JPH0733352B2

JPH0733352B2 - 光学活性な２−置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類の製造方法

Info

Publication number: JPH0733352B2
Application number: JP61125380A
Authority: JP
Inventors: 正好南井; 裕治植田
Original assignee: 住友化学工業株式会社
Priority date: 1986-05-29
Filing date: 1986-05-29
Publication date: 1995-04-12
Anticipated expiration: 2010-04-12
Also published as: JPS62283951A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはで示される置換基であり、Ｘ−ＹはCH₂−CH₂もしくはシ
スCH＝CHを、Ｒ′はアルキル基を示す）で示される光学活性な２−置換−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノン類の製造法に関する。

上記一般式（Ｉ）で示される光学活性な２−置換−４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類は農薬、香料ある
いは医薬品の中間体として有用であり、たとえばプロス
タグランデイン誘導体の重要中間体として用いることが
できる。

さら又、これらの光学活性体はたとえばパラトルエンス
ルホン酸やメタンスルホン酸などによりスルホン酸エス
テルに導いたのち、塩基と反応させるか、あるいは又酢
酸ソーダ、ジクロル酢酸ソーダ、トリクロル酢酸ソーダ
などと反応させて対応するエステルとしたのち加水分解
することによって、もとの配位とは逆の立体配位を有す
る２−置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
に導いて利用することもできる。

従来、かかる一般式（Ｉ）で示される光学活性な２−置
換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類の製造法
についてはたとえば以下に示されるような方法が知られ
ている。

１）Tetrahedron Letters.,No.49,4959（1973）２）J.Am.Chem.Soc.,97 865（1975）しかしながら、１）の方法については収率、光学純度の
点で必ずしも満足できるものではなく、副生物もいくつ
か生成するという問題があり、また、２）の方法につい
ては原料であるトリケトン体の製造が容易でなく、その
後の工程数も多くて工業的に有利な方法であるとは言え
ないなどの問題があり、いずれな方法も工業的製造法と
しては不満足なものであって、工業的に有利な製造法が
要望されていた。

このようなことから、本発明者らは一般式（Ｉ）で示さ
れる２−置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
類を工業的有利に製造すべく検討の結果、本発明に至っ
た。

すなわち本発明は、一般式（II）（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で示される光学活性な５−置換−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノン類を立体を保持して転位することを特
徴とする前記一般式（Ｉ）で示される光学活性な２−置
換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類の製造法
を提供するものである。

ここで、一般式（II）で示される光学活性な５−置換−
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類は、一般式
（III）（式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、R₁はアシルオキシ
ル基を示す。但し、５−位の置換基Ｒと４−位の置換基
R₁はトランス配位である）で示されるdl−シクロペンテノンエステル類を微生物が
生産するエステラーゼあるいは動植物由来のエステラー
ゼを用いて不斉加水分解することにより容易に製造する
ことができる。

ここで、原料として用いられる一般式（III）で示されるdl−シクロペンテノンエステル類は、たとえ
ば次式に示されるようにフランカルビノール類を転位さ
せ、得られるdl−５−置換−４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン類を更にエステル化することにより容易に
得ることができる。

上記エステル類としては、たとえば酢酸エステル、プロ
ピオン酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、カ
プリル酸エステル、クロル酢酸エステル、ジクロル酢酸
エステルなどが例示される。

一般式（II）で示される光学活性な５−置換−４−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノン類は、一般式（III）で
示されるdl−シクロペンテノンエステル類を加水分解す
る能力を有する微生物エステラーゼもしくは動植物エス
テラーゼを用いて、該エステル類の光学活性体の一方を
加水分解することにより行われる。

この反応で用いられるエステラーゼを生産する微生物と
しては、dl−シクロペンテノンエステル類を不斉加水分
解する能力を有するエステラーゼを生産する微生物であ
ればよく、特に限定されるものではない（本発明におけ
るエステラーゼとはリパーゼを含む広義のエステラーゼ
を意味する。）このような微生物の具体例としては、たとえば以下の属
に属する微生物が挙げられる。

エンテロバクター属、アルスロバクター属、ブレビバク
テリウム属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、ミ
クロコッカス属、クロモバクテリウム属、ミクロバクテ
リウム属、コリネバクテリウム属、バシルス属、ラクト
バシルス属、トリコデルマ属、キャンディダ属、サッカ
ロミセス属、ロドトルラ属、クリプトコッカス属、トル
ロプシス属、ピヒア属、ペニシリウム属、アスペルギル
ス属、リゾプス属、ムコール属、オーレオバシディウム
属、アクチノムコール属、ノカルディア属、ストレプト
ミセス属、ハンゼヌラ属、アクロモバクター属に属する
微生物これらの各属に属する微生物としては、たとえば以下の
ものがあげられる。

