JPH072840B2 - スターバースト複合体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、稠密なスターポリマー（dense star polym
er）を選ばれた物質のための坦体として使用することに
関する。最近、稠密なスターポリマー（star polyme
r）又はスターバーストポリマー（starburst polyme
r）と呼ぶポリマーが開発された。これらの稠密なスタ
ーポリマー又はスターバーストポリマーの大きさ、形状
および性質は、特定の最終用途に合致するように分子的
に調整する（molecularly tailored）ことができるこ
とが発見された。ポリマーの単位につき高い濃度の担持
された物質の放出（delivery）、コントロールされた放
出、ターゲテット（targeted）放出および／又は多数の
種の放出又は使用のための手段を提供できるスターバー
ストポリマーは、有意な利点を有する。
er）を選ばれた物質のための坦体として使用することに
関する。最近、稠密なスターポリマー（star polyme
r）又はスターバーストポリマー（starburst polyme
r）と呼ぶポリマーが開発された。これらの稠密なスタ
ーポリマー又はスターバーストポリマーの大きさ、形状
および性質は、特定の最終用途に合致するように分子的
に調整する（molecularly tailored）ことができるこ
とが発見された。ポリマーの単位につき高い濃度の担持
された物質の放出（delivery）、コントロールされた放
出、ターゲテット（targeted）放出および／又は多数の
種の放出又は使用のための手段を提供できるスターバー
ストポリマーは、有意な利点を有する。
本発明は、その最も広い観点において、所望の物質と緊
密に組合わされた（associated）稠密なスターポリマー
又はスターバーストポリマーを含んでなるポリマーの複
合体（conjugate）物質（以後、これらのポリマーの複
合体を、しばしば、「スターバースト複合体」又は「複
合体」と呼ぶ）、これらの複合体を調製する方法、複合
体を含有する組成物および複合体および前記組成物を使
用する方法に関する。
密に組合わされた（associated）稠密なスターポリマー
又はスターバーストポリマーを含んでなるポリマーの複
合体（conjugate）物質（以後、これらのポリマーの複
合体を、しばしば、「スターバースト複合体」又は「複
合体」と呼ぶ）、これらの複合体を調製する方法、複合
体を含有する組成物および複合体および前記組成物を使
用する方法に関する。
本発明の複合体は、特別の放出を望む種々の用途におけ
る使用に適し、そして、とくに、生物学的に活性な因子
の放出に適する。本発明の好ましい実施態様において、
スターバースト複合体は１種又は２種以上の因子と結合
した１種又は２種以上のスターバーストポリマーから構
成されている。
る使用に適し、そして、とくに、生物学的に活性な因子
の放出に適する。本発明の好ましい実施態様において、
スターバースト複合体は１種又は２種以上の因子と結合
した１種又は２種以上のスターバーストポリマーから構
成されている。
スターバースト複合体は、スターバーストポリマーの有
利な性質のために、当業界で知られた他の担体にまさる
有意の利益を提供する。スターバーストポリマーは、半
径方向の対称性をもつ規則正しい樹木状の分枝によって
特徴づけられる、分子の構成を示す。これらの半径方向
に対称的な分子は、「スターバーストトポロジー（star
burst topology）」を有すると呼ばれる。これらのポ
リマーは、開始コア（initiation core）のまわりに同
心の樹木状の列（concentric dendritic tiers）を提
供できる方法でつくられる。スターバーストの形態は、
開始コアのまわりの同心の樹木状の列で均一な（各列内
で）有機繰り返し単位（反復単位）が整然として集成さ
れることによって達成される；これは、ある数の分子世
代（generation）を経て幾何学的に進展する方法で、繰
り返し倍率（多重度）（multiplicity）を導入すること
によって達成される。得られる高度に官能化された分子
世代は、それらの枝分れした（木に似た）構造ならびに
それらのオリゴマーの性質に従って「樹木状体（デンド
リマー）（dendrimer）」と名付けられた。こうして、
用語スターバーストオリゴマーおよびスターバーストデ
ンドリマーは、用語スターバーストポリマー内に包含さ
れる。
利な性質のために、当業界で知られた他の担体にまさる
有意の利益を提供する。スターバーストポリマーは、半
径方向の対称性をもつ規則正しい樹木状の分枝によって
特徴づけられる、分子の構成を示す。これらの半径方向
に対称的な分子は、「スターバーストトポロジー（star
burst topology）」を有すると呼ばれる。これらのポ
リマーは、開始コア（initiation core）のまわりに同
心の樹木状の列（concentric dendritic tiers）を提
供できる方法でつくられる。スターバーストの形態は、
開始コアのまわりの同心の樹木状の列で均一な（各列内
で）有機繰り返し単位（反復単位）が整然として集成さ
れることによって達成される；これは、ある数の分子世
代（generation）を経て幾何学的に進展する方法で、繰
り返し倍率（多重度）（multiplicity）を導入すること
によって達成される。得られる高度に官能化された分子
世代は、それらの枝分れした（木に似た）構造ならびに
それらのオリゴマーの性質に従って「樹木状体（デンド
リマー）（dendrimer）」と名付けられた。こうして、
用語スターバーストオリゴマーおよびスターバーストデ
ンドリマーは、用語スターバーストポリマー内に包含さ
れる。
それらの反応性末端基を介してスターバーストデンドリ
マーを共有的に架橋する（covalent bridging）と、大
きさおよび形状がコントロールされた領域をもつ、ある
種のトポロジー的ポリマーが生成し、そしてこれらはス
ターバースト架橋デンドリマー（starburst bridged
dendrimer）と呼ばれ、用語スターバーストポリマーの
範囲内に包含される。
マーを共有的に架橋する（covalent bridging）と、大
きさおよび形状がコントロールされた領域をもつ、ある
種のトポロジー的ポリマーが生成し、そしてこれらはス
ターバースト架橋デンドリマー（starburst bridged
dendrimer）と呼ばれ、用語スターバーストポリマーの
範囲内に包含される。
図面の次の説明は、本発明の理解に役立つであろう。
第１図は、スターバーストデンドリマーの種々の世代を
示す。
示す。
第2A図は、非対称の（等しくない）分枝の接合を有する
デンドリマーを示す。
デンドリマーを示す。
第2B図は、対称の（等しい）枝の接合を有するデンドリ
マーを示す。
マーを示す。
スターバーストポリマーは第１図によって図解され、こ
こではは開始コアを表わす（この図面において、３官
能性開始コアは一番左の図に示されている）;Zは末端基
を表わし、最初の場合においてスター分枝（starbranch
ed）オリゴマーと呼ばれる左から２番目の図面に示され
ており、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、デンドリマーと呼
ばれるスターバーストオリゴマーの特定の分子の世代を
表わし；そして（Ａ）ｎ、（Ｂ）ｎ、（Ｃ）ｎ、（Ｄ）
ｎおよび（Ｅ）ｎはスターバースト架橋デンドリマーを
表わす。
こではは開始コアを表わす（この図面において、３官
能性開始コアは一番左の図に示されている）;Zは末端基
を表わし、最初の場合においてスター分枝（starbranch
ed）オリゴマーと呼ばれる左から２番目の図面に示され
ており、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、デンドリマーと呼
ばれるスターバーストオリゴマーの特定の分子の世代を
表わし；そして（Ａ）ｎ、（Ｂ）ｎ、（Ｃ）ｎ、（Ｄ）
ｎおよび（Ｅ）ｎはスターバースト架橋デンドリマーを
表わす。
スターバーストデンドリマーは、３つの区別されうる構
成の特徴、すなわち、（ａ）開始コア、（ｂ）開始コア
に半径方向に対称的に（radially symmetrically）結
合している繰り返し単位から構成された内部の層（世
代、Ｇ）および（ｃ）最も外側の世代に結合している末
端の官能性原子又は原子団（末端官能基）の外側表面を
有する単一分子集合体（unimolecular assemblage）で
ある。スターバーストデンドリマーの分子の大きさおよ
び形状およびデンドリマー中に存在する官能基は、開始
コアの選択、デンドリマーをつくるとき使用する世代
［すなわち、列（tier）］の数、および各世代で使用す
る繰り返し単位の選択によってコントロールすることが
できる。デンドリマーは任意の特定の世代において単離
することができるので、所望の性質を有するデンドリマ
ーを得る手段が提供される。
成の特徴、すなわち、（ａ）開始コア、（ｂ）開始コア
に半径方向に対称的に（radially symmetrically）結
合している繰り返し単位から構成された内部の層（世
代、Ｇ）および（ｃ）最も外側の世代に結合している末
端の官能性原子又は原子団（末端官能基）の外側表面を
有する単一分子集合体（unimolecular assemblage）で
ある。スターバーストデンドリマーの分子の大きさおよ
び形状およびデンドリマー中に存在する官能基は、開始
コアの選択、デンドリマーをつくるとき使用する世代
［すなわち、列（tier）］の数、および各世代で使用す
る繰り返し単位の選択によってコントロールすることが
できる。デンドリマーは任意の特定の世代において単離
することができるので、所望の性質を有するデンドリマ
ーを得る手段が提供される。
スターバーストデンドリマーの成分の選択は、デンドリ
マーの性質に影響を及ぼす。開始コアのタイプは、デン
ドリマーの形状に影響を及ぼすことがあり、例えば、回
転楕円面状のデンドリマー、円筒形又は棒状のデンドリ
マー、楕円面状のデンドリマー、又はマッシュルーム状
のデンドリマーを生成する（開始コアの選択に依存し
て）。世代の順次の組立て（すなわち、世代の数および
繰り返し単位の大きさおよび性質）は、デンドリマーの
寸法およびそれらの内部の性質を決定する。
マーの性質に影響を及ぼす。開始コアのタイプは、デン
ドリマーの形状に影響を及ぼすことがあり、例えば、回
転楕円面状のデンドリマー、円筒形又は棒状のデンドリ
マー、楕円面状のデンドリマー、又はマッシュルーム状
のデンドリマーを生成する（開始コアの選択に依存し
て）。世代の順次の組立て（すなわち、世代の数および
繰り返し単位の大きさおよび性質）は、デンドリマーの
寸法およびそれらの内部の性質を決定する。
スターバーストデンドリマーは、枝の周辺に分布した官
能基を有する樹木状の分枝を含有する分枝状ポリマーで
あるため、種々の性質をもって調製できる。例えば、第
2A図に示される巨大分子、および例えば、第2B図に示さ
れたスターバーストデンドリマーは、枝の長さにより異
なった性質を有することができる。第2A図（米国特許第
4,289,872号）に示すデンドリマーのタイプは非対称
（等しくはないセグメント）分枝の接合、外部（すなわ
ち、表面）の基（Ｚ′で表わされる）、内部の部分（Ｚ
で表わされる）を有するが、内部の空所の空間が非常に
少ない。第2B図に示す好ましいデンドリマーのタイプ
は、表面の基（Ｚ′で表わされる）をもつ対称（等しい
セグメント）の枝の接合、世代（Ｇ）の関数として変化
する内部の空所の空間をもつ２つの異なる内部の部分
（それぞれＸおよびＺで表わされる）を有する。例え
ば、第2B図に示された如きデンドリマーは、空所の空間
を完全に閉じかつ含有するのに十分な世代を経て進展し
て、主として中央の内部および高度の密集した表面をも
つ実在物（entity）を与えることができる。また、スタ
ーバーストデンドリマーは、十分な世代を経て進展する
とき、「スターバーストな稠密な充填」（starburst d
ense packing）を示し、この場合、デンドリマーの表
面は、デンドリマーの表面が密集し、そしてデンドリマ
ーの内部の空所の空間を取囲むような十分な末端部分を
含有している。この密集は分子のレベルのバリヤーを提
供することができ、そしてこのバリヤーはデンドリマー
の内部に入るかあるいはそこから外に出る物質の拡散コ
ントロールするために使用できる。
能基を有する樹木状の分枝を含有する分枝状ポリマーで
あるため、種々の性質をもって調製できる。例えば、第
2A図に示される巨大分子、および例えば、第2B図に示さ
れたスターバーストデンドリマーは、枝の長さにより異
なった性質を有することができる。第2A図（米国特許第
4,289,872号）に示すデンドリマーのタイプは非対称
（等しくはないセグメント）分枝の接合、外部（すなわ
ち、表面）の基（Ｚ′で表わされる）、内部の部分（Ｚ
で表わされる）を有するが、内部の空所の空間が非常に
少ない。第2B図に示す好ましいデンドリマーのタイプ
は、表面の基（Ｚ′で表わされる）をもつ対称（等しい
セグメント）の枝の接合、世代（Ｇ）の関数として変化
する内部の空所の空間をもつ２つの異なる内部の部分
（それぞれＸおよびＺで表わされる）を有する。例え
ば、第2B図に示された如きデンドリマーは、空所の空間
を完全に閉じかつ含有するのに十分な世代を経て進展し
て、主として中央の内部および高度の密集した表面をも
つ実在物（entity）を与えることができる。また、スタ
ーバーストデンドリマーは、十分な世代を経て進展する
とき、「スターバーストな稠密な充填」（starburst d
ense packing）を示し、この場合、デンドリマーの表
面は、デンドリマーの表面が密集し、そしてデンドリマ
ーの内部の空所の空間を取囲むような十分な末端部分を
含有している。この密集は分子のレベルのバリヤーを提
供することができ、そしてこのバリヤーはデンドリマー
の内部に入るかあるいはそこから外に出る物質の拡散コ
ントロールするために使用できる。
デンドリマーの表面の化学は、前もって決定した方法
で、所望の化学的官能性を含有する繰り返し単位を選択
することによって、あるいは表面の官能性のすべてある
いは一部を化学的に変性して新しい表面の官能性をつく
ることによって、コントロールすることができる。デン
ドリマーの有利な使用においては、デンドリマーは、そ
れら自体、一緒に連結して、多樹木状部分（polydendri
c moieties）（スターバースト架橋デンドリマー）を
つくることができ、そしてこれらの多樹木状部分は、ま
た、坦体として適する。
で、所望の化学的官能性を含有する繰り返し単位を選択
することによって、あるいは表面の官能性のすべてある
いは一部を化学的に変性して新しい表面の官能性をつく
ることによって、コントロールすることができる。デン
ドリマーの有利な使用においては、デンドリマーは、そ
れら自体、一緒に連結して、多樹木状部分（polydendri
c moieties）（スターバースト架橋デンドリマー）を
つくることができ、そしてこれらの多樹木状部分は、ま
た、坦体として適する。
さらに、デンドリマーは特定の世代において均一な枝分
れから逸脱するように調製することができ、こうして不
連続性（すなわち、デンドリマー内の特定の位置におけ
る均一な枝分れからの逸脱）を付加する手段および異な
る性質を樹木状体に与えることができる。
れから逸脱するように調製することができ、こうして不
連続性（すなわち、デンドリマー内の特定の位置におけ
る均一な枝分れからの逸脱）を付加する手段および異な
る性質を樹木状体に与えることができる。
本発明のスターバースト複合体において使用するスター
バーストポリマーは、技術的に知られている方法、例え
ば、米国特許第4,587,329号に従って調製することがで
きる。
バーストポリマーは、技術的に知られている方法、例え
ば、米国特許第4,587,329号に従って調製することがで
きる。
高度に均一な大きさおよび形状を有するデンドリマーを
調製することができ、このようなデンドリマーは、最も
重要には、デンドリマーの表面積の単位当りより大きい
数の官能基を可能とし、そしてスターバーストポリマー
と同一の分子量、同一のコアおよびモノマー成分、およ
び同一の数のコア分枝を有する他のポリマーに比較し
て、分子容積の単位当り、より大きい数の官能基を有す
ることができる。スターバーストポリマーの増大した官
能基密度は、デンドリマー当り、より大きい量の物質の
担持を可能とする。デンドリマー上の官能基の数は表面
上および内部でコントロールできるので、それは、ま
た、デンドリマー当り担持される因子の量をコントロー
ルする手段を提供する。
調製することができ、このようなデンドリマーは、最も
重要には、デンドリマーの表面積の単位当りより大きい
数の官能基を可能とし、そしてスターバーストポリマー
と同一の分子量、同一のコアおよびモノマー成分、およ
び同一の数のコア分枝を有する他のポリマーに比較し
て、分子容積の単位当り、より大きい数の官能基を有す
ることができる。スターバーストポリマーの増大した官
能基密度は、デンドリマー当り、より大きい量の物質の
担持を可能とする。デンドリマー上の官能基の数は表面
上および内部でコントロールできるので、それは、ま
た、デンドリマー当り担持される因子の量をコントロー
ルする手段を提供する。
早朝の世代のスターバーストデンドリマー（すなわち、
世代＝１〜７）と古典的球状ミセルとの間の類比を行う
ことができる。デンドリマーとミセルの類比は、それら
が共通して有する特徴、例えば、形状、大きさおよび表
面を比較することによって誘導した。
世代＝１〜７）と古典的球状ミセルとの間の類比を行う
ことができる。デンドリマーとミセルの類比は、それら
が共通して有する特徴、例えば、形状、大きさおよび表
面を比較することによって誘導した。
表Ｉにおいて、形状は走査透過型電子顕微鏡写真（STE
M）および固有粘度（η）の測定によって評価した。大
きさは固有粘度（η）およびサイズ排除クロマトグラフ
ィー（SEC）の測定によって評価した。表面の凝集の数
は、タイターメトリー（titremetry）および高い場のNM
Rによって評価した。面積（area）／表面の基はSECの流
体力学的測定から計算した。
M）および固有粘度（η）の測定によって評価した。大
きさは固有粘度（η）およびサイズ排除クロマトグラフ
ィー（SEC）の測定によって評価した。表面の凝集の数
は、タイターメトリー（titremetry）および高い場のNM
Rによって評価した。面積（area）／表面の基はSECの流
体力学的測定から計算した。
スターバーストポリアミドアミン（PAMAM）デンドリマ
ーの最初の５世代は、ほとんどすべての面（すなわち、
形状、大きさ、表面の基の数、および／又は面積／表面
の基）において古典的球状ミセルに非常によく似た微小
領域（microdomain）である。しかしながら、主要な差
は、それらがミセルの動力学的に平衡化する性質に比べ
て共有的に（covalently）固定されかつ強固であるとい
うことである。この差は、これらの微小領域をカプセル
化装置として使用するとき、１つの有意な利点である。
ーの最初の５世代は、ほとんどすべての面（すなわち、
形状、大きさ、表面の基の数、および／又は面積／表面
の基）において古典的球状ミセルに非常によく似た微小
領域（microdomain）である。しかしながら、主要な差
は、それらがミセルの動力学的に平衡化する性質に比べ
て共有的に（covalently）固定されかつ強固であるとい
うことである。この差は、これらの微小領域をカプセル
化装置として使用するとき、１つの有意な利点である。
５世代を越えて同心的世代が加えられるにつれて、表面
の密集化が起こる。この密集化は表面におけるバリヤー
の特性を増加することができ、そして、表IIに示すよう
に、それ自体ヘッド（表面）基当りより小さい表面積を
表わす。
の密集化が起こる。この密集化は表面におけるバリヤー
の特性を増加することができ、そして、表IIに示すよう
に、それ自体ヘッド（表面）基当りより小さい表面積を
表わす。
例えば、アミン末端世代5.0、6.0、7.0、8.0および9.0
