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JPH0735368B2 - 抗虚血剤としての２‐ピペリジノ‐１‐アルカノール誘導体類 - Google Patents
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JPH0735368B2 - 抗虚血剤としての２‐ピペリジノ‐１‐アルカノール誘導体類 - Google Patents

抗虚血剤としての２‐ピペリジノ‐１‐アルカノール誘導体類

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JPH0735368B2
JPH0735368B2 JP2128116A JP12811690A JPH0735368B2 JP H0735368 B2 JPH0735368 B2 JP H0735368B2 JP 2128116 A JP2128116 A JP 2128116A JP 12811690 A JP12811690 A JP 12811690A JP H0735368 B2 JPH0735368 B2 JP H0735368B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、下記式（Ｉ），（II）および（III）により
規定される神経保護性（抗虚血性および刺戟性アミノ酸
リセプタ阻害）２−ピペリジノ−１−アルカノール誘導
体類；その医薬上許容しうる塩；たとえばアルツハイマ
ー氏病、ハンチントン氏病およびパーキンソン氏病など
の発作もしくはCNS退行性病の治療におけるこれら化合
物の使用方法；並びに或る種のその中間体に関する。
降圧剤として市販のインフェンプロジルは、相対的な立
体化学式 を有するラセミ型のいわゆるdl−エリスロ化合物であっ
て、多数の近縁同族体もこれと共通する用途を有する
［カロン等、米国特許第3,509,164号；カロン等，ドラ
グ・リサーチ，第21巻，第1992〜1999頁（1971）］。極
く最近、イフェンプロジルは抗虚血性および刺戟性アミ
ノ酸リセプタ阻害活性を有することが示された［ゴッチ
等、ジャーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメン
タル・テラピー，第247巻，第1211〜1221頁（1988）；
カーター等，同誌，第1222〜1232頁（1988）］。同じ
く、フランス特許第2546166号公報も参照することがで
きる。本発明により実質的に達成された目標は、この種
の良好な神経保護作用を有すると同時に、降圧作用が低
いか実質的にないような化合物を見出すことであった。
或る種の構造上関連する１−フェニル−３−（４−アリ
ール−４−アシルオキシピペリジノ）−１−プロパノー
ル類も、鎮痛剤として有用であることが報告され［米国
特許第3,294,801号］、さらに１−［４−（アミノ−お
よびヒドロキシ−アルキル）フェニル）−２−（４−ヒ
ドロキシ−４−トリルピペラジノ）−１−アルカノール
およびアルカノン類は鎮痛，高血圧防止、向精神もしく
は抗炎症活性を有すると報告されている［特開昭53−24
74号および特開昭53−59675号］。
本発明は、式： ［式中、ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル，（C2〜C6）アル
ケニルもしくは（C2〜C6）アルキニルであり； Ｘは水素、（C1〜C3）アルキル，ハロ,OR1,OCOR1,CO
2R1,SR1,NHR1,NHCOR1,CONH2もしくはCNであり； R1は水素もしくは（C1〜C3）アルキルであり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； ＹおよびY1は一緒になって式： であるか；またはＹおよびY1は別々であって、Ｙが水素
もしくはOHでありかつY1が であるか；またはＹが水素でありかつY1が であり； ｎは0,1,2もしくは３であり； ｍは0,1,2,3もしくは４であり； Q1は独立して上記Ｑと同じ意味を有し； X1は独立して上記Ｘと同じ意味を有し；かつ ＺはO,S,SOもしくはSO2である］ の化合物； 式： ［式中、Ｄは であり； Y2およびY3は一緒になって式： であるか；またはY2およびY3は別々であって、Y2がOHで
ありかつY3が であり； かつ R,R1,X,X1,Q,Q1,nおよびｍは上記の意味を有する］ の化合物；並びに 式： ［式中、Y4はＨであり；かつR,R1,Q,Q1,X,X1およびＺは
上記の意味を有する］の化合物、さらにこれら化合物の
医薬上許容しうる酸付加塩に向けられる。
「医薬上許容しうる酸付加塩」という表現は、限定はし
ないが、たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸
塩，硝酸塩，酸性硫酸塩，二水素燐酸塩，メシル酸塩，
マレイン酸塩およびコハク酸塩を包副することを意図す
る。この種の塩類は、常法により化合物（Ｉ），（II）
もしくは（III）の遊離塩基型を適する酸（一般に１モ
ル当量）と溶液中で反応させることにより製造される。
直接沈澱しないような塩は、一般に溶剤の濃縮および／
または非溶剤の添加によって単離される。
本発明の好適化合物は一般にＲをメチルとして有し、か
つ1S＊,2＊すなわちスレオ相対立体化学配置をプロパノ
ール連鎖の１−および２−位置に有し、すなわち式： を有する。
さらに、Ｒの意味とは無関係に、本発明の好適化合物は
ＹおよびY1或いはY2およびY3がそれぞれ別々であって、
さらにＹもしくはY2がOHであり、或いはY1を −Ｚ（C4H2Q1）X1とする式（Ｉ）もしくは（II）を有
し、或いは式（III）を有する。全ての場合、好適なＺ
はＳである。
さらに、本発明は医薬組成物、並びに中枢神経障害に罹
患した哺乳動物（特にヒト）の治療方法にも関し、この
方法は前記哺乳動物に神経保護上有効量の式（Ｉ），
（II）もしくは（III）の化合物を投与することを特徴
とする。この種の組成物および方法は発作、アルツハイ
マー氏病，パーキンソン氏病，ハンチントン氏病および
中枢神経系の関連障害の治療に特に価値がある。
さらに本発明は、式： ［式中、Ａ及びＢは一緒にになって酸素であって、これ
らが結合している炭素とは一緒にカルボニル基を形成
し、またはＡおよびＢは別々であってＡが水素でありか
つＢがヒドロキシであり； X2は水素、（C1〜C3）アルキル，ハロ,OR1,OR2,OCOR1,C
OOR1,SR1,SR2,NHR1,NR1R3,NHCOR1,CONH2もしくはCNであ
り;R1は水素もしくは（C1〜C3）アルキルであり； R2慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基であ
り； R3は慣用のアミノ保護基であり、 Y5およびY6は一緒になって であるか；またはY5およびY6は別々であってY5が水素も
しくはOHでありかつY6が であり；またはY5が水素でありかつY6が であり； X3は独立して上記X2の意味を有し； ただしＡおよびＢが別々である場合はX2およびX3の少な
くとも一方がOR2,SR2もしくはNR1R3であり； ＺはO,S,SOもしくはSO2であり； R,Q,Q1,nおよびｍは上記の意味を有する］ の中間化合物； 式： ［式中、Ｅは であり； X7およびY8は一緒になって であるか；またはY7およびY8は別々であってY7がOHであ
りかつY8が であり； A,B,R,R1,R2,R3,Q,Q1,X2,X3,nおよびｍは上記の意味を
有し、ただしＡおよびＢに関しては上記したと同様なた
だし書に従う］ の中間化合物；並びに 式： ［式中、全べての基は上記の意味を有し、ただしＡおよ
びＢに関しては上記したと同様なただし書に従う］ の中間化合物にも向けられる。
エンドとして特定した式（Ｉ）もしくは（IV）の化合物
は、ピペリジン環のエチレン架橋と同じ側にヒドロキシ
基もしくはオキシラン酸素を有する。
１−アルカノールである式（Ｉ）〜（IV）の化合物は不
整Ｃ−１炭素を有するが、Ｒが水素以外である化合物は
さらにアルカノールのＣ−２炭素に第２の不整中心を有
することが注目される。同様に、Ｒを水素以外とする１
−アルカノールである式（IV）〜（VI）の化合物は、Ｃ
−２不整炭素を有する。したがって、この種の化合物は
同等であるが反対の偏光面の回転を示す光学異性体に分
割しうることは、当業者に明らかであろう。たとえば、
これら化合物は全て、下記に例示するように光学活性酸
によるそのジアステレオマ付加塩の分別結晶化により分
割することができる。一方、アルコールは活性型の光学
活性酸または光学活性イソシアネートとの反応により誘
導されたエステルのクロマトグラフィーまたは分別結晶
化により分割することができる。或いは、或る種の本発
明による化合物の光学活性型は、適するアミンと光学活
性エポキシドとの下記に例示するような反応によって得
られる。したがって、本発明は、ラセミ型の本発明の化
合物のみに限定すると解釈してはならない。
上記式（Ｉ），（II）および（III）を有する本発明の
化合物は、求核性置換に続く得られたケトンからアルコ
ールへの還元により下記に詳述するように容易かつ一般
的に製造される。
一般に先駆体ケトンは、先ず最初に−OH,−SHおよび−N
HR1基が保護された形で、すなわち−OR2,−SR2もしくは
−NR1R3基となった。ＡおよびＢが一緒になって酸素で
カルボキシニル基を形成した式（IV），（Ｖ）および
（VI）の化合物として得られる。この種の保護ケトンは
一般に、適当に置換された２−ハロ,2−アルカンスルホ
ニルオキシ−もしくは２−アリールスルホニルオキシ−
１−アルカノンを適当に置換されたピペリジン誘導体で
求核性置換して生成され、たとえば式： ［式中、X4は典型的にはクロル，ブロム，メシルオキシ
もしくはトシルオキシである］ によって示される。この反応は一般に、求核性置換に典
型的な上下で行なわれる。２種にの反応体がいずれも入
手容易ならばほぼモル当量を使用しうるが、一方の反応
