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JPH0729938B2 - 相乗的治療用組成物及び方法 - Google Patents
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JPH0729938B2 - 相乗的治療用組成物及び方法 - Google Patents

相乗的治療用組成物及び方法

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JPH0729938B2
JPH0729938B2 JP3508991A JP50899191A JPH0729938B2 JP H0729938 B2 JPH0729938 B2 JP H0729938B2 JP 3508991 A JP3508991 A JP 3508991A JP 50899191 A JP50899191 A JP 50899191A JP H0729938 B2 JPH0729938 B2 JP H0729938B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、哺乳動物の血圧を降下し、かつうっ血性心不
全を治療するような治療効果を得るための組成物と方法
に関する。更に詳明には、本発明はレニン阻害剤及びア
ンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤及びアンギオテンシン
II拮抗剤から成るグループから選択される２つの治療薬
の相当量を含む相乗的組成物に関し、このような阻害剤
は哺乳動物の血圧を降下し、かつうっ血性心不全を治療
するような相乗的治療効果をもたらすのに充分な量で存
在する。更に、本発明は、哺乳動物の血圧を降下し、か
つうっ血性心不全を治療するような相乗的治療効果を得
るための方法であって、相乗的治療効果を得るのに充分
な量の、レニン阻害剤及びアンギオテンシンＩ変換酵素
阻害剤及びアンギオテンシンII拮抗剤から成るグループ
から選択される２つの治療薬の相当量を、任意の順で逐
次に、又は同時に、前記哺乳動物に投与することから成
る方法に関する。
酵素であるレニンのアンギオテンシノゲン分解作用を阻
害するレニン阻害剤の例は、米国特許第4,814,342号及
び米国特許第4,895,834号に記載されている。それらの
教示は引例により本書に含める。とりわけ、このような
レニン阻害剤は他の治療効果を得る目的と同様に、哺乳
動物の血圧の降下と、うっ血性心不全の治療に有用であ
る。
アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤の例は、米国特許
第4,046,889号及び第4,374,829号に記載されている。こ
れらの教示は引用により本書に含める。公知アンギオテ
ンシンＩ変換酵素阻害剤にはカプトプリル、エナラプリ
ル、リンノプリル及びラミプリルが挙げられる。とりわ
け、このようなアンギオテンシンＩ変換酵素（ACE）阻
害剤は、他の治療効果を得るためと同様に哺乳動物の血
圧の降下とうっ血性心不全の治療に有用である。
H77として知られるレニン阻害剤の効果をACE阻害剤であ
るカプトプリルの効果と比較する研究が報告されている
（M.Treeら,J.Hypertension７:351〜355（1989））。そ
の研究は、同様な効果が得られるため、レニン阻害剤と
ACE阻害剤はアンギオテンシンIIの還元（reducing）の
同じ機序により作用することを特に示唆している。ACE
阻害剤であるMK−422とレニン阻害剤の血行動態作用を
比較するもう１つの研究が報告されていて、研究された
それぞれに対する応答が同じであったという結論を示し
ている（C.S.Sweetら,J.Cardiovase.Pharmacol.６:1067
〜1075（1984））。レニン阻害剤H77の効果をACE阻害剤
カプトプリルを比較する更にもう１つの研究がA.A.Olda
mら,J.Cardiovasc.Pharmacol.６:672〜677（1984）に報
告されている。その研究ではH77輪液中のカプトプリル
の注射は小さい付加的な低血圧効果をもたらしたことが
報告されている。
本書に記載した本発明に至るまでは、かなりの量のレニ
ン阻害剤とACE阻害剤を使用することにより相乗的血圧
降下効果又はうっ血性心不全治療効果のような他の相乗
的治療効果を得るため、レニン阻害剤をACE阻害剤と併
用する報告はなかった。
発明の概要 本発明は、治療を必要とする哺乳動物の血圧を降下し、
