JPH0729924B2 - プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンの投与用製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラ
ミンを含有する治療用製剤に関するものである。一層具
体的にいえば、プソイドエフエドリンおよびブロムフエ
ニラミンを速やかに生物学的受容体すなわちレセプター
（receptor）に提供し得る手段の改良に関するものであ
る。

発明の背景 かぜひき、アレルギー性鼻炎および副鼻腔炎の症状の一
時的軽減のために、抗ヒスタミン剤および充血除去剤が
使用される。抗ヒスタミン剤であるブロムフエニラミ
ン、および充血除去剤であるプソイドエフエドリンは、
これらの症状の軽減が必要な患者に治療薬として投与さ
れる。

ブロムフエニラミンは、プロピルアミン誘導体である抗
ヒスタミン剤である。ブロムフエニラミンはｄ−異性体
とｌ−異性体とのラセミ混合物であるが、薬学的活性は
主としてｄ−異性体の存在に起因する。ｄ−異性体であ
るデキストローブロムフエニラミンはやく２倍の活性を
有する。ブロムフエニラミンはその効果からみて、治療
上許容され得る塩の形で投与されるが、マレイン酸ブロ
ムフエニラミンが好ましい。マレイン酸ブロムフエニラ
ミンは結晶質の白色粉末であつて、水性液によく溶け、
そしてこれは胃腸管から吸収される。

ピソイドエフエドリンは交感神経興奮剤であつて、これ
はマオウ属の植物から得られる天然薬である。プソイド
エフエドリンはエフエドリンの立体異性体である。プソ
イドエフエドリンはその効果からみて、治療上許容され
得る塩の形で投与されるが、塩酸塩または硫酸塩が好ま
しい。塩酸プソイドエフエドリンは白色の微結晶または
粉末の形で使用され、これは水性液によく溶け、そして
これは胃腸管から吸収される。

米国特許出願第06/839,384号明細書には、２種の医薬を
含む薬用製剤が開示されているが、この製剤は、最初に
治療に有効な量の医薬を体内に送給し、さらに、その後
に医薬を、制御された速度で所定の時間にわたつて体内
に送給し得るものであつて、これは或特定の治療方法に
合うように作られたものである。プソイドエフエドリ
ン、ブロムフエニラミンおよび離脱可能バインダーを含
有し、しかも、投与後直ちに両方の医薬を放出し得る構
造の外層をも有する製剤を開発するのが好ましい。この
ような製剤を使用することによつて、製剤の始動時間
（start−up time）が実質的に零になり、患者への治療
効果が直ちにあらわれる。初期量の医薬（initial drug
puls）を送給放出するための医薬含有外側層は、その
後に制御された速度で医薬を送給する投与製剤との関連
下に働くものである。さらに、既述のごとく、２種の医
薬を同時に投与して各医薬の生理学的および薬学的効果
を充分に発揮できるように、２種の医薬を含有する投与
用製剤を開発するのが好ましい。このような新規投与用
製剤は患者の症状の軽減のために使用でき、各医薬は当
該疾患の種々の症状に対し所定の治療効果を奏するであ
ろう。前記の米国特許出願第06/839,384号の出願前に
は、これらの医薬を所定の比率で同時に投与し得る製剤
が調製可能とは思われていなかつた。従来は、たとえば
プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンは、こ
れらを所定の比率で含むオスモ制御型投与用製剤（すな
わち浸透圧利用医薬放出製剤）中では、これらの医薬の
各々の浸透圧および溶解度からみて、互いに動力学的に
不混和であると思われていた。さらにまた、前記米国特
許出願の出願日以前には、プソイドエフエドリンおよび
ブロムフエニラミンはその薬力学的性質からみて、これ
らの各々をそれぞれ別々の治療用血しよう中濃度で体内
に存在させるために、これらをそれぞれ別々の速度で体
内に放出し得る温血動物投与用製剤が調製できるとは全
く思われていなかつた。

上記の説明から当業者には明らかなように、前記の米国
特許出願第06/839,384号明細書に記載の独特な投与用製
剤は、（１）パルス量（すなわち初期奏効量）のプソイ
ドエフエドリンおよびブロモフエニラミンを投与できる
手段を有し、そして、（２）プソイドエフエドリンおよ
びブロモフエニラミンの各医薬を奏効させるためにこれ
らを治療上有効な比率で、制御された速度で連続的に投
与するために、これらの医薬を貯蔵する手段を有するも
のであつて、この投与用製剤は非常に有用であり、薬学
分野に大きく貢献するものである。さらにまた、薬学分
野の当業者には明らかなように、パルス量のプソイドエ
フエドリンおよびブロムフエニラミンを放出する手段が
さらに改善されたならば、この改善もまた非常に大きい
実用的価値を有し、薬学分野に大きく貢献するであろ
う。

発明の目的 本発明の主な目的は、所望の薬力学的効果を得るため
に、プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンを
生物学的レセプター部位に投与して治療するのに使用さ
れる投与用製剤を改善することである。

本発明の別の目的は、プソイドエフエドリンおよびブロ
ムフエニラミンの各医薬の薬学的および生理学的効果を
得るために、これらの医薬の各々を所定の比率で、制御
された速度で体内に放出でき、治療技術の改善および進
歩に貢献し得る投与用制製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンならびに離脱可能バインダーを含
有し、これらの医薬を速やかに送給放出し得る層すなわ
ち外層を有するという点で改善されており、プソイドエ
フエドリンおよびブロムフエニラミンの奏効時間が一層
長くなつており、前記の速やかな放出後に、オスモ型放
出手段の内部から前記医薬を長時間にわたつて放出し得
るように構成されたオスモ型投与用製剤を提供すること
である。

