JPH0730006B2 - Process for producing trans-4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid - Google Patents
Process for producing trans-4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acidInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−
カルボン酸の新規な製造方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial field of application) The present invention provides trans-4-cyanocyclohexane-1-
The present invention relates to a novel method for producing a carboxylic acid.
本発明の目的は、止血剤等の医薬としてきわめて有効で
あるトランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−
カルボン酸、および抗潰瘍剤等として著効を示す塩酸セ
トラキサートの製造中間体であるトランス−４−シアノ
シクロヘキサン−１−カルボン酸を工業的に、かつ高収
率、高純度に製造することにある。The object of the present invention is trans-4-aminomethylcyclohexane-1-, which is extremely effective as a medicine such as a hemostatic agent.
To produce trans-4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid, which is an intermediate for the production of carboxylic acid and cetraxate hydrochloride, which is highly effective as an anti-ulcer agent, industrially, in high yield, and in high purity. .
（従来の技術） トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸
の製造に関する従来の方法としては、（１）モノアルキ
ル・トランス−ヘキサヒドロテレフタレートをアンモニ
ア水と反応させてトランス−４−カルボキサミド−シク
ロヘキサン−１−カルボン酸となし、次いで、塩化チオ
ニルと加熱する方法（特公昭43−14210）、（２）1,4−
ジシアノシクロヘキサンを有機溶媒中で塩酸ガスと反応
させて部分イミデート化後、加水分解する方法（特開昭
55−15451）が知られている。(Prior Art) As a conventional method for producing trans-4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid, (1) monoalkyl trans-hexahydroterephthalate is reacted with aqueous ammonia to form trans-4-carboxamide-cyclohexane. Method of forming -1-carboxylic acid and then heating with thionyl chloride (Japanese Patent Publication No. 43-14210), (2) 1,4-
A method in which dicyanocyclohexane is reacted with hydrochloric acid gas in an organic solvent to form a partial imidate and then hydrolyzed
55-15451) is known.
（発明が解決しようとする問題点） 上記（１）の方法に関しては、使用原料が特異なもので
あり、使用試薬が高価で、かつ有毒で、収率がきわめて
低い欠点がある。上記（２）の方法に関しては、使用す
る塩酸ガスの腐食性がきわめて強く、有毒な溶剤を使用
しなければならず、さらに、収率が十分でなく、副生物
が生成するという欠点がある。(Problems to be Solved by the Invention) Regarding the above method (1), there are drawbacks in that the starting materials used are unique, the reagents used are expensive and toxic, and the yield is extremely low. The method (2) has the drawbacks that the hydrochloric acid gas used is extremely corrosive, a toxic solvent must be used, the yield is not sufficient, and by-products are produced.
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上記の問題点を解決するため検討した結
果、一般式（Ｉ） （式中、ＲはＨまたはCH3を表わす。） で示される化合物を原料とし、化合物（Ｉ）を1,4−ジ
シアノシクロヘキサンにした後、該化合物のトランス体
を単離し、その後、立体配置を保持させて加水分解し、
純度良くトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カ
ルボン酸を製造する方法を見い出した。(Means for Solving Problems) As a result of investigations for solving the above problems, the present inventors have found that general formula (I) (In the formula, R represents H or CH 3 ) The compound (I) was converted to 1,4-dicyanocyclohexane by using the compound represented by the formula as a raw material, and the trans isomer of the compound was isolated. Is retained and hydrolyzed,
A method for producing trans-4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid with good purity was found.
すなわち、本発明は、下記工程〔Ａ〕により、一般式
（Ｉ）で示される化合物を1,4−ジシアノシクロヘキサ
ンに変換し、次に、下記工程〔Ｂ〕により、トランス−
1,4−ジシアノシクロヘキサン（II）のみを選択的に単
離し、さらに下記工程〔Ｃ〕により、トランス−４−シ
アノシクロヘキサン−１−カルボン酸（III）を製造す
る方法である。That is, according to the present invention, the compound represented by the general formula (I) is converted into 1,4-dicyanocyclohexane by the following step [A], and then trans-
In this method, 1,4-dicyanocyclohexane (II) alone is selectively isolated, and trans-4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid (III) is produced by the following step [C].