体のみがより容易に入手しうる場合はこれを過剰に使用
してこの二分子反応をより短い時間で完結させるのが好
適である。この反応は一般に少なくとも１モル当量の塩
基、なすなわち容易に入手しうる場合にはピペリジン誘
導体自身の存在下に行なわれるが、より一般的には求核
性ピペリジンに少なくとも匹敵する塩基強度を有する第
三アミンを用い、さらにたとえばエタノールのような反
応不活性溶剤中にて行なわれる。所望ならば、１モル当
量までもしくはそれ以上の沃化物（たとえばNaI、KI）
を添加して反応触媒とする。温度は臨界的ではないが、
一般により短時間で反応を完結させるべく若干高める
が、不当な分解をもたらすほど高くはしない。一般に50
〜120℃の範囲の温度にて充分である。便利には、温度
は反応混合物の還流温度である。
本明細書中に用いる「反応不活性溶剤」という用語は、
所望生成物の収率に悪影響を及ぼさないような、出発物
質、反応体、中間体もしくは生成物相互反応しないよう
なすべての溶剤を意味する。
所望ならば、保護型（OR2,SR2もしくはNR1R3）としてO
H,SHもしくはNHR1基を有するようなケトン中間体は、こ
の段階にて常法により保護解除することができる。たと
えば、R2がトリイソプロピルシリルもしくはｔ−ブチル
ジメチルシリルである場合、保護基は便利には弗化テト
ラブチルアンモニウム（一般にほぼ２モル当量）との、
たとえばテトラヒドロフランのような反応不活性溶剤に
おける反応により除去される。R2がベンジルであり或い
はR3はベンジルオキシカルボニルである場合、一般に保
護基は反応不活性溶剤における貴金属触媒上での慣用の
水添分解により除去され、たとえば触媒として10％Pd/C
を、好ましくは低圧力（たとえば１〜10気圧）かつ低温
度（たとえば20〜75℃）にて一般にたとえばメタノール
のような反応不活性溶剤中で用いる。
一般に、たとえばベンジルオキシカルボニル（これは一
般にケトン還元の前に除去される）のようなエステル基
もしくは保護基を有するケトン中間体の場合を除き、保
護基の事前の除去を伴ない或いは伴なわずに、ケトン中
間体を便利には一般には過剰量（たとえばモル対モル）
のLiAlH4による、たとえばテトラヒドロフランのような
反応不活性溶剤中における低温度（たとえば−15〜15
℃）の慣用の還元により、対応のアルコールまで変換す
る。或いは、ケトン中間体（特にエステル基を有するも
の）は、たとえばNaBH4のような緩和な水素化物還元剤
で還元され、この場合も一般に過剰量で使用され、たと
えばメタノールもしくはエタノールのようなプロトン溶
剤中にて一般に若干高い温度（たとえば15〜45℃）で行
なわれる。
ケトン還元後に所定位置に残留する保護基を、次いで上
記方法により除去する。たとえばオレフィン水素化、エ
ポキシ化およびエポキシドのナトリウム／液体アンモニ
ア還元、たとえば のような或る種の変換工程も適宜合成の後期にたとえば
ケトンを形成するカップリング後、保護基の除去後（非
保護基が変換を阻害しない限り）および／またはケトン
からアルコールへの還元後に行なわれる。
前記エポキシド化は、たとえばメチレン化合物をほぼ11
モル当量のｍ−クロル過安息抗酸とたとえばCH2Cl2のよ
うな反応不活性溶剤中で反応させることにより容易に達
成される。エポキシドからアルコールへの還元は慣用の
ナトリウム／液体アンモニアにより容易に達成され、こ
れは一般に液安の沸点より低い温度（たとえば−78℃、
すなわちアセトン−ドライアス浴の温度）にて、たとえ
ばテトラヒドロフランのような反応不活性溶剤の存在下
に行われる。
本発明による化合物の合成に必要とされる出発物質およ
び反応体は容易に市販品を入手することができ、文献記
載の方法により製造され、或いは後記製造例に示す方法
により得ることができる。
式（Ｉ），（II）および（II）の本発明による化合物
は、その抗虚血活性および刺激性アミノ酸リセプタを阻
害する能力に基づき選択的な神経保護活性を有すると同
時に、一般に降圧活性が低いかほとんどない。本発明に
よ化合物の抗虚血活性は、ゴッチ等とよびカーター等
（前記）の１種もしくはそれ以上の周知方法等により決
定される。刺激性アミノ酸リセプタを阻害する本発明に
よる化合物の能力は、次の新生児ラットの小脳における
cGMPのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸誘発（（NMDA）
上昇を阻害する能力として示される。10匹の８〜14日令
のウィスター種ラットから小脳を剔出し、直ちに４℃の
クレブス／重炭酸塩緩衝液（pH.7.4）に入れ、次いでマ
ックルベイン組織切断器（ニックル・ラボラトリー・エ
ンジニアリング・カンパニー，ゴムシャール，サリー，
英国）を用いて0.5×0.5mmの断面に切断する。得られた
小脳片を100mlのクレブス／重炭酸塩緩衝液（37℃）に
移し、これを連続的に95:5のO2/CO2で平衡化させる。小
脳片を、緩衝液を３回変換しながら90分間にわたって培
養する。次いで緩衝液デカントし、組織を遠心分離し
（1min,3200rpm）、次いで20mlのクレブス／重炭酸塩緩
衝液に再懸濁させる。250μ（約2mg）を取出し、1.5m
lの微量遠沈管に入れる。この遠沈管に10μの試験す
べき化合物を保存溶液から添加し、10分間培養した後
に、10μの2.5mMのNMDA溶液を添加して反応を開始さ
せる。最終のNMDA濃度は100μＭである。比較にはNMDA
を添加しない。これらチューブを37℃にて水浴中で振と
うしながら１分間培養し、次いで750μの50mMトリス
−Clと5mMのEDTA溶液を添加して反応を停止させる。こ
れらチューブを直ちに沸とう水浴中に５分間入れる。次
いで、各チューブの内容物を出力レベル３に設定された
プローブ音波処理装置により、15秒間にわたって音波処
理する。10μを取出し、蛋白をラウリー，アナリチカ
ル・バイオケミストリー、第100巻、第201〜220頁（197
9）の方法により測定する。次いで、これらチューブを
遠心分離し（5min,10,000×ｇ）、100μの上澄液を抜
取り、環式GMP（cGMP）のレベルをニュー・イングラン
ド・ヌクレア社（ボストン，マサチューセッツ）のcGMP
・RIA分析を用いて操作指示書に基づき分析する。デー
タは、蛋白1mg当りに発生したピコモルのcGMPとして示
す。望ましくない降圧活性も公知方法により、たとえば
カロン等（上記）の方法にしたがって測定する。
この種の選択的神経保護性の抗虚血性および刺戟性アミ
ノ酸阻害活性は、たとえば発作のような退行性CNS（中
枢神経系）；およびアルツハイマー氏病，パーキンソン
氏病およびハンチントン氏病；の治療における本発明に
よる化合物の貴重な用途を反映すると共に、血圧が下が
りすぎるようなことがない。神経保護量の式（Ｉ），
（II）もしくは（III）の化合物によるこの種の病気の
系統的治療において、投与量は典型的には投与経路とは
関係なく１回もしくは分割の投与にて約0.02〜10mg/kg/
日（１〜500mg/日，体重50kgのヒトの場合）である。勿
論、用いる化合物および個々の病気の性質に応じて、上
記範囲外の投与量も担当医により処方しうる。一般に、
傾向投与が好適である。しかしながら、患者が嚥下不能
であり或いは経口吸収が阻害されていれば、好適投与形
態は非傾向的（すなわち静脈内，筋肉内）或いは局部的
である。
本発明の化合物は、一般に式（Ｉ），（II）もしくは
（III）の化合物の少なくとも１種を医薬上許容しうる
ベヒクルもしくは希釈剤と共に含んでなる医薬組成品の
形態で投与される。この種の組成物は一般に、必要に応
じ固体もしくは液体のベヒクルもしくは希釈剤を用いて
常法により所望の製剤に処方される。経投与の場合は錠
剤，硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル，懸濁液，顆
粒，粉末などとすることができ、非経口投与には注射用
溶液もしくは懸濁液などとすることができ、さらに局部
投与の場合には溶液，ローション，軟膏，膏薬などとす
ることができる。
［実施例］ 以下、限定はしないが本発明を実施例により詳細に説明
する。
非水性反応は全て、便利のためかつ一般に収率を最大に
するため窒素下で行なった。溶剤／希釈剤は全て常法で
脱水し、或いは無水として購入した。反応は全て磁気攪
拌するか或いは機械攪拌した。NMRスペクトルは300MHz
で測定し、かつppm単位で示した。NMR溶剤は特記しない
限りCDCl3とした。IRスペクトルはcm-1単位で示し、一
般に強いピークのみを示す。
実施例１ ２−（３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［3,2,
1］−オクト−８−イル）−１−（４−（トリイソプロ
ピルシリルオキシ）フェニル）−１−プロパノン エタノール（75ml）における３−フェニルメチレン−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.09g,4.87ミリモ
ル）と４−（トリイソプロピルシリルオキシ）−α−ブ
ロモプロピオフェノン（1.88g,4.88ミルモル）とトリエ
チルアミン（1.5ml,10.76ミリモル）との混合物を22時
間還流させた。冷却後、エーテル（50ml）を添加し、混
合物を珪藻土で過した。液を濃縮し、シリカゲル
（２×６インチ，ヘキサン次いで酢酸エチル／ヘキサン
濃度勾配）でクロマトグラフにおけて、0.56g（23％）
の橙色油状生成物を得た;NMR 8.18（d,2H）,7.25（t,2
H）,7.12（d,3H）,6.86（d,2H）.6.29（s,1H）,4.08
（m,1H）,3.47−3.2n（m,2H）,2.75（m,1H）,2.75−2.3
7（m,2H）,2.03−1.72（m,4H）,1.6（m,1H;NMR溶剤に含
まれる水のピークに部分的にかくれている）， 1.40（d,3H）,1.25（m,3H）,1.09（d,18H）。
実施例２ ２−（３−フェニルメチレン−８−アジビシクロ［3.2.