は、それぞれ、Ｚ基あたり104、92、73、47および32Å
２の減少した表面積を有する。この特性は、より低く密
集したミセル様表面から、通常小胞（リポソーム）又は
ラングミュアー・ブロジェット（Langmuir−Blodgett）
型膜と結合した、より高く密集した２層/1層バリヤー様
表面への遷移に相当する。
は、それぞれ、Ｚ基あたり104、92、73、47および32Å
２の減少した表面積を有する。この特性は、より低く密
集したミセル様表面から、通常小胞（リポソーム）又は
ラングミュアー・ブロジェット（Langmuir−Blodgett）
型膜と結合した、より高く密集した２層/1層バリヤー様
表面への遷移に相当する。
この表面の密集が発生している場合、物理的特性および
形態の変化は、中間の世代（６〜８）からより進行した
世代（９又は10）への世代の増加として観察されるであ
ろう。世代＝7.0、8.0および9.0についての走査透過型
電子顕微鏡写真（STEM）は、メタノール溶媒を試料の各
々から除去して無色、淡黄色の固体のフィルムを得、そ
してこれを四酸化オスミスムで着色することによって得
た。予測した形態学的変化は世代＝9.0の段階で起こっ
た。世代＝9.0における内部微小領域は、直径が約33Å
であると測定され、そして厚さが約25Åである無色のへ
りによって囲まれている。明らかにメタノール溶媒は25
Åの外側の膜様バリヤー内に捕捉されて、暗色に着色さ
れた内部を与えた。こうして、世代＝9.0において、ス
ターバーストポリアミドアミン（PAMAM）はトポロジー
的には小胞（リポソーム）のように挙動している。しか
しながら、このスターバーストは、リポソームに比較し
て、大きさが１桁小さくかつ非常に単分散している。結
局、本発明のデンドリマーは、直径が約33Å（体積約1
8,000Å３）という程度の大きさの、溶媒充填された空
所の空間を分子的にカプセル化するために使用できる。
形態の変化は、中間の世代（６〜８）からより進行した
世代（９又は10）への世代の増加として観察されるであ
ろう。世代＝7.0、8.0および9.0についての走査透過型
電子顕微鏡写真（STEM）は、メタノール溶媒を試料の各
々から除去して無色、淡黄色の固体のフィルムを得、そ
してこれを四酸化オスミスムで着色することによって得
た。予測した形態学的変化は世代＝9.0の段階で起こっ
た。世代＝9.0における内部微小領域は、直径が約33Å
であると測定され、そして厚さが約25Åである無色のへ
りによって囲まれている。明らかにメタノール溶媒は25
Åの外側の膜様バリヤー内に捕捉されて、暗色に着色さ
れた内部を与えた。こうして、世代＝9.0において、ス
ターバーストポリアミドアミン（PAMAM）はトポロジー
的には小胞（リポソーム）のように挙動している。しか
しながら、このスターバーストは、リポソームに比較し
て、大きさが１桁小さくかつ非常に単分散している。結
局、本発明のデンドリマーは、直径が約33Å（体積約1
8,000Å３）という程度の大きさの、溶媒充填された空
所の空間を分子的にカプセル化するために使用できる。
デンドリマー上の官能基の数は表面でおよび内部におい
てコントロールできるので、それは、また、デンドリマ
ー当り放出すべきき担持された物質例えば農芸用物質の
量をコントロールするための手段を提供する。本発明の
１つの実施態様において、デンドリマーは担持された因
子（物質）を特定の位置に放出できる因子のターゲテッ
ド坦体（targeted carrier）である。
てコントロールできるので、それは、また、デンドリマ
ー当り放出すべきき担持された物質例えば農芸用物質の
量をコントロールするための手段を提供する。本発明の
１つの実施態様において、デンドリマーは担持された因
子（物質）を特定の位置に放出できる因子のターゲテッ
ド坦体（targeted carrier）である。
本発明の複合体において使用するために適当なデンドリ
マーは、米国特許第4,507,466号、米国特許第4,558,120
号、米国特許第4,568,737号および米国特許第4,587,329
号に記載されているスターバーストポリマーを包含す
る。
マーは、米国特許第4,507,466号、米国特許第4,558,120
号、米国特許第4,568,737号および米国特許第4,587,329
号に記載されているスターバーストポリマーを包含す
る。
とくに、本発明は、少なくとも１種の担持された物質の
少なくとも１単位と緊密に組み合わされた少なくとも１
種のスターバーストポリマーを含んでなるスターバース
ト複合体に関する。本発明の範囲内に包含されるスター
バースト複合体は、 式： （Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、 ｘは１又はそれより大きい整数を表わし、 各Ｍは担持された物質の単位（例えば分子、原子、イオ
ンおよび／又は他の基本単位）を表わし、前記担持され
た物質は同一の担持された物質又は異なる担持された物
質であることができ、 ｙは１又はそれより大きい整数を表わし、そして ＊は前記担持された物質が前記デンドリマーと結合して
いることを示す、 によって表わされるものを包含する。
少なくとも１単位と緊密に組み合わされた少なくとも１
種のスターバーストポリマーを含んでなるスターバース
ト複合体に関する。本発明の範囲内に包含されるスター
バースト複合体は、 式： （Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、 ｘは１又はそれより大きい整数を表わし、 各Ｍは担持された物質の単位（例えば分子、原子、イオ
ンおよび／又は他の基本単位）を表わし、前記担持され
た物質は同一の担持された物質又は異なる担持された物
質であることができ、 ｙは１又はそれより大きい整数を表わし、そして ＊は前記担持された物質が前記デンドリマーと結合して
いることを示す、 によって表わされるものを包含する。
式（Ｉ）の好ましいスターバースト複合体は、Ｍが信号
発生因子（signal generator）、例えば、蛍光性実在
因子（fluorescing entities）、信号反射因子（signa
l reflector）、例えば、常磁性実在因子（paramagnet
ic entities）、又は信号吸収因子（signal absorbe
r）、例えば、電子ビーム不透明化剤、香料、フェロモ
ン、又は色素であるもの、とくに好ましくはｘ＝１であ
り、かつｙ＝２又はそれより大であるものである。
発生因子（signal generator）、例えば、蛍光性実在
因子（fluorescing entities）、信号反射因子（signa
l reflector）、例えば、常磁性実在因子（paramagnet
ic entities）、又は信号吸収因子（signal absorbe
r）、例えば、電子ビーム不透明化剤、香料、フェロモ
ン、又は色素であるもの、とくに好ましくはｘ＝１であ
り、かつｙ＝２又はそれより大であるものである。
また、稠密なスターデンドリマーが、多樹木状構成体
（すなわち、ｘ＞１）を形成するように、必要に応じて
連結基を介して、相互に共有的に連結されている、式
（Ｉ）のスターバースト複合体も包含される。
（すなわち、ｘ＞１）を形成するように、必要に応じて
連結基を介して、相互に共有的に連結されている、式
（Ｉ）のスターバースト複合体も包含される。
本明細書においては、「緊密に組合わされている」（as
sociated with、アソシエートされている）とは、１種
又は２種以上の担持された物質がデンドリマーのコア内
にカプセル化される（encapsulated）か又は捕捉される
（entrapped）か、又はデンドリマーの一部分又はデン
ドリマーの全体にわたり分散しているか、あるいはデン
ドリマーに結合される（attached）又は連結される（li
nked）ことができること、あるいはそれらの組み合わせ
を意味する。
sociated with、アソシエートされている）とは、１種
又は２種以上の担持された物質がデンドリマーのコア内
にカプセル化される（encapsulated）か又は捕捉される
（entrapped）か、又はデンドリマーの一部分又はデン
ドリマーの全体にわたり分散しているか、あるいはデン
ドリマーに結合される（attached）又は連結される（li
nked）ことができること、あるいはそれらの組み合わせ
を意味する。
本明細書における「緊密に組合わされている」（associ
ated with）なる語について、さらに詳細に説明すると
以下のとおりである。
ated with）なる語について、さらに詳細に説明すると
以下のとおりである。
１種又は２種以上の担持された物質（carried materia
l）および１種又は２種以上のデンドリマーの緊密な組
合せ（association）は、必要に応じて、コネクター（c
onnnector）および／又はスペーサー（spacer）を使用
して、スターバースト複合体の調製又は使用を促進する
ことができる。適当なコネクターの基（connecting gr
oup）は、標的指向体（targeting director）（すなわ
ち、Ｔ）の有効性又はスターバースト複合体中に存在す
る１種又は２種以上の他の担持された物質（すなわち、
Ｍ）の有効性を有意に損傷しないで、標的指向体をデン
ドリマー（すなわち、Ｐ）に連結（link）する基であ
る。これらのコネクターの基は、切離しが可能であるか
あるいは不可能であることができ、そして典型的には標
的指向体とデンドリマーとの間の立体的障害を回避する
ように使用され、好ましくはコネクターの基は安定（す
なわち、切離し不可能）である。稠密なスターデンドリ
マーの大きさ、形状および官能基の密度は厳格にコント
ロールできるので、担持された物質をデンドリマーと結
合させることのできる多くの方法が存在する。例えば、
（ａ）１種又は２種以上の担持された物質とデンドリマ
ーの表面にあるいはその付近に位置する、実在因子、典
型的には官能基との間の、共有的、クーロン的、疎水性
的又はキレート的なタイプの結合が存在することができ
る；（ｂ）１種又は２種以上の担持された物質とデンド
リマーの内部内に位置する部分との間の、共有的、クー
ロン的、疎水性的又はキレート的なタイプの結合が存在
することができる；（ｃ）デンドリマーは、担持された
物質を内部（空所の体積）内に物理的に捕捉することを
可能とするように、主として中空である内部を有するよ
うに調製することができ、ここで担持された物質の解放
は、必要に応じて、デンドリマーの表面を密集（conges
ting）させることによって拡散コントロール性部分によ
り、必要に応じてコントロールすることができる；ある
いは、（ｄ）前述の現象の種々の組み合わせを使用する
ことができる。
l）および１種又は２種以上のデンドリマーの緊密な組
合せ（association）は、必要に応じて、コネクター（c
onnnector）および／又はスペーサー（spacer）を使用
して、スターバースト複合体の調製又は使用を促進する
ことができる。適当なコネクターの基（connecting gr
oup）は、標的指向体（targeting director）（すなわ
ち、Ｔ）の有効性又はスターバースト複合体中に存在す
る１種又は２種以上の他の担持された物質（すなわち、
Ｍ）の有効性を有意に損傷しないで、標的指向体をデン
ドリマー（すなわち、Ｐ）に連結（link）する基であ
る。これらのコネクターの基は、切離しが可能であるか
あるいは不可能であることができ、そして典型的には標
的指向体とデンドリマーとの間の立体的障害を回避する
ように使用され、好ましくはコネクターの基は安定（す
なわち、切離し不可能）である。稠密なスターデンドリ
マーの大きさ、形状および官能基の密度は厳格にコント
ロールできるので、担持された物質をデンドリマーと結
合させることのできる多くの方法が存在する。例えば、
（ａ）１種又は２種以上の担持された物質とデンドリマ
ーの表面にあるいはその付近に位置する、実在因子、典
型的には官能基との間の、共有的、クーロン的、疎水性
的又はキレート的なタイプの結合が存在することができ
る；（ｂ）１種又は２種以上の担持された物質とデンド
リマーの内部内に位置する部分との間の、共有的、クー
ロン的、疎水性的又はキレート的なタイプの結合が存在
することができる；（ｃ）デンドリマーは、担持された
物質を内部（空所の体積）内に物理的に捕捉することを
可能とするように、主として中空である内部を有するよ
うに調製することができ、ここで担持された物質の解放
は、必要に応じて、デンドリマーの表面を密集（conges
ting）させることによって拡散コントロール性部分によ
り、必要に応じてコントロールすることができる；ある
いは、（ｄ）前述の現象の種々の組み合わせを使用する
ことができる。
デンドリマー、ここで「Ｐ」で表わす、は、米国特許第
4,507,466号、米国特許第4,558,120号、米国特許第4,56
8,737号又は米国特許第4,587,329号に記載されている稠
密なスターポリマーを包含する。
4,507,466号、米国特許第4,558,120号、米国特許第4,56
8,737号又は米国特許第4,587,329号に記載されている稠
密なスターポリマーを包含する。
スターバースト複合体に使用するのに好適な担持された
物質、ここで「Ｍ」で表わす、は、次の物質を包含す
る：デンドリマーが物理的にもとのままであること（in
tegrity）を感知しうる程度に乱さないで、スターバー
ストデンドリマーと結合させることのできる、製薬学的
物質又は農芸用物質以外の物質、例えば、金属イオン、
例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属；シグナ
ル発生因子、例えば蛍光性実在因子、シグナル反射因
子、例えば、常磁性実在因子；シグナル吸収因子、例え
ば、電子ビーム不透明化剤；フェロモン部分；香料部
分；色素部分など。担持された物質は、掃去因子（scav
enging agent）、例えば、キレート剤（それらが放射
性であるか否かにかかわらず）、あるいは治療用又は診
断用の因子を選択的に掃去できるいかなる部分も包含す
る。
物質、ここで「Ｍ」で表わす、は、次の物質を包含す
る：デンドリマーが物理的にもとのままであること（in
tegrity）を感知しうる程度に乱さないで、スターバー
ストデンドリマーと結合させることのできる、製薬学的
物質又は農芸用物質以外の物質、例えば、金属イオン、
例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属；シグナ
ル発生因子、例えば蛍光性実在因子、シグナル反射因
子、例えば、常磁性実在因子；シグナル吸収因子、例え
ば、電子ビーム不透明化剤；フェロモン部分；香料部
分；色素部分など。担持された物質は、掃去因子（scav
enging agent）、例えば、キレート剤（それらが放射
性であるか否かにかかわらず）、あるいは治療用又は診
断用の因子を選択的に掃去できるいかなる部分も包含す
る。
式（Ｉ）のスターバースト複合体は、ＰをＭと、通常適
当な溶媒中で、担持された物質（Ｍ）とスターバースト
デンドリマー（Ｐ）との結合を促進する温度において、
反応させることによって調製される。
当な溶媒中で、担持された物質（Ｍ）とスターバースト
デンドリマー（Ｐ）との結合を促進する温度において、
反応させることによって調製される。
適当な溶媒は、ＰおよびＭが少なくとも部分的に混和性
でありかつ複合体の生成に対して不活性である溶媒であ
る。ＰおよびＭが互いに少なくとも部分的に混和性であ
る場合、溶媒は不必要である。必要なとき、適当な溶媒
の混合物を利用できる。このような適当な溶媒の例は、
水、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトニ
トリル、トルエン、ジメチルスルホキシド又はジメチル
ホルムアミドである。
でありかつ複合体の生成に対して不活性である溶媒であ
る。ＰおよびＭが互いに少なくとも部分的に混和性であ
る場合、溶媒は不必要である。必要なとき、適当な溶媒
の混合物を利用できる。このような適当な溶媒の例は、
水、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトニ
トリル、トルエン、ジメチルスルホキシド又はジメチル
ホルムアミドである。
式（Ｉ）のスターバースト複合体の生成のための反応条
件は、特定のデンドリマー（Ｐ）、担持された物質
（Ｍ）、および生成する結合（＊）の性質に依存する。
典型的には、反応は室温ないし還流温度の範囲内である
ことができる。特定の溶媒および温度の選択は当業者に
とって明らかであろう。
件は、特定のデンドリマー（Ｐ）、担持された物質
（Ｍ）、および生成する結合（＊）の性質に依存する。
典型的には、反応は室温ないし還流温度の範囲内である
ことができる。特定の溶媒および温度の選択は当業者に
とって明らかであろう。
M:Pの比は、デンドリマーの大きさおよび担持された物
質の量に依存する。例えば、イオン性Ｍ対Ｐのモル比
（モルの比）は通常0.1〜1,000:1、好ましくは１〜50:
1、より好ましくは２〜6:1である。有機のＭ対Ｐの重量
比は通常0.1〜5:1、好ましくは0.5〜3:1である。
質の量に依存する。例えば、イオン性Ｍ対Ｐのモル比
（モルの比）は通常0.1〜1,000:1、好ましくは１〜50:
1、より好ましくは２〜6:1である。有機のＭ対Ｐの重量
比は通常0.1〜5:1、好ましくは0.5〜3:1である。
他のスターバースト複合体は、標的指向体（ここで
「Ｔ」と表示する）を含有しかつ式： （Ｔ）ｅ＊（Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （II） 式中、 各Ｔは標的指向体を表わし、 ｅは１又はそれより大きい整数を表わし、そして Ｐ、ｘ、＊、Ｍおよびｙは前に定義した通りである、 によって表わされる複合体である。
「Ｔ」と表示する）を含有しかつ式： （Ｔ）ｅ＊（Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （II） 式中、 各Ｔは標的指向体を表わし、 ｅは１又はそれより大きい整数を表わし、そして Ｐ、ｘ、＊、Ｍおよびｙは前に定義した通りである、 によって表わされる複合体である。
式（II）のスターバースト複合体のうちで、Ｍが信号発
生因子、信号反射因子、又は信号吸収因子であるものは
好ましい。とくに好ましい複合体は、ｘ＝１、ｅ＝１、
ｙ＝２又はそれより大であるものである。ＭおよびＴが
ポリマーと同一もしくは相異なるコネクターを介して結
合しているものは最も好ましい。
生因子、信号反射因子、又は信号吸収因子であるものは
好ましい。とくに好ましい複合体は、ｘ＝１、ｅ＝１、
ｙ＝２又はそれより大であるものである。ＭおよびＴが
ポリマーと同一もしくは相異なるコネクターを介して結
合しているものは最も好ましい。
式（II）のスターバースト複合体は、Ｔ＊Ｐを形成し、
次いでＭを加えることによって、あるいはＰ＊Ｍを形成
し、次いでＴを加えることによって調製する。いずれの
反応計画も、特定の複合体の成分に悪影響を及ぼさない
温度において、かつ必要なとき適当な溶媒の存在下に実
施する。pHをコントロールするために、緩衝剤又は適当
な酸又は塩基の添加を用いる。反応条件は、形成する結
合（＊）のタイプ、使用するスターバーストデンドリマ
ー（Ｐ）、担持された物質（Ｍ）、および標的指向体
（Ｔ）に依存する。あるいは、ＰおよびＭは、通常水中
で、Ｔへの複合化の前に、キレート化することができ
る。Ｔとの複合化（conjgation）は適当な緩衝液中で実
施する。
次いでＭを加えることによって、あるいはＰ＊Ｍを形成
し、次いでＴを加えることによって調製する。いずれの
反応計画も、特定の複合体の成分に悪影響を及ぼさない
温度において、かつ必要なとき適当な溶媒の存在下に実
施する。pHをコントロールするために、緩衝剤又は適当
な酸又は塩基の添加を用いる。反応条件は、形成する結
合（＊）のタイプ、使用するスターバーストデンドリマ
ー（Ｐ）、担持された物質（Ｍ）、および標的指向体
（Ｔ）に依存する。あるいは、ＰおよびＭは、通常水中
で、Ｔへの複合化の前に、キレート化することができ