（式中、ＲはＨまたはCH3を表わす。） 次に、本発明の実施方法を詳しく説明する。 (In the formula, R represents H or CH 3. ) Next, a method for carrying out the present invention will be described in detail.
工程〔Ａ〕における1,4−ジシアノシクロヘキサンの製
造は、化合物（Ｉ）とアンモニア供給源となりうる化合
物、たとえば、アンモニア、尿素、炭酸アンモニウムな
どと200〜350℃、好ましくは230〜300℃において加熱す
ることにより実施できる。化合物（Ｉ）の立体配置は、
トランス、シスまたはトランス／シス混合物のいずれで
あつても、生成する1,4−ジシアノシクロヘキサンはト
ランス／シスの混合物を与える。また、この工程の反応
速度を増すために、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸、ま
たはアルミナ、五酸化リン、酸化スズなどの酸化物、あ
るいは酢酸、プロピオン酸、安息香酸などの有機酸を触
媒として用いてもよい。The production of 1,4-dicyanocyclohexane in the step [A] is carried out by heating the compound (I) and a compound which can serve as an ammonia supply source, for example, ammonia, urea, ammonium carbonate or the like at 200 to 350 ° C, preferably 230 to 300 ° C. It can be carried out. The configuration of compound (I) is
The 1,4-dicyanocyclohexane formed, whether trans, cis or a trans / cis mixture, gives a trans / cis mixture. Further, in order to increase the reaction rate in this step, a mineral acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or an oxide such as alumina, phosphorus pentoxide or tin oxide, or an organic acid such as acetic acid, propionic acid or benzoic acid is used. You may use as a catalyst.
工程〔Ｂ〕のトランス−1,4−ジシアノシクロヘキサン
の単離は、シス−およびトランス−1,4−ジシアノシク
ロヘキサンの混合物を低級脂肪酸類、たとえば、酢酸、
またはアルコール類、たとえば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、またはエーテル類、たとえば、エチ
ルエーテル等に十分溶解させた後、溶解度の差を利用す
る分別沈殿法でトランス体のみを晶析分取するものであ
る。この方法により、純度99.5％以上のものを単離する
ことができる。Isolation of trans-1,4-dicyanocyclohexane in step [B] is carried out by mixing a mixture of cis- and trans-1,4-dicyanocyclohexane with a lower fatty acid such as acetic acid,
Alternatively, after fully dissolving in alcohols such as methanol, ethanol, propanol, or ethers such as ethyl ether, the trans form alone is crystallized by a fractional precipitation method utilizing the difference in solubility. . By this method, a product having a purity of 99.5% or more can be isolated.
工程〔Ｃ〕のトランス−1,4−ジシアノシクロヘキサン
からトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボ
ン酸の製造には、化学的に製造する方法あるいは微生物
の作用を用いて製造する方法のいずれを用いてもよい。In the production of trans-4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid from trans-1,4-dicyanocyclohexane in the step [C], either a chemical production method or a production method using the action of a microorganism is used. May be.
化学的に製造する方法としては、（II）をアンモニア含
有溶媒中で、常圧下もしくは望ましくは加圧下で、20〜
140℃、望ましくは反応物の分解を抑えるために60〜80
℃に数時間加熱すればよい。反応溶媒は水あるいは有機
溶媒との混合液でよい。アンモニア濃度は２〜30％で使
用できるが、反応温度および反応圧力条件により最適条
件を選べばよい。アンモニアの使用量は、（II）に対し
て10〜100倍モル、望ましくは15〜35倍モルがよい。As a method for chemically producing, (II) in an ammonia-containing solvent under normal pressure or preferably under pressure, 20 ~
140 ° C, preferably 60-80 to prevent decomposition of reactants
It may be heated to ℃ for several hours. The reaction solvent may be water or a mixed solution with an organic solvent. The ammonia concentration can be used at 2 to 30%, but the optimum condition may be selected depending on the reaction temperature and reaction pressure conditions. The amount of ammonia used is 10 to 100 times mol, preferably 15 to 35 times mol, of (II).