哺乳動物のうっ血性心不全を治療するような相乗的治療
効果を得るために有用な方法及び組成物に関する。更に
詳しくは、本発明は、それを必要とする哺乳動物の血圧
を降下するための方法であって、レニン阻害剤、アンギ
オテンシンＩ変換酵素阻害剤及びアンギオテンシンII拮
抗剤から成るグループから選択される２つの治療薬の相
当量を哺乳動物に投与することから成る方法に係る。
発明の詳細な記述 本書の用語「相乗的」とは、本発明の方法と組成物を用
いて得られる効果が、本発明の阻害剤を別々に含み、か
つ本書の方法と組成物に使用される量を含む方法と組成
物から得られる効果の和よりも大きいことを意味する。
本発明の１つの態様では、前記量を単独で投与する場合
には前記効果を得ることができない量のレニン阻害剤と
ACE阻害剤を用いて哺乳動物に相乗的治療効果を得るこ
とが可能であって、その効果は各阻害剤について別々に
得られる効果の和よりも大きい。本発明のこの態様によ
って得られる好ましい治療効果は、それを必要とする哺
乳動物の降下と哺乳動物のうっ血性心不全の治療であ
る。レニン阻害剤とACE阻害剤の投与は程よく継続し又
は同時にすることができるが、同時の方法が好ましい。
継続的投与には、ACE阻害剤の投与の前又は後にレニン
阻害剤を投与することができるが、ACE阻害剤の前にレ
ニン阻害剤を投与するのが好ましい。
レニン阻害剤及びACE阻害剤の投与により得られる相乗
的治療効果のために、本発明は、レニン阻害剤及びACE
阻害剤の治療量よりも少量を用いて血圧降下治療効果又
はうっ血性心不全の治療を得る特に有利な方法を提供す
る。従って、本発明の実施により、レニン阻害剤及びAC
E阻害剤の治療薬量を大きくすることと結びつき得る潜
在的副作用を最少限にし、血圧降下又はうっ血性心不全
治療の治療効果をやはり得ることが可能である。
本発明はいずれにしても特定のレニン阻害剤及び／又は
ACE阻害剤に限定されるものではなく、現在知られ又は
後に発見され若しくは開発されるこのようなレニン阻害
剤及びACE阻害剤の全部に適用し得る。本発明の教示す
るようなレニン阻害剤とACE阻害剤の併合投与が本発明
の相乗効果をもたらすものであって、個別のレニン阻害
剤又はACE阻害剤ではない。けれども本発明の方法と組
成物における使用に好ましいレニン阻害剤はα−Ｒ［α
−Ｒ＊、β−Ｓ＊（Ｓ＊,S＊）］−α−ヒドロキシ−β
−［［２−［［２−（４−モルホリン−１−カルボキサ
ミド）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］
−３−メチルチオ−１−オキソ−プロピル］アミノ］シ
クロヘキサンブタン酸イソプロピルエステルであり、好
ましいACE阻害剤はカプトプリル、エナラプリル、リシ
ノプリル及びラミプリルである。本発明の方法と組成物
の使用に特に好ましいACE阻害剤はカプトプリルとエナ
ラプリルである。
前記に論じたように、従前可能であったよりも少いレニ
ン阻害剤及び／又はACE阻害剤を使用して確かな所望の
治療効果を得ることはここに本発明の実施によって可能
である。本発明の実施により達成し得る所望の治療効果
には哺乳動物における血圧の降下及び／又はうっ血性心
不全の治療が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。本発明以前に、所望の治療効果を得るためには
一定量のACE阻害剤又は一定量のレニン阻害剤が必要で
あることが知られていた。本発明によりここに、前記治
療効果を得るため必要な量より更に少量のレニン阻害剤
を、それらの量が前記治療効果を得るためよりも少い量
のACE阻害剤と併合投与して、前記治療効果と同等か又
はそれより大きい相乗的治療効果を得るという結果をも
たらすことができる。更に、かつ大事なことに、本発明
の方法と組成物の使用を介して得られる相乗的治療効果
は、本書の方法と組成物に使用される量に等しい量でレ
ニン阻害剤又はACE阻害剤のいずれかを単独で使用する
方法と組成物の使用により得られる効果の和よりも大き
い。
哺乳動物に２つのレニン阻害剤及び／又はACE阻害剤を
同時に又は継続的にかつ任意の順で投与することから成
る本発明の方法の実施について、このような投与は経口
で、口腔で、非経口で、吸入スプレーで、直腸で又は局
所で行うことができる。このような投与は経口であるこ
とが好ましい。このような投与が経口かつ同時であるこ
とがなお一層好ましい。本書の用語「非経口」とは、皮
下、静脈内、筋肉内及び胸胃内の注射及び輪液術が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。レニン阻