本発明のさらに別の目的は、ひび割れせず、長時間にわ
たつて自己安定制を有し、初期投与量すなわち初期パル
ス量のプソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミン
を含有してこれらの医薬を送給放出し得る外層を有し、
この外層はオスモ系との関連下に働き、このオスモ系は
その後に、このオスモ系自体によつて制御された速度で
プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンを送給
放出し得るように構成された、温血動物にプソイドエフ
エドリンおよびブロムフエニラミンを投与するのに適し
たオスモ型の投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンを含有し、これらの医薬を長時間
にわたつて治療活性をそれぞれ別別に発揮させるために
これらの医薬を生体内の薬物レセプターに一緒に送給放
出し得るように構成されたオスモ制御型投与用製剤を提
供することである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフエドリン、治
療上許容され得るその塩、ブロムフエニラミンおよび治
療上許容され得るその塩からなる群から選択された医薬
を含有する組成物を有する単式内室を備え、プソイドエ
フエドリンおよびブロムフエニラミンを所定の比率で投
与でき、これによつて、この２種の医薬を温血動物に与
えることからなる薬物療法が充分効果的に行い得るよう
に構成されたオスモ型投与用製剤を提供することであ
る。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンを含有する組成物を使用し、この
組成物はこれらの医薬単独の場合の薬学的パラメーター
よりも一層良いパラメーターを有し、この組成物はオス
モ型投与系から投与でき、医者の介護は治療の開始時だ
け、もしくは開始時および終了時にしか必要でない完全
な薬物療法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、長時間にわたつて流体透過
性を増大する壁部を有する、プソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンの投与用製剤を提供することであ
る。

本発明のさらに別の目的は、長時間にわたつて漸移的に
透過度が増加する治療用オスモ系に適合した質量比にお
いてプソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンを
一緒に送給放出し得るように構成された、プソイドエフ
エドリンおよびブロムフエニラミンを含有する治療用オ
スモ系を提供することである。

本発明における他の目的、構成および効果は、添付図面
参照下に記載された以下の説明および特許請求の範囲の
記載から当業者には一層明らかになるであろう。

発明の具体例の記述 添付図面は正確な縮尺のものではないが、本発明の若干
の具体例を判りやすく図示した略図である。

明細書および添付図面の両者において、同じ部材は同一
番号で示す。本明細書において使用された用語の説明
は、以下の文節中に記載されている。

前記のごとく添付図面は本発明の投与用製剤の具体例を
示したものであるが、本発明の範囲は決してこれらの具
体例のみに限定されるものでないことが理解されるべき
である。

本発明の１つの具体例は、第１図および第２図に記載の
オスモ型投与用製剤10である。第１図に記載のオスモ型
投与用製剤10の本体部11は内室（第１図には示されてい
ない）を包囲し、画定する。

第２図は、オスモ型投与用10を切開して内部構造を示し
た面図、すなわち、投与用製剤10の本体部11を場所12に
おいて切開した状態を示す図面である。

投与用製剤10の壁部13は内室14を包囲し、画定する。最
初は、外層15が壁部13の外面の少なくとも一部または全
部によつて担持されている。壁部13は１以上の出口16を
有し、あるいは１より多くの出口構成手段を有し、これ
を通じて内室14の内容物が投与用製剤10から外部に放出
されるようになつている。

投与用製剤10の壁部13は、生体内の適用部位の環境中に
存在する液（外液とも称する）を透過し得るが内室14中
に存在する医薬や他の成分を実質的に透過しない組成物
から構成される。すなわち、壁部13は半透性壁部であ
る。投与用製剤10の壁部13は実質的に不活性であり、そ
してこれは、投与用製剤10の医薬放出期間中その物理、
化学的一体性を保つている。ここに使用された用語“そ
の物理、化学的一体性を保つ”は、投与用製剤10の医薬
放出期間中その構造を失わず、かつ変化しないことを意
味する。好ましい具体例では、壁部13は、セルロースト
リアセテートのごときセルロースアシレートおよびヒド
ロキシプロピルセルロースを含有してなる組成物から構
成される。たとえば、壁部13は、セルローストリアセテ
ート70−85重量％およびヒドロキシプロピルセルロース
15−30重量％を含有する組成物（全量100％）から構成
される。好ましい一具体例では、壁部13はセルロースト
リアセテート75重量％およびヒドロキシプロピルセルロ
ース25重量％から構成される。別の好ましい具体例で
は、壁部13はセルローストリアセテート80重量％および
ヒドロキシプロピルセルロース20重量％から構成され
る。このセルローストリアセテートのアセチル含量は3
9.8−43.5％であり得る。壁部13中にヒドロキシプロピ
ルセルロースが存在するために、壁部13は長時間にわた
つて増加する流体透過性を示す。投与用製剤10との関連
下に働く壁部13の上記の独特な性質のために、投与用製
剤10は、24時間という長時間にわたつてその医薬含量の
90−95％またはそれ以上を放出し得る。