微生物の作用を用いて製造する方法としては、（II）を
（III）に変換する能力を有する微生物の作用を利用す
るものであり、微生物を（II）の存在下に培養、あるい
は水溶性媒体中で、（II）と微生物の菌体、培養液ある
いは菌体処理物とを接触させればよい。The method for producing by using the action of the microorganism utilizes the action of the microorganism having the ability to convert (II) into (III), and the microorganism is cultured in the presence of (II), or an aqueous medium. In this, (II) may be contacted with the microbial cells, the culture solution or the treated product of the microbial cells.
使用する微生物は、（II）を（III）に変換する能力の
あるものであれば、細菌、放線菌、酵母、カビのあらゆ
る属のものを使うことができ、この例としてはキヤンデ
イダ・ギアモンデイ（Candida guilliermondii）IFO 04
54などが使用できる。微生物の培養は、（II）から（II
I）に変換する能力をさまたげない範囲で、一般的な生
育培地で１〜５日培養すればよい。反応は前記のよう
に、（II）の存在下に培養して反応させてもよいし、培
養された培養液、培養液から集められた菌体、菌体処理
物、菌体抽出物、あるいはこれらの担体への固定化物等
を、水性溶媒中で（II）と接触させればよい。反応温度
は５〜50℃、pHは４〜11、反応時間は５〜100時間の範
囲で適当な条件を選べばよい。（II）の濃度は0.05〜10
重量％の範囲であればよく、（II）は連続的または間歇
的に補充してもよい。The microorganism used may be any genus of bacteria, actinomycetes, yeasts and molds, as long as it has the ability to convert (II) into (III). Candida guilliermondii) IFO 04
54 etc. can be used. For culturing microorganisms, from (II) to (II
It may be cultured in a general growth medium for 1 to 5 days within a range that does not impair the ability to convert to I). As described above, the reaction may be carried out by culturing in the presence of (II), or the cultivated culture solution, the microbial cells collected from the culture solution, the microbial cell processed product, the microbial cell extract, or Immobilized products on these carriers may be brought into contact with (II) in an aqueous solvent. Appropriate conditions may be selected within the range of reaction temperature of 5 to 50 ° C., pH of 4 to 11 and reaction time of 5 to 100 hours. The concentration of (II) is 0.05-10
It may be in the range of weight% and (II) may be replenished continuously or intermittently.
この微生物の作用を用いる方法においては、1,4−ジシ
アノシクロヘキサンは上記のトランス体であつてもよい
し、実質的にはトランス／シスの混合物であつてもよ
い。In the method using the action of this microorganism, 1,4-dicyanocyclohexane may be the above trans isomer or may be substantially a trans / cis mixture.
なお、工程〔Ｃ〕において、微生物の作用を用いて製造
する方法の方が、より効率的に目的を達成することがで
きる。工程〔Ｃ〕により得られた反応終了液より、公知
の方法によりトランス−４−シアノシクロヘキサン−１
−カルボン酸は容易に回収することができる。In addition, in the step [C], the method using the action of the microorganism can more efficiently achieve the purpose. From the reaction-terminated liquid obtained in the step [C], trans-4-cyanocyclohexane-1 was prepared by a known method.
-Carboxylic acids can be easily recovered.
（実施例） 以下、本発明の方法について代表的な例を示し、さらに
具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら
制限されるものではない。(Examples) Hereinafter, representative examples of the method of the present invention will be shown and more specifically described, but the present invention is not limited to these examples.
