JPH0733368B2 - シス−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸の製造方法 - Google Patents
シス−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸の製造方法Info
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- JPH0733368B2 JPH0733368B2 JP61143992A JP14399286A JPH0733368B2 JP H0733368 B2 JPH0733368 B2 JP H0733368B2 JP 61143992 A JP61143992 A JP 61143992A JP 14399286 A JP14399286 A JP 14399286A JP H0733368 B2 JPH0733368 B2 JP H0733368B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はシス−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−
メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸の製法
に係り、さらに詳しくはトランス異性体の含量の極めて
少ない上記酸の製法に関するものである。
メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸の製法
に係り、さらに詳しくはトランス異性体の含量の極めて
少ない上記酸の製法に関するものである。
従来技術 ５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベン
ジリデン）−インデン−３−酢酸は酸化により対応する
１−（４−メチルスルフィニル）ベンジリデン誘導体を
与え、そのシス異性体は一般名スリンダク（Sulindac）
として知られる抗炎症作用をもつ重要な化合物で米国特
許第3,654,349号に記載されている。同米国特許ならび
に他のその後の特許にはスリンダクならびにその中間体
の各種合成法が記載されている。
ジリデン）−インデン−３−酢酸は酸化により対応する
１−（４−メチルスルフィニル）ベンジリデン誘導体を
与え、そのシス異性体は一般名スリンダク（Sulindac）
として知られる抗炎症作用をもつ重要な化合物で米国特
許第3,654,349号に記載されている。同米国特許ならび
に他のその後の特許にはスリンダクならびにその中間体
の各種合成法が記載されている。
上記米国特許に記載され、最も広く用いられている合成
法の一つにおいては、最終工程で５−フルオロ−２−メ
チル−インデン−３−酢酸（II）あるいはそのエステル
と４−メチルチオベンズアルデヒド（III）とを有機溶
媒中強塩基の存在下に縮合させている。こうして５−フ
ルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデ
ン）−インデン−３−酢酸（Ｉ）あるいはそのエステル
が得られ、最後の加水分解ならびにメチルチオ基の酸化
によりスリンダクが作られている。
法の一つにおいては、最終工程で５−フルオロ−２−メ
チル−インデン−３−酢酸（II）あるいはそのエステル
と４−メチルチオベンズアルデヒド（III）とを有機溶
媒中強塩基の存在下に縮合させている。こうして５−フ
ルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデ
ン）−インデン−３−酢酸（Ｉ）あるいはそのエステル
が得られ、最後の加水分解ならびにメチルチオ基の酸化
によりスリンダクが作られている。
（式中ＲはＨ、低級アルキル） この反応は前記米国特許によればメタノール中、窒素ガ
ス下、強塩基としてのナトリウムメトキシドの存在下還
流温度で実施せられる。
ス下、強塩基としてのナトリウムメトキシドの存在下還
流温度で実施せられる。
同特許方法によるとその反応生成物はシスのトランス異
性体の混合物からなりトランス異性体は約10〜12％（実
施例４参照）である。
性体の混合物からなりトランス異性体は約10〜12％（実
施例４参照）である。
医薬として用いられる生成物はきびしい純度要件に合致
せねばならない。
せねばならない。
スリンダクはイタリー国に於て、医薬としてシス異性体