オスモ型製剤に作られた投与用製剤10は、壁部13の外面
に外層15が被覆されている。外層15は組成物17（第２図
中に黒丸で示す）から構成され、組成物17は有用な医薬
であるプソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミン
と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロ
キシプロピルセルロースからなる群から選択された１以
上の無毒の水性液侵食性担体と、ポリエチレンオキサイ
ドおよびカルボキシビニル重合体からなる１以上の物質
を含有してなるものである。さらに外層15は任意的に、
バインダーおよび／または崩壊剤を含有し得る。組成物
17から構成される外層15は、医薬であるプソイドエフエ
ドリンおよびブロムフエニラミン、好ましくは薬学的に
許容され得るそれらの塩を生体内の適用部位に直ちに送
給放出するために設けられたものである。患者に投与さ
れた製剤10が生体内の適用部位の流体中に入つたとき
に、外層15は崩壊し、溶解または分解し、同時に、組成
物17中のプソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミ
ンを薬物アクセプターへと送給放出する。医薬含有組成
物17を含む外層15は医薬を直ちに送給放出するから、こ
れによつて、投与用製剤10の服用時から、その内室14か
らの医薬の放出までの空白時間がなくなる。投与用製剤
10の内室14から出口の通路16を経て生体内の適用部位に
水力学的に送給放出するためには、半透性壁部12を通じ
て流体を侵入させることが必要であり、そのために或時
間が必要であつて、これを始動時間と称する。

好ましい具体例では、外層15は次の組成物から構成さ
れ、すなわち、プソイドエフエドリンおよび治療上許容
され得るその塩からなる群から選択される医薬10−35重
量％、ブロムフエニラミンおよび治療上許容され得るそ
の塩からなる群から選択される医薬0.5−５重量％、ポ
リエチレンオキサイドおよびカルボキシビニル重合体か
らなる群から選択される１以上の物質10−30重量％、ヒ
ドロキシプロピルセルロース30−55重量％、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２−10重量％、および他の層
形成成分若干量を含有する組成物（全量100重量％）か
ら構成される。別の好ましい具体例に使用される外層15
は、プソイドエフエドリン55−65mg、ブロムフエニラミ
ン３−8mg、ポリエチレノキサイド35−50mg、ヒドロキ
シプロピルセルロース82−92mg、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース３−10mg、および任意的に他の層形成成
分若干量を含有してなるものである。さらに別の具体例
に使用される外層15は、プソイドエフエドリン55−65m
g、ブロムフエニラミン３−8mg、カルボキシビニル重合
体35−50mg、ヒドロキシプロピルセルロース82−92mg、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３−10mg、および
任意的に他の層形成成分若干量を含有してなるものであ
る。さらに別の好ましい具体例に使用される外層15は、
プソイドエフエドリン25−35mg、ブロムフエニラミン１
−5mg、ポリエチレンオキサイド15−30mg、ヒドロキシ
プロピルセルロース30−50mg、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース１−8mg、および任意的に他の層形成成分
若干量を含有してなるものであるか、または、プソイド
エフエドリン25−35mg、ブロムフエニラミン１−5mg、
カルボキシビニル重合体15−30mg、ヒドロキシプロピル
セルロース30−50mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース１−8mg、および任意的に他の層形成成分若干量を
含有してなるものである。

一層具体的にいえば、一具体例に使用される外層15は、
塩酸プソイドエフエドリン60mg、マレイン酸ブロムフエ
ニラミン4mg、ポリエチレンオキサイド38mg、ヒドロキ
シプロピルセルロース87mg、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース10mg、およびステアリン酸マグネシウム1mg
を含有してなるものである。あるいは外層15は、塩酸プ
ソイドエフエドリン60mg、マレイン酸ブロムフエニラミ
ン4mg、カルボキシビニル重合体38mg、ヒドロキシプロ
ピルセルロース87mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース10mg、およびステアリン酸マグネシウム1mgを含有
してなるものである。本発明の別の具体例に使用される
外層15は、塩酸プソイドエフエドリン30mg、マレイン酸
ブロムフエニラミン3mg、ポリエチレンオキサイド19m
g、ヒドロキシプロピルセルロース43mg、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース5mg、およびステアリン酸マグ
ネシウム0.5mgを含有してなるものであり、または外層1
5は、塩酸プソイドエフエドリン30mg、マレイン酸ブロ
ムフエニラミン6mg、カルボキシビニル重合体19mg、ヒ
ドロキシプロピルセルロース40mg、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース8.5mg、およびステアリン酸マグネシ
ウム0.5mgを含有してなるものである。体内の適用部位
の環境中の流体の中に外層15が入ると、外層は有用な前
記の一対の医薬を直ちに放出し始め、最初の30−40分間
にこの一対の医薬を全部放出する。この速やかな放出に
よつて、一対の医薬は服用者の血しよう中に直ちに送ら
れる。