実施例１ ジメチル−1,4−シクロヘキサンカルボキシレート100g
（0.5モル）と酸化スズ1.0gを、260〜280℃でアンモニ
アガスを0.25モル/Hrの流速で導入し、10時間反応を行
なつた。反応終了後、メタノール2,000mlを加え、メタ
ノールに不溶な物質を取した後、液を濃縮し冷却し
て、1,4−ジシアノシクロヘキサン70g（純度97.5％）を
得た。本製品はシス体42％、トランス体58％を含んでい
た。Example 1 100 g of dimethyl-1,4-cyclohexanecarboxylate
(0.5 mol) and 1.0 g of tin oxide were introduced at a flow rate of 0.25 mol / Hr of ammonia gas at 260 to 280 ° C. and reacted for 10 hours. After completion of the reaction, 2,000 ml of methanol was added to remove a substance insoluble in methanol, and then the liquid was concentrated and cooled to obtain 70 g of 1,4-dicyanocyclohexane (purity 97.5%). This product contained 42% cis and 58% trans.
上記のようにして得られた1,4−ジシアノシクロヘキサ
ン50g（0.373モル）を、メタノール1,000mlに50℃に加
温して十分に溶解させる。次に、このメタノール溶液を
冷却、静置させると、白色の結晶が析出する。これを
過して回収したところ、24.9gのトランス−1,4−シジア
ノシクロヘキサンが白色結晶として（純度99.8％）得ら
れた。50 g (0.373 mol) of 1,4-dicyanocyclohexane obtained as described above is heated to 50 ° C. in 1,000 ml of methanol and sufficiently dissolved. Next, when this methanol solution is cooled and allowed to stand, white crystals are precipitated. When this was passed and collected, 24.9 g of trans-1,4-cydianocyclohexane was obtained as white crystals (purity 99.8%).
本製品は融点140℃を示し、赤外吸収スペクトル（KBr
錠）2.250cm-1（ニトリル）の吸収を有する。This product has a melting point of 140 ° C and an infrared absorption spectrum (KBr
(Tablet) has an absorption of 2.250 cm -1 (nitrile).
このようにして得られたトランス−1,4−ジシアノシク
ロヘキサン2.5g（18.7ミリモル）、５％アンモニア水50
mlをオートクレーブに入れ、80℃に４時間反応させる。
冷却後、反応終了液を取出し、未反応のトランス−1,4
−シアノシクロヘキサンをエーテルで抽出除去した後、
減圧下に濃縮乾固し、水10mlに溶解後、５℃に冷却する
と、トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボ
ン酸が白色結晶として析出した。収量0.64g（純度98.2
％）。トランス−1,4−ジシアノシクロヘキサンからの
収率は21.8％であつた。また、本製品は高速液体クロマ
ト分析によつてもシス体を認めなかつた。融点150〜152
℃を示し、文献記載の融点と一致する。また、赤外線吸
収スペクトル（KBr）は2.235cm-1（シアノ基）に吸収を
示し、元素分析置も理論置と一致した。2.5 g (18.7 mmol) of trans-1,4-dicyanocyclohexane thus obtained, 5% aqueous ammonia 50
Place ml in an autoclave and react at 80 ° C for 4 hours.
After cooling, the reaction completion liquid was taken out and unreacted trans-1,4
-After removing the cyanocyclohexane by extraction with ether,
The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, dissolved in 10 ml of water, and then cooled to 5 ° C. to give trans-4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid as white crystals. Yield 0.64g (Purity 98.2
%). The yield from trans-1,4-dicyanocyclohexane was 21.8%. In addition, this product showed no cis form by high performance liquid chromatography analysis. Melting point 150-152
The temperature is in ° C., which corresponds to the melting point described in the literature. In addition, the infrared absorption spectrum (KBr) showed absorption at 2.235 cm -1 (cyano group), and the elemental analysis was in agreement with the theoretical.
実施例２ グルコース0.8g、酵母エキス0.02g、リン酸二カリウム
0.2g、塩化ナトリウム0.1g、硫酸マグネシウム0.02g、
トランス−1,4−ジシアノシクロヘキサン0.4gを含み、p
Hを9.0とした殺菌培地100mlに、あらかじめ同培地で培
養したキヤンデイダ・ギアモンデイ（Candida guillier
mondii）IFO 0454を植菌し、32℃、５日培養した後、遠
心分離により菌体（湿重量1.7g）を得た。この菌体を0.