が認可されているので、最終生成物にはトランス異性体
を含まぬか、あるいは最大限１％をこえぬ量とすること
が必要である。
が認可されているので、最終生成物にはトランス異性体
を含まぬか、あるいは最大限１％をこえぬ量とすること
が必要である。
事実、同国局方においてはスリンダクは少なくとも純度
99％でなければならぬと規定されている。
99％でなければならぬと規定されている。
従って、生成物からトランス異性体を除去する精製が必
要である。
要である。
これは中間体のレベルあるいは最終生成物のレベルで、
何回も結晶化により達成されるが、シス異性体の損失が
著しい。そのため、例えば米国特許第3,692,651号の如
く損失分の少なくとも一部をあとで回収する為、ベンゼ
ン中還流下にヨードで処理するとか紫外線照射を行ない
酸化生成物の段階でシス−トランス異性化を行なう方法
が特許されている程である。
何回も結晶化により達成されるが、シス異性体の損失が
著しい。そのため、例えば米国特許第3,692,651号の如
く損失分の少なくとも一部をあとで回収する為、ベンゼ
ン中還流下にヨードで処理するとか紫外線照射を行ない
酸化生成物の段階でシス−トランス異性化を行なう方法
が特許されている程である。
発明が解決しようとする問題点 従って、トランス異性体の生成量が極めて少ないシス−
５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベン
ジリデン）−インデン−３−酢酸の製法を提供すること
が本発明目的である。
５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベン
ジリデン）−インデン−３−酢酸の製法を提供すること
が本発明目的である。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、エステルの形での化合物（II）と化合物
（III）の縮合を、固体相がカリウムアルコレートある
いはヒドロキシドで、液体相が反応原料の不活性有機溶
媒液である液体−固体２相系で、相転換触媒の存在下に
実施すると、対応するトラス異性体の量が極めて少ない
（３％未満、通常は１％未満）、遊離の酸の形での生成
物（Ｉ−シス）が高収率で得られることが見出された。
（III）の縮合を、固体相がカリウムアルコレートある
いはヒドロキシドで、液体相が反応原料の不活性有機溶
媒液である液体−固体２相系で、相転換触媒の存在下に
実施すると、対応するトラス異性体の量が極めて少ない
（３％未満、通常は１％未満）、遊離の酸の形での生成
物（Ｉ−シス）が高収率で得られることが見出された。
従って、上記目的は、５−フルオロ−２−メチル−イン
デン−３−酢酸の低級アルキルエステル（II、Ｒは低級
アルキル）と４−メチルチオベンズアルデヒド（III）
を上記反応条件下に、２相系で反応させ、シス−５−フ
ルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデ
ン）−インデン−３−酢酸（Ｉ−シス、ＲはＨ）を得る
方法により達成せられる。
デン−３−酢酸の低級アルキルエステル（II、Ｒは低級
アルキル）と４−メチルチオベンズアルデヒド（III）
を上記反応条件下に、２相系で反応させ、シス−５−フ
ルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデ
ン）−インデン−３−酢酸（Ｉ−シス、ＲはＨ）を得る
方法により達成せられる。
本発明方法での特徴的な事項ならびにパラメーターは下
記の通りである。
記の通りである。
（ａ）出発原料： ４−メチルチオベンズアルデヒド（III）と５−フルオ
ロ−２−メチル−インデン−３−酢酸の低級アルキルエ
ステル（II、Ｒは低級アルキル）、メチルエステル（I
I、Ｒ＝CH3）の使用が好ましい。
ロ−２−メチル−インデン−３−酢酸の低級アルキルエ
ステル（II、Ｒは低級アルキル）、メチルエステル（I
I、Ｒ＝CH3）の使用が好ましい。
（ｂ）固体相： 粉砕カリウムアルコレートあるいはヒドロキシド、鱗片
状水酸化カリウムの使用が好ましい。
状水酸化カリウムの使用が好ましい。
（ｃ）液体相： 反応原料を反応条件下不活性な有機溶媒にとかした溶
媒。好適な溶媒は芳香族炭化水素で、トルエン、エチル
ベンゼン、ベンゼン、クロロベンゼンが好ましい。
媒。好適な溶媒は芳香族炭化水素で、トルエン、エチル
ベンゼン、ベンゼン、クロロベンゼンが好ましい。