外層15における改善点は、粘ちよう性および弾性を有
し、熱可塑性を有し、半透性壁部13への層形成組成物上
に均質に被覆された外層形成成分の付着性を良くすると
いう特性を有する重合体を使用したことである。すなわ
ち、外層15の改善点は、上記の目的のために、ポリエチ
レンオキサイドまたはカルボキシビニル重合体を使用し
たことである。この目的のために使用できるポリエチレ
ンオキサイド系重合体の例には、一般式 （Ｏ−Ｒ）ｍ （ここにＲは直鎖状または分枝状アルキレン基であり、
ｍは50−150,000の数である） のポリ（アルキレンオキサイド）重合体があげられ、そ
の具体例には、一般式 （Ｏ−CH₂CH₂）ｍ を有する分子量10,000−5,000,000のポリ（エチレンオ
キサイド）があげられる。使用できるカルボキシビニル
重合体の例にはカルボキシビニルポリメチレン重合体が
あげられる。この重合体は、たとえばアクリル酸をサク
ロースのポリアリルエーテルで架橋することによつて製
造できる。ここに例示されたカルボキシビニル重合体の
分子量は5,000−400,000である。また、これらの重合体
の使用によつて投与用製剤の貯蔵寿命も長くなり、さら
にまた、外層のひび割れの発生も少なくなる。外層15に
使用されるヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシ
プロピル含量は７−16％である。本発明の目的達成のた
めに使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース
は、平均分子量5,000−150,000のものである。外層15は
任意的に他種成分を含有し得、その例にはステアリン酸
マグネシウムやステアリン酸等の滑剤、澱粉や架橋され
たポリビニルピロリドン等の崩壊剤、無架橋型のポリビ
ニルピロリドンのごときバインダーがあげられる。

内室14は送給可能組成物を含有し、しかしてこの組成物
は、有用な医薬プソイドエフエドリン18（第２図中にダ
ツシユ線で示す）、有用な医薬ブロムフエニラミン19
（波形線で示す）を含有してなるものである。この２種
の医薬は内室14中に所定の比率で存在し、そしてこれら
の医薬18および医薬19は、内室14中に存在するときの比
率と同実質的に同じ放出比率で放出される。この放出比
率が内室14中の存在比率と実質的に等しいということ
は、熱力学に基づく従来の知識からみて全く予想外のこ
とである。従来の熱力学の知識によれば、この２種の医
薬はそれらの平衡溶解度比に等しい割合で放出されるで
あろうと予想された筈である。一具体例として、塩酸プ
ソイドエフエドリンおよびマレイン酸ブロムフエニラミ
ンを1.75:1の割合で含む組成物があげられる。投与用製
剤10を服用すれば、この製剤は塩酸プソイドエフエドリ
ンおよびマレイン酸ブロムフエニラミン15:1の質量比で
体内に送給放出する。この放出速度比は内室14中のこの
２種の医薬の存在比率と同じ比率である。塩酸プソイド
エフエドリン（以下では医薬Ａと称する）およびマレイ
ン酸ブロムフエニラミン（以下では医薬Ｂと称する）を
一緒に投与するためのオスモ型製剤に適用し得る熱力学
的平衡式は次の通りである。

S_T＝S_A＋S_B （１） 上式において、S_Tは内室14に入る流体中への医薬Ａおよ
び医薬Ｂの全溶解度である。S_Aは流体中へ医薬Ａの溶解
度である。S_Bは流体中への医薬Ｂの溶解度である。医薬
Ａの放出速度RR_Aは式（２）で表される。

上式において、S_Aは内室中における医薬Ａの流体中溶解
度である。ｋは体内の適用部位の環境中に存在する水性
液が半透性壁部13を透過するときの透過度である。ｈは
壁部13の厚みである。Δπは、適用部位の環境中に存在
する流体（すなわち外部流体）に対する医薬組成物の、
壁部13を横切る全浸透圧勾配である。Ａは壁部13の面積
である。医薬Ｂにおける制御された放出速度RR_Bは次の
式（３）で表される。

ここに、S_Bは、壁部13を介して内室14に入る流体が存在
する際の医薬Ｂの溶解度である。ｋは、前記環境中に存
在する流体が壁部13を透過するときの透過度である。ｈ
は壁部13の厚みである。Δπは、前記適用部位の環境中
に存在する流体に対する医薬組成物の、壁部13を横切る
全浸透圧勾配である。Ａは壁部13の面積である。塩酸プ
ソイドエフエドリンで代表される医薬Ａおよびマレイン
酸ブロムフエニラミンで代表される医薬Ｂの平衡溶解度
比率SRは、式（２）および式（３）を組み合わせること
によつて、次のごとく表され、すなわち下記の式（４）
および（５）で表される。