害剤及び／又はACE阻害剤を継続的に投与する場合、そ
れぞれの投与を同じ方法により又は別の方法により行う
ことができる。
本発明の医薬組成物には、所望の治療効果を得るのに必
要であるよりも少い量のレニン阻害剤又はACE阻害剤の
いずれかを、薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と一緒
に含む組成物と、それぞれが所望の治療効果を単独で得
るのに必要であるよりも少い量で存在する、２つのレニ
ン阻害剤及びACE阻害剤を、薬学的に許容し得る希釈剤
又は担体と一緒に含む組成物が包含される。
本発明の化合物な広範な種々の剤形で経口投与すること
ができる。即ち、それらはいろいろな薬学的に許容し得
る不活性な担体を用いて製剤化し、錠剤、カプセル剤、
甘味入り錠剤（lozenges）、トローチ剤、硬キャンディ
ー、散剤、スプレー剤、水性懸濁剤、エリキシル剤、シ
ロップ剤等の形にし得る。かような担体には固体希釈剤
若しくは増量剤、滅菌水性培地及び種々の無毒性有機溶
媒等が挙げられる。その上、かような経口医薬製剤はそ
のような目的で普通使用される型の種々の薬品により適
当に甘味づけ及び／又は風味づけすることができる。一
般に、本発明化合物はこのような経口剤形には、所望の
一回量を供給するのに充分な量で、組成物全体の0.5重
量％〜90重量％の範囲の濃度水準で存在する。本発明化
合物に適当な他の剤形には、当業者のよく知っている放
出調節製剤及び方式が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
経口投与の目的には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム及び燐酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有す
る錠剤を、デンプン及び好ましくはバレイショデンプン
又はタピオカデンプン、アルギン酸並びに一定の錯体珪
酸塩のような種々の崩壊剤と併用し、ポリビニルピロリ
ドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような
結合剤を一緒に用いて使用し得る。ほかに、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの
ような滑沢剤又は同様な形の組成物をも軟カプセル剤及
び硬充填カプセル剤の充填剤として使用し得る。ラクト
ースは乳糖と同様高分子量ポリエチレングリコールが挙
げられる。経口投与のため水性懸濁剤及び／又はエリキ
シル剤が所望の場合は、その必須有効成分には種々の甘
味又は矯味・矯臭剤、着色剤又は染料及び、所望により
乳化剤及び／又は水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン並びにそれらの各種組合せ等を併用し得
る。
本発明化合物の好ましい投与様式は経口であるけれど
も、非経口でも同様に投与し得る。
非経口投与の目的では、本化合物の胡麻油若しくは落花
生油又は水性プロピレングリコール中の溶液を、対応す
る薬学的に許容し得る塩の滅菌水溶液と同様に使用し得
る。このような水溶液は必要な場合緩衝するのが適当で
あって、液体希釈剤を充分な食塩水又はグルコースを用
いて等張にする必要がある。これらの個別の水溶液は静
脈、筋肉及び皮下注射の目的に特に適当である。これに
関連して、滅菌水性媒質は当業者によく知られている標
準的手法により容易に得られる。たとえば、蒸留水を液
体希釈剤として使用するのが普通であって、最終製剤は
半融ガラス濾過器又は珪藻土若しくは無釉磁器濾過器の
ような適当な最近濾過器を通過させる。この型の好まし
いフィルターにはベルケフェルド型、シャンベラン型及
び不綿板−金属ザイツ型のフィルターが挙げられ、それ
らの中で流体は吸引ポンプを利用して滅菌容器中に吸込
まれる。これらの注射可能な溶液の調製には終始必要な
ステップを行って、最終製品が滅菌条件で得られること
を確実にしなければならない。経皮投与の目的には、特
定の化合物の剤形には、たとえば、溶液剤、ローション
剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、坐剤、律速徐放性製
剤及びそのための様式を挙げ得る。かような剤形には１
つ以上の特定の化合物を含み、かつエタノール、水、滲
透増進剤及びゲル発生材料のような不活性担体、鉱油、
乳化剤、ベンジルアルコール等を包含し得る。特別な経
皮流動増強組成物が欧州特許出願第271,983号及び欧州
