JPH0730079B2 - ６，７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ〔１，２−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾリウムおよびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、メルカプト化合物ならびにその
製造法に関し、詳細には、次式（I）：

【０００２】

【化５】

【０００３】式中、Ｘ〜は塩形成性陰イオンを表わす、
で示される６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−
ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウムお
よびその製造法に関する。

【０００４】本発明で提供する前記式（I）で示される
メルカプト化合物は、次式(IV)：

【０００５】

【化６】

【０００６】で示される（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−
［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］
［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレ−トまたはその薬理学的に
許容される塩の製造に使用される重要な化合物であり、
これまで文献未記載の新規化合物である。

【０００７】チエナマイシン［アメリカ特許第３,９５
０,３５７号；J.Am.Chem.Soc.,１００、３１３（１９８
７）］などのカルバペネム化合物が優れた抗菌活性を示
すことが知られており、カルバペネム系抗生物質として
種々の化合物の合成検討が行なわれて来ている。そのな
かで実用的なカルバペネム系抗生物質としてイミペネム
（imipenem；ＩＮＮ)が開発・市販され、臨床的に広く
使用されるまでに至つている。

【０００８】本発明者らも抗菌剤として優れたカルバペ
ネム化合物の開発を目標に鋭意研究を重ねた結果、前記
式（IV）で示される化合物が強力な抗菌活性を有するこ
とを見い出している（特開昭６４−２５７７９号公報：
アメリカ特許第４,８６６,１７１号、同第４,９２５,８
３６号および同第４,２９５,９３５号）。すなわち、前
記式（IV）で示される化合物はカルバ−２−ペネム−３
−カルボン酸誘導体に属し、その１位にβ配位でメチル
基を有し、３位に次式：

【０００９】

【化７】

【００１０】で示される特異的な６,７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウ
ム−６−イル−チオ基を有する新規な化合物であり、こ
の化合物は広範囲にわたる強力な抗菌活性を有するとと
もに、化学的、物理的安定性も良く、生体内における腎
デヒドロペプチダ−ゼに対しても安定であり、臨床上優
れた医薬品となることが期待されている化合物である。

【００１１】ところで、先に提案されている前記式（I
V）で示されるカルバペネム化合物の製造方法は、次式
（V）：

【００１２】

【化８】

【００１３】式中、Ｒ¹はカルボキシ保護基を表わし、
Ｒ^aはアシル基を表わす、で示される化合物に、次式（V
I）：

【００１４】

【化９】

【００１５】式中、Ｒ^bはアミノ基の保護基を表わす、
で示されるメルカプト試薬を反応させ、次式（VII）：

【００１６】

【化１０】

【００１７】式中、Ｒ¹およびＲ^bは前記定義のとおりで
ある、で示される化合物となし、次いで該化合物から保
護基Ｒ¹およびＲ^bを脱離し、次式（VIII）：

【００１８】

【化１１】

【００１９】で示される化合物を得、そして得られる式
（VIII）の化合物をホルムイミド酸エステル誘導体と反
応させることにより行なわれている。

【００２０】本発明者らは、前記式（IV）で示されるカ
ルバペネム化合物のより効率的な製造法を開発すべく検
討した結果、今回次式（I）：

【００２１】

【化１２】

【００２２】式中、Ｘ〜は前記定義のとおりである、で
示される６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウムを収
率良く合成することに成功し、この式（I）で示される
メルカプト試薬を用いた式（IV）で示されるカルバペネ
ム化合物の簡易合成法を確立することに成功した。

【００２３】しかして、本発明は、次式（I）：

【００２４】

【化１３】

【００２５】式中、Ｘ〜は前記定義のとおりである、で
示される６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウム及び
その結晶形態の化合物を提供するものであり、更に本発
明は次式（II）：

【００２６】

【化１４】

【００２７】で示されるピラゾリジン−４−イル−ジス
ルフイドまたはその酸付加塩に、ホルムイミド酸エステ
ル誘導体を反応させて次式（III）：

【００２８】

【化１５】

【００２９】式中、Ｘ〜は前記定義のとおりである、で
示される６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−
ａ］［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル−ジスルフ
イドを得、次いで得られた式（III）の化合物を還元す
ることを特徴とする、前記式（I）で示される６,７−ジ
ヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−
ａ］［１,２,４］トリアゾリウムの製造法を提供するも
のである。