一方、本発明に従つた場合における医薬Ａおよび医薬Ｂ
の放出速度比率は、式（６）で表される。

上式において、C_Aは医薬送給期の初期における内室14中
の医薬Ａの濃度である。C_Bは、医薬送給期の初期におけ
る医薬Ｂの濃度である。

したがつて、次の式（７）に示すごとく計算できる。

科学的測定によつて確認されたように、この２種の医薬
はゼロ時間の際の内室14中の初期存在時の場合と実質的
に同じ比率で同時に放出された。内室中の２種の医薬の
比率は、その治療上の必要性に応じて適宜選定できる。
この選定に関連してさらに述べると、同時に放出される
医薬の制御された放出速度は、内室中のこれらの医薬の
質量比と実質的に同じ比率である。一般に、本発明の投
与用製剤の内室は、プソイドエフエドリン170−200mgお
よびブロムフエニラミン10−20mgを含有し、一層具体的
にいえば、この量はたとえば、（ａ）塩酸プソイドエフ
エドリン180mgおよびマレイン酸ブロムフエニラミン18m
g;または（ｂ）塩酸プソイドエフエドリン180mgおよび
マレイン酸ブロムフエニラミン10mgである。本発明のオ
スモ型投与用製剤の別の具体例では、その内室はプソイ
ドエフエドリン80−110mgおよびブロムフエニラミン３
−8mgを含有し、一層具体的にいえば、この製剤はたと
えば、（ｃ）塩酸プソイドエフエドリン90mgおよびマレ
イン酸ブロムフエニラミン5mg、または（ｄ）塩酸プソ
イドエフエドリン90mgおよびマレイン酸ブロムフエニラ
ミン3mgを含有する。好ましい質量比は8:1ないし20:1で
あり、一層具体的にいえば10:1ないし15:1である（プソ
イドエフエドリン対ブロムフエニラミンの比率で示
す）。この投与用製剤の内室はまた、塩化ナトリウム20
−30mg、一般に約25mgをも含有し得る。塩化ナトリウム
は、前記の２種の医薬を一般に15時間またはそれ以上の
時間にわたつて零次反応の形で高いパーセント量で同時
に放出することを助ける物質である。さらにまた内室
は、その中の組成物の溶解を制御する助剤としてヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを含有し得る。

本明細書中に使用された用語“出口”、“出口構成手
段”、“通路”等は、製剤中の前記の送給放出手段から
有用な医薬プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラ
ミンを同時に放出させるのに適した手段および方法を意
味する用語である。この手段の例には、壁部13を介して
内室14中の医薬と連通する１以上の通路またはオリフイ
スがあげられる。この“１以上の通路”の例には開口、
オリフイス、孔、空隙（pore）、医薬が透過し得る多孔
性材料、中空繊維、毛細管およびその類似物があげられ
る。この用語はまた、適用部位の環境中の流体との接触
によつて壁部13から溶出するかまたは流体に浸食され
て、この製剤中に１以上の通路を形成し得る材料をも包
含する。１以上の通路または多数の通路を形成させるの
に適した材料の代表的な例には、壁部13の構成成分であ
る被浸食性のポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ゼ
ラチン質単繊維、ポリ（ビニルアルコール）、溶出性材
料（たとえば流体除去用空隙を形成し得るポリサツカラ
イド、塩類、酸化物等）があげられる。さらにまた、１
つの通路または複数の通路は、壁部からソルビトールの
ごとき材料を溶出させることによつて形成できる。通路
は任意の形態のものであつてよく、たとえば円形、三角
形、四角形、楕円形、または不規則な形等であつてよ
い。この投与用製剤には、その１以上の表面上に、相互
に或距離を隔てて１以上の通路を設けることができる。
通路および通路形成装置は米国特許第3,916,899号、第
4,063,064号および第4,088,864号明細書に記載されてい
る。溶出操作によつて形成された通路の例は、米国特許
第4,200,098号明細書に記載されている。

本発明の投与用製剤は標準的な製造技術を用いて（製造
できる。その一例について説明する。湿式粒状化技術を
用いて、イソプロピルアルコール−二塩化メチレン80/2
0v/v混合物のごとき有機共溶媒を粒状化用流体として使
用して内室形成成分の配合操作を行う。この製法の場合
の内室形成成分は、塩酸プソイドエフエドリン、マレイ
ン酸ブロムフエニラミン、塩化ナトリウム、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースおよび微結晶質セルロースで
あるが、これらの成分の各々を40メツシュのふるいを通
し、次いで混合器で充分に混合する。次に、前記の共溶
媒である粒状化用流体の一部にポリ（ビニルピロリド
ン）を溶解する。その後に、混合器中で乾燥粉末混合物
の混合を続けながら、これにポリ（ビニルピロリドン）
溶液を徐々に添加する。この粒状化用流体の添加は、湿
潤した混合物が形成されるまで行う。一般に、混合物1k
g当たり粒状化用流体を約400cc使用する。次いで、この
湿潤混合物を強制的に20メツシユのふるいを通過させて
オーブントレーに入れ、50℃において18−24時間乾燥す
る。乾燥した粒状物をその後に20メツシユのふるいを通
して分級する。ふるいを通した後の乾燥粒状混合物に、
次いでステアリン酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素を
添加し、この混合物を80メツシユのふるいを通す。次に
粒状混合物をミリングジヤーに入れ、ジヤーミルで10−
15分間混合操作を行う。

別の製法について説明する。医薬であるプソイドエフエ
ドリンおよびブロムフエニラミン、ならびに他の成分を
流動床粒状化装置で混合する。これらの粉末を乾式混合
した後に、ポリ（ビニルピロリドン）の水溶液である粒
状化用流体をこの粉末に噴霧し粒状化装置内で乾燥す
る。この方法では、粒状化用溶液を添加しながらすべて
の成分を一緒に粒状化するのである。粒状物が乾燥した
後に、この粒状物に、滑剤であるステアリン酸マグネシ
ウムを添加する。

前記の製法のいずれかによつて得られた組成物形成用混
合物に、その後に製錠操作を、35−ステーション型マネ
ステイ（登録商標）−プレス製錠機を用いて行う。この
プレス製錠機の速度を30rpmにセツトし、最高負荷を２
トンとする。このプレス機を用いて、たとえば次の２種
の投与用製剤が製造できる。すなわち、その１つは、寸
法7/32インチ（5.55mm）の丸形の、標準凹状パンチを用
いて製造され、他の１つは、寸法3/16インチ（4.76mm）
の丸形の、標準凹状パンチを用いて製造され得る。

