JPH0733339B2 - 制御解放ベラパミルタブレット - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 薬学の分野においては、治療活性のある薬剤を直接タブ
レット化し、あるいは直接圧縮ビヒクルを混合してから
直接タブレット化する方法を開発するため、数多くの試
みがなされてきた。

治療活性のある（therapeutically active）薬剤は、結
晶質または粉末の薬剤の許容することができない流動特
性および圧縮特性により、更には所望の作用を提供する
のに必要とされる薬剤が少量であるという理由により、
直接タブレット化する（tablet）ことができるものは殆
どない。従って、不活性成分、即ち、賦形剤、希釈剤、
増量剤、バインダなどを使用し、かかる不活性成分を薬
剤と組み合わせることにより直接タブレットに圧縮する
ことができる材料を提供することが広く行なわれてい
る。直接圧縮することができる製品を提供するために
は、これらの賦形剤は、蛍光投与を行なったときに薬剤
を放出するように、流動性、十分な粒度分布、結合能
力、許容することができる嵩密度およびタップ密度、並
びに、許容することができる溶解特性をはじめとする物
理的特性を備えなければならない。

米国特許第3,639,169号［ブローグ（Broeg等）］には、
親水性多糖類、ヒドロコロイドまたは蛋白質状物質のよ
うな親水性の水和性高ポリマのマトリックに分散させた
ラクトースのごとき不溶性または可溶性希釈剤からなる
治療活性薬剤用の直接圧縮ビヒクルの１つが開示されて
いる。このポリマと、希釈剤と、水とを混合し、得られ
た分散体を乾燥してフィルムを形成する。冷却したフィ
ルムは破砕され、所望の粒度に粉砕され、次いで、所望
の薬剤と混合される。

米国特許第3,079,303号［ラフ（Raff）等］に開示され
ている別の方法においては、タブレットを形成するため
の粒状賦形剤（excipient）を、50乃至98％の増量剤
と、１乃至50％の崩壊剤（disintegrant）と、１乃至50
％のバインダとからなるスラリを噴霧乾燥することによ
り得ている。次に、薬剤を賦形剤に加え、最終製品をタ
ブレット化する。

ブローグ等の米国特許、ラフ等の米国特許およびその他
の先行技術においては意図されていない目的である、緩
慢な解放プロフィルを利用する薬剤配合物を提供するこ
とが所望されるようになっている。緩慢放出製品の利点
は薬学の分野において周知であり、かかる利点として、
投与回数を少なくして、患者の要望を高めると同時に一
層長い時間に亘って所望の血液レベルを保持する能力が
挙げられる。

種々の方法によりかかる目的を達成しようとする緩慢解
放賦形剤が開発されている。例えば、米国特許第3,629,
393号［ナカモト（Nakamoto）］には、３成分系を利用
し、樹脂酸とポリマの疎水性塩を含む活性成分のグラニ
ュールをヒドロコロイドとキャリヤとのグラニュールお
よびキャリヤと活性剤または緩衝剤とのグラニュールと
組み合わせ、次いで、直接圧縮して錠剤にする緩慢解放
タブレット（slow release tablet）が提供されてい
る。米国特許第3,728,445号［バーダニ（Bardani）］に
は、活性成分を固体の糖賦形剤と混合し、これに酢酸フ
タル酸セルロースで湿分を与えて粒状にし、溶媒を蒸発
させ、グラニュールを回収して高圧下で圧縮することに
より形成される緩慢解放タブレットが開示されている。
これらの米国特許に開示の技術は、使用されるポリマお
よび／またはガムのタイプと組み合わせ、かつ、これら
を混合する方法に関するものであるので、広範囲の薬剤
に使用することができる、直接圧縮することができる形
態のガム／ポリマおよび補強剤を提供するものではなか
った。

別の緩慢解放賦形剤が、特定の治療活性薬剤に関する先
行技術に開示されている。

かかる開示の１つである米国特許第3,456,049号［ホト
コ（Hotko）］においては、緩慢解放ベンゾチアジアジ
ン利尿薬タブレットを、水素化植物油のような脂肪物
質、アルギン酸、カリウム塩およびベンゾチアジアジン
と混合することにより得ている。この湿潤物質をスクリ
ーン処理し、乾燥し、次いで、圧縮してタブレットにす
る。同様に、米国特許第4,692,337号［ウキガワ（Ukiga
wa）等］にはテオフィリン各100部に対して５乃至200部
のエチルセルロースを利用し、ラクトースのような増量
剤（filler）または潤滑剤を任意に含む緩慢解放賦形剤
が提供されている。これらの成分を混合し、圧縮成形し
てタブレットに形成する。更に別の例である米国特許第
4,308,251号［ダン（Dunn）等］には、持効性制御剤
（酢酸フタル酸セルロース）と、タブレット当たり1.0
乃至7.5重量パーセントのエロージョン促進剤（とうも
ろこし澱粉）とを含むタブレットが開示されている。湿
潤粒状物質を形成し、乾燥し、粒度を小さくし、圧縮し
てタブレットを形成する。

より最近では、薬学の分野において、種々の薬剤用の緩
慢解放マトリックスを提供する場合に、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースのような種々のヒドロコロイドを
使用することに多大の関心が払われている。

例えば、米国特許第4,389,393号［ショア（Schor）等］
には、薬剤およびバインダ、潤滑剤（lubricant）など
のような他の必要成分と混合することができ、次いで、
タブレット化することができる、１つ以上のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースと、30重量％以下のメチルセ
ルロースの混合物と、30重量％以下のメチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／ま
たはセルロースエーテルの混合物とからなる緩慢解放キ
ャリヤベース物質が記載されている。ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの少なくとも１つは、メチオキシ含
量が16乃至24重量％で、ヒドロキシプロピル含量が４乃
至32重量％で、数平均分子量が少なくとも50,000でなけ
ればならない。キャリヤベースは、固体の単位投与形態
物（solid unit dosage form）の重量の約３分の１以下
を構成する。

