄アルキル基、
   C₁−C₄アルコキシ基、アミノ基またはアミノメチル基で
   あり； Ａは、CH,CF,CCl,COCH₃,C−CH₃,C−CNまたはＮである
   か；または Ａは、炭素であって、Ｙおよび、ＡおよびＹが結合して
   いる炭素および窒素と一緒なって、酸素または二重結合
   を含んでもよく、それに結合したR⁸（メチル基またはメ
   チレン基である）を有することができる５または６員環
   を形成し； そして R²は、 （ここで、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，R¹⁰およびR²⁵は、
   各々別個にH,CH₃，CH₂NH₂，CH₂NHCH₃またはCH₂NHC₂H₅で
   あり、そしてR⁵，R⁶，R⁷およびR⁹はまた別個に、NH₂，N
   HCH₃またはNHC₂H₅であることもできるが、但しR³，R⁴，
   R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，R¹⁰およびR²⁵のうちの３つ以下が水素
   以外の基であり、もしこれらの置換基のうちの３つが水
   素でないならば、それらのうちの少なくとも１つはメチ
   ル基であるが、R³とR¹⁰は両方ともが同時に水素である
   ことはない（ただし、Ｙがo,p−ジフルオルフェニル
   で、Ｗは水素で、ＡはＮで、R⁶，R⁹およびR²⁵は水素
   で、R⁷はアミノである場合はR³およびR¹⁰は両方とも同
   時に水素である））である］の化合物またはその薬学的
   に受容できる酸付加塩；および遊離アミノ基を有するこ
   れらの式Ｉの化合物のプロドラッグ。
2. 【請求項２】R¹およびＷが各々水素であることを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】ＡがCHまたはＮであるか、またはＡが、炭
   素であって、Ｙおよび、ＡおよびＹが結合している炭素
   または窒素と一緒になって次式： のような６員環を形成する、ことを特徴とする、特許請
   求の範囲第１または２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ａが、Ｎであることを特徴とする、特許請
   求の範囲第３項に記載の化合物。
5. 【請求項５】R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，R¹⁰およびR²⁵の
   うちの１つまたは２つが水素以外の基であることを特徴
   とする、特許請求の範囲第１ないし４項のいずれかに記
   載の化合物。
6. 【請求項６】R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，またはR¹⁰のう
   ちの１つがCH₂NH₂またはCH₂NHCH₃であって、場合によ
   り、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，またはR¹⁰のうちのもう
   １つのものがメチル基であるか、またはR⁵，R⁶，R⁷また
   はR⁹のうちの１つがNH₂またはNHCH₃であって、場合によ
   り、R⁵，R⁶，R⁷またはR⁹のうちのもう１つ、またはR³，
   R⁴またはR¹⁰のうちの１つがメチル基であることを特徴
   とする、特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
7. 【請求項７】R⁶，R⁷またはR⁹がアミノ基であって、場合
   により、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁹，R¹⁰またはR²⁵のうちの１
   つがメチル基であることを特徴とする、特許請求の範囲
   第６項に記載の化合物。
8. 【請求項８】R⁷がアミノ基であり、そして場合により、
   R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁹，R¹⁰またはR²⁵のうちの１つがメチ
   ル基であることを特徴とする、特許請求の範囲第７項に
   記載の化合物。
9. 【請求項９】R¹が水素であり、Ｙがo,p−ジフルオルフ
   ェニルであり、Ｗが水素であり、ＡがＮであり、R³，
   R⁶，R⁹，R¹⁰およびR²⁵が水素であり、R⁷がアミドである
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】メタンスルホン酸塩の形である、特許請
    求の範囲第９項に記載の化合物。