1］オクト−８−イル）−１−（４−（トリイソプロピ
ルシリルオキシ）フェニル）−１−プロパノールの（1R
＊,2S＊）−および（1S＊,2S＊）−混合物 ０℃のテトラヒドロフラン（50ml）におけるLiAlH4（0.
61g,16.07ミリモル）のスラリーに、テトラヒドロフラ
ン（150ml）における先の実施例の標記生成物（8.04g,1
5.96ミリモル）を15分間かけて添加した。混合物を室温
にて15.5時間撹拌し、次いで慎重に水（1.2ml）で停止
し、珪藻土で過し、濃縮して黄色油状物（7.15g,89
％）を得た。この標記ラセミ混合物を、精製することな
く次の反応に直接使用した。
実施例３ （1S＊,2S＊）−および（1R＊,2S＊）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（３−フェニルメチレン−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−プロ
パノール 先の実施例の標記生成物（7.15g,14,14ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（250ml）に溶解し、弗化テラブチル
アンモニウム（28.5ml,28.5ミリモル，テトラヒドロフ
ラン中1M）を一度に全部添加した。この溶液を室温にて
18時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル（４×６イン
チ，酢酸エチル−ヘキサン濃度勾配に続くメタノール／
酢酸エチル濃度勾配）のクロマトグラフにかけて、先ず
最初にラセミ型（1S＊,2S＊）標記生成物（1.58g）、次
いで極性のより高いラセミ型（1R＊,2S＊）標記生成物
（2.88g）を得た。
［３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクト−８−イル側鎖にエチレン鎖の配置異性があるた
め、これら生成物のそれぞれは実際には２種のラセミ体
の混合物である］。
（1S＊,2S＊）生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶化させて、0.923gの白色固体を得た;mp.175−177℃;N
MR;4.10（t,J＝7.7Hz,1H）；分析値:C 78.77,H 7.90,N
3.92,計算値C 79.05,H 70.9,N 3.92。
（1R＊,2S＊）生成物を、さらに60％酢酸エチル／ヘキ
サン溶出でのラジアルクロマトグラフィーにより精製し
て、0.24gの無色油状物を得た。この油状物をエーテル
／ヘキサンから結晶化させて、0.17gの羽毛状固体（mp7
8.5〜85℃）を得た。この化合物のエーテル溶液中にHCl
ガスを３分間通気して、塩酸塩に変換した。白色沈澱物
を集め、エタノールから再結晶化させて（1R＊,2S＊）
塩酸塩をその半水塩として得た;mp.215−218℃;NMR（DM
SO−d6）:5.17（s,1H）および 4.60−3.93（m,2H）；分析値:C 70.00,H 7.45,N 3.35,1
/2H2Oにつき計算値:C 69.95,H 7.40,N 3.54。
実施例４ ２−（４−（フェニルチオ）ピペリジノ）−１−（４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１−
プロパノン 実施例１の手順にしたがい、４−フェニルチオピペリジ
ン（1.13g,5.85ミリモル）とトリエチルアミン（0.82m
l,5.88ミリモル）と４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−α−ブロモプロピルオフェノン（2.0g,5.83ミ
リモル）とから、21.5時間還流して標記生成物を製造し
た。生成物を酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出でのシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより単離し
た。収量は、黄色油状物としての標記生成物1.29gであ
った:NMR8.00（d,J＝9Hz,2H）,7.35（d,J＝7.8Hz,2H）,
7.25（m,3H）,6.81（d,J＝8.4Hz,2H）,4.00（q,J＝6.8H
z,1H）,3.03（m,1H）,2.91−2.87（m,1H）,2.80−2.76
（m,1H）,2.44（dt,J＝9.5,2.6Hz,1H）,2.29−2.19（m,
1H）,1.93−1.85（m,2H）,1.66−1.52（m,2H−溶剤から
の水によるピークに部分的にかくれていた）,1.22（d.J
＝7.1Hz,3H）,0.97（s,9H）,0.22（s,6H）。このクロマ
トグラフイーの際のその後のフラクションから、さらに
反応の際に脱シリル化された0.51gの副生物が得られ
た。この物質は、後記する手順により最終目標化合物に
変換することができる。
同じ方法により４−（トリイソプロピルシリルオキシ）
−α−ブロモプロピオフェノン（9.97g,25.9ミリモル）
を、２−（４−フェニルチオ）ピペリジノ）−１−（４
−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−１−
プロパノンとし、これをクロマトグラフして淡橙色油状
物とした。
8.32g;NMR8.00（d,J＝8.8Hz,2H）,7.37（dd,J＝1.5,8.4
Hz,2H）,7.29−7.18（m,3H）,6.86（d,J＝8.8Hz,2H）,
4.02（q,J＝6.8Hz,1H）,3.08−3.00（m,1H）,2.85（d,J
＝26.2Hz,1H）,2.75（d,J＝16.6Hz,1H）,2.45（dt,J＝1
1,2.6Hz,1H）,2.23（dt,J＝9.8,2.5Hz,1H）,1.96−1.88
（m,2H）,1.71−1.50（m,5H）,1.09（d,J＝7Hz,18H）。
実施例５ （1S＊,2S＊）−および（1R＊,2S＊）−２−（４−フェ
ニルチオ）ピペリジノ）−１−（４−チロイソプロピル
シリルオキシ）フェニル）−１−プロパノール 実施例２の方法により、先の実施例のトリイソプロピル
シリルオキシ生成物（8.32g,16.7ミリモル）を標記生成
物に変換し、これを酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出
を用いるシリカゲル上でのクトマトグラフィーにより異
性体を分離して、6.06gの極性の低い（1S＊,2S＊）標記
生成物の油状物とした;NMR7.41（d,J＝6.7Hz,2H）,7.32
−7.24（m,3H）,7.15（d,J＝8.5Hz,2H）,6.82（d,J＝8.
4Hz,2H）,4.14（d,J＝9.7Hz,1H）,3.11（m,1H）,2.88
（m,1H）,2.69（m,1H）,2.69−2.55（m,2H）,2.21（t,1
H）,2.03（m,2H）,1.85−1.58（m,3H）,1.35−1.20（m,
2H）,1.23（d,J＝15Hz,18H）,1.07（d,J＝7Hz,3H）；さ
らに0.2gの極性の高い（1R＊,2S＊）標記生成物を得た;
NMR7.35（d,J＝7Hz,2H）,7.28−7.16（m,3H）,7.08（d,
J＝9Hz,2H）,6.78（d,J＝9Hz,2H）,4.68（d,J＝5Hz,1
H）,3.10−2.98（m,1H）,2.98−2.87（m,1H）,2.75−2.
60（m,m,2H）,2.33（t,J＝8Hz,1H）,2.16（t,J＝11Hz,1
H）,1.91（t,J＝15Hz,2H）,1.70−1.48（m,2H）,1.32−
1.12（m,4H）,1.06（d,J＝9Hz,18H）,0.88−0.78（m,3
H）。
実施例６ （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−フェニルチオ）−ピペリジノ）−１−プロパノ
ール 方法Ａ ０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（25ml）におけ
るLiAlH4（0.11g,2.9ミリモル）のスラリーに、テトラ
ヒドロフラン（50ml）における実施例４の標記生成物
（1.29g,2.83ミリモル）を添加した。反応物を室温まで
２時間にわたり加温し、３時間還流させ、かつ72時間に
わたり攪拌し続けた。この混合物を慎重に水で停止し、
珪藻土で過した。液を湿潤固体まで濃縮し、これを
酢酸エチルに溶解しかつブラインで洗浄し、脱水（CaSO
4）濃縮して0.41gの白色固体を得、これをエーテル／ヘ
キサンから再結晶化させて0.16gの標記生成物を得た;mp
155−157℃;NMR4.12（d,1H）；分析値:C 69.57,H 7.2
8,N 3.95,計算値:C 69.94,H 7.34,N 4.08。この反応か
らのアルミナ塩を酢酸エチルにより24時間にわたってソ
ックスレー抽出した。これを濃縮して、さらに0.3gの生
成物を得た。
方法Ｂ 実施例３の方法により、先の実施例の（1S＊,2S＊）標
記生成物から同じ化合物を得た。
実施例７ （1R＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−（フェニルチオ）ピペリジノ）−１−プロパノ
ール 実施例３の手順にしたがい、実施例５の（1R＊,2S＊）
標記生成物（0.2g,0.4ミリモル）および弗化テトラブチ
ルアンモニウム（0.8ml,0.8ミリモル；テトラヒドロフ
ラン中1M）から、テトラヒドロフラン（5ml）中にて室
温で72時間反応して標記生成物を得た。これをシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（６×１インチ，酢酸
エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）で処理して0.14gの半
固体を得た。塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶化は
0.056gの白色固体を与えた;mp 124.5−126℃;NMR:4.72
（d,J＝4.1Hz,1H）；分析値:C 69.68,H 7.24,N 4.14計
算値:C 69.94,H 7.34,N 4.08。
実施例８ （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジノ）−１−プ
ロパノール 実施例６の標記生成物（0.13g,0.378ミリモル）をCH2Cl
2（20ml）に溶解し、ｍ−クロルペルオキシ安息香酸
（0.23g,1.133ミリモル）を一度に全部添加した。この
溶液を23時間攪拌し、沈澱した物質を別して0.514gの
白色固体を得、これは粗製の中間Ｎ−オキサイドであっ
た。これをメタノール（20ml）中にてパール装置で炭素
上10％パラジウム触媒（0.03g）により50psingの水素下
で水素化した。反応は６時間で完結し、これを珪藻土で
過し環縮して0.166gの黄色油状物を得た。油状物をCH
2Cl2に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機
相を脱水（MgSO4）濃縮して0.106gの黄色油状物を得、
これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて0.076gの
白色固体を得た;mp169〜175℃。
生成物の一部（0.045〜0.050g）を、さらに飽和重炭酸
ナトリウムおよび酢酸エチルと激しく15分間混合するこ
とにより精製した。相を分離させ、水相をさらに酢酸エ
チル（２×）で抽出した。有機相を合して脱水（CaS
O4）濃縮して無色油状物を得、これを酢酸エチルから結
晶化させて0.02gの白色粉末を得た;mp 195−196℃;NMR
7.88;4.15（d,J＝9.7Hz,1H;分析値:C 63.77,H 6.61,N
3.61,計算値:C 63.98,H 6.71,N 3.73。
実施例９ （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−（フェニルスルフィニル）ピペリジノ）−１−
プロパノール 実施例６の標記生成物（0.5g,1.46ミリモル）をCH2Cl2
（40ml）に溶解し、ｍ−クロルペルオキシ安息香酸（0.