ショア等の米国特許においては、かかるキャリヤベース
を使用してタブレットをつくるためには、タブレットの
製造において従来から使用されているバインダ、増量
剤、崩壊剤などのような他の成分を必ず含まなければな
らない。これらの余分の成分を含む最終混合物だけが、
必要な硬度および低レベルの脆砕性を有するタブレット
を形成するのに適した特性を有している。かくして、シ
ョア等の米国特許のキャリヤベースは、タブレット形成
に向けられるものではない。

米国特許第4,704,285号［アルダーマン（Alderman）］
には、５乃至90％のヒドロキシプロピルセルロースエー
テルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような
任意の別の親水性コロイド５乃至75％と、有効量の活性
薬剤と、任意のバインダ、潤滑剤、グライダント（glid
ant）、増量剤などを含む固体の緩慢解放タブレットが
開示されている。ヒドロキシプロピルセルロースエーテ
ルは、細かくサイジングされた（sized）粉末の形態を
なし、一層粗い粒子を含む同様の組成物と比べて一層長
い解放パターンを形成する。しかしながら、このアルダ
ーマンの米国特許においては、許容することができる固
体のタブレットを形成するのに、余分の賦形剤（即ち、
増量剤、バインダ、潤滑剤およびグライダント）が必要
となる。好ましい実施例においては、これらの賦形剤
は、タブレットの63.5乃至94％を構成する。

これらの米国特許において緩慢解放プロフィルを提供す
るキャリヤベースは、バインダなどのような別の従来の
タブレット化補助剤の作用によりタブレットまたは固体
投与形態物に圧縮することができるだけであり、従っ
て、最終の固体単位投与形態物の緩慢解放の観点からは
有効であるが、タブレット化にとっては有効なものとは
なっていない。即ち、これらの米国特許はいずれも、先
づ、タブレット化されるべき活性薬剤の物理的特性を検
討し、次いで、一連の試行錯誤の実験を進めて最適量の
ガム／ポリマおよび他の補助剤を決定することにより、
自由に流動しかつ緩慢解放固体投与単位に圧縮すること
ができる適当な配合物を得ることが必要となる。しかし
ながら、この手順は、時間とコストを要するものとな
る。

同様に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドンのような合成ポリ
マ、アカシア、トラガカント、アルギン酸塩、キトーサ
ン、キサンタン、ペクチンなどのような天然ゴムを実質
上含むこれまでに開示されている緩慢解放賦形剤は、主
に緩慢解放の観点に向けられていて、タブレット化の観
点には十分には向けられていない。これは、これらの物
質が、固体の単位投与形態物を形成するのに重要な必要
な物理適形態で利用することができないからである。

上記したような緩慢解放賦形剤がタブレット化特性を発
揮し得ないのは、例えば、粒度が必然的に非常に小さい
ものとなることによるものであり、十分な流動性を発揮
するものとはならない。また、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースポリマなどは、特に良好な結合剤ではな
く、他の結合性の乏しい賦形剤または薬剤が配合物に含
まれる場合には、この問題は増幅されることになる。か
くして、最終混合物におけるかかるポリマの割合が高く
なると、余分の賦形剤を使用することなくかつ実験を行
なうことなく、直接圧縮することができる流動性が良好
なタブレットを提供することは、不可能ではないとして
も、困難となる。

米国特許第4,590,062号［ジャング（Jang）］には、タ
ブレット化が、十分なものではないが、記載されてい
る。ジャングの米国特許には、0.01乃至95重量部の活性
成分を、ワックスと脂肪酸物質または中性脂質とのマト
リックス混合物１乃至96部とともに含む、乾燥した直接
圧縮される緩慢解放タブレットが開示されている。この
タブレットは、活性成分をマトリックスブレンドと混合
し、圧縮することにより形成することができる。しかし
ながら、このように成分を組み合わせると直接圧縮する
ことができるタブレットを得ることができるが、含ませ
ることができる（結合および圧縮特性を得るために使用
される）ワックスが広範である場合には、所定の薬剤に
対して正しい解放プロフィルを提供するのに実験を多く
行なうことが依然として必要である。

従って、本発明の目的は、制御解放ベラパミル（contro
lled release verapamil）タブレットを提供するのに使
用することができる易流動性の直接圧縮することができ
る制御解放賦形剤を提供することにある。

本発明の別の目的は、コーティングや高価な装置を必要
としないので、製造コストが比較的低い易流動性の直接
圧縮することができる緩慢解放賦形剤を提供することに
ある。

本発明の別の目的は、所望の溶解プロフィルを得るよう
にベラパミルを予め製造した制御解放賦形剤と混合する
ことよりつくることができる制御解放ベラパミルタブレ
ットを提供することにある。

本発明の更に別の目的は、活性治療剤としてのベラパミ
ルと、ベラパミルとの混合方法により異なる所望の溶解
プロフィルを発揮する予め製造された制御解放賦形剤と
からなる制御解放タブレットを提供することにある。

発明の概要 上記目的および他の目的によれば、本発明は、胃腸管に
おいてベラパミルを制御解放するタブレットに関するも
のであり、該タブレットは、ヘテロ多糖類と、このヘテ
ロ多糖類を水溶液の存在下で架橋することができる多糖
類ゴムと、不活性の薬学増量剤と、有効量のベラパミド
とからなる。不活性希釈剤の前記親水性ゴムマトリック
スに対する比は、好ましくは、約4:1乃至約0.67:1であ
る。ベラパミルの親水性物質に対する比は、好ましく
は、約3:1乃至1:3である。

本発明の好ましい実施例においては、ヘテロ多糖類はキ
サンタンゴムからなり、多糖類ゴムは、いなご豆ゴム
（locust bean gum）からなる。

本発明のある好ましい実施例においては、ベラパミルタ
ブレットは、４乃至８時間の投与製剤が所望される場合
には、タブレットに含まれるベラパミルの約50パーセン
トが約２乃至５時間以内で蒸留水に溶解する制御解放製
品を提供する。