Rhodotorula minuta IFO−0387,IFO−0412,Rhodotorul
a rubra IFO−0870,Rhodotolura minuta var texe
nsis IFO−0879,Trichoderma Iongibrachiatum IFO
−4847,Candida krusei out−6007,Candida cylindr
acea,Candida tropicalis PK 233, Candida utilu
s IFO−1086,Pseudomonas fragi IFO−3458,Pseudom
onas putida IFO−12996,Pseudomonas fluorescens
IFO−3903,Pseudomonas aeruginosa aeruginosa I
FO−3080,Bacillus cereus IFO−3466,Bacillus sub
tilis ATCC−6638 Bacillus pulmilus IFO−12092,
Bacillus subtilis var niger IFO−3108,Nocardia
uniformis subtsuyanarenus ATCC−21806,Nocardia
uniformis IFO−13072,Chromobacterium chocolatu
m IFO−3758,Chromobacterium iodinum IFO−3558,F
lavobacterinm arbonescens IFO−3750,Flavobacteri
um heparinum IFO−12017 Rizopus chinensis IFO
−4768,Mucor javanicus IFO−4572,Aspergillus ni
ger ATCC−9642,Alcaligenes faecalis IFOM12669,T
orulopsis candida IFO−0768,Corynebacterium sep
edonicum IFO−13768,Saccaromyces rouxii IFO−05
05,Arthrobacter simplex IFO−3530,Streptomyces
grisens IFO−3356,Brevibacterium ammoniagenes I
FO−12072,Brevibacterium divaricatum ATCC−1402
0,Micrococcus varians IFO−3765,Micrococcus Iut
eus IFO−3066,Enterobacter cloacae IFO−3320,Co
nynebacterium ezui ATCC 7699,Lacto bacillus c
asei IFO 3322,Cryptococcus albidus IFO−0378,P
ihia polimorpha IFO−1166,penicillium frezuenta
ns IFO 5692,Aureobasidium pullulans IFO 4464,
Actinomucor elegans IFO 4022 Hansenula anomal
a var ciferrii out 6095,Hansenula anomala IF
O−0118,Achromobacter parvulus IFO−13181,Achrom
obacter sinplex IFO−12069, 上記微生物の培養は、通常常法に従って液体培養を行な
うことにより培養液を得る。たとえば滅菌した液体培地
〔かび類、酵母類用には麦芽エキス・酪母エキス培地
（水１にペプトン5g、グリコース10g、麦芽エキス3
g、酵母エキス3gを溶解し、pH6.5とする）、細菌用には
加糖ブイヨン培地（水１にグルコース10g、ペプトン5
g、肉エキス5g、Nacl3gを溶解し、pH7.2とする）〕に微
生物を接種し、通常20〜40℃で１〜３日間往復振盪培養
を行なう。また必要に応じて固体培養を行なってもよ
い。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができ
る。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下
のものが挙げられる。シュードモナス属のリパーゼ（天
野製薬製）アスペルギルス属のリパーゼ（リパーゼAP
（天野製薬製））、ムコール属のリパーゼＭ−Ap（天野
製薬製）、キャンディダ・シリンドラッセのリパーゼ
（リパーゼMY（名糖産業製））アルカリゲネス属のリパ
ーゼ（リパーゼPL（名糖産業製））、アクロモバクター
属のリパーゼ（リパーゼAL（名糖産業製））、アルスロ
バクター属のリパーゼ（新日本化学製）、クロモバクテ
リウム属のリパーゼ（東洋醸造製）、リゾプス・デレマ
ーのリパーゼ（タリパーゼ（田部製薬製））、リゾプス
属のリパーゼ（リパーゼサイケン（大阪細菌研究所））また、動物・植物エステラーゼを用いることもでき、こ
れらの具体的なエステラーゼとしては、以下のものを挙
げることができる。

ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラー
ゼ、Wheat Germエステラーゼ。

この反応で用いられるエステラーゼ（加水分解酵素）、
動物、植物、微生物から得られた酵素の使用形態として
は、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養液、培
養物、菌体、培養口液及それらを処理した物など種々の
形態で必要に応じて用いることができ、酵素と微生物を
組合わせて用いることもできる。あるいはまた、樹脂等
に固定化した固定化酵素、固定化菌体として用いること
もできる。