特許第331,382号に開示され、これらは本願の出願人の
名で出願されていて、それらの教示は引用により本書に
含めるものとする。
所望の治療効果を得るのに必要なレニン阻害剤及び／又
はACE阻害剤の用量は、本書の開示の利点を有する技術
を実施する者の技能の範囲内にある。一定のレニン阻害
剤に対する用量の範囲について代表的な用量は静脈内で
0.250mg/kg〜1.4mg/kgであって経口で40mg/日〜1200mg/
日として報告されている。一定のACE阻害剤に対する用
量の範囲については、経口で40mg/日〜450mg/日で非経
口で20mg/日の代表的用量が報告されている。本発明に
より使用される用量は、患者の要求、治療している病状
の程度及び投薬している化合物に応じて変り得る。更
に、投与される日用量を分割してその日の間に分けて投
与し得る。最適の相乗効果を生じる用量は、薬物動態特
性、たとえば分布の体積及び本発明の治療薬のTmax′を
整合させて各薬剤の治療窓口（therapentic window）が
できる限り最大限度まで重複するようにすることによっ
て得られる。このような用量は本書の開示により可能に
なる当業者には容易に決定される。
レニン阻害剤とACE阻害剤の併合投与により得られる血
圧降下に対する相乗効果について下記に例証を示した。
使用したレニン阻害剤（RI）はα−Ｒ［α−Ｒ＊，β−
Ｓ＊（Ｓ＊,S＊）］−α−ヒドロキシ−β−［［２−
［［２−（４−モルホリン−１−カルボキサミド）−１
−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−３−メチ
ルチオ−１−オキソ−プロピル］アミノ］−シクロヘキ
サンブタン酸イソプロピルエステルであって、それは米
国特許第4,814,342号に記載されている。使用したACE阻
害剤はカプトプリルであった。
体重250〜300gの雄ハートレイモルモットをCharles Riv
er LaBorateries、Lakeview、ニュージャージー州から
入手した。モルモットを少なくとも２週間環境に順化さ
せた。次いで、モルモットを低ナトリウム餌（Purina M
odified Guinea Pig Chow、ナトリウム無添加）に14日
間つけて、フロセミド（Lasix（登録商標）、2mg/kg、
筋肉内）の注射を断続する３日間に施した。実験作業に
少くとも24時間先立って、動物をキシラジン（Rompun
（登録商標）、10mg/kg、皮下）とケタミン（Vatalar
（登録商標）、80mg/kg、筋肉内）を用いて麻酔し、平
均動脈圧（MAP）の直接測定のため右頚動脈を介して大
動脈にナニューレ（PE−50）を無菌術を使用して植え込
んだ。化合物の静脈投与のため左頚動脈にもカニューレ
（PE−50）を入れた。両方のカテーテルを動物の背の嚢
内部位で対外に出し、ヘパリン化デキストロース溶液を
用いてフラッシュした。血餅の形成を妨げるように各カ
ニューレに1000単位/mlの濃度でヘパリンを満たした。
手術後、抗菌剤であるトリメトプリム／スルファメトキ
サゾール（Di−Trim（登録商標）、30mg/kg、皮下）を
動物に与えた。動物を水を用いて回復させ、無ナトリウ
ム食を随意投与した。実験当日、各モルモットにフロセ
ミド（6mg/kg、筋肉内）の追加注射を施してナトリウム
喪失を促進し、観察用のワンウェイガラスを有する防音
通風箱に入れた。水銀圧力計を使用してあらかじめ較正
したStatham 23DB抵抗線ひずみ計式圧力変換器を用いて
平均動脈圧をモニターした。動脈圧波形と派生する心拍
数をGrass Medel 7Dオッシログラフに連続的に記録し
た。積分波形から平均動脈圧を計算するように設計した
カスタムアルゴリズムを装備したIBM PS/2モデル30コン
ピューターを使用して約20秒ごとに動脈圧波形のサンプ
ルを得た。投薬前少なくとも１時間と投薬後２時間の期
間（通例４時間）の数値を得た。試験化合物を静脈に輸
液し、続いてヘパリン化デキストロース溶液を用いてて
250μのフラッシュを行った。
レニン阻害剤（RI）（0.3〜3.0mg/kg、静脈内）とカプ
トプリル（0.03〜1.0mg/kg、静脈内）に対する用量応答
曲線を、各薬物に対する基線応答を量的に示すために得
た（ｎ＝４〜８）。レニン阻害剤とカプトプリルを併用
投与した実験では、最初にレニン阻害剤を与え、続いて
直ちにカプトプリルを与えた。レニン阻害剤とアンギオ
テンシン変換酵素阻害剤を一緒に与えた場合の用量は最
大下降圧作用を生じることに基づいて選択した。従って
各薬物の寄与効果を積分により量的に現わして、期待効