好ましい実施例においては、本発明は、胃腸管において
ベラパミルを制御解放するタブレットに関し、このタブ
レットは約1:1の比のキサンタンゴムといなご豆ゴムと
からなる約25乃至約55重量パーセント、最も好ましく
は、30重量パーセントの親水性物質および約75乃至約45
重量パーセント不活性希釈剤から構成される制御解放賦
形剤と、有効量のベラパミンとからなる。最も好ましい
実施例においては、ベラパミンの親水性物質に対する比
は約1.0:0.4乃至約1.0:0.7である。

本発明のある実施例においては、ベラパミルは、タブレ
ット化に先立ち制御解放賦形剤とともに乾燥粒状化され
る（wet granulated）。

本発明の他の実施例においては、ベラパミルの第１の部
分は前記制御解放賦形剤の第１の部分で乾燥粒状化さ
れ、ベラパミルの第２の部分は制御解放賦形剤の第２の
部分で湿潤粒状化され（wet granulated）、乾燥粒状化
部分と湿潤粒状化部分は、タブレット化に先立ち組み合
わされる。

かくして形成された制御解放ベラパミルタブレットは、
摂取されて胃液に曝されると、ベラパミルを緩慢に解放
する。ベラパミルに対する賦形剤の量、活性増量剤に対
する賦形剤の量および賦形剤とベラパミルとの混合方法
を変えることにより、本発明のタブレットの制御解放プ
ロフィルを変えることができる。

発明の詳細な説明 本発明の賦形剤は、広範囲に亘る薬剤と混合することが
でき、しかも許容することができる固体投与形態を得る
ために先行技術の組成物において加えられなければなら
ない通常の薬学乾燥または湿潤バインダ、増量剤、崩壊
剤、グライダントなどの助けを借りることなく、直接圧
縮して固体投与形態とすることができる賦形剤生成物を
提供することにより予め最適のものとされている。かく
して、本発明の賦形剤は、特定の治療活性薬剤に関する
解放特性およびタブレット化特性を最適なものとするの
に必要とされる余分な実験を行なう必要性を実質上除去
することができる。

即ち、本発明において使用される制御解放賦形剤は、広
範囲の薬剤に対して所望の制御／緩慢解放プロフィルを
提供する、所定の割合で互いに組み合わされた成分を含
む製品を提供することができる。かくして、賦形剤製品
を、本発明に従って親水性マトリックスに対して所定の
割合で活性成分［および好ましくは潤滑剤］と混合する
と、得られる混合物は、直接圧縮して固体の投与形態と
することができる。

好ましいヘテロ多糖類であるキサンタンガムは、微生物
により、例えば、微生物であるキサントモナスコンペス
テリス（compestris）を用いた発酵により得られる。最
も好ましいものは、高分子量（＞10⁶）のヘテロ多糖類
であるキサンタンゴムである。キサンタンゴムは、2.8:
2.0:20のモル比でＤ−グルコース、Ｄ−マンノースおよ
びＤ−グルクロネートを含み、約4.7％のアセチルで部
分アセチル化される。キサンタンゴムはまた、約３％の
焦性葡萄酸塩を含み、該塩はアセタールとして単単位Ｄ
−グルコピロモシル側鎖に取着される。これは、温水ま
たは冷水に溶解し、キサンタンゴムの水溶液の粘度は溶
液のpHを１乃至11の範囲内で変えると極くわずかに影響
を受ける。

別の好ましいヘテロ多糖類には、脱アシル化キサンタン
ゴム、そのカルボキシメチルエーテルおよびそのプロピ
レングリコールエーテルのようなキサンタンゴムの誘導
体がある。

ヘテロ多糖類と架橋することができる、本発明において
使用される多糖類ゴムには、ガラクトマンナン、即ち、
マンノースおよびガラクトースだけから構成される多糖
類がある。

ガラクトマンナンとヘテロ多糖類との相互作用の機構と
して、ヘテロ多糖類の螺旋領域とガラクトマンナンの未
置換マンノース領域（unsubstituted mannoseregion）
との相互作用が考えられる。未置換マンノース領域の割
合が高いガラクトマンナンは、ヘテロ多糖類との相互作
用が一層強くなることがわかった。従って、ガラクトー
スに対するマンノースの割合が一層高いいなご豆ゴム
は、グアーおよびヒドロキシプロピルグアーのような他
のガラクトマンナンと比較して特に好ましい。

本発明において使用されている「ヘテロ多糖類」（“he
teropolysaccharide"）なる語は、２種類以上の糖単位
を含む水溶性多糖類として定義されるものであり、この
ヘテロ多糖類は分枝または螺旋形状を有するとともに、
優れた水吸上げ特性と著しい増粘特性とを有している。
本発明に従ってヘテロ多糖類と架橋することができる適
宜の多糖類ゴムと混合し、水溶液、胃液などに曝すと、
ゴムは緊密に充填し、数多くの分子間取着が生成され、
構造を強くするとともに、高いゲル強度を有する親水性
ゴムマトリックスを提供する。

本発明のヘテロ多糖類と架橋することができあるいは架
橋することができない、アルギン酸塩、トラガカント、
アカシア、カラヤ、寒天、ペクチン、カラゲーナン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、これらの混合物などのような他の多糖類
もまた、親水性物質に加えることができる。

ゲル化に関して一般に必要とされる２つの工程として、
親水性物質を構成する高分子の迅速水和（fast hydrati
on）工程と、次いで、分子を会合させてゲルを形成する
工程がある。かくして、緩慢解放系にける用途に必要と
される親水性ゲルマトリックスの２つの重要な特性は、
系と、高いゲル強度を有するマトリックスとの迅速水和
である。緩慢な解放系における用途に必要とされるこれ
ら２つの重要な特性は、系と高いゲル強度を有するマト
リックとの迅速水和である。緩慢解放親水性マトリック
スを形成するのに必要なこれら２つの重要な特性は、物
質の特定の組み合わせにより本発明において最大とされ
る。特に、キサンタンゴムのようなヘテロ多糖類は迅速
水和を促進する優れた水吸上げ特性を有している。これ
に対し、キサンタンゴムを、キサンタンゴムの強固な螺
旋規則構造を架橋することができる多糖類など（即ち、
ガラクトマンナンに未置換マンノース領域）との組み合
わせは、マトリックスの粘度を予想よりも高める（即
ち、ゲル強度を高くする）ように相乗的に作用する。