この加水分解反応は、dl−シクロペンテノンエステル類
と上記酵素もしくは微生物を通常緩衝液中で激しく攪拌
することによって行なわれる。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのpHは、好アルカリ性菌の培養液やアルカリ
性エステラーゼではpH8〜11、好アルカリ性でない微生
物の培養液や耐アルカリ性を有しないエステラーゼでは
pH5〜８が好ましい。

濃度は通常0.05〜2M、好ましくは0.05〜0.5Mの範囲であ
る。

反応温度は通常10〜60℃であり、反応時間は一般的には
10〜70時間であるが、これに限定されることはない。

尚、加水分解の際、緩衝液に加えてトルエン、クロロホ
ルム、メチルイソブチルケトン、ジクロルメタン等の反
応に不活性な有機溶媒を使用することもでき、これらを
使用することによって不斉水解を有利に行うことができ
る。

このような加水分解反応終了後、反応液から加水分解生
成物および加水分解残を分離するためには、加水分解反
応液たとえばメチルイソブチルケトン、酢酸エチル、エ
チルエーテル等の溶媒により抽出処理し、有機層から溶
媒を留去したのち濃縮残渣を更に蒸留するか、カラムク
ロマトグラフィーで処理する等の方法により光学活性な
５−置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類と
加水分解残である光学活性な５−置換−４−アシルオキ
シ−２−シクロペンテノンをそれぞれ分離することがで
きる。

ここで回収された光学活性な５−置換−４−アシルオキ
シ−２−シクロペンテノン類はこれを更に加水分解し、
対称体製造の原料として用いることができる。

一般式（Ｉ）で示される光学活性な２−置換−４−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノン類は、前述の方法により
得られる一般式（II）で示される光学活性な５−置換−
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類を塩基もしく
は触媒の存在下に立体を保持したまま転位させることに
より製造される。

尚、この反応工程の原料である一般式（II）で示される
光学活性な５−置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノン類については従来全く知られておらず、dl−体と
してのみTetrahedoron Letters.,1131〜1134（177）に
記載されているが、該文献には４−位の水酸基と５−位
の置換基の立体配位については全く記載されていない。
もちろん光学活性およびその分離などについてはその可
能性すら記載されておらず、分離された光学活性体が立
体を保持したまま転位する可能性や、立体を保持したま
ま転位して得られる２−置換−４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノン類に関する立体配位については記載はお
ろうかその認識すらみられない。

一方、上記一般式（II）で示される光学活性な５−置換
−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類の立体異性
体としては、Acta Chemie Academiae Scientiarum
Hungaricae、Tomus 102（１）、PP91〜100（1979）に
は次の方法が記載されている。

しかし、上記式（IV）化合物は前記一般式（II）で示さ
れる光学活性な５−置換−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン類とは立体配位が異なるため、その製造のた
めには出発原料である（−）−Cis−２−オキソビシク
ロ〔3.3.0〕−オクタ−６−エン−３−オールが光学活
性でなければならないうえ、（IV）に至るまで多数の工
程を必要とし、必ずしも満足のいく方法とは言えない。

このように、本発明における原料である一般式（II）で
示される光学活性な５−置換−４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノン類は従来知られていなかった方法により
合成された化合物であって、その立体配位についても本
発明者らが初めて明らかにしたものである。

かかる光学活性な５−置換−４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン類を立体を保持したまま転位させるにあた
っては、できるだけ光学純度を高く保持したまま、すな
わち極力ラセミ化を少なくして転位させることが必要で
あり、そのためには使用する塩基もしくは触媒、温度等
について適切な条件下に実施することが好ましい。

この転位反応で使用される溶媒としては、たとえば、
水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ベン
ゼン、トルエン、酢酸エチル、クロルベンゼン、ペプタ
ン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、ジエチルエーテ
ル、シクロヘキサン等の脂肪族もしくは芳香族炭化水
素、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化炭化水素
のごとき反応に不活性な溶媒の単独または混合物が使用
される。

この反応で使用される塩基もしくは触媒としては、たと
えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、N,N′−ジメチルピペラジン、ピリジ
ン、ルチジンなどの有機第３級アミン、アルミナ、シリ
カゲルなどの金属酸化物、苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸
ソーダ、炭酸カリ、炭酸水素ナトリウム、リン酸１水素
カリウムなどの無機塩基類あるいは炭酸塩基緩衝液など
の塩基性緩衝液などが適当であり、これらは単独または
２種以上で用いられる。

かかる塩基もしくは触媒の使用量は特に制限されない
が、通常は原料である光学活性な４−シクロペンテノン
アルコール類に対して0.05〜60倍モルであり、有機第３
級アミンや塩基性緩衝液は溶媒を兼ねて用いることもで
きる。