（ｄ）相転換触媒： 一般に、テトラアルキルアンモニウム塩、テトラアルキ
ルホスホニウム塩およびクラウン塩が相転換触媒として
好適である。テトラアルキルアンモニウムの水酸化物お
よびビサルフェートは所望の選択性がなく本発明目的に
適さぬことが判明した。実際に好ましい触媒は親油性を
有するもの、例えば長鎖アルキル基をもつアンモニウム
あるいはホスホニウム塩あるいは、全炭素数が12以上の
ものである。経済的理由からテトラアルキルアンモニウ
ムあるいはテトラアルキルホスホニウムのハライドが好
ましい。経済的理由ならびに好結果を与える観点から、
トリカプリリル−メチル−アンモニウムクロライドが特
に好ましい。
ルホスホニウム塩およびクラウン塩が相転換触媒として
好適である。テトラアルキルアンモニウムの水酸化物お
よびビサルフェートは所望の選択性がなく本発明目的に
適さぬことが判明した。実際に好ましい触媒は親油性を
有するもの、例えば長鎖アルキル基をもつアンモニウム
あるいはホスホニウム塩あるいは、全炭素数が12以上の
ものである。経済的理由からテトラアルキルアンモニウ
ムあるいはテトラアルキルホスホニウムのハライドが好
ましい。経済的理由ならびに好結果を与える観点から、
トリカプリリル−メチル−アンモニウムクロライドが特
に好ましい。
（ｅ）反応原料のモル比： 実質的に当モル比で、アルデヒド（III）をやや過剰
（５〜10％過剰）にしてもよい。
（５〜10％過剰）にしてもよい。
（ｆ）塩基と化合物（II）のモル比： カリウムアルコレートあるいはヒドロキシドは式（II）
のエステルに対し2:1〜3:1のモル比で用いられる。
のエステルに対し2:1〜3:1のモル比で用いられる。
（ｇ）相転換触媒の量： 通常の量でよく、特に臨界的ではない。一般に触媒は、
式（II）のエステルに対し、２〜10w/w％、好ましくは
５〜10w/w％の範囲で用いられる。
式（II）のエステルに対し、２〜10w/w％、好ましくは
５〜10w/w％の範囲で用いられる。
（ｈ）液体相中の反応原料の濃度： 臨界的でなく、通常の範囲。工業的経済性の点から比較
的濃厚な溶液（10〜15w/w％）が好ましい。
的濃厚な溶液（10〜15w/w％）が好ましい。
（ｉ）反応温度： −20゜〜＋20℃、好ましくは−10゜〜＋15℃。
本発明の方法は２段反応（縮合と加水分解）でそれは同
時に同じ反応雰囲気で行なわれる。縮合反応の方がより
迅速であるように思われる。その為、はじめにはエステ
ルの形で化合物（Ｉ）（Ｉ、Ｒ＝低級アルキル）の蓄積
が認められるが、反応の終り、酸−塩基分離後には、遊
離の酸（Ｉ、Ｒ＝Ｈ）が唯一の生成物である。
時に同じ反応雰囲気で行なわれる。縮合反応の方がより
迅速であるように思われる。その為、はじめにはエステ
ルの形で化合物（Ｉ）（Ｉ、Ｒ＝低級アルキル）の蓄積
が認められるが、反応の終り、酸−塩基分離後には、遊
離の酸（Ｉ、Ｒ＝Ｈ）が唯一の生成物である。
一具体例に於て、本発明方法は、エステルIIの有機溶媒
溶液を作り、カリウムアルコレートあるいはヒドロキシ
ドを懸濁することにより行なわれる。懸濁液は紫色であ
り、少なくとも２時間撹拌下に保たれる。
溶液を作り、カリウムアルコレートあるいはヒドロキシ
ドを懸濁することにより行なわれる。懸濁液は紫色であ
り、少なくとも２時間撹拌下に保たれる。
次に、相転換触媒の同じ溶媒溶液を加え、次に４−メチ
ルチオベンズアルデヒドの同じ有機溶媒溶液を約１〜２
時間で加える。反応は例えば薄層クロマトグラフ（TL
C）でエステル（II）が消失するのをしらべる様に、通
常の分析法で追跡せられる。約１〜２時間で縮合は終了
し、次の２〜３時間で加水分解反応も終了する。反応混
合物は常法で処理され、遊離の酸（Ｉ、Ｒ＝Ｈ）が分離
せられる。全反応期間中、反応混合物は上述の温度で撹
拌下に保たれる。縮合と加水分解の反応速度のちがいを
考慮し、反応をまず低い温度（例えば−10℃）で開始
し、反応の進行に従い、式（II）のエステルが事実上消
失したもとが認められた時、温度を上昇（例えば＋15
℃）させることも可能である。この方法は加水分解を短
時間で終結させることとなる。本発明方法では、式Ｉの
シス型の酸を90％以上の収率で、しかもトランス異性体
の含量３％以下で与えうる。トランス異性体の含量は、
上記パラメーターの好ましい限定内での実施により屡々
0.2％以下となる。
ルチオベンズアルデヒドの同じ有機溶媒溶液を約１〜２
時間で加える。反応は例えば薄層クロマトグラフ（TL