【００３０】本発明で提供される式（I）のメルカプト
化合物は、式（IV）で示されるカルバペネム化合物の合
成に使用される重要な化合物であり、従来方法に比較し
式（IV）で示されるカルバペネム化合物をより簡便に製
造し得る点で極めて有用性が高く、また他の生理活性化
合物の側鎖形成にも応用し得るものでもある。

【００３１】なお、本明細書において、「低級」なる語
は、この語が付された基または化合物の炭素原子数が１
〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００３２】「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖
状のいずれであつてもよく、好ましくは１〜６個の炭素
原子を有することができ、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。
「カルボキシ保護基」としては、例えばエステル残基を
例示することができ、かかるエステル残基としてはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−,iso
−,tert−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のアラアル
キルエステル残基；アセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ｎ−,iso−,ブチリルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオキシメチル
残基等が挙げられる。

【００３３】また、「アシル基」は、単に有機カルボン
酸のカルボキシル基からＯＨを除いた残りの原子団のみ
ならず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導
されるアシル基をも包含され、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル等の低級アルカノイル基；メタンスル
ホニル、トリフルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）
低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−
ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニル、２,４,６−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホニル等の置換もしくは未置換のアリ−
ルスルホニル基；ジフエニルホスホリル基等が挙げられ
る。

【００３４】また「塩形成性陰イオン」とは、四級アン
モニウムの陽イオンに対応する陰イオンをいい、具体的
にはヒドロキシアニオン；メトキシアニオン、エトキシ
アニオン等のアルコキシアニオン；クロルアニオン、ブ
ロモアニオン、ヨ−ドアニオン、フツ素アニオン等のハ
ロゲンアニオン；または次で述べる「酸アニオン」等を
挙げることができる。なお「酸アニオン」としては広義
にプロトン供与性分子から水素原子を除いた残りの原子
団を意味し、その代表例としては有機酸残基、例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸
等の置換または未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキ
ルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、２,４,６−トリイソプロピルベンゼンス
ルホン酸等の置換または未置換のアリ−ルスルホン酸；
ジフエニルリン酸等の有機リン酸から水素原子を除いた
残りの原子団：無機酸残基、例えば亜硝酸、硝酸、硫酸
または過塩素酸、ホウフツ化水素酸等のハロゲン化水素
酸から水素原子を除いた残りの原子団を例示することが
できる。

【００３５】しかして、本発明で提供される式（I）で
示される６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウムの具
体的化合物としては、６,７−ジヒドロ−６−メルカプ
ト−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリア
ゾリウムクロライド、ブロマイド、アイオダイド、アセ
テ−ト、プロピオネ−ト、トリフルオロアセテ−ト、ト
リクロロアセテ−ト、ベンゾエ−ト、ｐ−ニトロベンゾ
エ−ト、メタンスルホネ−ト、トリフルオロメタンスル
ホネ−ト、ベンゼンスルホネ−ト、ｐ−ニトロベンゼン
スルホネ−ト、ｐ−ブロモベンゼンスルホネ−ト、ｐ−
トルエンスルホネ−ト等を挙げることができる。

【００３６】以下に本発明について詳細に説明する。

【００３７】本発明で提供される前記式（I）で示され
るメルカプト試薬、すなわち６,７−ジヒドロ−６−メ
ルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］
トリアゾリウム塩は、具体的には以下の反応式に従つて
製造される。

【００３８】

【化１６】

【００３９】式中、Ｒ²は低級アルキル基を表わし、Ｘ
〜は前記定義のとおりである。

【００４０】また、（ａ）、（ｂ）は工程を示す。

【００４１】上記反応式の各工程（ａ）および（ｂ）に
ついて更に詳細な説明を加える。

【００４２】工程（ａ）：工程（ａ）は式（II）で示さ
れる化合物に次式（IX）：

【００４３】

【化１７】R²OCH=NH (IX) 式中、Ｒ²は上記の意味を表わす、で示されるホルムイ
ミド酸エステル誘導体と反応させることにより、ジスル
フイド体である式（III）で示される化合物を得る工程
である。