る。Ｔとの複合化（conjgation）は適当な緩衝液中で実
施する。
T:Pの比は、好ましくは、1:1である。M:Pの比は前の通
りであろう。
りであろう。
スターバースト複合体を標的とすることが（targetin
g）できる標的指向体は、本発明のスターバースト複合
体において使用したとき、スターバースト複合体の少な
くとも一部を所望の標的に放出することをもたらす実在
因子、標的特異性を示す化学的官能性などである。
g）できる標的指向体は、本発明のスターバースト複合
体において使用したとき、スターバースト複合体の少な
くとも一部を所望の標的に放出することをもたらす実在
因子、標的特異性を示す化学的官能性などである。
標的指向体の不存在下に（又は必要に応じて標的指向体
の存在下に）、デンドリマーの表面にあるいはその付近
に位置することができる官能基の数のために、このよう
な官能基のすべて又は実質的な部分を、アニオン性、カ
チオン性、疎水性又は親水性として、反対電荷の所望の
標的へ、あるいは疎水性もしくは親水性の適合性標的
へ、スターバースト複合体を放出することを効果的に促
進することができる。
の存在下に）、デンドリマーの表面にあるいはその付近
に位置することができる官能基の数のために、このよう
な官能基のすべて又は実質的な部分を、アニオン性、カ
チオン性、疎水性又は親水性として、反対電荷の所望の
標的へ、あるいは疎水性もしくは親水性の適合性標的
へ、スターバースト複合体を放出することを効果的に促
進することができる。
保護されたハンドル（handle）（Ｓ）をもつＰを使用す
る式（II）の複合体の調製は、また、式（II）の複合体
を調製するための１つの方法として意図する。この反応
の概要を下に示す： ここで、 Ｓ＊Ｐは保護されたデンドリマーを表わし、 Ｓ＊Ｐ＊ＭはＭと複合化した保護されたデンドリマーを
表わし、 Ｐ＊ＭはＭと複合化したデンドリマー（スターバースト
複合体）を表わし、そして Ｔ＊Ｐ＊Ｍは標的指向体に連結したスターバースト複合
体を表わす。
る式（II）の複合体の調製は、また、式（II）の複合体
を調製するための１つの方法として意図する。この反応
の概要を下に示す： ここで、 Ｓ＊Ｐは保護されたデンドリマーを表わし、 Ｓ＊Ｐ＊ＭはＭと複合化した保護されたデンドリマーを
表わし、 Ｐ＊ＭはＭと複合化したデンドリマー（スターバースト
複合体）を表わし、そして Ｔ＊Ｐ＊Ｍは標的指向体に連結したスターバースト複合
体を表わす。
Ｐ＊Ｍに影響を及ぼさない適当な溶媒を使用できる。例
えば、Ｓがｔ−ブチロキシカルボニルであるとき、Ｓは
水性酸によって除去することができる。
えば、Ｓがｔ−ブチロキシカルボニルであるとき、Ｓは
水性酸によって除去することができる。
スターバースト複合体は、例えば、ラジオイムノアッセ
イ、電子顕微鏡検査、酵素結合免疫収着アッセイ、核磁
気共鳴分光分析、コントラスト像影（contrast imagin
g）およびイムノシントグラフィー（immnoscintograph
y）のような種々の生体外の応用に使用することがで
き、あるいは他の有用な因子の製造のための出発物質と
して使用できる。
イ、電子顕微鏡検査、酵素結合免疫収着アッセイ、核磁
気共鳴分光分析、コントラスト像影（contrast imagin
g）およびイムノシントグラフィー（immnoscintograph
y）のような種々の生体外の応用に使用することがで
き、あるいは他の有用な因子の製造のための出発物質と
して使用できる。
本発明は、また、スターバースト複合体が他の適当なビ
ヒクルと配合されたスターバースト複合体組成物に関す
る。スターバースト複合体の組成物は、必要に応じて、
他の活性成分、添加剤および／又は希釈剤を含有する。
ヒクルと配合されたスターバースト複合体組成物に関す
る。スターバースト複合体の組成物は、必要に応じて、
他の活性成分、添加剤および／又は希釈剤を含有する。
本発明のスターバースト複合体において使用するために
好ましいスターバーストポリマーは、コアから発する、
少なくとも１つの分枝（以後、コアの分枝と呼ぶ）、好
ましくは２又はそれより多い分枝を有するスターパース
トポリマーとして記載することができるポリマーであ
り、前記分枝は少なくとも１つの末端基を有し、ただし
（１）末端基対コアの分枝の比は１より大であり、好ま
しくは２又はそれより大であり、（２）ポリマーにおけ
る単位体積当りの末端基の密度は、同様なコアおよびモ
ノマー部分および匹敵する分子量および数のコアの分枝
を有する延長した従来のスターポリマーのそれの少なく
とも1.5倍であり、延長した従来のスターポリマーのこ
ような分枝の各々は１つだけの末端基を有し、そして
（３）分子容積は、目盛付きコウレイ−ポーリング（Co
rey−Pauling）の分子モデルを使用する寸法の研究によ
って決定して、前記延長した従来のスターポリマーの分
子容積の約80％より多くない。ここで使用するとき、用
語「稠密な」は、「スターポリマー」又は「デンドリマ
ー」を修飾するとき、それが同一の分子量を有する延長
した従来のスターポリマーより小さい分子容積を有する
ことを意味する。稠密なスターポリマーと比較するため
のベースとして使用する延長した従来のスターポリマー
は、稠密なスターポリマーと同一の分子量、同一のコア
およびモノマー成分および同一の数のコアの分枝を有す
るものである。「延長した（extended）」とは、従来の
スターポリマーの個々の分枝がそれらの最大の長さに延
長又は伸張されていることを意味し、例えば、スターポ
リマーがそのための理想の溶媒中に完全に溶媒和されて
いるとき、このような分枝が存在する。さらに、末端基
の数は従来のスターポリマーの分子よりも稠密なスター
ポリマーの分子について大きいが、末端基の化学的構造
は同一である。
好ましいスターバーストポリマーは、コアから発する、
少なくとも１つの分枝（以後、コアの分枝と呼ぶ）、好
ましくは２又はそれより多い分枝を有するスターパース
トポリマーとして記載することができるポリマーであ
り、前記分枝は少なくとも１つの末端基を有し、ただし
（１）末端基対コアの分枝の比は１より大であり、好ま
しくは２又はそれより大であり、（２）ポリマーにおけ
る単位体積当りの末端基の密度は、同様なコアおよびモ
ノマー部分および匹敵する分子量および数のコアの分枝
を有する延長した従来のスターポリマーのそれの少なく
とも1.5倍であり、延長した従来のスターポリマーのこ
ような分枝の各々は１つだけの末端基を有し、そして
（３）分子容積は、目盛付きコウレイ−ポーリング（Co
rey−Pauling）の分子モデルを使用する寸法の研究によ
って決定して、前記延長した従来のスターポリマーの分
子容積の約80％より多くない。ここで使用するとき、用
語「稠密な」は、「スターポリマー」又は「デンドリマ
ー」を修飾するとき、それが同一の分子量を有する延長
した従来のスターポリマーより小さい分子容積を有する
ことを意味する。稠密なスターポリマーと比較するため
のベースとして使用する延長した従来のスターポリマー
は、稠密なスターポリマーと同一の分子量、同一のコア
およびモノマー成分および同一の数のコアの分枝を有す
るものである。「延長した（extended）」とは、従来の
スターポリマーの個々の分枝がそれらの最大の長さに延
長又は伸張されていることを意味し、例えば、スターポ
リマーがそのための理想の溶媒中に完全に溶媒和されて
いるとき、このような分枝が存在する。さらに、末端基
の数は従来のスターポリマーの分子よりも稠密なスター
ポリマーの分子について大きいが、末端基の化学的構造
は同一である。
本発明の複合体中に使用するデンドリマーは、この分野
において知られている方法によって調製できる。上記の
デンドリマー、種々の共反応成分およびコア成分、およ
びそれらの調製方法は、米国特許第4,587,329号に定義
されているとおりであることができる。
において知られている方法によって調製できる。上記の
デンドリマー、種々の共反応成分およびコア成分、およ
びそれらの調製方法は、米国特許第4,587,329号に定義
されているとおりであることができる。
本発明のスターバースト複合体中に使用するためのスタ
ーバーストデンドリマーは、付加反応又は置換反応を行
なうために十分に反応性である末端基を有することがで
きる。このような末端基の例は、アミノ、ヒドロキシ、
メルカプト、カルボキシ、アルケニル、アリル、ビニ
ル、アミド、ハロ、尿素、オキシラニル、アジリジニ
ル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、スルホナト、ホ
スホナト、イソシアナトおよびイソチオシアナトを包含
する。デンドリマーは従来のスターポリマー又はスター
分枝ポリマーと異なり、デンドリマーは等しい数のコア
の分枝および等しいコアの分枝の長さを有する従来の延
長したスターポリマーよりも、分子容積の単位当りの末
端基の濃度が大きい。こうして、デンドリマー中の単位
体積当りの末端基の密度は、通常、従来の延長したスタ
ーポリマーにおける末端基の密度の少なくとも1.5倍、
好ましくは少なくとも10倍、最も好ましくは15〜50倍で
ある。スターバーストデンドリマー中のコアの分枝当り
の末端基の比は、好ましくは少なくとも２、より好まし
くは少なくとも３、最も好ましくは４〜1024である。好
ましくは、所定のポリマーの分子量について、スターバ
ーストデンドリマーの分子容積は、従来の延長したスタ
ーポリマーの分子容積の70容量％より小、より好ましく
は16〜60容量％、最も好ましくは７〜50容量％である。
ーバーストデンドリマーは、付加反応又は置換反応を行
なうために十分に反応性である末端基を有することがで
きる。このような末端基の例は、アミノ、ヒドロキシ、
メルカプト、カルボキシ、アルケニル、アリル、ビニ
ル、アミド、ハロ、尿素、オキシラニル、アジリジニ
ル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、スルホナト、ホ
スホナト、イソシアナトおよびイソチオシアナトを包含
する。デンドリマーは従来のスターポリマー又はスター
分枝ポリマーと異なり、デンドリマーは等しい数のコア
の分枝および等しいコアの分枝の長さを有する従来の延
長したスターポリマーよりも、分子容積の単位当りの末
端基の濃度が大きい。こうして、デンドリマー中の単位
体積当りの末端基の密度は、通常、従来の延長したスタ
ーポリマーにおける末端基の密度の少なくとも1.5倍、
好ましくは少なくとも10倍、最も好ましくは15〜50倍で
ある。スターバーストデンドリマー中のコアの分枝当り
の末端基の比は、好ましくは少なくとも２、より好まし
くは少なくとも３、最も好ましくは４〜1024である。好
ましくは、所定のポリマーの分子量について、スターバ
ーストデンドリマーの分子容積は、従来の延長したスタ
ーポリマーの分子容積の70容量％より小、より好ましく
は16〜60容量％、最も好ましくは７〜50容量％である。
本発明のスターバースト複合体中に使用する好ましいス
ターバーストデンドリマー、樹木状の分枝に共有結合し
た１価又は多価のコアを有するとして特徴づけられる。
このような規則正しい枝分れは次の順序によって例示さ
れ、ここでＧは世代の数を表わす： 数学的には、樹木状の分枝の末端基の数（＃）と分枝の
世代の数との間の関係は次のように表わすことができ
る： 式中、Ｇは世代の数であり、Nrはアミンの場合における
如く少なくとも２である繰り返し単位の繰り返し倍率
（多重度）（multiplicity）である。デンドリマー中の
末端基の合計の数は、次によって決定される： 式中、ＧおよびNrは上に定義した通りであり、そしてNc
はコア化合物の原子価（しばしばコアの官能価と呼ばれ
る）を表わす。したがって、本発明のデンドリマーはそ
の成分部分において次のように表わすことができる： 式中、コア、末端部分、ＧおよびNcは上に定義した通り
であり、そして繰り返し単位はNr＋１の原子価又は官能
性を有し、ここでNrに定義した通りである。
ターバーストデンドリマー、樹木状の分枝に共有結合し
た１価又は多価のコアを有するとして特徴づけられる。
このような規則正しい枝分れは次の順序によって例示さ
れ、ここでＧは世代の数を表わす： 数学的には、樹木状の分枝の末端基の数（＃）と分枝の
世代の数との間の関係は次のように表わすことができ
る： 式中、Ｇは世代の数であり、Nrはアミンの場合における
如く少なくとも２である繰り返し単位の繰り返し倍率
（多重度）（multiplicity）である。デンドリマー中の
末端基の合計の数は、次によって決定される： 式中、ＧおよびNrは上に定義した通りであり、そしてNc
はコア化合物の原子価（しばしばコアの官能価と呼ばれ
る）を表わす。したがって、本発明のデンドリマーはそ
の成分部分において次のように表わすことができる： 式中、コア、末端部分、ＧおよびNcは上に定義した通り
であり、そして繰り返し単位はNr＋１の原子価又は官能
性を有し、ここでNrに定義した通りである。
本発明の目的に対して好ましいデンドリマーであるコポ
リマーのデンドリマーは、高度に枝分れした（樹木状
の）列（array）で多官能性モノマー単位から構成され
た独特の化合物である。デンドリマー分子は、多官能性
開始単位（コアの化合物）、多官能性繰り返し単位およ
び末端単位から調製され、そして末端単位は繰り返し単
位と同一であるかあるいは異なることができる。コアの
化合物は式（Zc）Ncによって表わされ、ここではコ
アを表わし、Zcはに結合した官能基であり、そしてNc
はコア官能基を表わし、この官能基は好ましくは２又は
それより大であり、最も好ましくは３又はそれより大で
ある。こうして、デンドリマー分子はある数（Nc）の官
能基、Zc、に結合した多官能性コア、を含んで成り、
それら（Zc）の各々は第１世代の繰り返し単位、X1Y
1（Z1）N1、の単官能性テイル（tail）に連結されてお
り、１つの世代の繰り返し単位のＺ基の各々は、末端の
世代に到達するまで、次の世代の繰り返し単位の単官能
性テイルに結合している。
リマーのデンドリマーは、高度に枝分れした（樹木状
の）列（array）で多官能性モノマー単位から構成され
た独特の化合物である。デンドリマー分子は、多官能性
開始単位（コアの化合物）、多官能性繰り返し単位およ
び末端単位から調製され、そして末端単位は繰り返し単
位と同一であるかあるいは異なることができる。コアの
化合物は式（Zc）Ncによって表わされ、ここではコ
アを表わし、Zcはに結合した官能基であり、そしてNc
はコア官能基を表わし、この官能基は好ましくは２又は
それより大であり、最も好ましくは３又はそれより大で
ある。こうして、デンドリマー分子はある数（Nc）の官
能基、Zc、に結合した多官能性コア、を含んで成り、
それら（Zc）の各々は第１世代の繰り返し単位、X1Y
1（Z1）N1、の単官能性テイル（tail）に連結されてお
り、１つの世代の繰り返し単位のＺ基の各々は、末端の
世代に到達するまで、次の世代の繰り返し単位の単官能
性テイルに結合している。
デンドリマーの分子において、繰り返し単位は一世代内
で同一であるが、世代ごとに異なることができる。繰り
返し、X1Y1（Z1）N1、において、X1は第１世代の繰り返
し単位の単官能性テイルを表わし、Y1は第１世代を構成
する部分を表わし、Z1は第１世代の繰り返し単位の多官
能性ヘッド（head）の官能基を表わし、そしてコアの化
合物、（Zc）Nc、又は他の世代の官能基と同一である
か又は異なることができる、そしてN1は２又はそれより
大きい、好ましくは２、３又は４の数であり、これは第
１世代における繰り返し単位の多官能性ヘッドの多重度
を表わす。一般に、繰り返し単位は式XiYi（Zi）Niによ
って表わされ、式中「ｉ」は第１からｔ−１世代までの
特定の世代を表わす。こうして、好ましいデンドリマー
分枝において、第１世代の繰り返し単位の各Z1は第２世
代の繰り返し単位のX2に結合しており、そして世代を通
して世代の数「ｉ」における繰り返し単位XiYi（Zi）Ni
についての各Zi基は世代の数「ｉ＋１」の繰り返し単位
のテイル（Xi+1）に結合している。好ましいデンドリマ
ー分子の最後又は末端は末端単位、XtYt（Zt）Ntからな
り、式中ｔは末端の世代の世代数を表わし、そしてXt、
Yt、ZtおよびNtはXi、Yi、ZiおよびNiと同一であるかあ
るいは異なることができ、ただしZt基に結合した引き続
く世代は存在せず、そしてNtは２より小さく、例えば、
０又は１であることができる。したがって、好ましいデ
ンドリマーは、 ｉは１〜ｔ−１であり、そして記号は前に定義した通り
である、 によって表わされる分子式を有する。Π関数はその規定
された限界の間のすべての値の積である。こうして、 は１つの樹木状の枝の第ｉ番目の世代を構成する、繰り
返し単位、XiYi（Zi）Ni、の数であり、そしてｉが１で
あるとき、 コポリマーのデンドリマーにおいて、１つの世代の繰り
返し単位は少なくとも１つの他の世代の繰り返し単位と
は異なる。好ましいデンドリマーは、下に記載する構造
式に例示するように非常に対称的である。好ましいデン
ドリマーは他の試薬との接触によって官能化されたデン
ドリマーに転化することができる。例えば、酸塩化物と
の反応によって末端世代のヒドロキシルのエステルへの
転化により、エステル末端官能化デンドリマーが得られ
る。この官能化は利用可能な官能基の数によって規定さ
れる理論的最大まで実施する必要はなく、こうして、官
能化されたデンドリマーは、非常に高い対称性又は正確
に規定された分子式を有しないことがあり、好ましいデ
ンドリマーでそういう場合がある。
で同一であるが、世代ごとに異なることができる。繰り
返し、X1Y1（Z1）N1、において、X1は第１世代の繰り返
し単位の単官能性テイルを表わし、Y1は第１世代を構成
する部分を表わし、Z1は第１世代の繰り返し単位の多官
能性ヘッド（head）の官能基を表わし、そしてコアの化
合物、（Zc）Nc、又は他の世代の官能基と同一である
か又は異なることができる、そしてN1は２又はそれより
大きい、好ましくは２、３又は４の数であり、これは第
１世代における繰り返し単位の多官能性ヘッドの多重度
を表わす。一般に、繰り返し単位は式XiYi（Zi）Niによ
って表わされ、式中「ｉ」は第１からｔ−１世代までの
特定の世代を表わす。こうして、好ましいデンドリマー
分枝において、第１世代の繰り返し単位の各Z1は第２世
代の繰り返し単位のX2に結合しており、そして世代を通
して世代の数「ｉ」における繰り返し単位XiYi（Zi）Ni
についての各Zi基は世代の数「ｉ＋１」の繰り返し単位
のテイル（Xi+1）に結合している。好ましいデンドリマ
ー分子の最後又は末端は末端単位、XtYt（Zt）Ntからな
り、式中ｔは末端の世代の世代数を表わし、そしてXt、
Yt、ZtおよびNtはXi、Yi、ZiおよびNiと同一であるかあ
るいは異なることができ、ただしZt基に結合した引き続
く世代は存在せず、そしてNtは２より小さく、例えば、
０又は１であることができる。したがって、好ましいデ
ンドリマーは、 ｉは１〜ｔ−１であり、そして記号は前に定義した通り
である、 によって表わされる分子式を有する。Π関数はその規定
された限界の間のすべての値の積である。こうして、 は１つの樹木状の枝の第ｉ番目の世代を構成する、繰り
返し単位、XiYi（Zi）Ni、の数であり、そしてｉが１で
あるとき、 コポリマーのデンドリマーにおいて、１つの世代の繰り
返し単位は少なくとも１つの他の世代の繰り返し単位と
は異なる。好ましいデンドリマーは、下に記載する構造
式に例示するように非常に対称的である。好ましいデン
ドリマーは他の試薬との接触によって官能化されたデン
ドリマーに転化することができる。例えば、酸塩化物と
の反応によって末端世代のヒドロキシルのエステルへの
転化により、エステル末端官能化デンドリマーが得られ
る。この官能化は利用可能な官能基の数によって規定さ
れる理論的最大まで実施する必要はなく、こうして、官
能化されたデンドリマーは、非常に高い対称性又は正確
に規定された分子式を有しないことがあり、好ましいデ
ンドリマーでそういう場合がある。
ホモポリマーのデンドリマーの場合において、繰り返し
単位、XiYi（Zi）Ni、のすべては同一である。すべての
Niの値は等しい（Nrとして定義して）ので、繰り返し単