3g,1.48ミリモル）を一度に全部添加した。室温にて一
晩攪拌した後、混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（６×１インチ，酢酸エチ
ル／ヘキサン濃度勾配）にかけて0.34gの粗生成物を白
色固体として得、これらを飽和NaHCO3と酢酸エチルとの
間に激しく攪拌しながら20分間分配させて精製した。相
を分離し、有機相を濃縮してグリース状固体を得、これ
を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、0.122gの白
色固体を得た;mp,110℃;NMR:4.16（長距離のカップリン
グd,J＝9.7Hz,1H）;HRMS360.1635,計算値:360.1626。
実施例10 １−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（４−
ベンジル−４−ヒドロキシペリジノ）−１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（50ml）中の４
−ヒドロキシ−４−ベンジルピペリジン（2.0g,10,46ミ
リモル）とトリエチルアミン（1.46ml,10.47ミリモル）
と４−ベンジルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン
（3.33g,10.43ミリモル）とを24時間還流して標記生成
物を製造した。酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出での
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ラセ
ミ生成物が得られた。収量は2.88g（64％）の黄色固体
であった;NMR8.06（d,2H）,752−7.08（m,10H）,6.97
（d,2H）,5.11（s,2H）,4.00（q,1H）,2.72（s,2H）,2.
72−2.53（m,2H）,2.43（t,1H）,1.85−1.39（m,6H）,
1.23（d,3H）。HRMS412.2348,計算値：（−OH）412.227
3。
実施例11 （1S＊,2S＊）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニ
ル）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−プロパノール NaBH4（0.25g,6.61ミリモル）を、エタノール（50ml）
における先の実施例の標記生成物（2.88g,6.70ミリモ
ル）の溶液に一度に全部添加した。混合物を室温にて20
時間攪拌すると、沈澱物が形成した。固体を別し、乾
燥して0.60gのこの実施例の標記生成物を得た;mp 147−
148℃;NMR:4.17（d,J＝10Hz,1H）IR（KBr）3387,3024,2
936,2909,1611,1513,1453,1239,1026,1011,695。上記反
応からの液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間
に分配し、相を分離させた。水相を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を合して水洗し、脱水（CaSO4）濃縮して2.8
2gの標記生成物をさらに得た。
実施例12 （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−
プロパノール 先の実施例の標記生成物（0.49g,1.14ミリモル）とテト
ラヒドロフラン（30ml）とを−78℃まで冷却し、アンモ
ニアガス（30ml）を混合物中に凝縮させた。ナトリウム
（0.082g,3.57ミリモル）に４回に分けて添加した。徐
々に青色に変化した反応物を15分攪拌し、次いで塩化ア
ンモニウム（0.29g）で停止した。反応物を室温まで昇
温し、アンモニアを沸とう除去した。反応物を濃縮し、
残留物を酢酸エチルに溶解し、水とブラインとで洗浄し
た。有機相を脱水（CaSO4）濃縮して0.39gを白色固体を
得た。ヘキサンからの再結晶化は0.19gのこの実施例の
標記生成物を与えた;NMR（DMSO−d6）7.25−7.11（m,5
H）,7.08（d,J＝8.2Hz,2H）,6.68（d,J＝8.6Hz,2H）,4.
14（s,1H）,4.09（d,J＝9.2Hz,1H）,3.33（s,2H）,3.30
（s,1H）,2.74（m,1H−NMR溶剤中に含まれる水のピーク
に部分的にかくれている）， 2.60−2.35（m,4H−NMR溶剤のピークに部分的にかくれ
ている）,1.70−1.44（m,4H）,0.63（d,J＝6.7Hz,3
H）。重水処理すると、4.14および3.30ppmのシングレッ
ト２本は消失した。
この生成物を酢酸エチルから再結晶化させて、精製物を
得た;mp 213−214℃;IR（KBr）3263,3023,2940,2917,16
15,1517,1453,1273,1221,1186,1020,1011,831,687。分
析値:C 73.73,H 8.03,N 4.01,計算値:C 73.87,H 7.97,N
4.10。
実施例13 １−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニ
ル）−２−（３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクト−８−イル）−１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（30ml）中の４
−ｔ−ブチルジメイルシリルオキシ−α−プロモプロピ
オフェノン（1.25g,3.65ミリモル）と３−フェニルチオ
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.8g,3.65ミリ
モル）とトリエチルアミン（0.51ml,3.65ミリモル）と
から、一晩還流してこと物質を製造した。生成物をシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた（10
％）酢酸エチル／ヘキサン溶出）;0.889g（51％）;NMR
8.13（d,J＝9Hz,2H）,7.38（m,2H）,7.30−7.15（m,3
H）,6.83（d,J＝9Hz,2H）,3.93（q,J＝7Hz,1H）,3.42−
3.28（m,3H）,2.05−1.56（m,9H）,1.32（d,J＝7Hz,3
H）,0.99（s,9H）,0.25（s,6H）； IR 2940,2840,1600,1390−1290（br）,910。
実施例14 １−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニ
ル）−２−（３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクト−８−イル）−１−プロパノールの（1R＊,
2S＊）−および（1S＊,2S＊）−混合物 実施例２におけると同様に、テトラヒドロフラン（24m
l）における先の実施例の生成物（0.85g,1.77ミリモ
ル）およびLiAlH4（0.153g,4.0ミリモル）から、一晩室
温で攪拌して標記生成物を得た。黄色油状物（0.78g,91
％）として単離されたのは、ラセミ型の標記生成物の混
合物であった。
実施例15 （1S＊,2S＊）−および（1R＊,2S＊）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（３−フェニルチオ−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−プロパノ
ール 先の実施例の標記生成物（0.78g,1.6ミリモル）を、実
施例３の手順にしたがい弗化テトラブチルアンモニウム
（1.6ml,1.6ミリモル；テトラヒドロフラン中1M）中に
て５分間の反応で脱シリル化した。ラセミ体で得られた
混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（50％酢酸エチル／ヘキサン溶出）により分離した。先
ず最初に（1S＊,2S＊）標記生成物が溶出した:0.133g;N
MR（DMSO d6）7.40−7.21（m,5H）,7.06（d,J＝8.5Hz,2
H）,6.63（d,J＝8.0Hz,2H）,4.35（d,J＝5.0Hz,1H）,3.
54−3.40（m,2H）,3.35−3.29（m,2H）,2.70−2.62（b
r,t,1H）,2.50（m,1H）,1.80−1.54（m,6H）,0.63（d,J
＝6.5Hz,3H）。
溶出を継続して（1R＊,2S＊）標記生成物を得た:0.102
g;NMR7.45−7.40（m,2H）,7.32−7.22（m,3H）,7.15
（d,2H）,6.76（d,2H）,4.80（d,1H）,3.60−3.52（m,2
H）,3.51−3.38（m,1H）,2.80−2.72（m,1H）,2.00−1.
55（m,8H）,0.68（2,3H）。この生成物（80mg）を、15m
lのエーテルに溶解して、乾燥HClを２分間通気して塩酸
塩に変換し、得られた油状固体をエーテルでトリチル化
して30mgを白色固体として得た。
実施例16 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１
−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）
−１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（50ml）におけ
る４−ヒドロコキシ−４−ベンジルヒペリジン（2.72g,
14.22ミリモル）と４−トリイソプロピルシリルオキシ
−α−ブロモプロピオフェノン（5.48g,14.22ミリモ
ル）とトリエチルアミン（2.0ml,14.35ミリモル）とか
ら、17時間還流して、この実施例の標記生成物を得、こ
れをクロマトグラフして4.92g（70％）の橙色油状物を
得た;NMR8.01（d,J＝8.8Hz,2H）,7.31−7.22（m,3H）,
7.18−7.15（m,2H）,6.87（d,J＝8.8Hz,2H）,4.03（q,J
＝6.7Hz,1H）,2.72（s,2H）,2.68−2.57（m,3H）,2.45
（dt,1H）,1.78−1.42（m,4H）,1.40−1.25（m,7H）,1.
10（d,J＝7Hz,18H）。
実施例17 （1S＊,2S＊）−および（1R＊,2S＊）−２−（４−ベン
ジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−トリイ
ソプロピルシリルオキシ）フェニル）−１−プロパノー
ル 先の実施例の標記生成物（4.92g,9.33ミリモル）をエタ
ノール（100ml）に溶解し、NaBH4（0.38g,10ミリモル）
を一度に全部添加した。室温にて一晩攪拌した後、この
実施例の（1S＊,2S＊）標記生成物を過により回収し
た;2.11g;NMR7.46−7.17（m,7H）,6.84（d,J＝7Hz,2
H）,4.18（d,J＝11Hz,1H）,2.86（br t,1H）,2.77（s,2
H）,2.70−2.42（m,4H）,1.89−1.55（m,6H）,1.30−1.