アルギン酸誘導体、ヒドロコロイドなどをはじめとする
ある種の他の多糖類ゴムもまた、キサンタンゴムと相乗
的に作用し、高ゲル強度を有するマトリックスを形成す
る。他の多糖類ゴムのあるなしに拘らず、キサンタンゴ
ムをいなご豆ゴムと組み合わせるのが特に好ましい。し
かしながら、水溶液に曝したときに相乗効果を得るよう
にする公知の多糖類の組み合わせも、本発明に従って使
用することができる。相乗効果とは、２つ以上の多糖類
ゴムを組み合わせることにより、これらのゴム単独の場
合に予想されるよりも粘度が高くなりおよび／または水
和が早くなることを意味するものである。食品において
かかる相乗効果を発揮すると報告されている多糖類ゴム
の組み合わせの一例として、グアーゴムおよび／または
いなご豆ゴムのようなガラクトマンナンとカッパカラゲ
ーナンがある。更に、プロピレングリコールアルギネー
トとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの組み合
わせもまた、米国特許第4,433,000号においてフルーツ
ジュースの安定剤として相乗効果を発揮すると報告され
ている。かかる列挙は限定を意味するものではなく、他
の数多くの相乗的な組み合わせが当業者にとって容易に
明らかとなるものである。

本発明のヘテロ多糖類／多糖類ゴムの組み合わせに関し
て存在する相乗作用のタイプは、２つのホモまたはヘテ
ロ多糖類間において生ずるようにすることもできる。

本発明において使用される制御解放賦形剤に関する情報
が本出願人の米国特許第4,994,276号および本出願人の1
990年３月９日付米国特許出願第07/491,189号に記載さ
れている。本明細書においてはこれらの米国特許および
特許出願を引用して、その説明に代える。

キサンタンゴムといなご豆ゴムとの約20:1乃至約1:10の
比率の混合物は、酸性にされた食品の0.2乃至0.6重量％
の量を占めると漿液（serum）の分離を最少にするのに
有用であることが、米国特許第3,726,690号に開示され
ている。更に、キサンタンゴム／いなご豆ゴムの混合物
をサティア（Satia）からリゴメ（Lygomme）H96として
商業的に入手することができ、シロップの増粘、活性成
分の懸濁およびエマルジョンの安定化のような用途に推
奨されている。

本発明においては、キサンタンゴムの量が親水性物質の
約20乃至80重量パーセント以上であると許容することが
できる緩慢解放製品が得られるが、ポリカッカリド物質
（即ち、いなご豆ゴムなど）に対するキサンタンゴムの
比が約1:1であると、タブレットの制御解放特性が最適
になることがわかった。

本発明に従ってつくられる制御解放タブレットは、経口
摂取されて胃液と接触すると、膨潤してゲル化し、薬剤
を解放する親水性ゲルマトリックスを形成する。マトリ
ックスが膨潤すると、タブレットの嵩密度が減少し、ゲ
ル物質が胃の内容物に浮上して薬剤を緩慢に給送するの
に必要な浮力を提供する。マトリックスのサイズはもと
のタブレットのサイズによるが、マトリックスは、かな
り膨潤して幽門への開口付近で障害を形成することがで
きる。薬剤はタブレット全体（従って、ゲルマトリック
ス全体）に分散されるので、単位時間当たり一定量の薬
剤がマトリックスの外側部の分散およびエロージョンに
より生体内で解放される。この現象は、無次数解放プロ
フィルまたは無次数速度論として広く認められている。
このプロセスは、マトリックが胃の中で浮力を保持しな
がら、実質上全ての薬剤が解放されるまで継続する。キ
サンタンゴムのような本発明の賦形剤からなる成分のあ
るものを化学的に入ると、賦形剤は、薬剤の溶解度に対
して実質上不感受性でありかつ同様に胃腸管の長手方向
に沿ったpH変化に不感受性の自己緩衝剤であると考えら
れる。更に、本発明の賦形剤からなる成分を化学的に見
ると、ポリカルボフィルのようなある種の公知の粘液粘
着物質と同様であると考えられる。粘液粘着特性（muco
adhesive properies）は、頬給送系（buccal delivery
system）にとって望ましいものである。かくして、ゲ
ル系は、胃腸管内のムチンと実質上暖く相互作用を行な
うことにより薬剤の給送速度を一定にする別の態様を提
供することもできる。上記した仮説は、単に検討のため
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

これら２つの現象、即ち、上記したゲルマトリックスの
浮力および粘液粘着特性は、本発明のゲルマトリックス
が胃腸管のムチンおよび液と相互に反応し、薬剤の給送
速度を一定にする機構を構成することができる。別の機
構も可能であるので、この仮説は本発明の範囲を限定す
るものではない。

任意の一般に受け入れられている可溶性または不溶性不
活性薬学増量剤（希釈剤）を使用することができる。好
ましくは、不活性薬学増量剤（insoluble inertpharmac
eutical filler）は、単糖類、二糖類、多価アルコール
および／またはこれらの混合物からなる。適宜の不活性
薬学増量剤には、例えば、スクロース、デキストロー
ス、ラクトース、微結晶質セルロース、キシリトール、
フルクトース、ソルビトール、これらの混合物などがあ
る。しかしながら、ラクトース、デキストロース、スク
ロースまたはこれらの混合物のような可溶性薬学増量剤
を使用するのが好ましい。

カルシウムまたはマグネシウム石鹸をはじめとする、有
効量の任意の一般に受け入れられている薬学潤滑剤は、
薬剤が加えられる時点であるいは前記した投与形態に圧
縮する前の任意の時点で賦形剤の上記成分に加えること
ができる。最も好ましいのは、固体の投与形態物の約0.
5乃至３重量％のステアリン酸マグネシウムである。