位の数を表わす積の関数は指数の形になる。したがっ
て、分子式は次のようにいっそう簡単な式で表わすこと
ができる： 式中、ｉ＝１〜ｔ−１である。
単位、XiYi（Zi）Ni、のすべては同一である。すべての
Niの値は等しい（Nrとして定義して）ので、繰り返し単
位の数を表わす積の関数は指数の形になる。したがっ
て、分子式は次のようにいっそう簡単な式で表わすこと
ができる： 式中、ｉ＝１〜ｔ−１である。
この形は、なお、各々がNcNr（i-1）繰り返し単位、XiY
i（Zi）Ni、から成る、異なる世代ｉの間の区別を示
す。世代を１つの項に結合すると、次式が得られる： 又は 式中、XrYr（Zr）Nrはすべての世代ｉにおいて使用する
繰り返し単位である。
i（Zi）Ni、から成る、異なる世代ｉの間の区別を示
す。世代を１つの項に結合すると、次式が得られる： 又は 式中、XrYr（Zr）Nrはすべての世代ｉにおいて使用する
繰り返し単位である。
結局、ポリマー化合物がこれらの上の式に適合する場
合、ポリマーはスターバーストポリマーである。逆に、
ポリマー化合物がこれらの上の式に適合しない場合、ポ
リマーはスターバーストポリマーではない。また、ポリ
マーがスターバーストポリマーであるか否かを決定する
ため、それを調製するために用いた方法を知る必要はな
く、それが上の式に合致するかどうかのみを知ればよ
い。これらの式は、また、デンドリマーの世代（Ｇ）又
は列形式（tiering）を立証している。
合、ポリマーはスターバーストポリマーである。逆に、
ポリマー化合物がこれらの上の式に適合しない場合、ポ
リマーはスターバーストポリマーではない。また、ポリ
マーがスターバーストポリマーであるか否かを決定する
ため、それを調製するために用いた方法を知る必要はな
く、それが上の式に合致するかどうかのみを知ればよ
い。これらの式は、また、デンドリマーの世代（Ｇ）又
は列形式（tiering）を立証している。
明らかに、Ｐ＊Ｍの結合が起こる方法および場所に依存
する、因子（Ｍ）対デンドリマー（Ｐ）の比を決定する
ためにいくつかの方法が存在する。内部のカプセル化が
存在するとき、M:Pの重量比は通常10:1、好ましくは8:
1、より好ましくは5:1、最も好ましくは3:1である。こ
の比は0.5:1〜0.1:1程度に低いことができる。内部の化
学量論を用いるとき、M:Pの重量比は内部のカプセル化
についてと同一である。外部の化学量論を用いるとき、
M:Pのモル／モルの比は次の式によって与えられる： Ｍ ： Ｐ （Ａ） ５ NcNtNrG-1 １ （Ｂ） ３ NcNtNrG-1 １ （Ｃ） １ NcNtNrG-1 １ ここでNcはコアの官能価を意味し、Ntは末端基の繰り返
し倍率を意味し、そしてNrは枝の接合の多重度を意味す
る。NcNtNrG-1の項はＺ基の数を生ずるであろう。こう
して、例えば、上の（Ａ）は蛋白質、酵素又は高度に帯
電した分子が表面上に存在するとき、生ずることがで
き、上の（Ｂ）はそれがオクタン酸であるとき、生ずる
ことができ、そして上の（Ｃ）は表面のエステル基をカ
ルボキシレートのイオン又は基に転化するとき、生ずる
ことができる。
する、因子（Ｍ）対デンドリマー（Ｐ）の比を決定する
ためにいくつかの方法が存在する。内部のカプセル化が
存在するとき、M:Pの重量比は通常10:1、好ましくは8:
1、より好ましくは5:1、最も好ましくは3:1である。こ
の比は0.5:1〜0.1:1程度に低いことができる。内部の化
学量論を用いるとき、M:Pの重量比は内部のカプセル化
についてと同一である。外部の化学量論を用いるとき、
M:Pのモル／モルの比は次の式によって与えられる： Ｍ ： Ｐ （Ａ） ５ NcNtNrG-1 １ （Ｂ） ３ NcNtNrG-1 １ （Ｃ） １ NcNtNrG-1 １ ここでNcはコアの官能価を意味し、Ntは末端基の繰り返
し倍率を意味し、そしてNrは枝の接合の多重度を意味す
る。NcNtNrG-1の項はＺ基の数を生ずるであろう。こう
して、例えば、上の（Ａ）は蛋白質、酵素又は高度に帯
電した分子が表面上に存在するとき、生ずることがで
き、上の（Ｂ）はそれがオクタン酸であるとき、生ずる
ことができ、そして上の（Ｃ）は表面のエステル基をカ
ルボキシレートのイオン又は基に転化するとき、生ずる
ことができる。
もちろん、種々の寸法の他の構造体は、当業者によれ
ば、使用するデンドリマーの成分および世代の数を適当
に変化させることによって容易に調製できる。寸法は小
さいことにおいて意味がある。匹敵する分子量の線状の
ポリマーは、同一分子量のデンドリマーよりもはるかに
大きい旋回の半径（その完全に延長した状態で）を有す
るであろう。標的指向体（target director）をデンド
リマーへ連結することは、本発明の他の面である。本発
明の好ましい実施態様において、とくに抗体を標的指向
体として使用する場合、反応性官能基、例えば、カルボ
キシル、スルフヒドリン、反応性アルデヒド、反応性オ
レフィン系誘導体、イソチオシアナト、イソシアナト、
アミノ、反応性アリールハライド、又は反応性アルキル
ハライドをデンドリマーについて便利に用いることがで
きる。反応性官能基は、既知の技術、例えば、次の技術
を使用してデンドリマーに導入することができる： （１）異なる反応性の官能基を内部に組込んで有するヘ
テロ官能性開始剤（デンドリマーを合成するための出発
物質として）の使用。このようなヘテロ官能性開始剤に
おいて、官能基の少なくとも１つはデンドリマーの形成
のための開始部位として働き、そして他の官能基の少な
くとも１つは標的指向体への連結に利用可能であるが、
デンドリマーの合成を開始することはできない。例え
ば、保護されたアニリンの使用は、アニリンのNH2を反
応させないで、分子内のNH2基の更なる修飾を可能とす
る。
ば、使用するデンドリマーの成分および世代の数を適当
に変化させることによって容易に調製できる。寸法は小
さいことにおいて意味がある。匹敵する分子量の線状の
ポリマーは、同一分子量のデンドリマーよりもはるかに
大きい旋回の半径（その完全に延長した状態で）を有す
るであろう。標的指向体（target director）をデンド
リマーへ連結することは、本発明の他の面である。本発
明の好ましい実施態様において、とくに抗体を標的指向
体として使用する場合、反応性官能基、例えば、カルボ
キシル、スルフヒドリン、反応性アルデヒド、反応性オ
レフィン系誘導体、イソチオシアナト、イソシアナト、
アミノ、反応性アリールハライド、又は反応性アルキル
ハライドをデンドリマーについて便利に用いることがで
きる。反応性官能基は、既知の技術、例えば、次の技術
を使用してデンドリマーに導入することができる： （１）異なる反応性の官能基を内部に組込んで有するヘ
テロ官能性開始剤（デンドリマーを合成するための出発
物質として）の使用。このようなヘテロ官能性開始剤に
おいて、官能基の少なくとも１つはデンドリマーの形成
のための開始部位として働き、そして他の官能基の少な
くとも１つは標的指向体への連結に利用可能であるが、
デンドリマーの合成を開始することはできない。例え
ば、保護されたアニリンの使用は、アニリンのNH2を反
応させないで、分子内のNH2基の更なる修飾を可能とす
る。
標的指向体への連結に利用可能である官能基は、３つの
形態の１つにおいて開始剤分子の一部であることができ
る：すなわち： （ａ） それを標的指向体との連結において使用する形
態において。これは、デンドリマーの合成に含まれる合
成の工程のいずれもこの中心において反応を生ずること
ができないとき、可能である。
形態の１つにおいて開始剤分子の一部であることができ
る：すなわち： （ａ） それを標的指向体との連結において使用する形
態において。これは、デンドリマーの合成に含まれる合
成の工程のいずれもこの中心において反応を生ずること
ができないとき、可能である。
（ｂ） 標的指向体への連結のために使用した官能基が
デンドリマーの合成に含まれる合成工程におちて反応性
であるとき、それは保護基を使用することによって保護
することができ、その保護基は含まれる合成の手順に対
してその基を非反応性とするが、それ自体巨大分子の残
部のもとのままの状態（integrity）を変えない方法で
容易に除去できる。
デンドリマーの合成に含まれる合成工程におちて反応性
であるとき、それは保護基を使用することによって保護
することができ、その保護基は含まれる合成の手順に対
してその基を非反応性とするが、それ自体巨大分子の残
部のもとのままの状態（integrity）を変えない方法で
容易に除去できる。
（ｃ） 標的指向体との連結のために使用すべき反応性
の官能性のための簡単な保護基を見出すことができない
場合、デンドリマーの合成において使用する合成手順の
すべてにおいて非反応性である合成の前駆体を使用する
ことができる。合成が完結したとき、この官能基は、こ
の分子の残部のもとのままの状態を変えない方法で、所
望の連結基に容易に転化することができなくてはならな
い。
の官能性のための簡単な保護基を見出すことができない
場合、デンドリマーの合成において使用する合成手順の
すべてにおいて非反応性である合成の前駆体を使用する
ことができる。合成が完結したとき、この官能基は、こ
の分子の残部のもとのままの状態を変えない方法で、所
望の連結基に容易に転化することができなくてはならな
い。
（２）所望の反応性官能基を前もって形成したデンドリ
マー上にカップリング（共有的に）すること。使用する
試薬はデンドリマーの末端官能基と容易に反応する官能
性を含有しなくてはならない。標的因子と連結するため
に究極的に使用すべき官能基は、その最終の形態におい
て、保護された官能基として、あるいは合成の前駆体と
して存在することができる。この連結官能性を使用する
形態は、利用すべき合成手順の間のそれがもとのままで
あること、およびこの基を連結のために利用可能とする
ために必要な条件に最終の巨大分子が耐えることのでき
る能力に依存する。例えば、ポリエチレンイミン（PE
I）について好ましいルートは、 を使用する。
マー上にカップリング（共有的に）すること。使用する
試薬はデンドリマーの末端官能基と容易に反応する官能
性を含有しなくてはならない。標的因子と連結するため
に究極的に使用すべき官能基は、その最終の形態におい
て、保護された官能基として、あるいは合成の前駆体と
して存在することができる。この連結官能性を使用する
形態は、利用すべき合成手順の間のそれがもとのままで
あること、およびこの基を連結のために利用可能とする
ために必要な条件に最終の巨大分子が耐えることのでき
る能力に依存する。例えば、ポリエチレンイミン（PE
I）について好ましいルートは、 を使用する。
上の（１）において使用するためのヘテロ官能性開始剤
の例は、次の例示的例を包含する： とくに重要ないくつかの化学が存在する： １）スターバーストポリアミドアミン（「PAMAM」）の
化学； ２）スターバーストポリエチレンイミン（「PEI」）の
化学； ３）PAMAMの表面をもつスターバーストPEIの化合物； ４）スターバーストポリエーテル（「PE」）の化学。
の例は、次の例示的例を包含する： とくに重要ないくつかの化学が存在する： １）スターバーストポリアミドアミン（「PAMAM」）の
化学； ２）スターバーストポリエチレンイミン（「PEI」）の
化学； ３）PAMAMの表面をもつスターバーストPEIの化合物； ４）スターバーストポリエーテル（「PE」）の化学。
デンドリマーの表面の官能性の修飾は、他の有用な官能
基、例えば、次のものを提供できる： −OPO3H2、−PO3H2、−PO3H-1、 −PO3 -2、−CO2 -1、−SO2H、−SO2 -1、 −SO3H、−SO3 -1、−NR1R2、−R5、 −OH、−OR1、−NH2、ポリエーテル、パーフッ素化アル
キル、 式中、 Ｒはアルキル、アリール又は水素を表わし、 R1はアルキル、アリール、水素、又は を表わし、 R2はアルキル、アリール、又は を表わし、 R3は−OH、−SH、−CO2H、−SO2H、 又は−SO3Hを表わし、 R4はアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、
メルカプト、カルボキシ、ニトロ、水素、ブロモ、クロ
ロ、ヨード、又はフルオロを表わし、R5はアルキルを表
わし、 ＸはNR、Ｏ又はＳを表わし、そして ｎは１、２又は３の整数を表わす； ポリエーテル；又は他のイムノ不感受性部分。
基、例えば、次のものを提供できる： −OPO3H2、−PO3H2、−PO3H-1、 −PO3 -2、−CO2 -1、−SO2H、−SO2 -1、 −SO3H、−SO3 -1、−NR1R2、−R5、 −OH、−OR1、−NH2、ポリエーテル、パーフッ素化アル
キル、 式中、 Ｒはアルキル、アリール又は水素を表わし、 R1はアルキル、アリール、水素、又は を表わし、 R2はアルキル、アリール、又は を表わし、 R3は−OH、−SH、−CO2H、−SO2H、 又は−SO3Hを表わし、 R4はアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、
メルカプト、カルボキシ、ニトロ、水素、ブロモ、クロ
ロ、ヨード、又はフルオロを表わし、R5はアルキルを表
わし、 ＸはNR、Ｏ又はＳを表わし、そして ｎは１、２又は３の整数を表わす； ポリエーテル；又は他のイムノ不感受性部分。
官能基の選択は、デンドリマーを設計するための特定の
最終用途に依存する。
最終用途に依存する。
次の実施例により、本発明をさらに説明するが、本発明
の範囲を限定するものと解釈すべきではない。文字の実
施例は出発物質の調製に関し、そして数字の実施例は生
成物の調製に関する。
の範囲を限定するものと解釈すべきではない。文字の実
施例は出発物質の調製に関し、そして数字の実施例は生
成物の調製に関する。
実施例Ａ ２−カルボキサミド−３−（４′−ニトロフェニル）−
プロパンアミドの調製 ｐ−ニトロベンジルマロネートジエチルエステル（2.4
g、8.13ミリモル）を35mlのメタノール中に溶解した。
この溶液を50〜55℃に攪拌しながら加熱し、そして無水
アンモニアの流れをこの溶液を通して64時間泡立てて通
入した。この溶液を冷却し、白色の凝集した生成物をろ
過し、そして225mlの沸騰するメタノールから再結晶化
すると、1.85g（7.80ミリモル）のビスアミドが96％の
収率で得られた（融点＝235.6℃（分解）。
プロパンアミドの調製 ｐ−ニトロベンジルマロネートジエチルエステル（2.4
g、8.13ミリモル）を35mlのメタノール中に溶解した。
この溶液を50〜55℃に攪拌しながら加熱し、そして無水
アンモニアの流れをこの溶液を通して64時間泡立てて通
入した。この溶液を冷却し、白色の凝集した生成物をろ
過し、そして225mlの沸騰するメタノールから再結晶化
すると、1.85g（7.80ミリモル）のビスアミドが96％の
収率で得られた（融点＝235.6℃（分解）。
構造はMS、1Hおよび13C NHR分光分析によって確証され
た。元素分析:C10H11O4N3について計算 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値： 50.63 4.69 17.72 実測値： 50.75 4.81 17.94 実施例Ｂ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４′−ニト
ロフェニル）プロパンの調製 ２−カルボキサミド−３−（４′−ニトロフェニル）プ
ロパンアミド（2.0g、8.43ミリモル）を、35mlの乾燥テ
トラヒドロフラン中で窒素の雰囲気下に攪拌しながらス
ラリー化した。この混合物にボラン／テトラヒドロフラ
ン錯体（106ml、106ミリモル）を注射器で添加した。次
いで、この反応混合物を48時間還流加熱し、その間懸濁
したアミドは溶解した。この溶液を冷却し、そしてテト
ラヒドロフランを回転蒸発器で真空除去した。粗生成物
およびボランの残留物をエタノール50mlに溶解しそして
この溶液を無水塩化水素ガスでパージした。この溶液を
１時間還流し、そして溶媒を真空除去した。粗製の塩酸
塩を15mlの脱イオン水中に溶解し、２×50ml部分の塩化
メチレンで抽出した。水性相を氷浴中でアルゴンのブラ
ンケットの下で冷却し、そして50％の水酸化ナトリウム
を塩基性pH＝11.7となるまでゆっくり添加した。塩基性
の水相を４×25mlの部分の塩化メチレンで抽出し、そし
てこれらの一緒にした抽出液を蒸発（回転）すると、1.
45gの琥珀色の油が得られた。こお油をジエチルエーテ
ル（50ml）で摩砕し、そして短いシリカゲル（等級62ア
ルドリッヒ）カラムを通して加圧下にろ過した。このカ
ラムを100mlのエーテルで洗浄し、そして一緒にしたろ
過を真空蒸発すると、1.05g（5.02ミリモル）の標題ジ
アミンが透明な油として得られた（融点＝275〜278℃
（分解）ビスHCl塩）。構造はMS、1Hおよび13C NMR分
光分析によって確証された。元素分析:C10H17N3O2Cl2に
ついて計算 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値： 42.57 6.07 14.89 実測値： 43.00 6.14 15.31 実施例Ｃ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４′−アミ
ノフェニル）プロパンの調製 ボラン／テトラヒドロフラン溶液（70ml、70ミリモル）
を、４−アミノ−ベンジルマロンアミド（1.5g、7.24ミ
リモル）を含有するフラスコに攪拌しながらカニューレ
の針で窒素下に添加した。この溶液を40時間還流させ
た。無色の溶液を冷却し、そして過剰のテトラヒドロフ
ランを回転蒸発によって除去すると、透明なゼラチン様
油が得られた。メタノール（50ml）をこの油に注意して
添加し、ガスの発生が認められた。乾燥塩化水素をこの
懸濁液中に泡立てて通入して溶解を実施し、次いでこの
溶液を１分間還流した。メタノール/HClを回転蒸発し、
そして得られる塩酸塩を同一の溶解／還流手順に再び通
した。得られた塩酸塩を10mlの水中に溶解し、そして氷
浴中でアルゴン下に冷却した。濃水酸化ナトリウム（50
％）を攪拌しながらゆっくり添加してpH＝11にした。次
いで、この水溶液を２×100mlの部分のクロロホルムで
抽出し、これらを一緒にし、そして乾燥せずに短いシリ
カゲルのプラグを通してろ過した。溶媒を真空（回転）
除去すると、標題化合物（0.90g、5.02ミリモル）が70
％の収率で得られた（Rf＝0.65−CHCl3/MeOH/NH4OH濃−
2/2/1）。この構造はMS、1Hおよび13C NMRによって確
証され、そしてそれ以上精製しないで使用した。
た。元素分析:C10H11O4N3について計算 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値： 50.63 4.69 17.72 実測値： 50.75 4.81 17.94 実施例Ｂ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４′−ニト
ロフェニル）プロパンの調製 ２−カルボキサミド−３−（４′−ニトロフェニル）プ
ロパンアミド（2.0g、8.43ミリモル）を、35mlの乾燥テ
トラヒドロフラン中で窒素の雰囲気下に攪拌しながらス
ラリー化した。この混合物にボラン／テトラヒドロフラ
ン錯体（106ml、106ミリモル）を注射器で添加した。次
いで、この反応混合物を48時間還流加熱し、その間懸濁
したアミドは溶解した。この溶液を冷却し、そしてテト
ラヒドロフランを回転蒸発器で真空除去した。粗生成物
およびボランの残留物をエタノール50mlに溶解しそして
この溶液を無水塩化水素ガスでパージした。この溶液を
１時間還流し、そして溶媒を真空除去した。粗製の塩酸
塩を15mlの脱イオン水中に溶解し、２×50ml部分の塩化
メチレンで抽出した。水性相を氷浴中でアルゴンのブラ
ンケットの下で冷却し、そして50％の水酸化ナトリウム
を塩基性pH＝11.7となるまでゆっくり添加した。塩基性
の水相を４×25mlの部分の塩化メチレンで抽出し、そし
てこれらの一緒にした抽出液を蒸発（回転）すると、1.