13（m,3H）,1.10（d,J＝8,6Hz,18H）,0.75（d,J＝6Hz,3
H）。
液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水（２
×）およびブラインで抽出し、脱水（CaSO4）濃縮して
2.33gの淡黄色固体を得た。これをシリカゲル（２×６
インチ，酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）でのフラ
ッシュクロマトグラフにかけて、さらに1.4gの（1S＊,2
S＊）生成物を得、次いで0.46gの（1R＊,2S＊）生成物
を得た;MNR 7.33−7.11（m,7H）,6.82（d,J＝8.6Hz,2
H）,4.77（d,J＝4H1,1H）,2.80−2.39（m,5H）,1.88−
1.43（m,6H）,1.31−1.13（m,8H）,1.08（d,J＝6Hz,18
H）,0.84（d,J＝6.9Hz,3H）。
実施例18 （1R＊,2S＊）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ
ピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
プロパノール 実施例３の方法により、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配
クロマトグラフィー溶出を用いて、先の実施例の（1
R＊,2S＊）標記生成物（0.46g,0.92ミリモル）から、0.
24g（74％）のこの実施例の標記生成物の一水塩に変換
した;mp 173−174℃;NMR （DMSOd6,D2O添加）7.21−7.1
2（m,5H）,7.04（d,J＝7.6Hz,2H）,6.64（d,J＝8.6Hz,2
H）,4.64（d,J＝8.6Hz,1H）,2.59（s,2H）,2.59−2.49
（m,5H‥NMR溶剤のピークに部分的にかくれている。）
1.50−1.31（m,4H）,0.82（d,J＝7Hz,3H）。分析値:C 7
0.26,H 7.96,N 3.85;計算値：一水塩につきC 70.17,H
8.13,N 3.90。
実施例19 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１
−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノン 80％収率にて実施例10におけると同様に作成した標記生
成物をエーテルから再結晶化させた:mp 119.5−120℃；
分析値:C 73.41,H 7.08,N 4.03,計算値:C 73.87,H 7.0
9,N 4.10。
実施例20 （1S＊,2S＊）−および（1R＊,2S＊）−２−（４−ベン
ジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１−プロパノール 実施例17におけると同様にして標記生成物を得、これを
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル濃度
勾配）により分離した。1S＊,2S＊生成物が先ず最初に8
4％収率で固体として溶出し、これをエタノール／エー
テルから再結晶化させた;mp 153.5−154.5℃。分析値:C
73.53,H 7.67,N 4.08,計算値:C 73.44,H 7.63,N 4.0
8。
次いで15％収率で溶出した1R＊,2S＊生成物をエタノー
ル／エーテルから再結晶化させた;mp 145−146℃；分析
値:C 73.18,H 7.59,N 4.16,計算値:C 73.44,H 7.63,N
4.08。
実施例21 ２−（３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［3,2,
1］オクト−８−イル）−１−（４−（ベンジルオキシ
フェニル）−１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、４−ベンジルオキシ−α−
ブロモプロピオフェノンから、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーして40〜60％収率で標記生成物を得
た:NMR 8.34（d,2H）,7.56−7.45（m,7H）,7.20（d,3
H）,7.30（d,2H）,6.36（s,1H）,5.14（s,2H）,4.13
（q,1H）,3.56−3.30（m,2H）,2.81（t,1H）,2.70−2.4
0（m,2H）,2.10−1.76（m,3H）,1.66（m,1H）,1.45（d,
3H）。
実施例22 （1S＊,2S＊）−２−（３−フェニルメチレン−８−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−（４−
ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノール 実施例３の手順にしたがい、1.25時間反応して標記生成
物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより純粋物とした:mp 145−148℃；分析値:C
81.69,H 7.46,N 3.02,計算値:C 81.97,H 7.57,N 3.1
9。
実施例23 （1S＊,2S＊）−２−（３−ベンジル−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−プロパノール 先の実施例１の標記生成物（0.23g,0.523ミリモル）を
テトラヒドロフラン（20ml）に溶解し、−78℃まで冷却
した。アンモニア（30ml）を溶液中に凝縮させた。ナト
リウム（0.06g,2.6ミリモル）を３回に分けて添加する
と、青色溶液が徐々に形成した。10分後、反応を過剰の
塩化アンモニウムで停止し、混合物を室温まで昇温して
アンモニアを蒸発させた。残留混合物を濃縮し、残留物
を酢酸エチルで抽出した。過および濃縮して0.24gの
油状固体を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィー（６×１インチ，酢酸エチル／ヘキサン
濃度勾配溶出に続くメタノールフラッシュ）で処理し
た。最初に出発物質が回収され、次いで生成物（0.07/
g）が溶出した。この生成物をさらに再結晶化（酢酸エ
チル／ヘキサン）によって精製した。この過程では一部
が失われたが、0.005gの白色固体生成物をベンジル基の
エピマの1:3混合物として得た； NMR 7.30−7.10（m,7H）,6.72（Ｊ＝8.5Hz）および6.71
（Ｊ＝8.6Hz）（相互に重なった一対のダブレット、計2
H）,4.11（d,J＝8.6Hz,1H）,3.45（s,1H）,3.31および
3.24（一対のs,1H）,2.73（Ｊ＝7.3Hz）および2.48（Ｊ
＝7.2Hz）（一対のd,2H）,2.61（クインテット,J＝7.6H
z,1H）,2.11（m,1H）,1.86−1.17（m,10H）,0.81（d,J
＝6.7Hz,3H）。
HRMS 352.2276,計算値:MH+につき352.2278。
実施例24 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１
−（４−クロルフェニル）−１−プロパノン 実施例10の手順にしたがい、72％収率で４−クロル−α
−ブロモプロピオフェノンから標記生成物を得、これを
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、エーテルから再結晶化させた:mp 135.5−136
℃；分析値:C 70,11,H 6.70,N 3.85,計算値:C 70,48,H
6.76,N 3.91。
実施例25 （1S＊,2S＊）−および（1R＊,2S＊）−２−（４−ベン
ジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−クロル
フェニル）−１−プロパノール 実施例17の手順にしたがって作成した標記生成物を、同
じクロマトグラフ法により分離した。1S＊,2S＊生成物
が70％収率で得られた； mp 159.5−160.5℃（エタノール／エーテル）；分析値:
C 70.13,H 7.50,N 3.91,計算値:C 70.08,H 7.28,N 3.8
9。
さらに、1R＊,2S＊生成物が７％収率で得られた;mp 15
0.5−151.5℃（エタノール／エーテル）；分析値:C 69.
62,H 7.38,N 3.92,計算値:C 70.08,H 7.28,N 3.89。
実施例26 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１
−（４−クロルフェニル）−１−エタノン 標記生成物を実施例10の手順にしたがい４−クロル−α
−ブロモアセトフェノンから76％収率で製造した;NMR
7.93（d,J＝8.5Hz,2H）,7.39（d,J＝8.6Hz,2H）,7.31−
7.16（m,5H）,3.74（s,2H）,2.74（s,2H）,2.73−2.71
（m,2H）,2.43（dt,J＝11.5,2.4Hz,2H）,1.80（dt,J＝1
2.7,4.3Hz,2H）,1.50（br d,J＝13.8Hz,2H）。
実施例27 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１
−（４−クロルフェニル）エタノール 実施例17の手順にしたがい、４−クロル−α−ブロモア
セトフェノンから83％収率にて作成した標記生成物を、
エタノール／エーテルから再結晶化させた。mp 151−15
2℃;NMR 7.34−7.18（m,9H）,4.67（dd,J＝10.5,3.5Hz,
1H）,4.18（br s,1H）,2.89−2.86（m,1H）,2.76（s,1
H）,2.68−2.47（m,3H）,2.41−2.31（m,2H）,1.73（d
q,J＝13.3,4.4Hz,2H）,1.58−1.50（m,2H）,1.24（s,1
H）。
実施例28 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１
−（４−フルオロフェニル）−１−エタノン 標記生成物を実施例10の手順にしたがい４−フルオロ−
α−ブロモアセトフェノンから59％収率で製造した;NMR
8.05−7.99（m,2H）,7.33−7.04（m,7H）,3.76（s,2
H）,2.83−2.71（m,4H）,2.43（dt,J＝11.5,2.1Hz,2
H）,1.82（dt,J＝12.7,4.3Hz,3H）,1.51（br d,J＝11.5
Hz,2H）。
実施例29 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１
−（４−フルオロフェニル）エタノール 実施例17の手順にしたがい85％収率で作成した標記生成
物を、エタノール／エーテルから再結晶化させた;mp 14
4.5−146℃;NMR 7.35−7.25（m,5H）,7.19（d,J＝6.4H
z,2H）,7.01（t,J＝8.7Hz,2H）,4.67（dd,J＝10.5,3.5H
z,1H）,4.18（br s,1H）,2.88（br d,J＝11.2Hz,1H）,
2.76（s,2H）,2.68−2.31（m,5H）,1.81−1.66（m,2
H）,1.58−1.50（m,2H）,1,28（s,1H）。
実施例30 エンド−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ）フ
ェニル）−２−（３′−フェニルスピロ［８−アザビシ
クロ［3.2.1］オクタン−3,2′−オキシラン］−８−イ
ル）−１−プロパノン 後記製造例13の標記生成物（0.72g,3.34ミリモル）と後
記製造例10の標記生成物（1.29g,3.35ミリモル）と炭酸
カリウム（0.93g,6.7ミリモル）とをテトラヒドロフラ
ン（80ml）中で合し、30時間還流した後、冷却し珪藻土
で過した。液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）、0.