【００４４】反応は不活性溶媒中、例えば、水、アルコ
−ル、テトラヒドロフラン、アセトン等の中より選択さ
れる任意の溶媒中で行うことができる。

【００４５】ホルムイミド酸エステル誘導体および式
（II）で示される化合物は、各々それ自体酸付加塩であ
つてもよく、式（II）の化合物あるいは上記ホルムイミ
ド酸エステル誘導体（IX）が酸付加塩である場合には、
反応溶媒としては特に水が好ましく、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム等の塩基を添加し、pHが約６.０〜約
８.０に調整した中性付近で反応を行うことが好まし
い。

【００４６】使用される式（IX）で示されるホルムイミ
ド酸エステル誘導体ならびにその酸付加塩としては、具
体的にはホルムイミド酸エチル、ホルムイミド酸メチル
あるいはホルムイミド酸ベンジルまたはこれらの塩酸塩
を挙げることができる。

【００４７】これらホルムイミド酸エステル誘導体また
はその酸付加塩の使用量は、式（II）で示される化合物
１モルに対して約４〜約２０モル、好ましくは約４〜約
１２モルの割合で使用することができる。

【００４８】反応温度は一概に限定し得ないが、約−７
８℃〜ほぼ室温で行うことができ、より好ましくは約−
２０℃〜約１０℃の比較的低温で行うのが良く、一般に
は約５分ないし約１時間で反応を終了させることができ
る。目的とする式（III）で示される化合物は多くの場
合結晶として反応液から単離される。

【００４９】工程（ｂ）：工程（ｂ）は上記工程（ａ）
で得られたジスルフイド体である化合物（III）を還元
することによりメルカプト化合物である式（I）で示さ
れる６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾ
ロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウムを得る工
程である。本工程（ｂ）における還元反応は、通常の有
機化学反応におけるジスルフイドの硫黄−硫黄結合を開
裂させるのに汎用されている還元条件が適用され、具体
的にはトリメチルホスフイン、トリエチルホスフイン、
トリブチルホスフイン等のトリアルキルホスフイン、ト
ルフエニルホスフイン等のトリアリ−ルホスフインを用
いる方法あるいは金属による還元、または水素化ホウ素
ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリエチル
水素化ホウ素リチウム等の水素化金属化合物による還元
が好ましく、なかでもトリブチルホスフイン又はトリフ
エニルホスフインを使用する方法が好ましい。反応は通
常溶媒中で行なわれ、その様な溶媒としては反応に直接
の影響を与えないものならば任意に選択することがで
き、用いる還元試薬により、水、メタノ−ル、エタノ−
ル、イソプロパノ−ル等のアルコ−ル、エ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル系溶媒を必要
に応じ適宜組合せ使用することができる。

【００５０】反応温度ならびに反応時間は、用いる還元
試薬により異なり、一概に限定し得ないが、−２０℃〜
１００℃、好ましくは室温〜約５０℃にて１０分〜１０
時間程度で終了させることができる。反応終了後式
（I）で示されるメルカプト化合物の単離はそれ自体公
知の方法、例えば溶媒留去、抽出、洗浄、凍結乾燥、結
晶化等の手段を適宜組合せることにより行なわれ、目的
物を固体粉末又は結晶形態として取り出すことができ
る。

【００５１】式（Ｉ）の化合物を結晶形態で取り出す場
合には、例えば、上記反応後、抽出、溶媒留去等の方法
で式（Ｉ）の化合物を油状物として単離し、得られる油
状物を水と混和しうる不活性有機溶媒、たとえば、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニ
トリル等のニトリル類等から選択される１又は２以上の
適当な溶媒に溶解させた後、溶媒を減圧下留去して再び
油状物を得、所望によりかかる溶解及び溶媒留去の操作
を数回繰り返し、得られる油状物を、更に真空下乾燥す
ることによつて、結晶形態の式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる（後記実施例３参照）。また、得られる結晶
形態の式（Ｉ）の化合物を種結晶として用いれば、種々
の溶媒中から式（Ｉ）の化合物を結晶形態で晶出させる
こともできる（後記実施例４参照）。

【００５２】以上の場合式（III）あるいは（I）で示さ
れる化合物は通常四級アンモニウムの塩として単離され
る。かかる四級アンモニウムの塩を形成する陰イオン部
分は酸残基が該当し、酸残基を構成する酸としては前記
した如く脂肪酸、置換または未置換の安息香酸、置換ま
たは未置換のアリ−ルスルホン酸、有機リン酸等に代表
される有機酸、硝酸、硫酸、ハロゲン化水素酸等に代表
される無機酸が挙げられるが中でもメタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、あ
るいは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフツ化水
素酸、過塩素酸、亜硝酸等の無機酸が好ましく用いられ
る。