C）でエステル（II）が消失するのをしらべる様に、通
常の分析法で追跡せられる。約１〜２時間で縮合は終了
し、次の２〜３時間で加水分解反応も終了する。反応混
合物は常法で処理され、遊離の酸（Ｉ、Ｒ＝Ｈ）が分離
せられる。全反応期間中、反応混合物は上述の温度で撹
拌下に保たれる。縮合と加水分解の反応速度のちがいを
考慮し、反応をまず低い温度（例えば−10℃）で開始
し、反応の進行に従い、式（II）のエステルが事実上消
失したもとが認められた時、温度を上昇（例えば＋15
℃）させることも可能である。この方法は加水分解を短
時間で終結させることとなる。本発明方法では、式Ｉの
シス型の酸を90％以上の収率で、しかもトランス異性体
の含量３％以下で与えうる。トランス異性体の含量は、
上記パラメーターの好ましい限定内での実施により屡々
0.2％以下となる。
このようにトランス異性体含量が低いものは何ら特別な
分離を必要としない。
分離を必要としない。
スリンダクの合成で用いられる通常の精製により、トラ
ンス異性体の幾分かの減少も可能である。
ンス異性体の幾分かの減少も可能である。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例１ メチル−５−フルオロ−２−メチル−インデン−３−ア
セテート5g（0.0227モル）をトルエン100mlにとかした
溶液を窒素ガス下、15℃で撹拌し、水酸化カリウム粉末
3.71g（0.066モル）を加えた。
セテート5g（0.0227モル）をトルエン100mlにとかした
溶液を窒素ガス下、15℃で撹拌し、水酸化カリウム粉末
3.71g（0.066モル）を加えた。
同じ条件下、３時間撹拌したあと、トリカプリリルーメ
チル−アンモニウムクロライド0.5g（0.0012モル）をト
ルエン2mlにとかした溶液を加え、４−メチルチオベン
ズアルデヒド4g（0.026モル）のトルエン（4ml）溶液を
混合物に滴下した。混合物を同じ条件下にさらに12時間
保ち、次に脱イオン水150mlを加え、40℃に30分間加熱
した。
チル−アンモニウムクロライド0.5g（0.0012モル）をト
ルエン2mlにとかした溶液を加え、４−メチルチオベン
ズアルデヒド4g（0.026モル）のトルエン（4ml）溶液を
混合物に滴下した。混合物を同じ条件下にさらに12時間
保ち、次に脱イオン水150mlを加え、40℃に30分間加熱
した。
２層ができた。水相を分離し、塩酸の33％水溶液（塩酸
10g、水40g）に15℃で徐々に加えた。
10g、水40g）に15℃で徐々に加えた。
30分間撹拌して沈澱を取し、脱イオン水で洗い、減圧
乾燥ストーブ中70℃で乾燥し、５−フルオロ−２−メチ
ル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−インデン−
３−酢酸を得た。収率92％。
乾燥ストーブ中70℃で乾燥し、５−フルオロ−２−メチ
ル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−インデン−
３−酢酸を得た。収率92％。
生成物を高圧液体クロマトグラフ法（HPLC）で、下記の
如く分析した。
如く分析した。
溶媒A:ホスフェートバッファー（NH4H2PO4）0.05M、pH
＝３ 溶媒B:メタノール pH＝３ クロマトグラフ条件： 液体クロマトグラフHPLモデル1084B、非固定波長のU.V.
デテクターおよびオートマチックインジェクター カラムブラウンリーRP8（5mcm）250×4.6cm8D 流速:1.70ml/分 溶媒B:60％ 溶媒Ａ温度:60℃ 溶媒Ｂ温度:40℃ カラム温度:45℃ 波長:268nm サンプル濃度1mg/mlメタノール HPLC分析で、この生成物は所望の酸のシス異性体（Rt＝
14.39分）からなり、対応するトランス異性体（Rt＝12.
99分）は跡痕量（0.15％以下に相当）であることが判っ
た。
＝３ 溶媒B:メタノール pH＝３ クロマトグラフ条件： 液体クロマトグラフHPLモデル1084B、非固定波長のU.V.
デテクターおよびオートマチックインジェクター カラムブラウンリーRP8（5mcm）250×4.6cm8D 流速:1.70ml/分 溶媒B:60％ 溶媒Ａ温度:60℃ 溶媒Ｂ温度:40℃ カラム温度:45℃ 波長:268nm サンプル濃度1mg/mlメタノール HPLC分析で、この生成物は所望の酸のシス異性体（Rt＝
14.39分）からなり、対応するトランス異性体（Rt＝12.