反応温度は−20〜130℃の範囲であり、使用する溶媒、
塩基もしくは触媒によって適当に選択される。

たとえば、溶媒として水非存在下に反応を実施する場合
にはラセミ化が起こりにくいため−10〜90℃の範囲で反
応を行うことができる。また、有機第３級アミン−水混
合系の場合には−10〜50℃の範囲が好ましく、水のみあ
るいは強塩基性下における転位反応では−20〜30℃の範
囲が好ましい。

反応時間については特に限定されない。

このようにして得られた反応混合物から、抽出、分液、
濃縮、蒸留等の一般的な操作によって目的とする一般式
（Ｉ）で示される光学活性な２−置換−４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノン類が光学純度よく、かつ収率よ
く得ることができる。

以下、実施例により本発明を説明する。

原料製造例１フラスコに水1,000mlおよびリン酸水素２カリ0.2gを仕
込み、５％リン酸にてpHを4.2に調整する。

これに２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−フル
フリルアルコール20gを加え、12時間加熱攪拌する。

反応終了後、トルエン200mlにて２回抽出する。有機層
を減圧下に濃縮し、濃縮残渣19.8gを得る。

この濃縮残渣19.8gをジクロルメタン100mlに溶解し、ピ
リジン30mlを加える。内温を０〜10℃に保ちながら塩化
アセチル13.1gを２時間を要して加える。同温度で１時
間保温後、25〜30℃にて３時間反応させる。

反応終了後、水、１％希塩酸、１％重曹水、水で順次洗
浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃
縮し、濃縮残渣23.1gを得る。

これを、トルエン：酢酸エチル（5:2）混合液を用いて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ア
セトキシ−５−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−
２−シクロペンテノン97.5gを得る。

▲ｎ²⁰ _D▼1.4809 実施例１攪拌装置、温度計を装着したフラスコに0.8Mリン酸バッ
ファー（pH7.5）100ml、４−アセトキシ−５−（ω−メ
トキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン4
g、ジクロルメタン2mlおよびシュードモナス属リパーゼ
（アマノリパーゼ「Ｐ」）240mgを仕込み、30℃にて15
時間激しく攪拌する。

反応終了後、反応液をトルエン40mlにて２回抽出する。
有機層を合わせて減圧下に濃縮し、濃縮残渣38.5gを得
る。

濃縮残渣をトルエン：酢酸エチル（5:2）を用いてカラ
ムクロマト精製し、ｌ−４−ヒドロキシ−５−（ω−メトキシカルボニルヘ
キシル）−２−シクロペンテノン1.27g ▲〔α〕²⁰ _D▼ −16.3゜（ｃ＝１、CHCl₃） m.p 48℃ およびｄ−４−アセトキシ−５−（ω−メトキシカルボ
ニルヘキシル）−２−シクロペンテノン2.33g ▲〔α〕²⁰ _D▼ ＋27.2゜（ｃ＝１、CHCl₃） ▲ｎ²⁰ _D▼ 1.4826 を得た。

ここで得たｌ−４−ヒドロキシ−５−（ω−メトキシカ
ルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン1gをアルミ
ナ20gとともにトルエン50ml中、30℃で24時間攪拌す
る。

反応終了後、アルミナを別し、液を濃縮する。

濃縮残渣はさらにトルエン−酢酸エチル（5:4）にてシ
リカゲルカラムクロマト精製し、4R（＋）−ヒドロキシ
−２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シク
ロペンテノン0.91gを得た。

▲〔α〕²⁰ _D▼ ＋16.2゜（ｃ＝１、メタノール） m.p 59℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒはで示される置換基であり、Ｘ−ＹはCH₂−CH₂もしくはシ
スCH＝CHを、Ｒ′はアルキル基を示す）で示される光学活性な５−置換−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノン類を立体を保持して転位することを特
徴とする一般式（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。）で示される光学活性な２−置換−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノン類の製造法。
【請求項２】一般式（式中、Ｒはで示される置換基であり、Ｘ−ＹはCH₂−CH₂もしくはシ
スCH＝CHをＲ′はアルキル基を示す。R₁はアシルオキシ
ル基を示す。但し、５−位の置換基Ｒと４−位の置換基R₁はトランス
配位である。）で示されるdl−シクロペンテノンエステル類を、微生物
が生産するエステラーゼあるいは動植物由来のエステラ
ーゼを用いて不斉加水分解して一般式（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。）で示される光学活性な５−置換−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノン類を得、これを立体を保持して転位す
ることを特徴とする一般式（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。）で示される光学活性な２−置換−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノン類の製造方法。