【００５３】かくして塩の種類により具体的には以下に
例示する式（I）で示されるメルカプト化合物を好まし
く得ることができる。

【００５４】６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ
−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウム
クロライド、ブロマイド、アイオダイド、トリフルオロ
アセテ−ト、メタンスルホネ−ト、ｐ−トルエンスルホ
ネ−ト等。

【００５５】なお、式（I）で示されるメルカプト化合
物の製造に際し出発化合物となる式（II）で示されるピ
ラゾリジン−４−イル−ジスルフイドまたはその酸付加
塩は、たとえば、本発明者らにより先に出願された以下
の方法で製造することができる（後記参考例１及び２を
参照）。

【００５６】

【化１８】

【００５７】式中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立に水素
原子、又はアミノ保護基（但し、Ｒ³とＲ⁴が同時に水素
原子となることはない）を表わす。

【００５８】なお、ここで「アミノ保護基」とは、ペプ
チド化学の分野においてアミノ基の保護基としてそれ自
体既知の任意の保護基であることができ、例えば、芳
香族アシル基：例えば、フタロイル；ベンゾイル、また
はクロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−tert
−ブチルベンゾイル、トルオイルなどのハロゲン、ニト
ロもしくは低級アルキルで置換されたベンゾイル；ナフ
トイル；フエニルアセチル；フエノキシアセチル；ベン
ゼンスルホニル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニルなどの低級アルキル置換ベン
ゼンスルホニル等、脂肪族またはハロゲン化脂肪族カ
ルボン酸アシル基：例えば、カンフアスルホニル、メタ
ンスルホニル、ホルミル、アセチル、バレリル、カプリ
リル、ｎ−デカノイル、アクリロイル、ピバロイル、ハ
ロゲノアセチル（例、モノクロロアセチル、モノブロモ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル）
等、エステル化されたカルボキシ基：例えば、エトキ
シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル等、カルバモイルまたはチオカ
ルバモイル基：例えば、メチルカルバモイル、フエニル
カルバモイル、ナフチルカルバモイル等もしくはこれら
に対応するチオカルバモイル基等が挙げられる。

【００５９】上記反応式において、工程（ｃ）は、それ
自体既知（特開平２−６７２６８号公報）の式（Ｘ）で
示される４−メルカプトピラゾリジン誘導体を酸化し
て、式（XI）で示されるピラゾリジン−４−イル−ジス
ルフイド誘導体を製造する工程である。反応は、クロロ
ホルム、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中で、適当
な酸化剤、例えば過酸化水素、過酸、塩化第二銅、臭
素、ヨウ素、ハロサクシンイミド、空気酸化（塩基存在
下）等を用いるそれ自体公知のチオールの酸化反応の方
法により行なうことができ、特に好ましい方法として
は、ヨウ素酸化、鉄を触媒として用いる空気酸化等が挙
げられる（後記参考例１）。

【００６０】工程（ｄ）は、式（XI）で示される化合物
のアミノ保護基を脱離させて式（II）で示される化合物
を製造する工程である。反応は、それ自体既知のアミノ
保護基の脱保護基反応によつて行なうことができ、具体
的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアル
ミニウム等の水素化金属化合物を用いる還元反応、酸化
白金、パラジウム−活性炭等を触媒として用いる接触水
素添加、または酸性条件下で行なう加溶媒分解等を例示
することができる（後記参考例２）。ここで得られる式
（II）の化合物は、必要に応じて常法に従つて酸で処理
することにより、２酸付加塩、または４酸付加塩とする
こともできる。

【００６１】また、前記で製造される本発明の式（I）
で示されるメルカプト化合物を使用する式（IV）で示さ
れるカルバペネム化合物の製造法は具体的には以下の反
応式で表わすことができる。

【００６２】

【化１９】

【００６３】式中、Ｒ¹、Ｒ^aおよびＸ〜は前記定義のと
おりである。

【００６４】すなわち、式（Ｖ）で示される化合物と、
メルカプト化合物である式（I）で示される、６,７−ジ
ヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−
ａ］［１,２,４］トリアゾリウム塩を反応させ、式（XI
I）で示される化合物となし、次いで得られた式（XII）
の化合物中のカルボキシ保護基Ｒ¹を脱離することによ
り、式（IV）で示される化合物、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−
２−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−
ａ]［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
カルバペネム−３−カルボキシレ−トが製造される。