別の技術に従つて、すなわち気流懸濁法によつて、オス
モ型投与用製剤の半透性壁部が形成できる。この方法で
は、内室形成用の医薬含有圧縮成型コアを気流中に懸濁
させてタンブリングを行うのである。この気流は、セル
ロースアセテートおよびヒドロキシプロピルセルロース
を含有する壁部形成液と、塩化メチレンおよびメタノー
ルのごとき液と、空気とからなるものである。この操作
は、内室形成用医薬含有組成物の周囲に壁部が形成され
るまで行う。気流懸濁法は、壁部形成を別個の操作とし
て行う場合に特に適した方法である。気流懸濁法は、米
国特許第2,799,241号明細書、およびJ.Am.Pharm.Assoc.
第48巻、第451−459頁（1959年）、および同誌第49巻、
第82−84頁（1960年）に記載されている。

また、次の方法によつてオスモ型投与用製剤に壁部形成
組成物を被覆することも可能である。この方法では、ワ
ルスター（登録商標）−気流懸濁コーター（coater）を
使用し、そして二塩化メチレン／メタノール共溶媒（80
/20v/v）を用い、固体含量は2.5−４％とする。また、
エアロマチツク（登録商標）−気流懸濁コーターを使用
し、そして二塩化メチレン／メタノール共溶媒（87/13v
/v）を用いて、壁部形成操作を行うことも可能である。
パン、コーテイング法のごとき別の壁部形成技術を用い
て、投与用製剤を作ることも可能である。パン、コーテ
イング法では、回転パン中で医薬含有組成物にタンブリ
ングを行いながら、これに壁部形成組成物を連続的に噴
霧して壁部を被覆するのである。半透過性壁部を貫く通
路（すなわち前記の出口）せん孔手段によつて形成さ
せ、この系の投与用製剤を乾燥して溶媒を除去する。医
薬であるプソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミ
ンと、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオ
キサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部
のごとき外層形成成分とを含有する医薬早期放出性外層
形成原料を、流動床型粒状化装置に入れ、気流中で原料
混合を行う。別の反応器において、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースの一部を蒸留水に添加する。次いで、
流動化粉末に粒状化用流体を噴霧し、この噴霧操作を、
流体（溶液）が全部使用され粉末が粒状物になるまで続
ける。流動化操作は、粒状物が乾燥するまで続ける。そ
の後に粒状物に、滑剤であるステアリン酸マグネシウム
を添加し、混合を数分間続ける。既述の方法によつて形
成された医薬含有内室の周囲に、プレス操作によつて早
期放出性外層を形成させる。もし必要ならば、層状壁部
を被覆した内室を乾燥し、投与用製剤を完成させる。こ
の技術によつて形成された半透性壁部の厚みは一般に２
−20ミル、好ましくは４−10ミルである。外層の厚みは
一般に５−150ミル、好ましくは５−75ミルである。

壁部または外層の形成のために適した溶媒の例には、壁
部、外層および最終製剤に悪影響を与えない不活性無機
および有機溶媒があげられる。この溶媒は、アルコー
ル、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハ
ロゲン化溶媒、環式脂肪族溶媒、芳香族溶媒、複素環式
族溶媒、水性溶媒およびその混合物からなる群から選択
されるものを広く包含する。

本発明に従つて、たとえば次のごとく投与用製剤が製造
できる。塩酸プソイドエフエドリン67.45kg、マレイン
酸ブロムフエニラミン4.50kg、塩化ナトリウム9.55kg、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース3.0kg、微結晶質
セルロース10.0kgを粒状化装置において空気流通下に混
合する。次いで、別の混合器においてポリビニルピロリ
ドン5.0kgを蒸留水57.5kgと混合して粒状化用溶液を作
成する。前もつて作られた流動化粉末に粒状化用溶液を
噴霧し、この噴霧操作を、すべての粒状化用溶液が使用
され粉末が粒状物になるまで続ける。粒状物が乾燥する
まで流動化操作を続ける。その後にステアリン酸マグネ
シウム0.5kgを添加し、成分全体を約７分間混合する。
次いで、粒状物にプレス製錠操作を行つて直径7/32イン
チ（5.56mm）の製剤形成用コアを作成する。

次に、アセチル含量43.5％のセルローストリアセテート
75重量％およびヒドロキシプロピルセルロース25重量％
からなる半透性壁部形成組成物を、次の方法によつて作
成する。最初に、混合器に塩化メチレン76部およびメタ
ノール24部を入れ、この溶媒混合物に半透性壁部形成組
成物15kgを徐々に添加し、成分全体を、透明な壁部形成
液が生じるまで撹はんする。この壁部形成液は固体分を
3.5％含有する。次いで、パンコーター内に、多数の製
剤形成コアを入れ、このコアの周囲に壁部形成組成物を
被覆する。この壁部形成工程を、各コアの周囲に重量約
11mgの壁部が被覆されるまで続ける。半透性壁部の被覆
を施した医薬含有コアをその後に乾燥し、１以上の出口
通路をレーザーせん孔操作によつて壁部を貫いて形成さ
せる。この通路は投与用製剤の外部と内室との連通路で
ある。通路の直径は約0.20−0.60mmである。