親水性物質（即ち、キサンタンゴムといなご豆ゴムとの
混合物）を不活性希釈剤を組み合わせることにより、所
望の活性薬剤および任意の潤滑剤を賦形剤と混合し、次
いで、この混合物を圧縮して緩慢解放タブレットを形成
することだけが製造者にとって必要となる、使用が容易
な製品を提供することができる。ゴムをプレイン（即
ち、結晶質の）ストローク、ラクトース、デキストロー
スなどと粒状化しあるいは凝集させて賦形剤を形成する
のが好ましいが、賦形剤は、ゴムを、圧縮性のあるスク
ロース、ラクトースまたはデキストロースのような可溶
性賦形剤とともに物理的に混合したものとすることがで
きる。粒状形態とすることにより、流動性および圧縮性
を最適にすることができ、しかも活性薬剤とともにタブ
レット化し、カプセルにおいて配合し、押し出しかつ球
状にすることにより、ペレットなどを形成することがで
きるといった利点をはじめとする利点が得られる。

本発明の賦形剤の成分は、凝集技術により一体的に保持
して、許容することができる賦形剤製品を得ることがで
きるが、本発明に従ってつくられる薬学賦形剤は、薬剤
を加える前に湿潤粒状化処理に供するのが好ましい。こ
の技術においては、所望量のヘテロ多糖類、多糖類物質
および不活性増量剤を互いに混合し、次いで、水、プロ
ピレングリコール、グリセロール、アルコールなどのよ
うな湿潤剤を加えて湿潤物質を得る。遂に、湿潤物質を
乾燥する。次いで、乾燥された物質を従来の装置を用い
て粉砕し、グラニュールとする。従って、賦形剤製品は
使用が容易である。

本賦形剤は易流動性であり、直接圧縮することができ
る。従って、賦形剤は、所望の割合で治療活性薬剤およ
び任意の潤滑剤（乾燥粒体）と混合することができる。
あるいは、賦形剤の全てあるいは一部を活性成分ととも
に湿潤粒状化に供し、その後タブレット化する。次に、
最終混合物を、タブレットの均一なバッチをつくるのに
十分な量として、従来の生産規模のタブレット装置にお
いて通常の圧縮圧、即ち、約140乃至112kg/cm²（約2000
乃至1600ポンド／平方インチ）でタブレット化に供す
る。しかしながら、混合物は、胃液に曝されたときにそ
の後の水和が困難となるような程度まで圧縮すべきでは
ない。

タブレット製造方法としての直接圧縮の制限の１つとし
て、タブレットのサイズがある。活性剤の量が多い場合
には、配合者は、活性成分を他の賦形剤と湿潤粒状化さ
せる方法を選んで、適正な圧縮強度を有する適宜のサイ
ズのタブレットを得ることができる。湿潤粒状化はタブ
レットの所望の物理的得を得るのにある程度寄与するの
で、湿潤粒状化の場合に必要とされる増量剤／バインダ
または賦形剤の量は、通常、直接圧縮を行なう場合より
も少ない。

丸いタブレットの平均タブレットサイズは、約500mg乃
至750mgであるのが好ましく、カプセル形のタブレット
の場合は約750mg乃至1000mgである。

本発明の粒状化賦形剤の平均粒度は、約50ミクロン乃至
約400ミクロンの範囲にあり、好ましくは約185ミクロン
乃至約265ミクロンである。粒状体の粒度は狭い意味で
臨界的ではなく、薬学的に許容することができるタブレ
ットを形成する直接圧縮可能な賦形剤を形成することが
でき、重要なパラメータはグラニュールの平均粒度であ
る。本発明の粒状体のタップおよび嵩密度は、通常、約
0.3乃至約0.8g/mlであり、平均密度は約0.5乃至約0.7g/
mlである。最良の結果を得るためには、本発明の粒状体
から形成されるタブレットの硬度は約６乃至約8kgであ
る。本発明に従ってつくられる粒状体の平均流動度は約
25乃至約40g/秒である。

親水性物質に対する薬剤の比率は、一部は、薬剤の相対
溶解度と所望の解放速度に基づいて定められる。例え
ば、親水性物質に対する薬剤の比率は、６乃至８時間投
与製剤が所望される場合には、薬剤の50パーセントが約
3.5乃至５時間以内で蒸留水に溶解することができる製
品を得るように調整することができる。これは、種々の
溶解度を有する広範囲に及ぶ薬剤の場合には、親水性物
質に対する薬剤の比率を約1:3乃至７とすることにより
達成することができる。しかしながら、当業者にとって
は自明であるように、この割合および／またはタブレッ
トの全重量などを変えることにより、異なる緩慢解放プ
ロフィルを得ることができるとともに、幾つかの薬剤の
溶解を約24時間まで延ばすことができる。

本発明の賦形剤を用いて製造されるタブレットの解放速
度および圧縮度に影響を及ぼす可変因子は、ポリマに対
する薬剤の割合、賦形剤の組み込み方法（粒状化方
法）、ゴム混合物の相対量およびゴム混合物の組成であ
る。

好ましい実施例の詳細な説明 以下の実施例は、本発明の種々の観点を示すものであ
る。これらの実施例は、いかなる場合にも、請求の範囲
に記載の本発明を限定するものではない。

実施例１ 賦形剤の調製 本発明に係る制御解放賦形剤を以下のようにしてつくっ
た。先づ、スクロース600gおよびキサンタンゴムといな
ご豆ゴムとの約1:1の割合の混合物300gを、グラニュレ
ータ（granulator）（即ち、チョッパ／インペラの組合
わせ体を備える高速ミキサ）において２分間混合した。
これらの材料はいずれも、平均粒度が約50ミクロン未満
の粉末形態を有するものであった。電力消費の急激な上
昇があるまで（約２乃至３分）、水約125mlを混合物に
加えた。グラニュールの形態をなすに至った混合物をグ
ラニュレータから取り出し、対流式空気炉において24時
間約40乃至60℃の温度で乾燥させた。次に、乾燥した粒
状体を20メッシュのスクリーンに通した。生成物は、活
性薬剤とともに直接圧縮して緩慢解放タブレットを形成
するのに適した緩慢解放賦形剤として、いつでも使用す
ることができるものであった。