【００６５】この場合において、式（V）で示される化
合物と式（I）で示されるメルカプト化合物との反応
は、例えば式（V）で示される化合物を、テトラヒドロ
フラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキ
サメチルホスホラミドなど等の適当な溶媒中で、ほぼ等
モル量乃至約５倍モル量、好ましくは約１.５〜約３倍
モル量の過剰量の式（I）で示されるメルカプト化合物
と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩
基の存在下に約−４０〜約２５℃で範囲内の温度で約３
０分〜約２４時間反応させることにより行なうことがで
きる。

【００６６】以上の反応により、式（XII）で示される
化合物が得られるが、この式（XII）の化合物は３位の
カルボン酸がカルボキシ保護基で保護されている。保護
基の除去は、ソルボリシス、亜鉛処理による還元または
水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護基反応によ
り行なうことができる。典型的に、式（XII）で示され
る化合物を例えばpH５.５の酢酸緩衝液、pH５.５のモル
ホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、
pH５.５のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸
ナトリウムなどを含むテトラヒドロフラン−水、テトラ
ヒドロフラン−エタノ−ル−水、ジオキサン−水、ジオ
キサン−エタノ−ル−水、ｎ−ブタノ−ル−水などのよ
うな混合溶媒中で、１〜４気圧の水素を用い、酸化白
金、パラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭な
どの水添触媒の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温
度で約０.２５〜約５時間処理することにより行なうこ
とができる（後記製造例１及び２参照）。

【００６７】かくして、目的化合物である式（IV）で示
される（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾ
リウム−６−イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボ
キシレ−トが製造される。この式（IV）で示されるカル
バペネム化合物は、既に述べた様にデヒドロペプチダ−
ゼ（ＤＨＰ）として知られている腎酵素による攻撃に対
し極めて安定であり、かつその抗菌活性も優れている。
また、化学的、物理的安定性も高く、臨床上優れた医薬
品となり得るものであり、本発明はかかる化合物のより
好率的な製造方法を提供する点で実用的価値は高いもの
と判断される。

【００６８】以下参考例および実施例によつて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によつ
て何ら限定されるものでない。

【００６９】なお、各記載中の記号は以下の意味を有す
る。

【００７０】 Z：ベンジルオキシカルボニル基 PNB：パラニトロベンジルオキシカルボニル基参考例１

【００７１】

【化２０】

【００７２】化合物（１）を１.１４ｇ溶解したジクロ
ロメタン溶液２０mlにトリエチルアミン０.５６ml、ヨ
ウ素５０８mgを加え、室温にて１０分間撹拌する。反応
終了後反応液をチオ硫酸ナトリウム水、飽和食塩水にて
洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた後溶媒を減圧
留去する。得られた残渣をシルカゲルクロマトグラフイ
−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、
化合物（２）を淡黄色固体として９３９mg（８５.２
％）得た。

【００７３】¹H-NMR(CDCl₃、δppm)：3.25(m,2H)、3.40
(m,2H)、 3.70(m,2H)、4.10(m,4H)、5.16(s,8H)、7.30
(s,20H)参考例２

【００７４】

【化２１】

【００７５】参考例１で得られた化合物（２）７４２mg
を臭化水素酸の２５％酢酸溶液３.１ｇに溶解し、室温
にて４時間撹拌を行う。反応終了後析出物として得られ
る化合物（３）を濾取し、酢酸エチル１０mlで洗浄す
る。得られた析出物をメタノ−ルに溶解した後溶媒を減
圧留去して化合物（３）を褐色固体として４２０mg（７
９％）得た。

【００７６】¹ H-NMR(D₂O、δppm)：3.50(m,4H)、3.53〜3.85(m,6H)