45gの琥珀色の油が得られた。こお油をジエチルエーテ
ル（50ml）で摩砕し、そして短いシリカゲル（等級62ア
ルドリッヒ）カラムを通して加圧下にろ過した。このカ
ラムを100mlのエーテルで洗浄し、そして一緒にしたろ
過を真空蒸発すると、1.05g（5.02ミリモル）の標題ジ
アミンが透明な油として得られた（融点＝275〜278℃
（分解）ビスHCl塩）。構造はMS、1Hおよび13C NMR分
光分析によって確証された。元素分析:C10H17N3O2Cl2に
ついて計算 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値： 42.57 6.07 14.89 実測値： 43.00 6.14 15.31 実施例Ｃ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４′−アミ
ノフェニル）プロパンの調製 ボラン／テトラヒドロフラン溶液（70ml、70ミリモル）
を、４−アミノ−ベンジルマロンアミド（1.5g、7.24ミ
リモル）を含有するフラスコに攪拌しながらカニューレ
の針で窒素下に添加した。この溶液を40時間還流させ
た。無色の溶液を冷却し、そして過剰のテトラヒドロフ
ランを回転蒸発によって除去すると、透明なゼラチン様
油が得られた。メタノール（50ml）をこの油に注意して
添加し、ガスの発生が認められた。乾燥塩化水素をこの
懸濁液中に泡立てて通入して溶解を実施し、次いでこの
溶液を１分間還流した。メタノール/HClを回転蒸発し、
そして得られる塩酸塩を同一の溶解／還流手順に再び通
した。得られた塩酸塩を10mlの水中に溶解し、そして氷
浴中でアルゴン下に冷却した。濃水酸化ナトリウム（50
％）を攪拌しながらゆっくり添加してpH＝11にした。次
いで、この水溶液を２×100mlの部分のクロロホルムで
抽出し、これらを一緒にし、そして乾燥せずに短いシリ
カゲルのプラグを通してろ過した。溶媒を真空（回転）
除去すると、標題化合物（0.90g、5.02ミリモル）が70
％の収率で得られた（Rf＝0.65−CHCl3/MeOH/NH4OH濃−
2/2/1）。この構造はMS、1Hおよび13C NMRによって確
証され、そしてそれ以上精製しないで使用した。
実施例Ｄ ６−（４−アミノベンジル）−1,4,8,11−テトラアザ−
5,7−ジオキソウンデカンの調製 ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（2.03
g、8,43ミリモル）を10mlのメタノール中に溶解した。
この溶液を10mlのメタノール中の新しく蒸留したエチレ
ンジアミン（6.00g、103.4ミリモル）の攪拌した溶液
に、窒素下に２時間かけて滴々添加した。この透明溶液
を４日間攪拌し、そして薄層クロマトグラフィー（TL
C）分析はジエステル（Rf＝0.91）がビスアミド（Rf＝
0.42−20％の濃NH4OH/80％のエタノール）に完全に転化
したことを示した。この物質は強くニンヒドリン陽性で
あった。メタノールおよび過剰のジアミンを回転蒸発器
で除去し、そして得られた白色固体を一夜真空（10-2m
m、50℃）乾燥すると、粗生成物（2.45g、8.36ミリモ
ル））が99％の収率で得られた。分析試料をクロロホル
ム／ヘキサンから再結晶した、融点160−161℃。質量分
析、1Hおよび13C NMRのデータは提案する構造と一致し
た。
5,7−ジオキソウンデカンの調製 ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（2.03
g、8,43ミリモル）を10mlのメタノール中に溶解した。
この溶液を10mlのメタノール中の新しく蒸留したエチレ
ンジアミン（6.00g、103.4ミリモル）の攪拌した溶液
に、窒素下に２時間かけて滴々添加した。この透明溶液
を４日間攪拌し、そして薄層クロマトグラフィー（TL
C）分析はジエステル（Rf＝0.91）がビスアミド（Rf＝
0.42−20％の濃NH4OH/80％のエタノール）に完全に転化
したことを示した。この物質は強くニンヒドリン陽性で
あった。メタノールおよび過剰のジアミンを回転蒸発器
で除去し、そして得られた白色固体を一夜真空（10-2m
m、50℃）乾燥すると、粗生成物（2.45g、8.36ミリモ
ル））が99％の収率で得られた。分析試料をクロロホル
ム／ヘキサンから再結晶した、融点160−161℃。質量分
析、1Hおよび13C NMRのデータは提案する構造と一致し
た。
実施例Ｅ メシルアジリジンと１−アミノ−２−（アミノメチル）
−３−（４−ニトロフェニル）プロパンとの反応 １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロパン（400mg、1.91ミリモル、＞96％の
純度）を、10.5mlの無水エタノール中に窒素下に溶解し
た。メシルアジリジン（950mg、7.85ミリモル）を攪拌
したジアミン溶液に固体として添加した。得られた反応
混合物を25℃で14時間磁気攪拌機を使用して攪拌し、そ
してこの期間の間に白色のゴム状残留物がフラスコの側
面に形成した。エタノールをデカンテーションし、そし
て残留物を他の15mlの部分のエタノールで摩砕して未反
応のアジリジンを除去した。ゴム状生成物を真空（10-1
mm、25℃）乾燥すると、テトラキスメチルスルホンアミ
ド（1.0g、1.44ミリモル）が75％の収率（Rf＝0.74−NH
4OH/エタノール−20/80）で得られた。構造は1Hおよび1
3Cの核磁気共鳴（NMR）分光分析によって確証された。
−３−（４−ニトロフェニル）プロパンとの反応 １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロパン（400mg、1.91ミリモル、＞96％の
純度）を、10.5mlの無水エタノール中に窒素下に溶解し
た。メシルアジリジン（950mg、7.85ミリモル）を攪拌
したジアミン溶液に固体として添加した。得られた反応
混合物を25℃で14時間磁気攪拌機を使用して攪拌し、そ
してこの期間の間に白色のゴム状残留物がフラスコの側
面に形成した。エタノールをデカンテーションし、そし
て残留物を他の15mlの部分のエタノールで摩砕して未反
応のアジリジンを除去した。ゴム状生成物を真空（10-1
mm、25℃）乾燥すると、テトラキスメチルスルホンアミ
ド（1.0g、1.44ミリモル）が75％の収率（Rf＝0.74−NH
4OH/エタノール−20/80）で得られた。構造は1Hおよび1
3Cの核磁気共鳴（NMR）分光分析によって確証された。
実施例Ｆ ２−（４−ニトロベンジル）−1,3−（ビス−N,N−アミ
ノエチル）ジアミノプロパンの調製 粗製メチルスルホンアミド（650mg,0.94ミリモル）を5m
lの窒素でパージした濃硫酸（98％）中に溶解した。こ
の溶液を窒素下に維持し、そして143〜146℃に27分間激
しく攪拌しながら加熱した。わずかの暗色化が認めら
れ、そして冷却した溶液をエーテル（60ml）の攪拌した
溶液中に注いだ。沈殿した白色塩ケークをろ過し、そし
て10mlの脱イオン水中に直ちに溶解した。この溶液のpH
を50％のNaOHでアルゴン下に冷却しながらpH＝11に調節
した。得られる溶液を90mlのエタノールと混合し、そし
て沈殿した無機塩をろ過した。溶媒を粗製アミンから減
圧下に除去し、そしてこの得られた淡褐色の油に190ml
のトルエンを窒素下に添加した。この混合物を激しく攪
拌し、そして残留するトルエンが淡黄色を獲得するまで
（ポット中に30〜40mlが残留する）水を共沸蒸留（ディ
ーン−スタークのトラップ）により除去した。トルエン
を冷却し、そして暗色の取扱いにくい残留物および塩か
らデカンテーションした。この溶液から溶媒を真空スト
リッピングし、そして得られる淡黄色の油を一夜真空乾
燥（0.2mm、35℃）すると、210mgの生成物（60％）が得
られ、これをMS、1Hおよび13C NMRによって特性づけ
た。
ノエチル）ジアミノプロパンの調製 粗製メチルスルホンアミド（650mg,0.94ミリモル）を5m
lの窒素でパージした濃硫酸（98％）中に溶解した。こ
の溶液を窒素下に維持し、そして143〜146℃に27分間激
しく攪拌しながら加熱した。わずかの暗色化が認めら
れ、そして冷却した溶液をエーテル（60ml）の攪拌した
溶液中に注いだ。沈殿した白色塩ケークをろ過し、そし
て10mlの脱イオン水中に直ちに溶解した。この溶液のpH
を50％のNaOHでアルゴン下に冷却しながらpH＝11に調節
した。得られる溶液を90mlのエタノールと混合し、そし
て沈殿した無機塩をろ過した。溶媒を粗製アミンから減
圧下に除去し、そしてこの得られた淡褐色の油に190ml
のトルエンを窒素下に添加した。この混合物を激しく攪
拌し、そして残留するトルエンが淡黄色を獲得するまで
（ポット中に30〜40mlが残留する）水を共沸蒸留（ディ
ーン−スタークのトラップ）により除去した。トルエン
を冷却し、そして暗色の取扱いにくい残留物および塩か
らデカンテーションした。この溶液から溶媒を真空スト
リッピングし、そして得られる淡黄色の油を一夜真空乾
燥（0.2mm、35℃）すると、210mgの生成物（60％）が得
られ、これをMS、1Hおよび13C NMRによって特性づけ
た。
実施例Ｇ 次の反応式によって表わされる0.5世代のスターバース
トポリマー（アニリン誘導体を含有する）の調製 メチルアクリレート（2.09g、24ミリモル）をメタノー
ル（15ml）中に溶解した。化合物６−（４−アミノベン
ジル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデ
カン（1.1g、3.8ミリモル）（すなわち、実施例Ｄで製
造された化合物＃１）をメタノール（10ml）中に溶解
し、そして激しく攪拌しながらメチルアクリレートの溶
液に２時間かけてゆっくり添加した。この反応混合物を
48時間周囲温度において攪拌した。溶媒を40℃以下の温
度に維持した回転蒸発器で除去した。エステル（化合物
＃２）が黄色油（2.6g）として得られた。アニリン官能
のカルボエトキシル化は観測されなかった。
トポリマー（アニリン誘導体を含有する）の調製 メチルアクリレート（2.09g、24ミリモル）をメタノー
ル（15ml）中に溶解した。化合物６−（４−アミノベン
ジル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデ
カン（1.1g、3.8ミリモル）（すなわち、実施例Ｄで製
造された化合物＃１）をメタノール（10ml）中に溶解
し、そして激しく攪拌しながらメチルアクリレートの溶
液に２時間かけてゆっくり添加した。この反応混合物を
48時間周囲温度において攪拌した。溶媒を40℃以下の温
度に維持した回転蒸発器で除去した。エステル（化合物
＃２）が黄色油（2.6g）として得られた。アニリン官能
のカルボエトキシル化は観測されなかった。
実施例Ｈ 次の反応式によって表わされる１世代のスターバースト
ポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 エステル（化合物＃２）（2.6g、3.7ミリモル）をエタ
ノール（100ml）中に溶解した。これをエチレンジアミ
ン（250g、4.18ミリモル）およびメタノール（100ml）
の激しく攪拌した溶液に、温度が40℃を越えないような
速度で、注意して添加した。添加の完結後、この反応混
合物を35〜40℃（加熱マントル）で28時間攪拌した。28
時間後、赤外分光分析によってエステル基は検出できな
かった。溶媒を回転蒸発器で60℃において除去した。ト
ルエン−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸
留によって、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後
にすべての残留するトルエンをメタノールとともに共沸
蒸留した。すべてのメタノールを除去すると、3.01gの
生成物（化合物＃３）がオレンジ色のガラス状固体とし
て得られた。
ポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 エステル（化合物＃２）（2.6g、3.7ミリモル）をエタ
ノール（100ml）中に溶解した。これをエチレンジアミ
ン（250g、4.18ミリモル）およびメタノール（100ml）
の激しく攪拌した溶液に、温度が40℃を越えないような
速度で、注意して添加した。添加の完結後、この反応混
合物を35〜40℃（加熱マントル）で28時間攪拌した。28
時間後、赤外分光分析によってエステル基は検出できな
かった。溶媒を回転蒸発器で60℃において除去した。ト
ルエン−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸
留によって、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後
にすべての残留するトルエンをメタノールとともに共沸
蒸留した。すべてのメタノールを除去すると、3.01gの
生成物（化合物＃３）がオレンジ色のガラス状固体とし
て得られた。
実施例Ｉ 次の反応式によって表わされる1.5世代のスターバース
トポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 アミン（化合物＃３）（2.7g、3.6ミリモル）をメタノ
ール（7ml）中に溶解し、そしてメタノール（15ml）中
のメチルアクリレート（3.8g、44ミリモル）の攪拌した
溶液に周囲温度において１時間かけてゆっくり添加し
た。この溶液のわずかの加温が添加の間に観測された。
この溶液を周囲温度で16時間攪拌した。溶媒を回転蒸発
器で40℃において除去した。すべての溶媒および過剰の
メチルアクリレートの除去後、エステル（化合物＃４）
が4.5gの収量でオレンジ色の油として得られた。
トポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 アミン（化合物＃３）（2.7g、3.6ミリモル）をメタノ
ール（7ml）中に溶解し、そしてメタノール（15ml）中
のメチルアクリレート（3.8g、44ミリモル）の攪拌した
溶液に周囲温度において１時間かけてゆっくり添加し
た。この溶液のわずかの加温が添加の間に観測された。
この溶液を周囲温度で16時間攪拌した。溶媒を回転蒸発
器で40℃において除去した。すべての溶媒および過剰の
メチルアクリレートの除去後、エステル（化合物＃４）
が4.5gの収量でオレンジ色の油として得られた。
実施例Ｊ 次の反応式によって表わされる0.5世代のスターバース
トポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 トリアミン（化合物＃５、この化合物の調製は実施例Ｃ
に示されている）（0.42g、2.3ミリモル）をメタノール
（10ml）中に溶解し、そしてメタノール（10ml）中のメ
チルアクリレート（1.98g、23ミリモル）に１時間かけ
て滴々添加した。この混合物を周囲温度で48時間攪拌し
た。溶媒を40℃より高くない温度に維持した回転蒸発器
で除去した。過剰のメチルアクリレートを反復したメタ
ノールとの共沸状留によって除去した。エステル（化合
物＃６）はオレンジ色油（1.24g）として単離された。
トポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 トリアミン（化合物＃５、この化合物の調製は実施例Ｃ
に示されている）（0.42g、2.3ミリモル）をメタノール
（10ml）中に溶解し、そしてメタノール（10ml）中のメ
チルアクリレート（1.98g、23ミリモル）に１時間かけ
て滴々添加した。この混合物を周囲温度で48時間攪拌し
た。溶媒を40℃より高くない温度に維持した回転蒸発器
で除去した。過剰のメチルアクリレートを反復したメタ
ノールとの共沸状留によって除去した。エステル（化合
物＃６）はオレンジ色油（1.24g）として単離された。
実施例Ｋ 次の反応式によって表わされる１世代のスターバースト
ポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 エステル（化合物＃６）（1.24g、2.3ミリモル））をメ
タノール（50ml）中に溶解し、そしてメタノール（100m
l）中のエチレンジアミン（73.4g、1.22モル）に２時間
かけて滴々添加した。わずかの発熱が認められ、激しい
攪拌を維持した。この溶液を周囲温度で72時間攪拌した
まま放置した。溶媒を回転蒸発器で60℃において除去し
た。トルエン−メタノール−エチレンジアミンの３成分
共沸蒸留によって、過剰のエチレンジアミンを除去し
た。最後に、すべての残留するトルエンをメタノールと
ともに除去し、次いで真空ポンプで48時間トルエンでポ
ンピングすると、アミン（化合物＃７）（1.86g）が黄
色／オレンジ色油として得られた。
ポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 エステル（化合物＃６）（1.24g、2.3ミリモル））をメ
タノール（50ml）中に溶解し、そしてメタノール（100m
l）中のエチレンジアミン（73.4g、1.22モル）に２時間
かけて滴々添加した。わずかの発熱が認められ、激しい
攪拌を維持した。この溶液を周囲温度で72時間攪拌した
まま放置した。溶媒を回転蒸発器で60℃において除去し
た。トルエン−メタノール−エチレンジアミンの３成分
共沸蒸留によって、過剰のエチレンジアミンを除去し
た。最後に、すべての残留するトルエンをメタノールと
ともに除去し、次いで真空ポンプで48時間トルエンでポ
ンピングすると、アミン（化合物＃７）（1.86g）が黄
色／オレンジ色油として得られた。
実施例Ｌ 次の反応式によって表わされる1.5世代のスターバース
トポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 アミン（化合物＃７）（1.45g、痕跡量のメタノールが
残留した）をメタノール（100ml）中に溶解し、そして
メタノール（20ml）中のメチルアクリレート（5.80g）
の攪拌した溶液に1.5時間かけてゆっくり添加した。こ
の溶液を室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、次いで
メタノールとの共沸蒸留を反復すると、すべての過剰の
メチルアクリレートを除去できた。真空ポンプデ48時間
ポンピングすると、エステル（化合物＃８）がオレンジ
色油（2.58g、1.8ミリモル）として単離された。
トポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 アミン（化合物＃７）（1.45g、痕跡量のメタノールが
残留した）をメタノール（100ml）中に溶解し、そして
メタノール（20ml）中のメチルアクリレート（5.80g）
の攪拌した溶液に1.5時間かけてゆっくり添加した。こ
の溶液を室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、次いで
メタノールとの共沸蒸留を反復すると、すべての過剰の
メチルアクリレートを除去できた。真空ポンプデ48時間
ポンピングすると、エステル（化合物＃８）がオレンジ
色油（2.58g、1.8ミリモル）として単離された。
実施例Ｍ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（11.6
2g、49ミリモル）を50mlのｔ−ブタノール：水（60:4
0）中に攪拌しながら溶解した。ジ−ｔ−ブトキシジカ
ーボネート（19.79g、90ミリモル）を添加し、そしてこ
の反応混合物を一夜攪拌した。ブタノールを回転蒸発器
で除去すると、水中の生成物の黄色懸濁液が得られた。
塩化メチレン中に抽出し、乾燥（MgSO4）しそして蒸発
すると、黄色油（21.5g、ジ−ｔ−ブトキシジカーボネ
ートで汚染されている）が得られた。２−プロパノー
ル：水（75:25）から再結晶化すると、淡黄色結晶（11.
1g、33ミリモル、67％）が得られた。構造は13C NMRに
よって確証され、そして純度はHPLC分析［スフェリソー
ブ（Spherisorb）ODS−１、0.05モルのH3PO4 pH3:CH3C
N 55:45］により検査した。この材料をそれ以上精製し
ないで使用した。
ネートジメチルエステル ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（11.6
2g、49ミリモル）を50mlのｔ−ブタノール：水（60:4
0）中に攪拌しながら溶解した。ジ−ｔ−ブトキシジカ
ーボネート（19.79g、90ミリモル）を添加し、そしてこ
の反応混合物を一夜攪拌した。ブタノールを回転蒸発器
で除去すると、水中の生成物の黄色懸濁液が得られた。
塩化メチレン中に抽出し、乾燥（MgSO4）しそして蒸発
すると、黄色油（21.5g、ジ−ｔ−ブトキシジカーボネ
ートで汚染されている）が得られた。２−プロパノー
ル：水（75:25）から再結晶化すると、淡黄色結晶（11.