99分）は跡痕量（0.15％以下に相当）であることが判っ
た。
実施例２ メチル−５−フルオロ−２−メチル−インデン−３−ア
セテート50g（0.227モル）のトルエン700ml中の溶液を
窒素ガス下15℃で撹拌しつつ、これに鱗片状水酸化カリ
ウム36.21g（0.647モル）を加えた。混合物を同じ条件
下に３時間撹拌し、次に−15℃に冷却し、トリカプリリ
ル−メチル−アンモナウムクロライド4.88g（0.0121モ
ル）をトルエン20mlにとかした溶液を加えた。次に、撹
拌を続け、且つ15℃で窒素を通じつつ、４−メチルチオ
ベンズアルデヒド39g（0.265モル）をトルエン39mlにと
かした溶液を２時間で滴下した。反応の進行度は薄層ク
ロマト分析（TLC）で追跡した。４時間後、出発原料は
事実上消失し、主生成物は５−フルオロ−２−メチル−
１−（４−メチルチオベンジリデン）−インデン−３−
酢酸のメチルエステルであった。反応混合の温度を15℃
に上昇させ、窒素ガス下の撹拌を続け、反応進行度をTL
Cでモニターした。３時間後、エステルの加水分解は完
結した。脱イオン水468mlを加え、30分後に混合物を40
℃に加熱した。２層ができた。水相を分離し、16.5％の
塩酸（157g）溶液を滴下した。
セテート50g（0.227モル）のトルエン700ml中の溶液を
窒素ガス下15℃で撹拌しつつ、これに鱗片状水酸化カリ
ウム36.21g（0.647モル）を加えた。混合物を同じ条件
下に３時間撹拌し、次に−15℃に冷却し、トリカプリリ
ル−メチル−アンモナウムクロライド4.88g（0.0121モ
ル）をトルエン20mlにとかした溶液を加えた。次に、撹
拌を続け、且つ15℃で窒素を通じつつ、４−メチルチオ
ベンズアルデヒド39g（0.265モル）をトルエン39mlにと
かした溶液を２時間で滴下した。反応の進行度は薄層ク
ロマト分析（TLC）で追跡した。４時間後、出発原料は
事実上消失し、主生成物は５−フルオロ−２−メチル−
１−（４−メチルチオベンジリデン）−インデン−３−
酢酸のメチルエステルであった。反応混合の温度を15℃
に上昇させ、窒素ガス下の撹拌を続け、反応進行度をTL
Cでモニターした。３時間後、エステルの加水分解は完
結した。脱イオン水468mlを加え、30分後に混合物を40
℃に加熱した。２層ができた。水相を分離し、16.5％の
塩酸（157g）溶液を滴下した。
沈澱を取し、脱イオン水で洗い、60℃で真空乾燥スト
ーブで乾燥させた。５−フルオロ−２−メチル−１−
（４−メチルチオベンジリデン）インデン−３−酢酸が
得られた（収率93％）。
ーブで乾燥させた。５−フルオロ−２−メチル−１−
（４−メチルチオベンジリデン）インデン−３−酢酸が
得られた（収率93％）。
実施例１と同様HPLC分析を行なった結果、この化合物は
シス異性体からなりトランス異性体は0.15％以下である
ことが判った。
シス異性体からなりトランス異性体は0.15％以下である
ことが判った。
実施例３ 実施例１と同様方法で、下表に示した実験を行なった。
（註） （１）PTC＝相転換触媒 TCMAC＝トリカプリリル−メチル−アンモニウムクロラ
イド TBAB＝テトラブチル−アンモニウム ブロマイド TBAI＝テトラブチル−アンモニウム ヨーデイド TBPC＝テトラブチル−ホスホニウム クロライド TEAB＝テトラプロピル−アンモニウム ブロマイド TPAB＝テトラプロピル−アンモニウム ブロマイド TESAC＝テトラヘキシル−アンモニウム クロライド TESAB＝テトラヘキシル−アンモニウム ブロマイド TESAI＝テトラヘキシル−アンモニウム ヨーデイド TMEAB＝トリメチル−ヘキサデシル−アンモニウムブロ
マイド TBEPE＝トリブチル−ヘキサデシル−ホスホニウムブロ
マイド DB−18−６＝ジベンゾ−18−クラウン−６ DC−18−６＝ジシクロヘキシル−18−クラウン−６ （２）Ｉ−トランス異性体の％は実施例１の方法により
HPLCで決定した。
イド TBAB＝テトラブチル−アンモニウム ブロマイド TBAI＝テトラブチル−アンモニウム ヨーデイド TBPC＝テトラブチル−ホスホニウム クロライド TEAB＝テトラプロピル−アンモニウム ブロマイド TPAB＝テトラプロピル−アンモニウム ブロマイド TESAC＝テトラヘキシル−アンモニウム クロライド TESAB＝テトラヘキシル−アンモニウム ブロマイド TESAI＝テトラヘキシル−アンモニウム ヨーデイド TMEAB＝トリメチル−ヘキサデシル−アンモニウムブロ
マイド TBEPE＝トリブチル−ヘキサデシル−ホスホニウムブロ
マイド DB−18−６＝ジベンゾ−18−クラウン−６ DC−18−６＝ジシクロヘキシル−18−クラウン−６ （２）Ｉ−トランス異性体の％は実施例１の方法により
HPLCで決定した。
（３）鱗片状水酸化カリウムを使用。
（４）トランス異性体の生成量0.15％以下。
比較例１ 比較目的で米国特許第3,654,349号の実施例10（Ｅ）の
方法を繰返し実施した。
方法を繰返し実施した。
５−フルオロ−２−メチル−インデン−３−酢酸15g
（0.072モル）、４−メチルチオベンズアルデヒド14g
（0.091モル）およりメタノール200mlにナトリウムメト
キサイド13g（0.24ml）をとかしたものの溶液を窒素ガ
ス下、60℃で６時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合物
を水−氷（750ml）中に注入し、2.5N塩酸で酸性とし
た。
（0.072モル）、４−メチルチオベンズアルデヒド14g
（0.091モル）およりメタノール200mlにナトリウムメト
キサイド13g（0.24ml）をとかしたものの溶液を窒素ガ
ス下、60℃で６時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合物
を水−氷（750ml）中に注入し、2.5N塩酸で酸性とし
た。
固体が沈殿し、これを取し、少量のエチルエーテルで
トリチュレートした。
トリチュレートした。
次に固体を60℃で真空乾燥ストーブ中で乾燥した。
25.83gの５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチル
チオベンジリデン）−インデン−３−酢酸が得られたの