実施例２乃至６ ゴム／全賦形剤 制御解放賦形剤を実施例１に記載の手順に従ってつくっ
た。実施例２乃至６の賦形剤はいずれも、不活性薬学増
量剤としてのデキストロースを含むとともに、キサンタ
ンゴム／いなご豆ゴムを1:1の割合で含むものであっ
た。実施例２乃至６における賦形剤の全重量に対するゴ
ムの比率は、それぞれ、30％、40％、50％、60％および
70％であった。次に、これらの賦形剤の粘度を、ブルッ
クフィールド（Brookfield）粘度計の＃２スピンドルを
使用し、４つの異なる回転速度（RPM）で測定した。結
果は、第１図に示す通りであった。このグラフからわか
るように、粘度は、賦形剤に含まれるゴムの割合が高く
なると上昇している。

実施例７ 賦形剤の調製 本発明に係る制御解放賦形剤を次のようにしてつくっ
た。先づ、いずれも平均粒度が50ミクロン未満の粉末の
形態を有する、デキストロース630gおよびキサンタンゴ
ム135gといなご豆ゴム135gとからなる親水性物質270g
を、グラニュレータ（即ち、チョッパ／インペラの組合
わせ体を備える高速ミキサ）において２分間混合した。
予備混合をした後、電力消費の急激な上昇があるまで
（約２乃至３分）、水100mlを加えた。この時点でグラ
ニュールの形態をなしている混合物を、グラニュレータ
から取り出し、対流式空気炉において24時間約40乃至60
℃の温度で乾燥させた。次に、乾燥した粒状体を20メッ
シュのスクリーンに通した。生成物は、活性薬剤ととも
に直ちに粒状化することができるものであり、従って、
圧縮して緩慢解放タブレットを形成するのに適するもの
であった。

実施例８ 湿潤粒状化 ベラパミルHClは、持効性タブレットの形態で約240mgの
投与量を有する比較的溶解性のある活性成分である。

実施例８においては、この活性成分（ベラパミル）を制
御解放賦形剤と次のようにして粒状化した。先づ、実施
例７の賦形剤（385g）をベラパミルHCl115gと２分間グ
ラニュレータにおいて混合した。予備混合後、水約90ml
を、グラニュレータによる電力消費に急激な上昇がある
まで（約２乃至３分）加えた。この時点でグラニュール
の形態をなしている混合物をグラニュレータから取り出
し、対流式空気炉において24時間約40乃至60℃の温度で
乾燥させた。次に、乾燥した粒状体を20メッシュのスク
リーンに通した。混合物の最終組成は、実施例の賦形剤
が約77.0％で、ベラパミルHClが23.0％であった。

混合物を、Ｖ−ブレンダにおいて約５分間水素化植物油
と混合させた。次に、ステアリン酸マグネシウムを加
え、混合物を更に５分間混合した。混合物の最終組成
は、重量で、実施例７の賦形剤が約75.0％であり、ベラ
パミルHClが22.5％であり、水素化植物油が2.00％であ
り、ステアリン酸マグネシウムが0.500％であった。次
に、混合物を、16のステーションを有するストークス
（Stokes）RB−２回転タブレットプレスで圧縮に供し
た。得られたタブレットの平均重量は約1067mgであり、
圧潰強さは約７乃至8kgであった。各タブレットは、ベ
ラパミルを約240.08mg、実施例７の賦形剤800.25mg、水
素化植物油を約21.34mgおよびステアリン酸マグネシウ
ムを5.34mg含んでいた。

実施例９ 乾燥粒状化 活性成分を実施例７の制御解放賦形剤とともに直接圧縮
し、実施例８と略同じ組成を有する持効性タブレットを
次のようにして形成した。先づ、実施例７の賦形剤300g
をベラパミルHCl90gと10分間Ｖ−ブレンダにおいて混合
した。次に、水素化植物油を加え、混合物を５分間混合
した。ステアリン酸マグネシウムを次に加え、混合物を
更に５分間混合した。混合物の最終組成は、実施例８と
同じであり、タブレット化に供された。

実施例10 混合粒状体 活性成分を緩慢解放賦形剤50％とともに次のようにして
粒状化に供した。先づ、実施例７の賦形剤の半分をバラ
パミルHClと２時間グラニュレータにおいて混合した。
次に、水約75mlを、電力消費に急激な上昇があるまで
（通常２乃至３分）加えた。この時点でグラニュールの
形態をなしている混合物をグラニュレータから取り出
し、対流式空気炉において24時間約40乃至60℃の温度で
乾燥させた。次に、乾燥した粒状体を20メッシュのスク
リーンに通した。混合物の最終組成は、実施例の賦形剤
が約62.5％で、ベラパミルHClが37.5％であった。次
に、混合物を実施例７の賦形剤の残りの半分とＶ−ブレ
ンダにおいて10分間混合させた。次に、水素化植物油を
加えて５分間混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて更に５分間混合を行なった。混合物の最終組
成は、実施例８および実施例９と同じであり、タブレッ
ト化に供した。

実施例11乃至13 組み込み方法の影響 実施例11乃至13においては、活性成分（ベラパミルHC
l）を、それぞれ実施例７乃至９に記載の方法に従って
制御解放賦形剤とともに粒状化に供し、得られた溶解曲
線の比較を行なった。

実施例11においては、賦形剤を実施例７に記載の方法に
従って調製し、次いで、実施例８に記載の手順に従って
活性成分と混合してタブレットを形成した。実施例12に
おいては、賦形剤を実施例７に記載の手順に従って調製
し、実施例９に記憶の手順に従って活性成分と混合して
タブレットを形成した。実施例13においては、賦形剤を
実施例７に記載の手順に従って調製し、次いで、実施例
10に記載の手順に従って活性成分と混合してタブレット
を形成した。

実施例11乃至13のそれぞれにおいて、タブレットを秤量
したところ約1067mgであった。実施例11乃至13において
は、薬剤：ゴムの比は1:1であり、いなご豆ガム（LBG）
対キサンタンゴム（XG）の比は1:1であった。