77g（44％）の標記生成物をジアステレオマの混合物と
して得た。NMRスペクトルにて、δ3.65および3.60ppmで
エポキシドプロトンが観察された。
同様にして、後記製造例13の他の異性体から対応のエキ
ソ異性体を37％収率で製造した。ジアステレオマ生成物
の混合物におけるエポキシドプロトンが、NMRスペクト
ルにて3.80および3.86ppmで観察された。
実施例31 エンド−およびエキソ−（1S＊,2S＊）−および（1R＊,
2S＊）−１−（４−イトリイソプロピルシリルオキシ）
フェニル）−２−（３′−フェニルスピロ［８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクタン−3,2′−オキシラン］−８−
イル）−１−プロパノール 先の実施例のエンド生成物から、実施例17の手順により
この実施例のエンド生成物の混合物を82％収率で製造し
た。フラッシュクロマトグラフィーは先に溶出する純粋
な（1S＊,2S＊）異性体を与えた;NMR 7.34−7.23（m,5
H）,7.17（d,J＝8.5Hz,2H）,6.82（d,J＝8.5Hz,2H）,4.
02（d,J＝8Hz,1H）,3.65（s,1H）,3.45（br s,1H）,3.2
8（br s,1H）,2.68（クインテット,J＝7.2Hz,1H）,2.54
（dd,J＝13.8,3.2Hz,1H）,2.15（q,J＝8.6Hz,2H）,1.93
−1.72（m,4H）,1.40（d,J＝13.8Hz,2H）。より遅く溶
出する（1R＊,2S＊）異性体（これは4.81ppmにて特徴的
なNMR信号（br s,1H）を示す）は、（1R＊,2S＊）異性
体との混合物として得られた。
同様にして、先の実施例のエキソ異性体から対応のエキ
ソ異性体を（1S＊,2S＊）異性体と（1R＊,2S＊）異性体
との3:1混合物として82％収率で製造した。NMRスペクト
ルには、3.86および3.82ppmにてエポキシドプロトンが
見られた。
実施例32 エンド−（1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（３′−フェニルスピロ［８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−3,2′−オキシラン］−８−イル）
−１−プロパノール 実施例３の方法により、先の実施例のエンド−（1S＊,2
S＊）標記生成物を、この実施例の標記生成物まで62％
収率で変換させた； mp 204.5−205℃（クロロホルム／ヘキサン）;NMR 7.32
−7.25（m,5H）,7.17（d,J＝8.4Hz,2H）,6.73（d,J＝6.
6Hz,2H）,5.25（br s,1H）,4.01（d,J＝8.2Hz,1H）,3.6
6（s,1H）,3.47（br s,1H）,3.31（br s,1H）,2.65−2.
54（m,2H）,2.16（d,J＝8Hz,2H）,1.89−1.73（m,3H）,
1.44（br d,J＝13.9Hz,1H）,1.24（br d,J＝14Hz,1H）,
0.83（d,J＝6.7Hz,3H）。
実施例33 エンド−（1S＊,2S＊）−２−（３−ベンジル−３−ヒ
ドロキシ−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−８−イ
ル）−１−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フ
ェニル）−１−プロパノール 実施例31のエンド−（1S＊,2S＊）／（1R＊,2S＊）混合
物（0.19g,0.36ミリモル）をテトラヒドロフラン（20m
l）に溶解し、−78℃まで冷却した。アンモニア（30m
l）を溶液に凝縮させ、金属ナトリウム（0.08g）を少し
ずつ１時間かけて添加した。この時点で混合物は深青色
に変化した。反応物を10分間にわたり攪拌し、次いで固
体NH4Clで停止した。アンモニアを蒸発させ、残留混合
物を酢酸エチルと水との間に分配し、水層を新鮮な酢酸
エチルで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、
CaSO4で脱水し濃縮して0.18g（95％）の淡黄色油状物を
得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）により精製
して、0.1gの無色油状物を得た。これは（1S＊,2S＊）
標記生成物であった； NMR 7.33−7.25（m,3H）,7.18（d,J＝8.3Hz,4H）,6.84
（d,J＝8.4Hz,2H）,4.09（d,J＝7.5Hz,1H）,3.42（br
s,1H）,3.13（br s,1H）,2.70−2.58（m,3H）,2.11−1.
91（m,4H）,1.73−1.51（m,4H）,1.30−1.16（m,5H）,
1.09（d,J＝6.9Hz,18H）,0.86（d,J＝6.7Hz,3H）。
実施例34 エンド−（1S＊,2S＊）−２−（３−ベンジル−３−ヒ
ドロキシ−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−８−イ
ル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ
ール 実施例３の手順により、先の実施例の標記生成物からこ
の実施例の標記生成物を得、これをフラッシュクロマト
グラフィーおよび酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化
で精製した。38％収率； mp 162−163℃;13C−NMR 156.97,138.80,135.86,131,7
3,129.11,128.70,127.07,115.58,76.09,71.74,64.64,6
2.36,54.62,52.97,45.82,45,68,29.28,28.85,14.50。
先の実施例の手順により、実施例32の標記生成物を同じ
生成物まで変換させた。
実施例35 エキソ−（1S＊,2S＊）−および（1R＊,2S＊）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３′−フェニルス
ピロ［８−アジビシクロ［3.2.1］オクタン−3,2′−オ
キシラン］−８−イル）−１−プロパノール 実施例３の手順により、実施例31のエキソ−（1S＊,2S
＊）／（1R＊,2S＊）混合物を、この実施例の標記生成
物の混合物まで93％収率で変換した。（1S＊,2S＊）異
性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、エ
ーテル／ヘキサンから再結晶化させた。mp 115〜117
℃。溶出の遅いフラクションに含まれる少量成分（約25
％）の（1R＊,2S＊）異性体も、エーテル／ヘキサンか
ら再結晶化させた;mp 107〜110℃。
実施例36 １−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−プロパノン 実施例１の手順により、４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジンを、この実施例の標記生成物の透明油状物ま
で37％収率で変換させた； NMR 8.03（d,J＝8.5Hz,2H）,7.47（d,J＝8Hz,2H）,7.33
（t,J＝7.5Hz,2H）,7.26−7.24（m,1H）,6.89（d,J＝8.
5Hz,2H）,4.08（q,J＝7.5Hz,1H）,2.90−2.60（m,2H）,
2.25−2.10（m,2H）,1.85−1.75（m,2H）,1.65−1.55
（m,2H）,1.32−1.22（m,6H）,1.10（d,J＝7Hz,18H）。
実施例37 （1S＊,2S＊）−１−（４−トリイソプロピルシリルオ
キシ）フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−１−プロパノール 実施例17の手順により、先の実施例の標記生成物を、こ
の実施例の標記生成物まで87％収率で変換させた;mp 14
8−151℃;NMR 7.52（d,J＝7Hz,2H）,7.38（t,J＝7Hz,2
H）,7.30−7.25（m,1H）,7.19（d,J＝8.5Hz,2H）,6.84
（d,J＝8.5Hz,2H）,4.23（d,J＝9.5Hz,1H）,3.13−3.02
（m,1H）,2.80−2.58（m,3H）,2.30−2.08（m,2H）,1.9
0−1.78（m,2H）,1.29−1.17（m,3H）,1.09（d,J＝7Hz,
18H）,0.79（d,J＝6.5Hz,3H）。
実施例38 （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−
プロパノール 実施例３の手順にしたがい、先の実施例の標記生成物か
ら65％収率で製造した標記生成物を、エタノールから再
結晶化させた;mp.202−204℃；分析値:C 71.95,H 8.09,
N 4.26,エタノール1/2分子付加物についての計算値:C 7
1.97,H 8.05,N 4.00。
実施例39〜76 先の実施例の方法を用いて、次の化合物をさらに製造し
た。最終工程での精製後収率も付記する： 39. ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール;42
％;mp 98〜99℃（エタノールから）。
40. （1S＊,2S＊）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロ
キシピペリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−１
−プロパノール;36％;mp 145.5〜146℃（エタノール／
エーテルから）。
41. （1S＊,2S＊）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロ
キシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−ペンタノール;55％;mp 158〜159℃（エタノール／
エーテルから）。
42. （1R＊,2S＊）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロ
キシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−ペンタノール;37％:mp 156〜157℃（エーテルか
ら）。
43. （1S＊,2S＊）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロ
キシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−ブタノール;53％;mp 190〜191℃（エタノールか
ら）。
44. （1S＊,2S＊）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロ
キシピペリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−１
−ブタノール;61％;mp 143〜144℃（酢酸エチル／ヘキ
サン濃度勾配溶出によるシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製）。
45. ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−（４−シアノフェニル）エタノール;52％;mp
142〜143℃（エタノール／エーテル／ヘキサンか
ら）。
46. ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノール;43
％;mp 172〜173.5℃（エタノールから）。
47. ２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノール;76
％;mp 198〜199℃（エタノールから）。
48. １−（４−クロルフェニル）−２−（４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール;63％mp 15
5.5〜157℃（エタノール／エーテルから）。
49. （1S＊,2S＊）−２−（４−クロルフェニル）−４
−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−プロパノール;58％;mp 204〜206℃（酢酸
エチルから）。
50. ２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−（２−チエニル）エタノール;54％;mp 167〜
168℃（エタノールから）。