1g、33ミリモル、67％）が得られた。構造は13C NMRに
よって確証され、そして純度はHPLC分析［スフェリソー
ブ（Spherisorb）ODS−１、0.05モルのH3PO4 pH3:CH3C
N 55:45］により検査した。この材料をそれ以上精製し
ないで使用した。
実施例Ｎ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル（8.82g、25ミリモル）、実施
例Ｍにおけるように調製した、を50mlのメタノール中に
溶解した。この溶液を、新しく蒸留したエチレンジアミ
ン（188g、3.13ミリモル）および20mlのメタノールの溶
液に、窒素雰囲気下に滴々（２時間）添加した。この溶
液を24時間攪拌した。エチレンジアミン／メタノール溶
液を回転蒸発器で除去した。生成物をメタノール中に溶
解し、そしてトルエンを添加した。溶媒を回転蒸発器で
除去すると、粗生成物が白色固体（10.70g、エチレンジ
アミンで汚染されている）として得られた。この試料を
２つの試料に精製のために分割した。トルエンとともに
エチレンジアミンを共沸蒸留除去し、シンブル中にスル
ホン化イオン交換ビーズを含むソクスレー抽出器を使用
してエチレンジアミンをトラップすると、生成物は部分
的に分解して褐色油が得られた。残留する生成物はトル
エンから冷却すると白色固体として単離された（2.3g、
ほぼ50％）。メタノール中の10％溶液をガスクロマトグ
ラフィー（カラム、テナクス60/80）により分析する
と、試料中にエチレンジアミンは検出できないことを示
した（＜0.1％）。第２分画をメタノール中に溶解して1
0重量％の溶液を形成し、そして溶媒としてメタノール
を使用して逆浸透することによってエチレンジアミンか
ら精製した。［使用した膜はフィルムテク（Filmtec）F
T−30、アミコン（Amicon）TC1Rの薄いチャンネルのセ
パレーター、エチレンジアミンはこの膜を横切る］。生
成物は白色固体（2.7g）として単離され、この中に検出
可能な量のエチジアミンはガスクロマトグラフィーによ
って発見できなかった。13C NMRのデータおよびHPLC分
析（スフェリソーブODS−１、0.05モルのH3PO4 pH3:CH
3CN 55:45）は提案した構造と一致した。この生成物を
それ以上精製しないで使用した。
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル（8.82g、25ミリモル）、実施
例Ｍにおけるように調製した、を50mlのメタノール中に
溶解した。この溶液を、新しく蒸留したエチレンジアミ
ン（188g、3.13ミリモル）および20mlのメタノールの溶
液に、窒素雰囲気下に滴々（２時間）添加した。この溶
液を24時間攪拌した。エチレンジアミン／メタノール溶
液を回転蒸発器で除去した。生成物をメタノール中に溶
解し、そしてトルエンを添加した。溶媒を回転蒸発器で
除去すると、粗生成物が白色固体（10.70g、エチレンジ
アミンで汚染されている）として得られた。この試料を
２つの試料に精製のために分割した。トルエンとともに
エチレンジアミンを共沸蒸留除去し、シンブル中にスル
ホン化イオン交換ビーズを含むソクスレー抽出器を使用
してエチレンジアミンをトラップすると、生成物は部分
的に分解して褐色油が得られた。残留する生成物はトル
エンから冷却すると白色固体として単離された（2.3g、
ほぼ50％）。メタノール中の10％溶液をガスクロマトグ
ラフィー（カラム、テナクス60/80）により分析する
と、試料中にエチレンジアミンは検出できないことを示
した（＜0.1％）。第２分画をメタノール中に溶解して1
0重量％の溶液を形成し、そして溶媒としてメタノール
を使用して逆浸透することによってエチレンジアミンか
ら精製した。［使用した膜はフィルムテク（Filmtec）F
T−30、アミコン（Amicon）TC1Rの薄いチャンネルのセ
パレーター、エチレンジアミンはこの膜を横切る］。生
成物は白色固体（2.7g）として単離され、この中に検出
可能な量のエチジアミンはガスクロマトグラフィーによ
って発見できなかった。13C NMRのデータおよびHPLC分
析（スフェリソーブODS−１、0.05モルのH3PO4 pH3:CH
3CN 55:45）は提案した構造と一致した。この生成物を
それ以上精製しないで使用した。
実施例Ｏ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの0.5世代のスターバーストデンドリマーの調製 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ン（5.0g、13ミリモル）、実施例Ｎにおけるように調製
した、を100mlのメタノール中に溶解した。メチルアク
リレート（6.12g、68ミリモル）を添加し、そしてこの
溶液を周囲温度で72時間攪拌した。この反応をHPLC（ス
フェリソーブODS−１、アセトニトリル:0.04モルの酢酸
アンモニウム60:40）によって監視して、所望生成物へ
の転化を最適化した。この溶液を30％の固体に濃縮し、
そしてメチルアクリレート（3.0g、32ミリモル）を添加
した。この反応混合物を周囲温度で、部分的にアルキル
化された生成物がHPLCによって検出できなくなるまで
（24時間）、攪拌した。溶媒を30℃で回転蒸発によって
除去し、そして1mmHgで24時間ポンピングすると、生成
物が黄色粘性油として得られた、収量7.81g。13C NMR
データは提案する構造と一致した。生成物はそれ以上精
製しないで使用した。
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの0.5世代のスターバーストデンドリマーの調製 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ン（5.0g、13ミリモル）、実施例Ｎにおけるように調製
した、を100mlのメタノール中に溶解した。メチルアク
リレート（6.12g、68ミリモル）を添加し、そしてこの
溶液を周囲温度で72時間攪拌した。この反応をHPLC（ス
フェリソーブODS−１、アセトニトリル:0.04モルの酢酸
アンモニウム60:40）によって監視して、所望生成物へ
の転化を最適化した。この溶液を30％の固体に濃縮し、
そしてメチルアクリレート（3.0g、32ミリモル）を添加
した。この反応混合物を周囲温度で、部分的にアルキル
化された生成物がHPLCによって検出できなくなるまで
（24時間）、攪拌した。溶媒を30℃で回転蒸発によって
除去し、そして1mmHgで24時間ポンピングすると、生成
物が黄色粘性油として得られた、収量7.81g。13C NMR
データは提案する構造と一致した。生成物はそれ以上精
製しないで使用した。
実施例Ｐ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの１世代のスターバーストデンドリマーの調製 0.5世代の生成物（実施例Ｏ）（7.70g、10.45ミリモ
ル）を75mlのメタノール中に溶解し、そしてエチレンジ
アミン（400ml、7.41モル）およびメタノール（50ml）
の攪拌した溶液に２時間かけて滴々添加した。この反応
混合物を周囲温度で48時間攪拌した。エチレンジアミン
およびメタノールを回転蒸発によって除去すると、黄色
油（11.8g、エチレンジアミンで汚染されている）が得
られた。生成物を90mlのメタノール中に溶解し、そして
逆浸透（フィルムテクFT−30膜およびアミコンTC1R薄い
チャンネルのセパレーター、溶媒としてメタノール）に
よってエチレンジアミンから精製した。48時間後、エチ
レンジアミンはガスクロマトグラフィー（カラム、テナ
クス60/80）によって検出できなかった。溶媒を回転蒸
発器によって除去し、真空ラインで24時間ポンピングす
ると、生成物は黄色ガラス状固体として得られた（6.72
g）。HPLC（PLRP−Ｓカラム、アセトニトリル:0.015モ
ルのNaOH、10〜20％の勾配、20分）による分析および13
CNMR分析は、提案した構造と一致した。
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの１世代のスターバーストデンドリマーの調製 0.5世代の生成物（実施例Ｏ）（7.70g、10.45ミリモ
ル）を75mlのメタノール中に溶解し、そしてエチレンジ
アミン（400ml、7.41モル）およびメタノール（50ml）
の攪拌した溶液に２時間かけて滴々添加した。この反応
混合物を周囲温度で48時間攪拌した。エチレンジアミン
およびメタノールを回転蒸発によって除去すると、黄色
油（11.8g、エチレンジアミンで汚染されている）が得
られた。生成物を90mlのメタノール中に溶解し、そして
逆浸透（フィルムテクFT−30膜およびアミコンTC1R薄い
チャンネルのセパレーター、溶媒としてメタノール）に
よってエチレンジアミンから精製した。48時間後、エチ
レンジアミンはガスクロマトグラフィー（カラム、テナ
クス60/80）によって検出できなかった。溶媒を回転蒸
発器によって除去し、真空ラインで24時間ポンピングす
ると、生成物は黄色ガラス状固体として得られた（6.72
g）。HPLC（PLRP−Ｓカラム、アセトニトリル:0.015モ
ルのNaOH、10〜20％の勾配、20分）による分析および13
CNMR分析は、提案した構造と一致した。
実施例Ｑ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの1.5世代のスターバーストポリマーの調製 １世代の生成物（実施例Ｐ）（2.14g、25ミリモル）を1
2.5mlのメタノール中に溶解し、そして5mlのメタノール
中のメチルアクリレート（3.5g、39ミリモル）を添加し
た。この溶液を周囲温度で48時間攪拌し、反応の進行を
HPLC（スフェリソーブODS−１、アセトニトリル:0.04モ
ルの酢酸アンモニウム60:40）によって監視した。メチ
ルアクリレートの第２アリコート（3.5g、39ミリモル）
を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で72時間攪
拌した。溶媒を回転蒸発器で除去すると、生成物が黄色
油（3.9g）として、真空ポンプによる一夜のポンピング
後、得られた。この生成物をそれ以上精製しないで使用
した。
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの1.5世代のスターバーストポリマーの調製 １世代の生成物（実施例Ｐ）（2.14g、25ミリモル）を1
2.5mlのメタノール中に溶解し、そして5mlのメタノール
中のメチルアクリレート（3.5g、39ミリモル）を添加し
た。この溶液を周囲温度で48時間攪拌し、反応の進行を
HPLC（スフェリソーブODS−１、アセトニトリル:0.04モ
ルの酢酸アンモニウム60:40）によって監視した。メチ
ルアクリレートの第２アリコート（3.5g、39ミリモル）
を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で72時間攪
拌した。溶媒を回転蒸発器で除去すると、生成物が黄色
油（3.9g）として、真空ポンプによる一夜のポンピング
後、得られた。この生成物をそれ以上精製しないで使用
した。
実施例Ｒ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの２完全世代のスターバーストポリマーの調製 1.5世代の生成物（実施例Ｑ）（3.9g、2.5ミリモル）を
50mlのメタノール中に溶解し、エチレンジアミン（600
g、10モル）およびメタノール（50ml）の攪拌した溶液
に２時間かけて滴々添加した。この溶液を周囲温度で窒
素の雰囲気中で96時間攪拌した。エチレンジアミン／メ
タノールを回転蒸発器で除去すると、黄色のガラス状固
体（4.4g、エチレンジアミンで汚染されている）が得ら
れた。この生成物の10％の溶液をメタノール中でつく
り、そしてエチレンジアミンがガスクロマトグラフィー
（カラム、テナクス60/80）によって検出されなくなる
まで、逆浸透（フィルムテクFT−30として使用した膜、
アミコンTC1R薄いチャンネルのセパレーター中）によっ
てエチレンジアミンから精製した。溶媒を除去すると、
生成物は黄色のガラス状固体（3.52g）として得られ
た。13C NMRデータおよびHPLC（PLRP−Ｓ、カラム、ア
セトニトリル:0.015NaOH、10〜20％の勾配、20分）は、
提案した構造と一致した。
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの２完全世代のスターバーストポリマーの調製 1.5世代の生成物（実施例Ｑ）（3.9g、2.5ミリモル）を
50mlのメタノール中に溶解し、エチレンジアミン（600
g、10モル）およびメタノール（50ml）の攪拌した溶液
に２時間かけて滴々添加した。この溶液を周囲温度で窒
素の雰囲気中で96時間攪拌した。エチレンジアミン／メ
タノールを回転蒸発器で除去すると、黄色のガラス状固
体（4.4g、エチレンジアミンで汚染されている）が得ら
れた。この生成物の10％の溶液をメタノール中でつく
り、そしてエチレンジアミンがガスクロマトグラフィー
（カラム、テナクス60/80）によって検出されなくなる
まで、逆浸透（フィルムテクFT−30として使用した膜、
アミコンTC1R薄いチャンネルのセパレーター中）によっ
てエチレンジアミンから精製した。溶媒を除去すると、
生成物は黄色のガラス状固体（3.52g）として得られ
た。13C NMRデータおよびHPLC（PLRP−Ｓ、カラム、ア
セトニトリル:0.015NaOH、10〜20％の勾配、20分）は、
提案した構造と一致した。
実施例Ｓ ２世代のスターバーストとブロモ酢酸との、メチレンカ
ルボキシレートスターバーストデンドリマーを製造する
反応 第２世代の生成物（実施例Ｒ）（0.22g、0.133ミリモ
ル）を15mlの脱イオン水中に溶解し、そして温度を40.5
℃に平衡化した。ブロモ酢酸（0.48g、3.5ミリモル）お
よび水酸化リチウム（0.13g、3.3ミリモル）を5mlの脱
イオン水中に溶解し、そして反応混合物に添加した。反
応のpHは、pHスタト（stat）（0.1NのNaOHで滴定）を使
用して、40.5℃で一夜注意して９に維持した。逆相HPLC
（スフェリソーブODS−１、溶離剤0.025モルのH3PO4［N
aOH］：アセトニトリル85:15）の監視は、主として単一
の成分の合成を確証した。
ルボキシレートスターバーストデンドリマーを製造する
反応 第２世代の生成物（実施例Ｒ）（0.22g、0.133ミリモ
ル）を15mlの脱イオン水中に溶解し、そして温度を40.5
℃に平衡化した。ブロモ酢酸（0.48g、3.5ミリモル）お
よび水酸化リチウム（0.13g、3.3ミリモル）を5mlの脱
イオン水中に溶解し、そして反応混合物に添加した。反
応のpHは、pHスタト（stat）（0.1NのNaOHで滴定）を使
用して、40.5℃で一夜注意して９に維持した。逆相HPLC
（スフェリソーブODS−１、溶離剤0.025モルのH3PO4［N
aOH］：アセトニトリル85:15）の監視は、主として単一
の成分の合成を確証した。
実施例Ｔ イソチオシアナト官能化第２世代のメチレン−カルボキ
シレートスターバーストデンドリマーの調製 第２世代のメチレンカルボキシレートスターバーストデ
ンドリマー（実施例Ｓ）の2.8ミリモル溶液5mlを20mlの
水で希釈し、そしてpHを濃塩酸で0.5に調節した。室温
において１時間後、この混合物をHPLCにより分析して、
ブトキシシカルボニル基の除去を確かめ、次いで50％の
水酸化ナトリウムで処理してpHを７にした。pHスタト
（stat）（0.1NのNaOHによう滴定）を使用してpH7に維
持し、そして225μｌのチオホスゲンを添加した。室温
において15分後、この混合物のpHを1NのHClで５に調節
した。この混合物をクロロホルム（20ml×２）で洗浄
し、次いで減圧下に回転蒸発器で濃縮した。0.91gの回
収された残留物はイソチオシアネートと塩類との混合物
である。
シレートスターバーストデンドリマーの調製 第２世代のメチレンカルボキシレートスターバーストデ
ンドリマー（実施例Ｓ）の2.8ミリモル溶液5mlを20mlの
水で希釈し、そしてpHを濃塩酸で0.5に調節した。室温
において１時間後、この混合物をHPLCにより分析して、
ブトキシシカルボニル基の除去を確かめ、次いで50％の
水酸化ナトリウムで処理してpHを７にした。pHスタト
（stat）（0.1NのNaOHによう滴定）を使用してpH7に維
持し、そして225μｌのチオホスゲンを添加した。室温
において15分後、この混合物のpHを1NのHClで５に調節
した。この混合物をクロロホルム（20ml×２）で洗浄
し、次いで減圧下に回転蒸発器で濃縮した。0.91gの回
収された残留物はイソチオシアネートと塩類との混合物
である。
実施例Ｕ 第２世代のスターバーストポリエチレンイミン−メタン
スルホンアミドの調製 50mlのエタノール中の125gのＮ−メタンスルホニルアジ
リジンの溶液に、25.0gのトリス（２−アミノエチル）
アミンを添加した。この溶液を室温で４日間攪拌した。
水を反応混合物に必要に応じて添加して、溶液の均質性
を維持した。溶媒を真空蒸留により除去すると、第２世
代のスターバーストポリエチレンイミン−メタンスルホ
ンアミドが黄色ガラス（161g）として得られた。
スルホンアミドの調製 50mlのエタノール中の125gのＮ−メタンスルホニルアジ
リジンの溶液に、25.0gのトリス（２−アミノエチル）
アミンを添加した。この溶液を室温で４日間攪拌した。
水を反応混合物に必要に応じて添加して、溶液の均質性
を維持した。溶媒を真空蒸留により除去すると、第２世
代のスターバーストポリエチレンイミン−メタンスルホ
ンアミドが黄色ガラス（161g）として得られた。
実施例Ｖ 第２世代のスターバーストポリエチレンイミンを形成す
るためのメタンスルホンアミドの切離し 20mlの38％のHCl中の5.0gの第２世代のスターバースト
ポリエチレンイミン−メタンスルホンアミド、実施例Ｕ
から、の溶液をガラスアンプル中に密閉した。このアン
プルを160℃に16時間加熱し、次いで氷浴中で冷却し、
そして開いた。溶媒を真空蒸発によって除去し、そして
残留物を水中に溶解した。この溶液のpHを10より大又は
10に50％のNaOHで調節した後、溶媒を真空蒸留によって
除去した。トルエン（150ml）を残留物に添加し、そし
てこの混合物をディーン−スタークトラップの下に、水
がもはや除去されなくなるまで、還流加熱した。この溶
液をろ過して塩類を除去し、そしてろ液を真空濃縮する
と、1.9gの第２世代のスターバーストポリエチレンイミ
ンが黄色油として得られた。
るためのメタンスルホンアミドの切離し 20mlの38％のHCl中の5.0gの第２世代のスターバースト
ポリエチレンイミン−メタンスルホンアミド、実施例Ｕ
から、の溶液をガラスアンプル中に密閉した。このアン
プルを160℃に16時間加熱し、次いで氷浴中で冷却し、
そして開いた。溶媒を真空蒸発によって除去し、そして
残留物を水中に溶解した。この溶液のpHを10より大又は
10に50％のNaOHで調節した後、溶媒を真空蒸留によって
除去した。トルエン（150ml）を残留物に添加し、そし
てこの混合物をディーン−スタークトラップの下に、水
がもはや除去されなくなるまで、還流加熱した。この溶
液をろ過して塩類を除去し、そしてろ液を真空濃縮する
と、1.9gの第２世代のスターバーストポリエチレンイミ
ンが黄色油として得られた。
実施例Ｗ 第３世代のスターバーストポリエチレンイミン−メタン
スルホンアミドの調製 100mlのエタノール中の10.1gの第２世代のスターバース
トポリエチレンイミン、実施例Ｖから、の溶液に、36.6
gのＮ−メタンスルホニルアジリジンを添加した。この
溶液を室温で１週間攪拌した。水を必要に応じて添加し
て、この溶液の均一性を維持した。溶媒を真空蒸留によ
って除去すると、第３世代のスターバーストポリエチレ
ンイミン−メタンスルホンアミドが黄色ガラス（45.3
g）として得られた。
スルホンアミドの調製 100mlのエタノール中の10.1gの第２世代のスターバース
トポリエチレンイミン、実施例Ｖから、の溶液に、36.6
gのＮ−メタンスルホニルアジリジンを添加した。この
溶液を室温で１週間攪拌した。水を必要に応じて添加し
て、この溶液の均一性を維持した。溶媒を真空蒸留によ
って除去すると、第３世代のスターバーストポリエチレ
ンイミン−メタンスルホンアミドが黄色ガラス（45.3
g）として得られた。
実施例Ｘ 第３世代のスターバーストポリエチレンイミンを形成す
るためのメタンスルホンアミドの切離し 実施例Ｗからの第３世代のスターバーストポリエチレン
イミン−メタンスルホンアミド（5.0g）のメタンスルホ
ンアミド基を、実施例Ｖにおける第２世代の物質につい
て記載したのと同一の手順によって除去して、2.3gの第
３世代のスターバーストポリエチレンイミンが黄色油と
して得られた。
るためのメタンスルホンアミドの切離し 実施例Ｗからの第３世代のスターバーストポリエチレン
イミン−メタンスルホンアミド（5.0g）のメタンスルホ
ンアミド基を、実施例Ｖにおける第２世代の物質につい
て記載したのと同一の手順によって除去して、2.3gの第
３世代のスターバーストポリエチレンイミンが黄色油と
して得られた。
実施例Ｙ メチレンカルボキシレート末端第２世代のスターバース
トポリミドアミンの調製（アンモニアを開始コア化合物
として調製） 第２世代のスターバーストポリミドアミン（2.71g、2.6
ミリモル）およびブロモ酢酸（4.39g、31.6ミリモル）
を30mlの脱イオン水中に溶解し、そしてpHを5NのNaOHで
pHスタトを使用して9.7に調節した。この反応をこのpH
に30分間維持し、そして温度を60℃にゆっくり上昇さ
せ、60℃に３時間一定のpHにおいて維持した。pHは10.3
に上昇し、そしてこの反応混合物をpHスタトの制御下に
周囲温度において一夜維持した。反応混合物をさらに４
時間還流させた後処理した。溶媒を除去し、そして最後
の微量の水をメタノールとともに共沸蒸留すると、生成
物が淡黄色粉末（8.7g、臭化ナトリウムで汚染されてい
る）として得られた。13C NMRスペクトルは提案した構