01Mリン酸バツフアー25mlを含む三角フラスコ中に懸濁
させた後、実施例１と同様にして得られたトランス−1,
4−ジシアノシクロヘキサン0.1gを加え、32℃、250回転
の振盪器を用いて反応させた。70時間後に反応を終了
し、遠心分離により菌体を除去した後、その上清液に濃
塩酸を加え、pHを1.0〜2.0に調整し、５℃の冷蔵庫に一
晩放置した。析出した結晶を取して、トランス−４−
シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸0.082gを白色結
晶として得た。本製品の純度は、高速液体クロマト分析
により99.1％を示し、また、シス体の混在を認めなかつ
た。Example 2 Glucose 0.8 g, yeast extract 0.02 g, dipotassium phosphate
0.2 g, sodium chloride 0.1 g, magnesium sulfate 0.02 g,
Containing 0.4 g of trans-1,4-dicyanocyclohexane, p
Candida guillier (Candida guillier) pre-cultured in 100 ml of sterilized medium containing H 9.0
mondii) IFO 0454 was inoculated, cultured at 32 ° C. for 5 days, and then centrifuged to obtain cells (wet weight 1.7 g). This fungus body
After suspension in an Erlenmeyer flask containing 25 ml of 01M phosphate buffer, trans-1, obtained in the same manner as in Example 1,
4-dicyanocyclohexane 0.1g was added, and it was made to react using the shaker of 32 degreeC and 250 rotations. After 70 hours, the reaction was completed, the cells were removed by centrifugation, concentrated hydrochloric acid was added to the supernatant to adjust the pH to 1.0 to 2.0, and the mixture was left overnight in a refrigerator at 5 ° C. The crystals that have precipitated are taken out and transformed into trans-4-
0.082 g of cyanocyclohexane-1-carboxylic acid was obtained as white crystals. The purity of this product was 99.1% as determined by high performance liquid chromatography, and no cis isomers were observed.
（発明の効果） 本発明を利用することにより、安価な化合物（Ｉ）を、
1,4−ジシアノシクロヘキサンにした後、該化合物のト
ランス体を容易に純度よく単離するため、その後の化学
的もしくは微生物の作用による加水分解のみで、シス体
を含まないトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−
カルボン酸を製造できる。したがつて、製造上プロセス
が簡単で、純度の良い製品を製造することができる。(Effect of the Invention) By utilizing the present invention, an inexpensive compound (I)
After converting to 1,4-dicyanocyclohexane, the trans form of the compound can be easily isolated with high purity. Therefore, trans-4-cyanocyclohexane containing no cis form can be obtained only by subsequent hydrolysis by the action of chemicals or microorganisms. -1-
Carboxylic acids can be produced. Therefore, it is possible to manufacture a product of high purity with a simple manufacturing process.
Claims (1)
キサン−１−カルボン酸を製造する際に、化合物（Ｉ）
を1,4−ジシアノシクロヘキサンにした後、該化合物の
トランス体を単離し、これを加水分解することを特徴と
するトランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボ
ン酸の製造法。1. A general formula (I) (In the formula, R represents H or CH 3 ) When a trans-4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid is produced from the compound represented by the formula (I),
Is converted to 1,4-dicyanocyclohexane, the trans form of the compound is isolated, and the product is hydrolyzed, whereby a method for producing trans-4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid.
Applications Claiming Priority (2)
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| JP13816986 | 1986-06-16 | ||
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Publications (2)
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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-
1986
- 1986-07-15 JP JP16482286A patent/JPH0730006B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US8865939B2 (en) | 2010-10-07 | 2014-10-21 | Mitsui Chemicals, Inc. | Method for producing trans-1,4-bis(aminomethyl) cyclohexane |
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| EXPY | Cancellation because of completion of term |