果と比較し、起った応答が相加的であるか又は相乗的で
あるかを決定することができた。
前記の手順を使用して、種々の用量についてレニン阻害
剤（RI）へACE阻害剤（カプトプリル）及びレニン阻害
剤（RI）足すACE阻害剤（カプトプリル）に対する平均
動脈圧の変化（ΔMAP）を得て、下記表Ｉに示す。AOC−
MAPは台形法（trapezoidal method）を使用して計算さ
れた各用量に対する用量応答曲線の面積である。
前記表Ｉに示すように、レニン阻害剤とACE阻害剤の併
合投与により相乗的効果を生じ、その効果は各阻害剤に
ついて別々に得られる効果の和よりも遥かに大きい。
表ＩのデータはAOC−MAPを計算する前の各用量に対する
全動物のΔMAPを平均することにより得られた。用量ご
との各動物に対する用量応答曲線の上の面積を平均して
AOC−MAPを計算する目的で表Ｉに含まれるデータを再検
討したとき、RI 0.5mg/kg足すカプトプリル0.05mg/kgに
対するAOC−MAPが６頭の被験試験動物中３頭だけに基づ
くデータのみを反映するという手違いのあったことを発
見した。表Ｉに報告した実験に対するAOC−MAPデータを
以下表IIに示す。このデータは用量ごとの各動物に対す
る用量応答曲線の上の面積を測定して、AOC−MAPを平均
し、同様に標準偏差を決定した結果である。更に、RI
0.5mg/kg足すカプトプリル0.05mg/kgに対するデータ
は、このような用量を受ける６頭全部の試験動物から得
られる結果を今度は反映している。用量応答曲線の上の
面積を台形法を使用して計算した。
前記表IIでも、レニン阻害剤とACE阻害剤の併合投与が
相乗的効果を生じ、その効果は各阻害剤について別々に
得られる効果の和よより遥かに大きいことを示す。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）レニン阻害剤、及び（ｂ）アンギオ
    テンシンＩ変換酵素阻害剤 から成るグループから選択される２つの治療薬の相当量
    及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含み、（ａ）
    単独の量及び（ｂ）単独の量では治療効果を得るには不
    充分であって、治療薬の量の併用効果が各治療薬の量を
    個々に用いて得られる治療効果の和よりも大きい、哺乳
    動物における血圧降下又はうっ血性心不全治療のための
    相乗的治療効果を得るための医薬組成物。
  2. 【請求項２】レニン阻害剤がα−Ｒ［α−Ｒ＊，β−Ｓ
    ＊（Ｓ＊,S＊）］−α−ヒドロキシ−β−［［２−
    ［［２−（４−モルホリン−１−カルボキサミド）−１
    −オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−３−メチ
    ルチオ−１−オキソ−プロピル］アミノ］−シクロヘキ
    サンブタン酸であって、アンギオテンシンＩ変換酵素阻
    害剤がカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル又は
    ラミプリルである、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】その効果が第１と第２の医薬組成物により
    別々に得られる治療効果の和よりも大きく、かつ、第２
    の医薬組成物が相当量のアンギオテンシンＩ変換酵素阻
    害剤からなり、前記第１の医薬組成物が相当量のレニン
    阻害剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体からな
    り、前記第２の医薬組成物と共に使用する、哺乳動物に
    おける血圧降下又はうっ血性心不全治療のための相乗的
    治療効果を得るための第１の医薬組成物。
  4. 【請求項４】その効果が前記の第１と第２の医薬組成物
    により別々に得られる治療効果の和よりも大きく、か
    つ、第２の医薬組成物が相当量のレニン阻害剤からな
    り、前記第１の医薬組成物が相当量のアンギオテンシン
    Ｉ変換酵素阻害剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担
    体からなり、前記第２の医薬組成物と共に使用する、血
    圧降下又はうっ血性心不全治療のための相乗的治療効果
    を得るための第１の医薬組成物。
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