で、これを実施例１の方法によりHPLCで分析した。
チオベンジリデン）−インデン−３−酢酸が得られたの
で、これを実施例１の方法によりHPLCで分析した。
その結果、この生成物の純度は91.6％で、５−フルオロ
−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−
インデン−３−酢酸量としてシス異性体88.8％とトラン
ス異性体11.2％からなることが判った。
−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−
インデン−３−酢酸量としてシス異性体88.8％とトラン
ス異性体11.2％からなることが判った。
Claims (10)
- 【請求項１】固体相がカリウムアルコレートあるいはヒ
ドロキシドで液体相が反応条件下に不活性な有機溶媒に
反応原料をとかした溶液である固体−液体２相系で相転
換触媒の存在下、−20℃〜＋20℃の温度で、５−フルオ
ロ−２−メチル−インデン−３−酢酸の低級アルキルエ
ステルと、実質的に当モル量の４−メチルチオベンズア
ルデヒドを反応させることを特徴とするシス−５−フル
オロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデ
ン）−インデン−３−酢酸の製造方法。 - 【請求項２】５−フルオロ−２−メチル−インデン−３
−酢酸の低級アルキルエステルがメチルエステルである
特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】カリウムアルコレートあるいはヒドロキシ
ドが５−フルオロ−２−メチル−インデン−酢酸エステ
ルに対し、2:1〜3:1のモル比で用いられる特許請求の範
囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】相転換触媒がテトラアルキル−アンモニウ
ムあるいはテトラアルキル−ホスホニウムハライドであ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】相転換触媒がトリカプリリル−メチルアン
モニウムクロライドである特許請求の範囲第１項記載の
方法。 - 【請求項６】不活性有機溶媒が芳香族炭化水素である特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項７】不活性有機溶媒がトルエン、ベンゼン、エ
チルベンゼンおよびクロロベンゼンから選ばれる特許請
求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項８】相転換触媒が原料エステルに対し、２〜10
w/w％、好ましくは５〜10w/w％の量で用いられる特許請
求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項９】温度が−15〜＋15℃である特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項１０】固体相が鱗片状KOHで、液体相が反応原
料のトルエン溶液で、相転換触媒としてトリカプリリル
−メチル−アンモニウムクロライドの存在下、−15〜＋
15℃の温度で５−フルオロ−２−メチル−インデン−３
−酢酸のメチルエステルと実質的に当モルの４−メチル
チオベンズアルデヒドを固体−液体２相系で反応せしめ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21215/85A IT1190371B (it) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico |
| IT21215A/85 | 1985-06-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6258A JPS6258A (ja) | 1987-01-06 |
| JPH0733368B2 true JPH0733368B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=11178502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61143992A Expired - Lifetime JPH0733368B2 (ja) | 1985-06-19 | 1986-06-19 | シス−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチルチオベンジリデン）−インデン−３−酢酸の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4748271A (ja) |
| EP (1) | EP0206241B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0733368B2 (ja) |
| AT (1) | ATE42278T1 (ja) |
| DE (1) | DE3662882D1 (ja) |
| IT (1) | IT1190371B (ja) |
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| DE3623944A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH0662547B2 (ja) * | 1989-01-10 | 1994-08-17 | 田辺製薬株式会社 | グリシン誘導体 |
| US5093356A (en) * | 1990-01-16 | 1992-03-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indenyl hydroxamic acids and hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| HUT67665A (en) * | 1991-11-05 | 1995-04-28 | Smithkline Beckman Corp | Indane and indene deriv.s as endothelin receptor antagonists, pharmaceutical compn.s contg. them and process for prepg. them |