次いで、塩酸プソイドエフエドリン75.0kg、マレイン酸
ブロムフエニラミン5.0kg、ヒドロキシプロピルセルロ
ース108.8kg、ポリエチレンオキサイド47.5kgおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース6.25kgからなるバツ
チ組成物から、下記の方法によつて医薬放出性外層を作
成する。最初に、次の成分すなわち塩酸プソイドエフエ
ドリン、マレイン酸ブロムフエニラミン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、分子量約100,000のポリエチレンオ
キサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、流
動床粒状化装置に入れ、空気流を利用して成分全体を混
合する。次に別の容器を用いて、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース6.25kgを蒸留水98kgと混合して固体分６
％の粒状化用流体を形成させる。

新たに作成された粒状化用流体を流動化粉末に噴霧し、
この噴霧操作を、粒状化用流体が全部使用され粉末が粒
状物になるまで続ける。流動化操作は、粒状物が乾燥す
るまで続ける。その後に、粒状物にステアリン酸マグネ
シウム1.25kgを添加し、混合操作を約８−９分間続け
る。最後に、この投与用製剤の半透性壁部の外面に、医
薬含有外層をプレス操作によつて形成させる。この製法
によつて製造された投与用製剤は、内室中に塩酸プソイ
ドエフエドリン60mg、マレイン酸ブロムフエニラミン4m
g、塩化ナトリウム8.49mg、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース2.67mg、微結晶質セルロース8.89mg、ポリビ
ニルピロリドン4.45mgおよびステアリン酸マグネシウム
0.45mgを含有し、半透性壁部はアセチル含量43％のセル
ローストリアセテート8.36mgおよびヒドロキシプロピル
セルロース2.75mgからなり、外層は塩酸プソイドエフエ
ドリン60mg、マレイン酸ブロムフエニラミン4mg、ポリ
オキシエチレン38mg、ヒドロキシプロピルセルロース87
mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース10mgおよびス
テアリン酸マグネシウム1.0mgからなる、この投与用製
剤は直径15ミル（0.38mm）の通路を２本有し、指定服用
回数は１日当たり２回である。この投与用製剤は、“12
0/8−B.I.D."と称し、しかしてこの用語は、内室が塩酸
プソイドエフエドリン60mgおよびマレイン酸ブロムフエ
ニラミン4mgを含有し、外層が塩酸プソイドエフエドリ
ン60mgおよびマレイン酸ブロムフエニラミン4mgを含有
し、この投与用製剤は１日当たり２回経口投与すべきも
のであることを意味する用語である。

プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンの投与
用製剤の別の具体例（１）−（３）を示す。（１）投与
用製剤中のプソイドエフエドリンの全量は240mg、ブロ
ムフエニラミンの全量は24mgである。製剤中の医薬分布
状態について述べれば、内室中にプソイドエフエドリン
180mgおよびブロムフエニラミン18mgを含有し、外層中
にプソイドエフエドリン60mgおよびブロムフエニラミン
6mgを含有する。（２）投与用製剤中のプソイドエフエ
ドリンの全量は240mg、ブロムフエニラミンの全量は16m
gであり、製剤中の医薬分布状態について述べれば、内
室中にプソイドエフエドリン180mgおよびブロムフエニ
ラミン10mgを含有し、外層中にプソイドエフエドリン60
mgおよびブロムフエニラミン6mgを含有する。（３）こ
の投与用製剤は内室中にプソイドエフエドリン90mgおよ
びブロムフエニラミン5mgを含有し、外層中にプソイド
エフエドリン30mgおよびブロムフエニラミン3mgを含有
するものである。

240/16−投与用製剤の代表的な例は次の組成を有するも
のであつて（％は重量％を意味する）、すなわちその内
室の重量は260mgであり、内室は、塩酸プソイドエフエ
ドリン69％、マレイン酸ブロムフエニラミン3.8％、塩
化ナトリウム9.6％、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース３％、微結晶質セルロース10％、ポリ（ビニルピロ
リドン）３％、ステアリン酸マグネシウム１％および二
酸化ケイ素0.5％からなり、壁部の重量は36.8mgであつ
て、この壁部はセルローストリアセテート75％およびヒ
ドロキシプロピルセルロース25％からなり、外層の重量
は84.5mgであつて、この外層は塩酸プソイドエフエドリ
ン72.7％、マレイン酸ブロムフエニラミン7.3％、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース7.5％、ヒドロキシプ
ロピルセルロース8.7％、ポリエチレンオキサイド3.8％
および滑剤若干量からなる（外層全量100％）。この投
与用製剤は任意的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースからなる最外部被覆を施すことができ、これによつ
て、味および外観が改善できる。この投与用製剤は寸法
0.5mmの通路を４本有し、内室から液中への塩酸プソイ
ドエフエドリンの放出速度は約10mg/時であり、液中へ
のマレイン酸ブロムフエニラミンの放出速度は約0.6mg/
時という低い速度である。

別の代表的な例について説明する。この例の投与用製剤
は全体としてプソイドエフエドリン120mgおよびブロム
フエニラミン8mgを含有し、内室の重量は130mgであり、
内室は実質的に塩酸プソイドエフエドリン69.1％、マレ
イン酸ブロムフエニラミン3.8％、塩化ナトリウム9.6
％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３％、微結晶
質セルロース10％、ポリ（ビニルピロリドン）３％、ス
テアリン酸マグネシウム１％および二酸化ケイ素0.5％
からなり、壁部の重量21mgであつて、壁部はセルロース
トリアセテート75％およびヒドロキシプロピルセルロー
ス25％からなり、新規な外層の重量は41.6mgであり、外
層は塩酸プソイドエフエドリン72.7％、マレイン酸ブロ
ムフエニラミン7.3％、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース7.5％、ヒドロキシプロピルセルロース8.7％、ポ
リエチレンオキサイド3.8％および他の層形成成分（た
とえば滑剤）若干量からなるものである（外層の全量は
100％）。この投与用製剤は、寸法0.5mmの通路を２本有
し、通路を経て液中に放出される塩酸プソイドエフエド
リンの放出速度は約5mg/時であり、通路を介しての液中
へのマレイン酸ブロムフエニラミンの放出速度は0.3mg/
時である。