実施例11乃至13の各タブレットは、約240mgのベラパミ
ルHClと、約800mgの賦形剤と、約21.3mgの水素化植物油
と、約5.3mgのステアリン酸マグネシウムとを含んでい
た。実施例11乃至13に関する他のデータを下記の第１表
に示す通りであった。

タブレットの試験を、１リットルの量の蒸留水を使用
し、50RPMのパドル法（paddle method）により自動化US
P溶解装置において行なった。30分の間隔で、溶液のろ
過部の紫外線吸収を、同じ媒体において公知の濃度のUS
PベラパミルHClを含む標準と比較した。結果は第２図に
示す通りであった。

実施例14乃至16 賦形剤中のゴムの量の影響 実施例14乃至16においては、賦形剤中のゴムの量を変え
て、得られる活性成分（ベラパミルHCl）の溶解曲線の
比較を行なった。

実施例14乃至16においては、賦形剤中のゴムの量を変え
た点を除いて、制御解放賦形剤を実施例７に記載の手順
に従って調製した。次に、実施例14乃至16に関して得た
緩慢解放賦形剤を、実施例10に記載の方法に従って活性
成分と混合し、タブレットの形成を行なった。

実施例14のタブレットは重量が861.5mgであり、約240mg
のベラパミルHClと、約600mgの賦形剤と、約17.2mgの水
素化植物油と、約4.3mgのステアリン酸マグネシウムと
を含んでいた。実施例15のタブレットは重量が約949.70
mgであり、約240mgのベラパミルHClと、約686mgの賦形
剤と、約19mgの水素化植物油と、約4.70mgのステアリン
酸マグネシウムとを含んでいた。実施例16のタブレット
は重量が約1066.60mgであり、約240mgのベラパミルHCl
と、約800mgの賦形剤と、約21.3mgの水素化植物油と、
約5.3mgのステアリン酸マグネシウムとを含んでいた。
実施例14乃至16に関する他のデータは第２表に示す通り
であった。

次に、タブレットを実施例11乃至13と同じ態様で溶解試
験に供した。結果は第３図に示す通りであった。

実施例17乃至20 LBG:XG比 実施例17乃至20においては、キサンタンゴムに対するい
なご豆ゴムの割合を変え、溶融曲線の比較を行なった。

実施例17乃至20のそれぞれにおいて、LBG:XGの比を変え
た点を除いて、制御解放賦形剤を実施例７に記載の手順
に従って調製した。次に、実施例17乃至20に関して得た
緩慢解放賦形剤を、実施例10に記載の方法に従って活性
成分（ベラパミルHCl）と混合し、タブレットの形成を
行なった。

実施例17乃至20のタブレットはいずれも、約240mgのベ
ラパミルHClと、約738mgの賦形剤と、約20mgの水素化植
物油と、約50mgのステアリン酸マグネシウムとを含んで
いた。実施例17乃至20に関する他のデータは第３表に示
す通りであった。

次に、タブレットを実施例11乃至13と同じ態様で溶解試
験に供した。結果は第４図に示す通りであった。

実施例21乃至23 薬剤：ゴム比 実施例21乃至23においては、薬剤対ゴムの比を変え、溶
解曲線の比較を行なった。

各実施例21乃至23においては、緩慢解放賦形剤を実施例
７に従って調製し、次いで、活性成分（ベラパミルHC
l）と混合してタブレット化を行なった。

実施例21においては、タブレットは約240mgのベラパミ
ルと、約240mgの賦形剤と、約9.84mgの水素化植物油
と、約2.6mgのステアリン酸マグネシウムとを含んでい
た。実施例22においては、タブレットは約240mgのベラ
パミルと、約480mgの賦形剤と、約14.8mgの水素化植物
油と、約3.7mgのステアリン酸マグネシウムとを含んで
いた。実施例23においては、タブレットは約120mgのベ
ラパミルと、約720mgの賦形剤と、約17.2mgの水素化植
物油と、約4.3mgのステアリン酸マグネシウムとを含ん
でいた。実施例21乃至23に関する他のデータは以下の第
４表に示す通りであった。

次に、タブレットを実施例11乃至13と同じ態様で溶解試
験に供した。結果は第５図に示す通りであった。

実施例24 公知の溶解曲線に対する適合性（tailoring） ゴムの量、LBG:XGの比、組み込み方法あるいは薬剤：ゴ
ムの比を変えることにより、同じ薬剤を含む異なる緩慢
解放配合物の溶解プロフィルに密接に合わせることがで
きた。これは、以下の実施例に示されている。

先づ、制御解放賦形剤を実施例７に記載の手順に従って
調製した。

実施例24においては、賦形剤を、実施例８に記載の手順
に従って活性成分（ベラパミルHCl）と混合し、タブレ
ット化を行なった。各タブレットは、約260mgのベラパ
ミルと、約780mgの賦形剤と、約21.3mgの水素化植物油
と、約5.3mgのステアリン酸マグネシウムとを含んでい
た。次に、タブレットを実施例11乃至13と同じ態様で溶
解試験に供した。比較例として、ジー・ディー・シール
・アンド・カンパニー（G.D.Searle＆Co.）から入手す
ることができるカラン（Calan）（登録商標）SRキャプ
レット（caplet）（240mgのベラパミルを含む）を同様
に溶解試験に供した。実施例24に関する他のデータは以
下の第５表に示す通りであり、実施例24とカランSRに関
する溶解曲線は第６図に示す通りであった。

実施例25 制御解放賦形剤を実施例１に記載の方法に従って調製し
た。実施例25の賦形剤は不活性薬学増量剤としてのデキ
ストロースとを含むとともに、キサンタンゴム／いなご
豆ゴムを1:1の割合で含むものであった。実施例25の制
御解放賦形剤の全重量に対するデキストロースの割合
は、70重量パーセントであった。

次に、実施例25の賦形剤をベラパミンHClと２分間、イ
ンペラとチョッパを備えた高速ミキサ／グラニュレータ
において混合した。その後、約15％の蒸留水を粉末混合
物に加え、混合物を約２分間インペラおよびチョッパに
より粒状化に供した。