| US5817693A (en) * | 1991-11-05 | 1998-10-06 | Cousins; Russell Donovan | Endothelin receptor antagonists |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| US5965619A (en) * | 1996-06-13 | 1999-10-12 | Cell Pathways Inc. | Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives |
| US5998477A (en) * | 1996-06-13 | 1999-12-07 | Cell Pathways Inc. | Substituted methoxy benzylidene indenyl-acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions |
| US6121321A (en) * | 1996-06-13 | 2000-09-19 | Cell Pathways, Inc. | Substituted methoxy benzylidene indenyl acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions |
| US6063818A (en) * | 1996-06-13 | 2000-05-16 | Cell Pathways Inc. | Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides |
| US5948779A (en) * | 1997-12-12 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Substituted condensation products of n-benzyl-3-indenyl acetamides with heterocyclic aldehydes |
| US6028116A (en) * | 1998-04-03 | 2000-02-22 | Cell Pathways, Inc. | Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia |
| IT1315233B1 (it) * | 1999-10-04 | 2003-02-03 | Zambon Spa | Processo per la preparazione dell'acido cis 5-fluoro -2-metil-1-/p-(metiltio) benziliden/inden-3-acetico. |
| CN111233706A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-06-05 | 安徽峆一药业股份有限公司 | 一种舒林酸的绿色合成方法 |
| CN117326991B (zh) * | 2022-06-23 | 2025-11-21 | 宁波大红鹰药业股份有限公司 | 一种工业化生产舒林酸的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3766259A (en) * | 1970-05-01 | 1973-10-16 | Merck & Co Inc | Preparation of 1-aryl-3-indenyl acetic acids |
| US3654349A (en) * | 1970-05-01 | 1972-04-04 | Merck & Co Inc | Substituted indenyl acetic acids |
| US3647858A (en) * | 1970-05-01 | 1972-03-07 | Merck & Co Inc | Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids |
| US3692651A (en) * | 1970-05-01 | 1972-09-19 | Meyer Sletzinger | Process for preparing cis 5-fluoro-2-methyl - 1 - (p-methylsulfinylbenzylidene)-3-indenyl acetic acid |
| US3932498A (en) * | 1971-01-21 | 1976-01-13 | Merck & Co., Inc. | 3-Indenyl-γ-(ketobutyric)-acid compounds |
| US3998875A (en) * | 1974-10-02 | 1976-12-21 | Merck & Co., Inc. | Process of preparing 5-fluoro-2-methyl-1-(paramethylsulfinylbenzylidene)-indenyl-3-acetic acid |
-
1985
- 1985-06-19 IT IT21215/85A patent/IT1190371B/it active
-
1986
- 1986-06-17 US US06/875,405 patent/US4748271A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1986-06-18 EP EP86108310A patent/EP0206241B1/en not_active Expired
- 1986-06-19 JP JP61143992A patent/JPH0733368B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4748271A (en) | 1988-05-31 |
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