造と一致していた（多少のモノアルキル化の結果とし
て、少量の欠陥物質による多少の汚染を伴っていた）。
トポリミドアミンの調製（アンモニアを開始コア化合物
として調製） 第２世代のスターバーストポリミドアミン（2.71g、2.6
ミリモル）およびブロモ酢酸（4.39g、31.6ミリモル）
を30mlの脱イオン水中に溶解し、そしてpHを5NのNaOHで
pHスタトを使用して9.7に調節した。この反応をこのpH
に30分間維持し、そして温度を60℃にゆっくり上昇さ
せ、60℃に３時間一定のpHにおいて維持した。pHは10.3
に上昇し、そしてこの反応混合物をpHスタトの制御下に
周囲温度において一夜維持した。反応混合物をさらに４
時間還流させた後処理した。溶媒を除去し、そして最後
の微量の水をメタノールとともに共沸蒸留すると、生成
物が淡黄色粉末（8.7g、臭化ナトリウムで汚染されてい
る）として得られた。13C NMRスペクトルは提案した構
造と一致していた（多少のモノアルキル化の結果とし
て、少量の欠陥物質による多少の汚染を伴っていた）。
実施例Ｚ メチレンカルボキシレート末端第２世代のスターバース
トポリエチレンイミンの調製（アンモニアを開始コア化
合物として調製） 実施例Ｖからの第２世代のスターバーストポリエチレン
イミン（2.73g、6.7ミリモル）およびブロモ酢酸（11.2
9g、81ミリモル）を30mlの脱イオン水中に溶解した。pH
をPH9.5にゆっくり上昇させ、温度を30℃以下に維持し
た。温度を55℃にゆっくり上昇させ、そして反応のpHを
pHスタト（5NのNaOHで滴定）の助けにより9.5に６時間
維持した。pHを10.2に上昇させ、そのpHに一夜維持し
た。溶媒を回転蒸発器で除去し、そして最後の微量の水
をメタノールを使用して共沸蒸留すると、生成物が黄色
粉末（17.9g、臭化ナトリウムで汚染されていた）とし
て得られた。13C NMRスペクトルは提案した構造と一致
していた（多少のモノアルキル化の結果として、少量の
欠陥物質による多少の汚染を伴っていた）。
トポリエチレンイミンの調製（アンモニアを開始コア化
合物として調製） 実施例Ｖからの第２世代のスターバーストポリエチレン
イミン（2.73g、6.7ミリモル）およびブロモ酢酸（11.2
9g、81ミリモル）を30mlの脱イオン水中に溶解した。pH
をPH9.5にゆっくり上昇させ、温度を30℃以下に維持し
た。温度を55℃にゆっくり上昇させ、そして反応のpHを
pHスタト（5NのNaOHで滴定）の助けにより9.5に６時間
維持した。pHを10.2に上昇させ、そのpHに一夜維持し
た。溶媒を回転蒸発器で除去し、そして最後の微量の水
をメタノールを使用して共沸蒸留すると、生成物が黄色
粉末（17.9g、臭化ナトリウムで汚染されていた）とし
て得られた。13C NMRスペクトルは提案した構造と一致
していた（多少のモノアルキル化の結果として、少量の
欠陥物質による多少の汚染を伴っていた）。
実施例AA 3.5、4.5、5.5および6.5世代のスターバーストポリアミ
ドアミンの調製 2.46gの３世代のスターバーストポリアミドアミンの10
重量％のメタノール溶液に、2.32gのメチルアクリレー
トを添加した。この混合物を室温に64時間放置した。溶
媒および過剰のメチルアクリレートを除去した後、4.82
gの生成物が回収された（理論量の105％）。
ドアミンの調製 2.46gの３世代のスターバーストポリアミドアミンの10
重量％のメタノール溶液に、2.32gのメチルアクリレー
トを添加した。この混合物を室温に64時間放置した。溶
媒および過剰のメチルアクリレートを除去した後、4.82
gの生成物が回収された（理論量の105％）。
より高い1/2世代のスターバーストポリアミドアミンの
調製： 世代4.5、5.5および6.5は、記載するように、反応成分
の濃度、反応成分のモル比又は反応時間を有意に変化さ
せないで調製した。
調製： 世代4.5、5.5および6.5は、記載するように、反応成分
の濃度、反応成分のモル比又は反応時間を有意に変化さ
せないで調製した。
実施例BB ４、５および６世代のスターバーストポリアミドアミン
の調製 2000gの前もって蒸留したエチレンジアミンに、5.4gの
4.5世代のスターバーストポリアミドアミンをメタノー
ル中の15重量％の溶液として添加した。これを室温にお
いて48時間放置した。メタノールおよび過剰のエチレン
ジアミンの大部分を回転蒸発器によって水の吸引減圧下
に60℃以下の温度で除去した。回収された生成物の合計
重量は8.07gであった。ガスクロマトグラフィーは、生
成物が、なお、この時点で34重量％のエチレンジアミン
を含有することを示した。この生成物の5.94gを100mlの
メタノール中に溶解し、そして限外ろ過して残留エチレ
ンジアミンを除去した。ろ過は、アミコンYM2膜を装備
したアミコンTC1Rの薄いチャンネル再循環セパレーター
を使用して実施した。インライン圧力解放弁を使用し
て、膜を横切って55psig（380kPa）の圧力を維持した。
溶媒をもっぱら膜に通して強制的に流すことによって、
100mlをまず15mlに濃縮した。この最初の濃縮後、流れ
を一定体積レテンテイト（retentate）再循環モードに1
8時間変換した。この時間後、60mlのメタノールを膜の
上に通して、このモジュールおよび関連するチューブに
なお存在する生成物を回収した。生成物から溶媒をスト
リッピングし、そして2.35gの５世代のスターバースト
ポリアミドアミンを回収した。ガスクロマトグラフィー
による分析は、0.3％のエチレンジアミンが生成物中に
残留することを示した。
の調製 2000gの前もって蒸留したエチレンジアミンに、5.4gの
4.5世代のスターバーストポリアミドアミンをメタノー
ル中の15重量％の溶液として添加した。これを室温にお
いて48時間放置した。メタノールおよび過剰のエチレン
ジアミンの大部分を回転蒸発器によって水の吸引減圧下
に60℃以下の温度で除去した。回収された生成物の合計
重量は8.07gであった。ガスクロマトグラフィーは、生
成物が、なお、この時点で34重量％のエチレンジアミン
を含有することを示した。この生成物の5.94gを100mlの
メタノール中に溶解し、そして限外ろ過して残留エチレ
ンジアミンを除去した。ろ過は、アミコンYM2膜を装備
したアミコンTC1Rの薄いチャンネル再循環セパレーター
を使用して実施した。インライン圧力解放弁を使用し
て、膜を横切って55psig（380kPa）の圧力を維持した。
溶媒をもっぱら膜に通して強制的に流すことによって、
100mlをまず15mlに濃縮した。この最初の濃縮後、流れ
を一定体積レテンテイト（retentate）再循環モードに1
8時間変換した。この時間後、60mlのメタノールを膜の
上に通して、このモジュールおよび関連するチューブに
なお存在する生成物を回収した。生成物から溶媒をスト
リッピングし、そして2.35gの５世代のスターバースト
ポリアミドアミンを回収した。ガスクロマトグラフィー
による分析は、0.3％のエチレンジアミンが生成物中に
残留することを示した。
世代４および６の調製は、エチレンジアミン対出発物質
の重量比をわずかに変更して、上のようにして実施し
た。第４世代を調製するため、この比は200:1であり、
そして第６世代を調製するため、この比は730:1であっ
た。
の重量比をわずかに変更して、上のようにして実施し
た。第４世代を調製するため、この比は200:1であり、
そして第６世代を調製するため、この比は730:1であっ
た。
実施例１ スターバーストポリマー当り１ロジウム原子より多くを
含有する生成物の調製 2.5世代のポリアミドアミン（エステル末端、NH3を開始
コア化合物として調製）（0.18g、0.087ミリモル）およ
びRhCl3・3H2O（0.09g、0.3ミリモル）をジメチルホル
ムアミド（DMF）（15ml）中で混合し、そして70℃で４
時間加熱した。深紅色に変わり、そしてロジウムの大部
分は吸収された。未反応のロジウムをろ過によって除去
し、そして溶媒を回転蒸発器で除去した。形成した油は
クロロホルムに可溶性であった。これを水で洗浄し、乾
燥（MgSO4）した後、溶媒を除去すると、赤色油（0.18
g）が得られた。NMRスペクトルをCDCl3中で記録し、キ
レート化スターバーストと非キレート化スターバースト
との間にほんのわずかの差が認められた。このCDCl3溶
液の一部をエタノールで希釈し、次いでNaBH4を添加す
ると、ロジウムの沈殿が生じた。RhCl3・3H2Oはクロロ
ホルム中およびクロロホルムのスターバースト溶液中に
不溶性であり、こうしてキレート化が確認される。
含有する生成物の調製 2.5世代のポリアミドアミン（エステル末端、NH3を開始
コア化合物として調製）（0.18g、0.087ミリモル）およ
びRhCl3・3H2O（0.09g、0.3ミリモル）をジメチルホル
ムアミド（DMF）（15ml）中で混合し、そして70℃で４
時間加熱した。深紅色に変わり、そしてロジウムの大部
分は吸収された。未反応のロジウムをろ過によって除去
し、そして溶媒を回転蒸発器で除去した。形成した油は
クロロホルムに可溶性であった。これを水で洗浄し、乾
燥（MgSO4）した後、溶媒を除去すると、赤色油（0.18
g）が得られた。NMRスペクトルをCDCl3中で記録し、キ
レート化スターバーストと非キレート化スターバースト
との間にほんのわずかの差が認められた。このCDCl3溶
液の一部をエタノールで希釈し、次いでNaBH4を添加す
ると、ロジウムの沈殿が生じた。RhCl3・3H2Oはクロロ
ホルム中およびクロロホルムのスターバースト溶液中に
不溶性であり、こうしてキレート化が確認される。
実施例２ スターバーストでキレート化したPdを含有する生成物の
調製 3.5世代のポリアミドアミン（エステル末端、NH3を開始
コア化合物として調製）（1.1g、0.24ミリモル）を、攪
拌しながらアセトニトリル（50ml）中に溶解した。塩化
パラジウム（0.24g、1.4ミリモル）を添加し、そしてこ
の溶液を70〜75℃（水浴）で一夜加熱した。すベてのPd
Cl2はスターバースト中に吸収された。溶媒を除去し、
そしてCDCl3中のNMRを記録すると、キレート化が起こっ
たことが確証された。CDCl3溶液をエタノールで希釈
し、そしてNaBH4を添加すると、パラジウムが沈殿し
た。キレート化生成物（1.23g）は褐色油として単離さ
れた。
調製 3.5世代のポリアミドアミン（エステル末端、NH3を開始
コア化合物として調製）（1.1g、0.24ミリモル）を、攪
拌しながらアセトニトリル（50ml）中に溶解した。塩化
パラジウム（0.24g、1.4ミリモル）を添加し、そしてこ
の溶液を70〜75℃（水浴）で一夜加熱した。すベてのPd
Cl2はスターバースト中に吸収された。溶媒を除去し、
そしてCDCl3中のNMRを記録すると、キレート化が起こっ
たことが確証された。CDCl3溶液をエタノールで希釈
し、そしてNaBH4を添加すると、パラジウムが沈殿し
た。キレート化生成物（1.23g）は褐色油として単離さ
れた。
実施例３ フルオレセインおよびスターバーストポリマーを含有す
る生成物の調製 ５−カルボキシフルオレセイン（0.996g）の試料および
スターバーストポリエチレンイミン（Gen（世代）＝2.0
・アミン末端、NH3を開始コア化合物として調製）（0.2
02g）を,10mlの塩化メチレンおよび5mlのメタノール中
で混合し、そして10分間還流させた。ろ過すると、不溶
性の赤色粉末（0.37g）が得られた（大部分未反応の５
−カルボキシフルオレセイン）。ろ液から0.4gの鮮明な
赤色の固体が単離され、これは98〜103℃の軟化点を示
し、そして175〜180℃で鮮明な赤色の溶融物に発泡し
た；この生成物のNMRスペクトル（D2O）は、その表面に
結合したフルオレセインを有するデンドリマーと一致し
た。
る生成物の調製 ５−カルボキシフルオレセイン（0.996g）の試料および
スターバーストポリエチレンイミン（Gen（世代）＝2.0
・アミン末端、NH3を開始コア化合物として調製）（0.2
02g）を,10mlの塩化メチレンおよび5mlのメタノール中
で混合し、そして10分間還流させた。ろ過すると、不溶
性の赤色粉末（0.37g）が得られた（大部分未反応の５
−カルボキシフルオレセイン）。ろ液から0.4gの鮮明な
赤色の固体が単離され、これは98〜103℃の軟化点を示
し、そして175〜180℃で鮮明な赤色の溶融物に発泡し
た；この生成物のNMRスペクトル（D2O）は、その表面に
結合したフルオレセインを有するデンドリマーと一致し
た。
実施例４ フルオレセインおよびスターバーストポリマーを含有す
る生成物の調製 実施例３に記載する方法に類似する方法において、スタ
ーバーストポリエチレンイミン（Gen＝2.0;アミン末
端、NH3を開始コア化合物として調製）をフルオレセイ
ンイソチオシアネートと反応させて、鮮明な赤虹色の固
体が得られ、これは蛍光性標識試薬として使用するため
に適した。
る生成物の調製 実施例３に記載する方法に類似する方法において、スタ
ーバーストポリエチレンイミン（Gen＝2.0;アミン末
端、NH3を開始コア化合物として調製）をフルオレセイ
ンイソチオシアネートと反応させて、鮮明な赤虹色の固
体が得られ、これは蛍光性標識試薬として使用するため
に適した。
実施例５ 4.5世代のデンドリマーの加水分解およびカルシウム塩
の調製 4.5世代のポリアミドアミン（エステル末端、NH3を開始
コア化合物として調製）（2.11g、10.92ミリ当量）を25
mlのメタノール中に溶解し、そしてこれに10％のNaOH
（4.37ml、10.92ミリ当量）（pH＝11.5〜12）を添加し
た。室温で24時間後、pHは約9.5であった。さらに20時
間後、この溶液を回転蒸発し、50mlのトルエンを添加
し、そして再び回転蒸発した。
の調製 4.5世代のポリアミドアミン（エステル末端、NH3を開始
コア化合物として調製）（2.11g、10.92ミリ当量）を25
mlのメタノール中に溶解し、そしてこれに10％のNaOH
（4.37ml、10.92ミリ当量）（pH＝11.5〜12）を添加し
た。室温で24時間後、pHは約9.5であった。さらに20時
間後、この溶液を回転蒸発し、50mlのトルエンを添加
し、そして再び回転蒸発した。
得られる油を25mlのメタノール中に溶解し、そして75ml
のジエチルエーテルを添加すると、白色ガムとして沈殿
した。液体をデカンテーションし、そしてガムを回転蒸
発すると、非常に微細な灰色がかった白色の粉末が得ら
れ、これをさらに乾燥すると、2.16gの生成物（98％収
率）が得られた。エステル基はNMRおよび赤外分析で発
見されなかった。
のジエチルエーテルを添加すると、白色ガムとして沈殿
した。液体をデカンテーションし、そしてガムを回転蒸
発すると、非常に微細な灰色がかった白色の粉末が得ら
れ、これをさらに乾燥すると、2.16gの生成物（98％収
率）が得られた。エステル基はNMRおよび赤外分析で発
見されなかった。
4.5世代のポリアミドアミンのナトリウム塩（エステル
末端、NH3を開始コア化合物として調製）を透析により
カルシウム塩に変換した。このナトリウム塩（1.03g）
を100mlの水中に溶解し、そして中空繊維の透析チュー
ブ（カットオフ＝5000）に3ml/分で通過させた。チュー
ブの外側は５％のCaCl2溶液中に浸漬した。次いで、こ
の手順を反復した。
末端、NH3を開始コア化合物として調製）を透析により
カルシウム塩に変換した。このナトリウム塩（1.03g）
を100mlの水中に溶解し、そして中空繊維の透析チュー
ブ（カットオフ＝5000）に3ml/分で通過させた。チュー
ブの外側は５％のCaCl2溶液中に浸漬した。次いで、こ
の手順を反復した。
得られた溶液を、今回は水に対して再び透析し、次いで
さらに２回反復した。
さらに２回反復した。
蒸発すると0.6gの湿った固体が得られ、これをメタノー
ル中に中に取り込み（完全には可溶性でない）そして乾
燥すると、0.45gの灰色がかった白色の結晶が得られ
た。
ル中に中に取り込み（完全には可溶性でない）そして乾
燥すると、0.45gの灰色がかった白色の結晶が得られ
た。
C369H592O141N91Ca24 計算値−10.10％のCa++ 分子量＝9526.3 計算値＝Ｃ−4432.1、Ｈ−601.8、Ｏ
−2255.9 Ｎ−1274.6 Ca−961.9 理論値:C−46.5、Ｈ−6.32、Ｎ−13.38、Ca−10.10 実測値:C−47.34、Ｈ−7.00、Ｎ−13.55、Ca−8.83 実施例６ 末端カルボキシレート基をもつデンドリマーの調製 0.5世代のスターバーストポリアミドアミンを加水分解
して、それらの末端メチルエステル基をカルボキシレー
トの転化した。これにより、周辺上に分散した陰性の電
荷をもつ、回転楕円面積の分子が発生した。加水分解し
たデンドリマーは0.5世代（３カルボキシレート）ない
し6.5世代（192カルボキシレート）の範囲であった。
−2255.9 Ｎ−1274.6 Ca−961.9 理論値:C−46.5、Ｈ−6.32、Ｎ−13.38、Ca−10.10 実測値:C−47.34、Ｈ−7.00、Ｎ−13.55、Ca−8.83 実施例６ 末端カルボキシレート基をもつデンドリマーの調製 0.5世代のスターバーストポリアミドアミンを加水分解
して、それらの末端メチルエステル基をカルボキシレー
トの転化した。これにより、周辺上に分散した陰性の電
荷をもつ、回転楕円面積の分子が発生した。加水分解し
たデンドリマーは0.5世代（３カルボキシレート）ない
し6.5世代（192カルボキシレート）の範囲であった。
生成物はNa+、K+、Cs+又はRb+塩として発生させること
ができた。
ができた。
実施例７ ポリアミドアミンスターバーストデンドリマー中のＲ
（＋）−リモネンのカプセル化 スターバースト−ポリアミドアミンデンドリマー（分子
量約175,000;世代＝9.0）のメタノール中の５〜50重量
％の固形分の溶液を、メタノール中のＲ（＋）−リモネ
ンの溶液に飽和になるまで滴々添加した。この溶液を室
温（約25℃）において数字間攪拌し、次いで室温におい
てビュヒ（Buchi）ロトバプ（rotovap）で液化させて固
体の生成物を得た。80℃より高い温度に加温すると、溶
媒に不溶性の生成物が得られ、これはカプセル化された
形態で実質的なＲ（＋）−リモネンを保持した。これら
の生成物は、香料および脱臭剤製品としてＲ（＋）−リ
モネンをゆっくり解放するための、きわめてすぐれたプ
ロトタイプである。
（＋）−リモネンのカプセル化 スターバースト−ポリアミドアミンデンドリマー（分子
量約175,000;世代＝9.0）のメタノール中の５〜50重量
％の固形分の溶液を、メタノール中のＲ（＋）−リモネ
ンの溶液に飽和になるまで滴々添加した。この溶液を室
温（約25℃）において数字間攪拌し、次いで室温におい
てビュヒ（Buchi）ロトバプ（rotovap）で液化させて固
体の生成物を得た。80℃より高い温度に加温すると、溶
媒に不溶性の生成物が得られ、これはカプセル化された
形態で実質的なＲ（＋）−リモネンを保持した。これら
の生成物は、香料および脱臭剤製品としてＲ（＋）−リ
モネンをゆっくり解放するための、きわめてすぐれたプ
ロトタイプである。
実施例８ ポリアミドアミンスターバーストデンドリマー中の重金
属塩のカプセル化 スターバーストポリアミドアミンデンドリマー（分子量
約350,000;世代＝10.0）の水中の５〜50重量％の固形分
の溶液を攪拌し、その時酢酸鉛［Pb（C2H3O2）］を滴々
添加した。この溶液を室温（約25℃）において数時間攪
拌し、次いで室温においてビュヒ（Buchi）ロトバプ（r
otovap）上で液化させて固体の生成物を得た。これらの
生成物の走査透過型電子顕微鏡写真は、これらの重金属
塩がデンドリマー内部にカプセル化されていることを示
した。重金属塩を含有するこれらのフィルムは、電磁放
射を吸収するためにシールドとして有用である。
属塩のカプセル化 スターバーストポリアミドアミンデンドリマー（分子量
約350,000;世代＝10.0）の水中の５〜50重量％の固形分
の溶液を攪拌し、その時酢酸鉛［Pb（C2H3O2）］を滴々
添加した。この溶液を室温（約25℃）において数時間攪
拌し、次いで室温においてビュヒ（Buchi）ロトバプ（r
otovap）上で液化させて固体の生成物を得た。これらの
生成物の走査透過型電子顕微鏡写真は、これらの重金属
塩がデンドリマー内部にカプセル化されていることを示
した。重金属塩を含有するこれらのフィルムは、電磁放
射を吸収するためにシールドとして有用である。
実施例９ ポリアミドアミンスターバーストデンドリマー中のフル
オレセイン（水溶性）色素のカプセル化 スターバーストポリアミドアミンデンドリマー（分子量
約175,000;世代＝9.0）の５〜50重量％の固形分の溶液
（H2O/CH3OH）］を攪拌し、その時フルオレセインとし
て、ニナトリウム塩［アシッドエロー73、アルドリッヒ
・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）、
米国ウィスコンシン州ミルウォーキー］を飽和になるま
で添加した。この溶液を室温（約25℃）において数時間
攪拌し、次いで室温において液化させて着色した固体の
生成物を得た。これらの色素カプセル化デンドリマー
は、限外濾過膜を目盛定めするための、きわめてすぐれ
た参照プローブである。
オレセイン（水溶性）色素のカプセル化 スターバーストポリアミドアミンデンドリマー（分子量
約175,000;世代＝9.0）の５〜50重量％の固形分の溶液
（H2O/CH3OH）］を攪拌し、その時フルオレセインとし
て、ニナトリウム塩［アシッドエロー73、アルドリッヒ
・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）、
米国ウィスコンシン州ミルウォーキー］を飽和になるま
で添加した。この溶液を室温（約25℃）において数時間
攪拌し、次いで室温において液化させて着色した固体の
生成物を得た。これらの色素カプセル化デンドリマー
は、限外濾過膜を目盛定めするための、きわめてすぐれ
た参照プローブである。
実施例10 末端蛍光基を有するデンドリマーの調製 Ａ、アミン末端デンドリマーとＮ−ダンシルアジリジン
との反応 スターバーストポリエチレンイミン（LPEI）、Ｇ＝3.