【００７７】

【実施例】実施例１

【００７８】

【化２２】

【００７９】参考例２で得た化合物（３）５６８mgを水
３０mlに溶解し、氷冷下炭酸水素カリウム８５８.２mg
を徐々に加え、水溶液のpHを７.１０に調整する。次い
でホルムイミド酸エチル塩酸塩を２.１１２ｇ加えて同
条件下にて１０分間撹拌する。反応終了後１Ｎ−塩酸に
て水溶液のpHを５.５に調整し、次いで反応液を酢酸エ
チル５０mlにて洗浄する。水層を減圧濃縮乾固し、メタ
ノ−ル３０mlを加えて析出物を濾別する。メタノ−ルを
減圧留去して得られる残渣をＳＰ−２０７カラムクロマ
ト（ＳＰ−２０７、１００ml、水）にて精製し、化合物
（４）を得る。得られた化合物（４）を凍結乾燥し、メ
タノ−ル１０ml、トリフルオロ酢酸１mlを加え、反応終
了後溶媒を減圧留去し化合物（５）を白色結晶として３
１７.２mg（５８.３％）得た。

【００８０】¹H-NMR(D₂O、δppm)：4.80〜5.00(m,4H)、
5.00〜5.16(m,6H)、9.05(s,4H)実施例２

【００８１】

【化２３】

【００８２】化合物（５）１１２mgを水３ml、テトラヒ
ドロフラン３mlの混液に溶解し、氷冷下トリｎ−ブチル
リン０.０８２mlを加え同条件下で１時間撹拌する。反
応終了後水１０mlを加え、ジクロロメタン１０mlで２
回、次いで酢酸エチル１０mlで１回反応液を洗浄し、得
られた水層を凍結乾燥し化合物（６）を１０２.２mg
（９０.９％）得た。

【００８３】¹H-NMR(D₂O、δppm)：4.50〜4.70(m,2H)、
5.00〜5.20(m,3H)、9.00(s,2H)実施例３

【００８４】

【化２４】

【００８５】実施例１で得られた化合物（４）９ｇを水
４５ml、テトラヒドロフラン４５mlの混液に溶解し、氷
冷下トリフエニルホスフイン８ｇを加えて同条件下で１
時間撹拌する。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧
下留去して得られた水層を酢酸エチル４５mlで３回洗浄
した後、水を減圧下留去して化合物（７）の油状物を得
る。得られた油状物をメタノール９ml、アセトニトリル
９mlの混合溶媒に溶解した後、溶媒を減圧下留去して得
られた残渣を更に真空乾燥することによつて、結晶形態
の化合物（７）を７.４ｇ（収率９０％）得た。

【００８６】¹H-NMR(D₂O、δppm)：4.58〜4.69(m,2H)、
5.12〜5.21(m,3H)、9.05(s,2H) 元素分析値：Ｃ₅Ｈ₈Ｎ₃ＳＣｌ・1/2 Ｈ₂Ｏ 計算値 Ｃ；３２.９７、Ｈ；４.７０、Ｎ；２３.０７ 実測値 Ｃ；３３.２１、Ｈ；４.５６、Ｎ；２２.９５ なお、本品は偏光顕微鏡の観察で結晶であることが確認
された。また、粉末Ｘ線回折図において、面間隔（ｄ）
７.１７、６.１０、５.０９、５.０８、５.０５、４.９
８、４.９６、４.９３、４.２４、４.０６、３.６７、
３.６５、３.４６、３.４５、３.３３、３.２２、２.９
５、２.７４、２.６２、２.５３、２.２１、２.０３
９、２.０３８及び２.０３６Åに特徴的ピークを示し
た。

【００８７】実施例４ 実施例１で得られた化合物（４）９０ｇの水４５０ml溶
液に、トリフエニルホスフイン６７ｇのテトラヒドロフ
ラン４５０ml溶液を加えて、室温にて１５時間撹拌す
る。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下留去し、
酢酸エチル４５０mlで３回洗浄して、得られた水層から
水を減圧下留去する。得られた油状物にメタノール９０
mlを加えて室温下１５分間撹拌し析出する不溶物を濾去
した後、溶媒を減圧下留去する。上記操作をさらに２回
繰り返して得られる油状物にイソプロピルアルコール２
７０mlを加えて、溶媒を減圧下留去する。得られる油状
物にメタノール１８０mlを加えて、溶媒を減圧下留去す
る。得られる油状物にイソプロピルアルコール４５mlを
加えて混和した後、実施例３で得られた結晶形態の化合
物（７）１００mgを加える。この溶液に、撹拌下イソプ
ロピルアルコール１３５mlを加えて室温下４０分間撹拌
する。得られた溶液にイソプロピルエーテル５４０mlを
１時間かけて滴下し、析出固体を濾取して真空下乾燥
し、結晶形態の化合物（７）を６６ｇ得た。