51. （Ｓ＊,2S＊）−エキソ−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−（３−（２−チエニルチオ）−８−アザ
ビシクロ「3.2.1］オクト−８−イル）−１−プロパノ
ール;38％;mp 127.5〜129℃（酢酸エチル／ヘキサンか
ら）。
52. （1R＊,2S＊）−エキソ−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−（３−（２−チエニルチオ）−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−プロパノ
ール;19％;mp 141〜142.5℃（酢酸エチルから）。
53. （1S＊,2S＊）エキソ−２−（３−（４−クロルフ
ェニルチオ）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−８
−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロ
パノール;84％;mp 181〜182.5℃（酢酸エチルから）。
54. （1R＊,2S＊）−エキソ−２−（３−（４−クロル
フェニルチオ）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
８−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プ
ロパノール;94％;mp 154〜156℃（酢酸エチル／ヘキサ
ンから）。
55. （1S＊,2S＊）エキソ−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（３−（４−メトキシフェニルチオ）−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−プ
ロパノール;55％;mp 118〜119℃（酢酸エチル／ヘキサ
ンから）。
56. （1R＊,2S＊）−エキソ−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル−２−（３−（４−メトキシフェニルチオ）−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−８−イル）−１−プ
ロパノール;37％;mp 72〜75℃（酢酸エチル／ヘキサン
濃度勾配溶出を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィーおよびヘキサントリチル化）。
57. １−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノー
ル;34％;mp 152〜153℃（エタノール／エーテルか
ら）。
58. １−（４−アセタミドフェニル）−２−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール;34％;
mp 217.5〜218℃（エタノールから）。
59. （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−［４−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）
ピペリジノ］−１−プロパノール;51％;mp 200〜201℃
（酢酸エチルから）。
60. （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−フェニルプロピ
ル）ピペリジノ］−１−プロパノール;46％;mp 200.5〜
201℃（酢酸エチルから）。
61. （1S＊,2S＊）−２−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−プロパノール;37％;mp 197〜198
℃（酢酸エチルから）。
62. １−（４−シアノフェニル）−２−（４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール;51％;mp 1
40〜140.5℃（エタノール／エーテルから）。
63. （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）
ピペリジノ］−１−プロパノール;41％;mp 188〜189
℃。
64. １−（４−カルバモイルフェニル）−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール;23
％;mp 213.5〜215℃（エタノールから）。
65. （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−（３−エンド−ヒドロキシ−３−フェニル−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン−８−イル）−１−プ
ロパノール;60％;mp 216〜217℃（エタノール／エーテ
ルから）。
66. （1S＊,2S＊）−１−（４−フルオロフェニル）−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１
−プロパノール;44％;mp 177〜179℃（エタノールか
ら）。
67. （1R＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−
１−プロパノール;25％;mp 152〜155℃（エタノールか
ら）。
68. （1S＊,2S＊）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル
ピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノール;50％;
mp 149〜152℃（酢酸エチル／ヘキサンから）。
69. （1S＊,2S＊）−１−（４−クロルフェニル）−２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−
プロパノール;38％;mp 192〜194℃（エタノールか
ら）。
70. １−（４−アミノフェニル）−２−（４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジノ）−１−エタノール;47
％;mp 156.5〜158℃（酢酸エチル／エーテルから）。
71. （1S＊,2S＊）−２−（３−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−プロパノール;71％;mp 134〜136℃。
72. （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロリジノ）−
１−プロパノール;56％;mp 74〜78℃。
73. （1S＊,2S＊）−１−（４−クロルフェニル）−２
−［４−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）ピペ
リジノ］−１−プロパノール;33％;mp 152〜154℃（エ
タノールから）。
74. （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−フェニルブチル）
ピペリジノ］−１−プロパノール;44％;mp 191〜192℃
（エタノールから）。
75. １−（４−カルボキシフェニル）−２−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール;98％;
mp 254.5〜255℃（水から）。
76. ２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エ
タノール;57％;mp 138.5〜139.5℃（エタノール／エー
テルから）。
実施例77 （Ｒ−１−（４−クロルフェニル）−２−（４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール ４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（177mg,1ミ
リモル）を乾燥テトラヒドロフラン（13ml）に溶解し、
攪拌しながら窒素雰囲気にて−15℃まで冷却した。ブチ
ルリチウム（0.8ml,2ミリモル）,2.5Mを３分間かけて滴
下した。
（−）−Ｒ−１−（４−クロルフェニル）エチレンオキ
サイド（155mg,1ミリモル;J.Am、Chem.Soc.第109巻，第
7925頁（1987）;J.Org.Chem.第53巻，第2861頁（1988）
を1mlのテトラヒドロフランに溶解し、さらに1mlですす
いでこれらを冷反応物に添加した。混合物を室温まで昇
温し、最終的に一晩還流させた。混合物を室温まで冷却
し、固体NaHCO3で停止した。粗製反応物を、酢酸エチル
−ヘキサン濃度勾配溶出によりシリカゲル上で直接にク
ロマトグラフ処理した。生成物を含有するフラクション
を慎重にシリカゲル上で50％酢酸エチル−ヘキサン溶出
により再クロマトグラフ処理して、112mg（33％）の生
成物を油状フォームとして得た。エーテル−ヘキサンで
のトリチル化は、110〜113℃の融点を有するクリーム色
の生成物15.2mgを与えた；［α］Ｄ＝−18゜。
旋光度以外は同じ物理的性質を有する（Ｓ）−１−（４
−クロルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ）エタノールを、同様にして（＋）−Ｓ
−１−（４−クロルフェニル）エチレンオキサイドから
製造した。
実施例78 （1S,2S）−および（1R,2R）−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）−１−プロパノールの鏡像体 （＋）−酒石酸（300mg,2ミリモル）を30mlの温メタノ
ールに溶解した。ラセミ型1S＊,2S＊−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）プロパノール（655mg,2ミリモル）を一
度に全部添加した。攪拌しながらゆっくり昇温すると、
無色の均質溶液が得られた。室温にて24時間静置する
と、319mg（66％）の羽毛状の白色沈澱物が得られた。
この生成物をメタノールから再結晶化させて、263mgの
右旋性の標記生成物の（＋）−酒石酸塩を白色固体とし
て得た;mp 206.5〜207.5℃；［α］Ｄ＝−36.2゜。この
塩（115mg）を50mlの飽和NaHCO3に添加した。酢酸エチ
ル（5ml）および混合物を激しく30分間攪拌した。水相
を酢酸エチルで反復抽出した。有機層を合してブライン
で洗浄し、硫酸カルシウムで脱水し濃縮した。トビ色の
残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させて、32
mg（39％）の白色の右旋性標記生成物を得た:mp 203−2
04℃；［α］Ｄ＝＋56.9゜。分析、計算値:C20H25NO3:
C,73.37;H,7.70;N,4.28。実測値:C,72.61;H,7.45;N,4.2
1。
上記（＋）−酒石酸塩からの液を100mlの飽和NaHCO3
水溶液で処理し、酢酸エチルで充分抽出した。有機抽出
物を合してブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水し
濃縮して、380mgの（部分的に分割された）出発物質を
回収した。この物質を30mlのメタノール中で上記に準
じ、（−）−酒石酸（174mg）で処理した。24時間静置
した後、過すると320mg（66％）の生成物が得られ、
これをさらにメタノールから再結晶化させて239mgの左
旋性の標記生成物の（−）−酒石酸塩を得た;mp 206.5
−207.5℃；［α］Ｄ＝＋33.9゜。これを上記に準じ左
旋性の標記生成物まで49％収率にて変換させた;mp 204
−205℃；［α］Ｄ＝−58.4゜。分析、実測値:C,72.94;
H,7.64;N,4.24。
実施例79 （1S＊,2S＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニルピリド）−
１−プロパノール 実施例1,2および３の方法により、４−（トリイソプロ
ピルシリルオキシ）−α−プロモプロピオフェノンと1,
2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニルピリジンとを、こ
の実施例の標記生成物まで変換した。最終工程の収率は
14％であった;mp 208〜211℃（分解）。
製造例１ ８−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボニル）−３−
フェニルメチレン−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン テトラヒドロフラン（400ml）におけるベンジルトリフ
ェニルホスホニウムクロライド（13.26g,34.1ミリモ