0、末端基（Ｚ）＝12、分子量＝920）の試料（1.5g、1.
6×10-3モル）を20mlのメタノール中に溶解する。この
溶液を攪拌し、そしてＮ−ダンシルアジリジン［ICNバ
イオメディカルス（Biomedicals）、米国カリフォルニ
ア州コスタメサ］の溶液の0.884g（3.84×10-2モル）を
20分かけて滴々添加した。この反応混合物を室温におい
て一夜攪拌した。溶媒を真空除去すると、固体の生成物
が得られる。NMRおよび赤外分析は、この生成物がデン
ドリマーの表面における共有結合したダンシル基である
ことを示す。
との反応 スターバーストポリエチレンイミン（LPEI）、Ｇ＝3.
0、末端基（Ｚ）＝12、分子量＝920）の試料（1.5g、1.
6×10-3モル）を20mlのメタノール中に溶解する。この
溶液を攪拌し、そしてＮ−ダンシルアジリジン［ICNバ
イオメディカルス（Biomedicals）、米国カリフォルニ
ア州コスタメサ］の溶液の0.884g（3.84×10-2モル）を
20分かけて滴々添加した。この反応混合物を室温におい
て一夜攪拌した。溶媒を真空除去すると、固体の生成物
が得られる。NMRおよび赤外分析は、この生成物がデン
ドリマーの表面における共有結合したダンシル基である
ことを示す。
Ｂ、アミン末端デンドリマーと塩化ダンシルとの反応 30mlの水中のスターバーストポリアミドアミン（1.0g、
1.9×10-4モル）（NH3を開始コア化合物として調製、Ｇ
＝4.0、末端基（Ｚ）＝24、分子量＝5,147）の溶液を３
首フラスコ内で80mlのトルエンとともに攪拌し、その間
40mlのトルエン中の塩化ダンシル（1.23g、4.5×10-3モ
ル）［５−メチル−アミノ−１−ナフタレンスルホニル
クロライド、アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー（Al
drich Chemical Co.）、米国ウィスコンシン州ミルウ
ォーキー］の溶液を、氷で冷却しながら、滴々添加す
る。同時に、10％のNaOHの溶液（13.3モル、10％過剰）
をこの反応混合物に添加して、油状のボールを得る。こ
の生成物を水で洗浄し、メタノールに溶解しそしてジエ
チルエーテルで沈殿させて固体の生成物を得る。NMRお
よび赤外分析は、デンドリマーの表面の共有結合したダ
ンシル基と一致する。
1.9×10-4モル）（NH3を開始コア化合物として調製、Ｇ
＝4.0、末端基（Ｚ）＝24、分子量＝5,147）の溶液を３
首フラスコ内で80mlのトルエンとともに攪拌し、その間
40mlのトルエン中の塩化ダンシル（1.23g、4.5×10-3モ
ル）［５−メチル−アミノ−１−ナフタレンスルホニル
クロライド、アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー（Al
drich Chemical Co.）、米国ウィスコンシン州ミルウ
ォーキー］の溶液を、氷で冷却しながら、滴々添加す
る。同時に、10％のNaOHの溶液（13.3モル、10％過剰）
をこの反応混合物に添加して、油状のボールを得る。こ
の生成物を水で洗浄し、メタノールに溶解しそしてジエ
チルエーテルで沈殿させて固体の生成物を得る。NMRお
よび赤外分析は、デンドリマーの表面の共有結合したダ
ンシル基と一致する。
実施例11 ナトリウムプロピオネート末端第６世代のスターバース
トポリアミドアミンによる鉄の多重キレート化の立証 ナトリウムプロピオネート末端第６世代ポリアミドアミ
ン（アンモニアを開始コア化合物として調製）（97.1m
g、2.45モル）を、1.5mlの脱イオン水中に溶解した。0.
5mlの0.5NのHClを添加して、pHを6.3に減少した。塩化
第二鉄を（0.5mlの0.1.2モル溶液、0.051ミリモル）を
添加すると、淡褐色のゼラチン状沈殿を生成した。60℃
で0.5時間加熱すると、ゼラチン状沈殿は可溶性とな
り、均質なオレンジ色の溶液が形成した。この溶液をバ
イオゲル（Biogel）P2アクリルアミドゲル（10g、２
回）でろ過し、オレンジ色帯を単離した（ハロゲン化物
を含有しない）。溶媒を真空除去すると、生成物はオレ
ンジ色フィルム（30mg）として得られた。分析はスター
バーストデンドリマーの１モルにつきほぼ20モルの第二
鉄イオンのキレート化と一致した。
トポリアミドアミンによる鉄の多重キレート化の立証 ナトリウムプロピオネート末端第６世代ポリアミドアミ
ン（アンモニアを開始コア化合物として調製）（97.1m
g、2.45モル）を、1.5mlの脱イオン水中に溶解した。0.
5mlの0.5NのHClを添加して、pHを6.3に減少した。塩化
第二鉄を（0.5mlの0.1.2モル溶液、0.051ミリモル）を
添加すると、淡褐色のゼラチン状沈殿を生成した。60℃
で0.5時間加熱すると、ゼラチン状沈殿は可溶性とな
り、均質なオレンジ色の溶液が形成した。この溶液をバ
イオゲル（Biogel）P2アクリルアミドゲル（10g、２
回）でろ過し、オレンジ色帯を単離した（ハロゲン化物
を含有しない）。溶媒を真空除去すると、生成物はオレ
ンジ色フィルム（30mg）として得られた。分析はスター
バーストデンドリマーの１モルにつきほぼ20モルの第二
鉄イオンのキレート化と一致した。
これらの結果は、スターバーストデンドリマーの１モル
当り20±２モルの第二鉄イオンのキレート化を確証す
る。
当り20±２モルの第二鉄イオンのキレート化を確証す
る。
図面の簡単な説明 第１図は、スターバーストデンドリマーの種々の世代を
示すものである。第2A図は、非対称の（等しくない）分
枝の接合を有するデンドリマーを示し、第2B図は、対称
の（等しい）分枝の接合を有するデンドリマーを示すも
のである。
示すものである。第2A図は、非対称の（等しくない）分
枝の接合を有するデンドリマーを示し、第2B図は、対称
の（等しい）分枝の接合を有するデンドリマーを示すも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−46227（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−500295（ＪＰ，Ａ) 米国特許4558120（ＵＳ，Ａ)
Claims (16)
- 【請求項１】（ｉ）（ａ）開始コア、（ｂ）開始コアに
半径方向に対称的に結合している繰り返し単位から構成
された内部の層（世代）および（ｃ）最も外側の世代に
結合している末端の官能性原子又は原子団（末端官能
基）の外側表面を有するスターバーストポリマーと、 （ii）該スターバーストポリマーと緊密に組合わされて
いる少なくとも１種の担持された物質（但し、製薬学的
物質および農芸用物質を除く） とからなることを特徴とするスターバースト複合体。 - 【請求項２】前記スターバーストポリマーはスターバー
ストデンドリマーである特許請求の範囲第１項記載の複
合体。 - 【請求項３】前記（ii）の少なくとも１種の担持された
物質が、前記（ｉ）のスターバーストポリマーのコア内
にカプセル化されているか又は捕捉されているか、又は
デンドリマーの一部分にわたり又はデンドリマーの全体
にわたり分散しているか、あるいはデンドリマーに結合
されているか又は連結されていることができること、あ
るいはそれらが組み合わされていることを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載のスターバースト複合体。 - 【請求項４】前記スターバーストデンドリマーは、式 式中、コアは樹木状の分枝に結合しており、 であり、Ｇは世代の数であり、Nrは少なくとも２である
繰り返し単位の繰り返し倍率であり、Ncはコア化合物の
原子価であり、末端部分は次式 式中、Nr、ＧおよびNcは上に定義した通りであり、そし
て繰り返し単位はNr＋１の原子価又は官能価を有し、こ
こでNrは上に定義した通りである、 によって決定される： を有する特許請求の範囲第２又は３項記載の複合体。 - 【請求項５】前記スターバーストデンドリマーは、式 式中ｉは１〜ｔ−１であり、そしてコアの化合物は式 （Zc）Nc で表わされ、ここで はコアを表わし、Zcは に結合した官能基を表わし、そしてNcはコアの原子価を
表わし、繰り返し単位は式XiYi（Zi）Niによって表わさ
れ、ここでＸは繰り返し単位の単官能性テイルを表わ
し、Ｙは世代を構成する部分を表わし、Ｚは世代の繰り
返し単位の多官能性ヘツドの官能基を表わし、Ｎは２又
はそれより大きい数であり、「ｉ」は上に定義した通り
であり、最後のすなわち末端の単位は式XtYt（Zt）Ntに
よって表わされ、ここでｔは末端の世代の世代数を表わ
し、そしてXt、Yt、ZtおよびNtはXi、Yi、ZiおよびNiと
同一であるかあるいは異なることができ、ただしZt基に
結合した引き続く世代は存在せず、そしてNtは２より小
さいことができ、Π関数はその定義した限界の間のすべ
ての値の積、 例えば、 であり、これは１つの樹木状の分枝のｉ番目の世代を構
成する繰り返し単位、XiYi（Zi）Niの数であり、そして
ｉが１であるとき、 である、 を有する特許請求の範囲第２又は３項記載の複合体。 - 【請求項６】前記少なくとも１種の担持された物質は、
信号発生因子、信号反射因子、又は信号吸収因子である
特許請求の範囲第１項記載の複合体。 - 【請求項７】少なくとも２種の異なる担持された物質が
存在し、それらの少なくとも１種は標的指向体である特
許請求の範囲第６項記載の複合体。 - 【請求項８】式： （Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、 ｘは１又はそれより大きい整数を表わし、 各Ｍは担持された物質の１単位を表わし、前記担持され
た物質は同一の担持された物質又は異なる担持された物
質であることができ、 ｙは１又はそれより大きい整数を表わし、そして ＊は前記担持された物質が前記デンドリマーと結合して
いることを示す、 の特許請求の範囲第１項記載のスターバースト複合体。 - 【請求項９】Ｍは、信号反射因子、又は信号吸収因子で
ある特許請求の範囲第８項記載の複合体。 - 【請求項１０】ｘ＝１でありかつｙ＝２又はそれより大
である特許請求の範囲第８項記載の複合体。 - 【請求項１１】イオンのＭ対Ｐのモル比は0.1〜1,000:1
である特許請求の範囲第８項記載のスターバースト複合
体。 - 【請求項１２】（ｉ）（ａ）開始コア、（ｂ）開始コア
に半径方向に対称的に結合している繰り返し単位から構
成された内部の層（世代）および（ｃ）最も外側の世代
に結合している末端の官能性原子又は原子団（末端官能
基）の外側表面を有するスターバーストポリマーと、 （ii）該スターバーストポリマーと緊密に組合わされて
いる少なくとも１種の担持された物質（但し、製薬学的
物質および農芸用物質を除く） とからなることを特徴とするスターバースト複合体およ
び少なくとも１種の適当な希釈剤又は担体を含んでなる
スターバースト複合体組成物。 - 【請求項１３】色素、香料、蛍光性実在因子、常磁性実
在因子、フェロモン又は電子ビーム不透明化剤の担体と
して使用するための特許請求の範囲第１〜11項のいずれ
かに記載のスターバースト複合体。 - 【請求項１４】（ｉ）（ａ）開始コア、（ｂ）開始コア
に半径方向に対称的に結合している繰り返し単位から構
成された内部の層（世代）および（ｃ）最も外側の世代
に結合している末端の官能性原子又は原子団（末端官能
基）の外側表面を有するスターバーストポリマーと、 （ii）該スターバーストポリマーと緊密に組合わされて
いる少なくとも１種の担持された物質（但し、製薬学的
物質および農芸用物質を除く） とからなることを特徴とするスターバースト複合体を調
製する方法であって、前記物質と前記スターバーストポ
リマーとを、適当な溶媒中で緊密な組合せを促進する温
度において反応させることからなる方法。 - 【請求項１５】前記温度は室温ないし還流温度である特
許請求の範囲第14項記載の方法。 - 【請求項１６】前記適当な溶媒は、水、メタノール、エ
タノール、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、
ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドである
特許請求の範囲第14項記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US89745586A | 1986-08-18 | 1986-08-18 | |
| US897,455 | 1986-08-18 | ||
| PCT/US1987/002076 WO1988001180A1 (en) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | Starburst conjugates |
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|---|---|---|---|
| JP4301798A Division JP2771404B2 (ja) | 1986-08-18 | 1992-10-14 | スターバースト複合体の製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63501878A JPS63501878A (ja) | 1988-07-28 |
| JPH072840B2 true JPH072840B2 (ja) | 1995-01-18 |
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ID=25407923
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|---|---|---|---|
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| JP62505084A Expired - Fee Related JPH0757735B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | 樹木状重合体の複合体 |
| JP62505282A Expired - Lifetime JPH072840B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | スターバースト複合体 |
| JP4301798A Expired - Lifetime JP2771404B2 (ja) | 1986-08-18 | 1992-10-14 | スターバースト複合体の製造方法 |
| JP5291286A Expired - Lifetime JPH07108860B2 (ja) | 1986-08-18 | 1993-10-27 | スターバーストコンジユゲート |
| JP5291283A Expired - Lifetime JP2848218B2 (ja) | 1986-08-18 | 1993-10-27 | 樹木状重合体の複合体の製造方法 |
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|---|---|---|---|
| JP62505281A Expired - Fee Related JPH0757736B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | 樹木状重合体の複合体 |
| JP62505084A Expired - Fee Related JPH0757735B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | 樹木状重合体の複合体 |
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|---|---|---|---|
| JP4301798A Expired - Lifetime JP2771404B2 (ja) | 1986-08-18 | 1992-10-14 | スターバースト複合体の製造方法 |
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| ES (1) | ES2054678T5 (ja) |
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| MY (1) | MY102878A (ja) |
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