【００８８】本品は、実施例３で得られた化合物（７）
とそのＮＭＲスペクトルが完全に一致し、また、偏光顕
微鏡での観察から結晶形態を有することが確認された。

【００８９】製造例１

【００９０】

【化２５】

【００９１】実施例２で得られた化合物（６）８５.５m
g及び化合物（８）１９９.６mgを無水アセトニトリル３
mlに溶解し、氷冷する。ジイソプロピルエチルアミン
０.０６mlを加え、氷冷下にて１時間撹拌する。反応終
了後反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル２０mlを加え、遠
沈（３０００rpm、５分）後、デカントで上清を除く。
上記遠沈作業を３回繰り返し、デカントで除いた上清を
集めて濃縮し、クロロホルム２０mlを加えた後遠沈して
上清を除く。それぞれの処理で得られた遠沈物をメタノ
−ルに溶解して集め、メタノ−ルを減圧留去して化合物
（９）を淡黄色油状物として１３４.８mg（６７％）得
た。

【００９２】¹H-NMR(CD₃OD、δppm)：1.32(d,6H,J=6.0H
z)、3.35(m,1H)、3.65(m,1H)、4.20(m,1H)、4.42(m,1
H)、4.60-4.90(m,2H)、5.1〜5.3(m,3H)、5.36(ABq,2H,J
=13.7Hz)、7.67(d,2H,J=8.5Hz)、8.21(d,2H,J=8.5Hz)、
9.07(s,1H)、9.08(s,1H)製造例２

【００９３】

【化２６】

【００９４】製造例１で得られた化合物（９）８４.９m
gを０.１Ｍ酢酸緩衝液（pH５.５）２.５mlに溶解し、ｎ
−ブタノ−ル２.５ml、１０％パラジウム−炭素２５mg
を加え、水素雰囲気下（４気圧）室温で１時間撹拌を行
つた。反応終了後、反応液をセライト濾過し、水２０ml
でセライトを洗浄した後、１Ｎ−水酸化ナトリウムで水
層のpHを４.８−５.６に調整し、ブタノ−ル２０mlにて
洗浄する。水層を５mlになるまで減圧濃縮し、得られた
残渣をＳＰ−２０７カラムクロマトグラフイ−（ＳＰ−
２０７、１０ml）にて精製し、化合物（１０）の分画を
１０mlになるまで濃縮した後凍結乾燥する。得られた固
体に水０.１ml、エタノ−ル２mlを加え、結晶化を行
い、化合物（１０）として（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−
［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］
［１,２,４］トリアゾリウム−６−イル）］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
ボキシレ−トを白色結晶として３０mg（６０％）得た。

【００９５】¹H-NMR(D₂O、δppm)：1.29(d,3H,J=7.3H
z)、1.33(d,3H,J=6.3Hz)、3.44(dq,1H,J=7.3，9.5Hz)、
3.56(dd,1H,J=2.9，6.2Hz)、4.30(quintet,1H,J=6.2H
z)、4.34(dd,1H,J=2.9，9.5Hz)、4.75〜4.84(m,2H)、5.
08〜5.17(m,2H)、4.98〜5.04(m,1H)、9.06(s,1H)、９．
０７（ｓ，１Ｈ）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（I）： 【化１】 式中、Ｘ〜は塩形成性陰イオンを表わす、で示される
   ６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ
   ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリウム。
2. 【請求項２】 結晶形態をは有する請求項１記載の式
   （Ｉ）で示される６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−
   ５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリ
   ウム。
3. 【請求項３】 次式（II）： 【化２】 で示されるピラゾリジン−４−イル−ジスルフイドまた
   はその酸付加塩に、ホルムイミド酸エステル誘導体を反
   応させて次式（III）： 【化３】 式中、Ｘ〜は塩形成性陰イオンを表わす、で示される
   ６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,
   ２,４］トリアゾリウム−６−イル−ジスルフイドを
   得、次いで得られた式（III）の化合物を還元すること
   を特徴とする請求項１記載の式（I）で示される６,７−
   ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−
   ａ］［１,２,４］トリアゾリウムの製造法。
4. 【請求項４】 次式（III）： 【化４】 式中、Ｘ〜は塩形成性陰イオンを表わす、で示される化
   合物を還元することを特徴とする請求項１記載の式
   （Ｉ）で示される６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−
   ５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］［１,２,４］トリアゾリ
   ウムの製造法。