コンビユーターを用いるシミユレーシヨン研究を行い、
本発明の投与用製剤の放出速度および薬力学的データー
を利用して血しようのプロフイルを求め、その結果、こ
の投与用製剤の指数は、プソイドエフエドリンでは2.3
であり、ブロムフエニラミンでは1.7であつた。

本明細書の記載から明らかなように、本発明は実用的価
値を有する新規な組成の外層を備えた新規投与用製剤を
提供し、当業界に大きく貢献するものである。本明細書
には本発明の若干の具体例について詳細に記載されてい
るけれども、本発明はその要旨から逸脱することなく種
々多様の態様で実施でき、また種々の態様変化も可能で
あることが理解されるべきである。本発明の範囲は、特
許請求の範囲に基づいて決定されるべきものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、有用な２種の医薬プソイドエフエドリンおよ
びブロムフエニラミンを経口投与によつて胃腸管に送給
するのに適した形状および構造を有するオスモ型投与用
製剤の略式斜視図である。 第２図は、第１図記載のオスモ型投与用製剤の内部構造
を示すための一部切開斜視図である。 10……投与用製剤;11……本体部;12……切開場所;13…
…壁部;14……内室;15……外層;16……出口または通路;
17……医薬;18……医薬であるプソイドエフエドリン;19
……医薬であるブロムフエニラミン。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有用な医薬であるプソイドエフエドリンお
   よびブロムフエニラミンを体内の適用部位に送給放出し
   得る投与用製剤であって、 （ａ） 投与量の有用な医薬プソイドエフエドリンを含
   有し （ｂ） 投与量の有用な医薬ブロムフエニラミンを含有
   し； （ｃ） プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミ
   ンを包囲する壁部を有し、この壁部はセルロースアシレ
   ートおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有してな
   るものであり； （ｄ） プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミ
   ンをこの投与製剤から送給放出するための１以上の通路
   を壁部に有し； （ｅ） 壁部の外側に積層された層を有し、この外側の
   層が、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースからなる群から選択された１
   以上の物質、プソイドエフエドリン、およびブロムフエ
   ニラミンを含有してなる層である、投与用製剤におい
   て、製剤の機械的一体性および薬力学的医薬放出特性を
   高めるために前記の層にポリエチレンオキサイドを加え
   たことを特徴とする投与用製剤。
2. 【請求項２】セルロースアシレートがセルローストリア
   セテートであることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の有用な医薬プソイドエフエドリンおよびブロム
   フエニラミンの投与用製剤。
3. 【請求項３】プソイドエフエドリンが薬学的に許容され
   得る塩の形で使用されることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項に記載の有用な医薬プソイドエフエドリンおよ
   びブロムフエニラミンの投与用製剤。
4. 【請求項４】ブロムフエニラミンが薬学的に許容され得
   る塩の形で使用されることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項に記載の投与用製剤。
5. 【請求項５】有用な医薬であるプソイドエフエドリンお
   よびブロムフエニラミンを体内の適用部位に送給放出し
   得る投与用製剤であって、 （ａ） 投与量の有用な医薬プソイドエフエドリンを含
   有し、 （ｂ） 投与量の有用な医薬ブロムフエニラミンを含有
   し、 （ｃ） プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミ
   ンを包囲する壁部を有し、この壁部はセルロースアシレ
   ートおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有してな
   るものであり、 （ｄ） プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミ
   ンをこの投与用製剤から放出するための１以上の通路を
   壁部に有する投与用製剤において、 （ｅ） 壁部の外面に積層された層を有し、この層は、
   ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロースからなる群から選択された１以上の
   物質と、カルボキシビニル重合体と、プソイドエフエド
   リンおよびブロムフエニラミンとを含有し、しかしてこ
   の層は、製剤に機械的一体性および薬力学的医薬放出特
   性を与えるものであることを特徴とする投与用製剤。
6. 【請求項６】セルロースアシレートがセルローストリア
   セテートであることを特徴とする特許請求の範囲第５項
   に記載の有用な医薬プソイドエフエドリンおよびブロム
   フエニラミンを体内の適用部位に送給放出し得る投与用
   製剤。
7. 【請求項７】プソイドエフエドリンを薬学的に許容され
   得る塩の形で存在させたことを特徴とする特許請求の範
   囲第５項に記載の有用な医薬プソイドエフエドリンおよ
   びプロムフエニラミンを体内の適用部位に送給放出し得
   る投与用製剤。
8. 【請求項８】ブロムフエニラミンを薬学的に許容され得
   る塩の形で存在させたことを特徴とする特許請求の範囲
   第５項に記載の有用な医薬プソイドエフエドリンおよび
   ブロムフエニラミンを体内の適用部位に送給放出し得る
   投与用製剤。