この時点でグラニュールの形態をなしている混合物をグ
ラニュレータから取り出し、流動床乾燥機において20分
間乾燥させた。次に、乾燥した粒状体を20メッシュのス
クリーンに通した。

次に、制御解放賦形剤／ベラパミル混合物を２％の均質
化植物油と約５分間Ｖ−ブレンダにおいて混合し、次い
で、0.5％のステアリン酸マグネシウムを加えて混合物
を更に５分間混合した。混合物の最終組成は重量で、制
御解放賦形剤／ベラパミル混合物が約97.5％、水添植物
油が2.00％、ステアリン酸マグネシウムが0.5％であっ
た。

次に、平均長さが19mm、幅が7mm、厚さが6mmのタブレッ
トとなるように、混合物を圧縮して２等分されたカプセ
ル形状のパンチ（punch）を形成した。得られたタブレ
ットの平均重量は、約710mgで、平均固さは12.5kpであ
った。各タブレットは、約240mgのベラパミルHClと、45
2.27mgの制御解放賦形剤（そのうちの135.68mgは1:1の
比率のキサンタンゴム／いなご豆ゴムからなる）と、1
4.20mgの水素化植物油と、3.55mgのステアリン酸マグネ
シウムとを含んでいた。実施例25のタブレットに関する
他のデータは以下の第６表に示す通りであった。

タブレットの試験を、１リットルの量の蒸留水を使用
し、50RPMのパドル法により自動化USP溶解装置において
行なった。実施例25のタブレットとカランSRの代表的な
溶解曲線を第７図に示す。

かくして、実施例25のタブレットは、カランSRと比較し
て実質上同一の溶解プロフィルを形成している。しかし
ながら、実施例25のタブレットの平均重量は、実施例24
のタブレットの平均重量1066mgに対して710mgであり、
このタブレットがカランSRと比較して略同じ溶解プロフ
ィルを形成しているのはかかる平均重量にもよるもので
あった。従って、当業者にとって自明であるが、カラン
SRと比較して実質上同じ溶解プロフィルを有する異なっ
たサイズのタブレットを、制御解放賦形剤の親水性物質
の割合を調整しおよび／またはバラパミルの組み込み方
法を調整することにより得ることができる。かかる配合
物は、請求の範囲に記載の本発明の範囲に含まれるもの
である。

上記説明は単なる例示であり、本発明はかかる説明に限
定されるものではない。上記した実施例は、限定的な意
味に理解されるべきではない。本発明の数多くの変形が
当業者にとって自明であり、これらを請求の範囲に記載
の本発明の範囲に含まれるものである。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】胃腸管においてベラパミルを制御解放する
   タブレットにおいて、 約3:1乃至約1:3の比のキサンタンゴムといなご豆ゴムと
   からなる親水性ゴムマトリックス並びに単糖類、二糖
   類、多価アルコールおよびこれらの混合物よりなる群か
   ら選ばれる不活性希釈剤から構成される制御解放賦形剤
   と、有効量のベラパミルとからなり、前記不活性希釈剤
   対前記親水性ゴムマトリックスの比は約4:1乃至約067:1
   であり、ベラパミル対親水性ゴムマトリックスの比は約
   3:1乃至約1:3であることを特徴とするタブレット。
2. 【請求項２】ベラパミルはタブレット化に先立ち前記制
   御解放賦形剤と乾燥粒状化されることを特徴とする請求
   の範囲第１項に記載のタブレット。
3. 【請求項３】ベラパミルはタブレット化に先立ち前記制
   御解放賦形剤と湿潤粒状化されることを特徴とする請求
   の範囲第１項に記載のタブレット。
4. 【請求項４】ベラパミルの第１の部分を前記制御解放賦
   形剤の第１の部分と乾燥粒状化し、ベラパミルの第２の
   部分を前記制御解放賦形剤の第２の部分と湿潤粒状化
   し、前記乾燥粒状化部分と前記湿潤粒状化部分はタブレ
   ット化に先立ち組み合わされることを特徴とする請求の
   範囲第１項に記載のタブレット。
5. 【請求項５】キサンタンゴム対いなご豆ゴムの比は約1:
   1であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のタ
   ブレット。
6. 【請求項６】胃腸管においてベラパミルを制御解放する
   タブレットにおいて、 約1:1の比のキサンタンゴムといなご豆ゴムとからなる
   約25乃至約55％の親水性物質並びに単糖類、二糖類、多
   価アルコールおよびこれらの混合物よりなる群から選ば
   れる不活性希釈剤から構成される制御解放賦形剤約45乃
   至約70パーセントと、有効量のベラパミルとからなるこ
   とを特徴とするタブレット。
7. 【請求項７】ベラパミル対前記親水性物質の比は約1.0:
   0.4乃至1.0:0.7であることを特徴とする請求の範囲第６
   項に記載のタブレット。
8. 【請求項８】制御解放ベラパミル配合物の製造方法にお
   いて、 約1:1の比のキサンタンゴムといなご豆ゴムとからなる
   親水性ゴムマトリックを得る工程と、 前記親水性ゴムマトリックスを単糖類、二糖類、多価ア
   ルコールおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれる
   不活性希釈剤と、前記不活性希釈剤対前記親水性ゴムマ
   トリックスの比を約4:1乃至約0.67:1として混合する工
   程と、 親水性ゴムマトリックス／不活性希釈剤の混合物をベラ
   パミルと、ベラパミル対前記親水性ゴムマトリックス／
   不活性希釈剤混合物の比を約1.0:0.4乃至約1.0:0.7にし
   て組み合わせる工程と、 得られた混合物を圧縮し、所望の投与量のベラパミルを
   有するとともに、胃液に曝されたときに所望の溶解プロ
   フィルに従ってベラパミルを解放する固体タブレットを
   形成する工程とを備えることを特徴とする制御解放ベラ
   パミル配合物の製造方法。
9. 【請求項９】ベラパミルは湿潤粒状化により親水性ゴム
   マトリックス／不活性希釈剤と組み合わされることを特
   徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。