ル）の溶液を−78℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキ
サン中2.5Mの溶液13.6ml,34ミリモル）を添加した。均
質な橙色の混合物が得られ、これを−78℃にて５分間攪
拌し、次いで０℃まで昇温した。溶液はほぼ均質な赤色
となり、これにテトラヒドロフラン（20ml）における、
Ｎ−2,2,2−トリクロルエトキシカルボニルトロピノン
（7.1g,23.3ミリモル;Montzka等、Tetrahedron Letter
s,第14巻，第1325頁,1974）を入れさらに20mlですすい
だ。反応物を４日間還流させ、冷却過した。液を濃
縮して粘性の褐色油状物を得た。最初にヘキサン、次い
で酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配を用いるシリカゲル
（３×６インチ）でのフラッシュクロマトグラフィー
は、7.87gの白色固体生成物（74％）を与えた;mp 88−8
9℃,ir（KBr）3437,2958,1700,1445,1425,1321,1125,71
1。分析値:C 54.89,H 4.82,N 3.77,計算値:C 54.49,H
4.84,N 3.74。
製造例２ ３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［3.2.1］オ
クタン 先の製造例の標記生成物（1.0g,2.67ミリモル）と亜鉛
粉末（0.88g,13.46ミリモル）と酢酸（50ml）との混合
物を一晩攪拌した。次いで反応物を70℃にて22時間加熱
してから、冷却濃縮した。残留物をエーテル／酢酸エチ
ルと飽和NaHCO3溶液との間に分配し、混合物を30分間攪
拌し、珪藻土により過した。水相を分解し、さらに酢
酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合して水および
ブラインで洗浄し、脱水（CaSO4）濃縮して0.5gの淡黄
色油状物を得た。この油状物を10％HClに溶解して、さ
らに精製した。酸性溶液を酢酸エチル（２×）で抽出し
た。酸性の層を氷上で水酸化ナトリウムにより中和し、
酢酸エチル中に逆抽出した。有機層を脱水（CaSO4）濃
縮して0.24g（48％）の淡黄色油状物を得た;NMR7.24
（m,2H）,7.13（d,J＝6.6Hz,3H）,6.28（s,1H）,3.52
（br d,J＝28.2Hz,2H）,2.56（t,J＝15.4Hz,3H）,2.26
（d,J＝14.7Hz,1H）,2.12（d,J＝13.9Hz,1H）,1.64（m,
3H）,1.40（m,1H）。
これに代わり、生成物の水溶液をHClガスで処理するこ
とにより塩酸塩に変換することもできる。
製造例３ ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオフェ
ノン ４−ヒドロキシプロピオフェノン（15g,100ミリモル）
およびイミダゾール（17g,250ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド（50ml）に溶解させた。ジメチルホルムアミ
ド（40ml）におけるｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド（19.6g,130ミリモル）を室温にて滴下した。混合物
を18時間攪拌し、水（300ml）で希釈しエーテル（４×2
00ml）で抽出した。エーテル層を合して1M塩化リチウム
およびブラインで洗浄し、脱水（CaSO4）濃縮して油性
固体を得、これを1:10の酢酸エチル：ヘキサンを溶出剤
として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フにかけて26gの標記生成物を得、さらにショートパス
蒸留で精製して23.2g（88％）の精製された標記生成物
を吸湿性白色固体として得た;mp 30−31℃;NMR 7.76
（d,J＝Hz,2H）,6.74（d,J＝Hz,2H）,2.82（q,J＝Hz,2
H）,1.09（t,J＝Hz,3H）,0.87（s,9H）,0.11（s,6H）。
製造例４ ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ブロモ
プロピオフェノン ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオフェ
ノン（20g,75.8ミリモル）を酢酸（300ml）に溶解し、
臭素（3.9ml,75.8ミリモル，酢酸30ml中）を滴下した。
臭素の橙色は約１分間保たれたが、添加するにつれて反
応物は急速に脱色された。この反応物をさらに１時間攪
拌し、次いで濃縮し、残留物をシリカゲル（ヘキサン溶
出）でフラッシュクロマトグラフ処理して7.12gの油状
生成物を得た;NMR 7.92（d,J＝9Hz,2H）,6.86（d,J＝9H
z,2H）,5.22（q,J＝6.5Hz,1H）,1.85（d,J＝6.5Hz,3
H）,0.96（s,9H）,0.22（s,6H）。13C NMR 76.73,59.5
5,40.47,38.59,37.68,25.42。
製造例５ ０−メタンスルホニルトロピン トロピン（14.2g,100ミリモル）をCH2Cl2（210ml）に溶
解し、トリエチルアミン（23ml,160ミリモル）を添加し
た。塩化メタンスルホニル（9.3ml,120ミリモル）を急
速に滴下すると、塩化メチレン溶液は除去に還流し始め
た。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで0.5M冷水酸化
ナトリウムと水とブラインとで抽出し、相分離紙により
過して脱水し、濃縮して13.8g（65％）の標記生成物
を黄色固体として得た;NMR 4.88（t,J＝5Hz,1H）,3.10
−3.05（m,2H）,2.94（s,3H）,2.22（s,3H）,2.20−2.1
0（m,2H）,2.02−1.88（m,6H）。
製造例６ ３−フェニルチオ−８−メチル−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタン NaH（油中60％;2.77g,69ミリモル）をヘキサン（３×）
で洗浄し、テトラヒドロフラン（300ml）に懸濁させ
た。テトラヒドロフラン（25ml）におけるチオフェノー
ル（6.5ml,63ミリモル）を５分間かけて滴下した。水素
発生を伴い生成した乳白色懸濁物を10分間攪拌し、次い
で０−メタンスルホニルトロピン（13.8g,63ミリモル，
テトラヒドロフラン25ml中）を一度に全部添加した。混
合物を一晩還流させ、冷却しかつ珪藻土で過してエー
テル洗浄した。液を酢酸エチルで希釈し、冷1M水酸化
ナトリウムと水とブラインとで洗浄し、脱水（CaSO4）
濃縮して11.48g（78％）の標記生成物を黄色固体として
得た;NMR 7.50−7.18（m,5H）,3.32−3.21（m,1H）,3.1
5−3.09（m,2H）2.25（s,3H）,2.02−1.94（m,2H）,1.7
9−1.72（m,4H）,1.60−1.51（m,2H）;13C NMR134.8,13
2.3,128.8,126.9,61.16,39.21,38.38,37.72,26.42。
製造例７ ３−フェニルチオ−８−（2,2,2−トリクロルエトキシ
カルボニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン 先の製造例の標記生成物（11.48g,49.3ミリモル）と炭
酸カリウム（0.75g,5.4ミリモル）とをベンゼン（200m
l）と混合し、2,2,2−トリクロルエチルクロルホルメー
ト（7.5ml,54.4ミリモル）を急速に添加した。反応物を
２時間にわたり還流し、冷却過して濃縮した。橙色油
状残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3および次いでブ
ラインにより洗浄し、脱水（CaSO4）濃縮した。残留物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサンおよび次いで５％酢酸エチル／ヘキサン溶出）に
より精製して、最初に未反応のチオフェノールを先の反
応物から回収し、次いで標記生成物を黄色油状物（13g,
67％）として得た;NMR 7.42−7.23（m,5H）,4.72（AB
q,J＝12Hz,2H）,4.35−4.30（m,4H）,2.73（ヘプテッ
ト,J＝6Hz,1H）,2.05−1.68 M,6H）。
この油状物をヘキサンでのトリチル化により固化させ
た;mp 83−84.5℃；分析値C 48.47,H 4.58,N 3.48,計算
値:C 48,68,H 4.60,N 3.55。
製造例８ ３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン 先の製造例の標記生成物（13.0g,33ミリモル）を酢酸
（400ml）に溶解し、亜鉛粉末（11g,168ミリモル）を添
加した。混合物を100℃で一晩加熱し、次いで濃縮し、
残留物をCH1Cl2と飽和NaHCO3溶液との間に分配させた。
得られたエマルジョンを珪藻土で過して清澄化させ
た。相を分離し、有機層を相分離過紙で脱水し、濃縮
して6.1g（84％）の標記生成物を黄色油状物として得、
これは静置すると固化した;NMR 7.38−7.36（m,2H）,7.
29−7.20（m,3H）,3.52（s,2H）,3.36（ヘプテット,J＝
6Hz,1H）,1.94−1.54（m,8H）;13C NMR 134.0,132.43,1
28.83,127,06,54.93,40.81,39.01,28.98。
製造例９ ４−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロピオフェノ
ン 製造例３の方法により、４−ヒドロキシプロピオフェノ
ンおよびトリイソプロピルシリルクロライドを、この実
施例の透明油状標記生成物まで100％収率で変換させた;
NMR 7.87（d,J＝8.5Hz,2H）,6.89（d,J＝8.5Hz,2H）,2.
94（q,J＝7Hz,2H）,1.32−1.15（m,3H）,1.20（t,J＝7H
z,3H）,1.09（d,J＝7Hz,18H）。
製造例10 ４−（トリノイソプロピルシリルオキシ）−α−ブロモ
プロピオフェノン 先の製造令の標記生成物（60.63g,198ミリモル）をCCl4
（1100ml）に溶解し、臭素の溶液（11ml,210ミリモル,6
0mlのCCl4中）を滴下した。15分後には臭素溶液を加え
ても脱色しなくなっているが、この時点で酢酸（1.0m
l）を２回に分けて添加した。この溶液は20分間で脱色
され、添加はかなり急速に終わる。混合物をさらに15分
間攪拌し、揮発性HBrの一部を窒素流により除去した。
反応物を水（600ml）に注ぎ込み、相を分離させた。有
機層を水と飽和NaHCO3と水とブラインとで順次洗浄し、
脱水（CaSO4）濃縮して76.2g（100％）のこの実施例の
標記生成物を透明な黄色油状物として得た;NMR 7.94
（d,J＝9Hz,2H）,6.91（d,J＝9Hz,2H）,5.24（q,J＝6.5
Hz,1H）,1.87（d,J＝6.5Hz,2H）,1.33−1.17（m,3H）,
1.10（d,J＝7Hz,18H）。
製造例11 ４−フルオロ−α−ブロモプロピオフェノン 製造例４に準じ標記生成物を、蒸留後収率86％収率で製
造した。これを、エタノールから再結晶化させて白色結
晶固体を得た;mp 33−34℃，分析値:C 46.67,H 3.38,計
算値:C 46.78,H 3.49。
製造例12 ４−クロル−α−ブロモプロピオフェノン 製造例10の手順にしたがい、98％収率で製造した生成物
を、エタノールから再結晶化させた;mp 78−79℃；分析
値:C 43.74,H 3.17,計算値:C 43.67,H 3.26。
製造例13 エシド−およびエキソ−８−（2,2,2−トリクロルエト
キシカルボニル）−３′フェニルスピロ［８−アザビシ
クロ［3.2.1］オクタン−3,2′−オキシラン］ 製造例２の標記生成物（5.0g,13.34ミリモル）をCH2Cl2
（80ml）に溶解し、ｍ−クロル過安息香酸（2.7g,13.35
ミリモル,85％純度）を添加した。室温にて一晩攪拌し
た後、混合物を飽和NaHCO3および次いで水とブラインと
で抽出し、相分離紙で脱水し濃縮して5.3gのガラス質の
黄色油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフ
にかけた（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）。回収
した出発物質が最初に溶出し、次いでより急速に移動す
るエンドエポキシド生成物（2.23g,42.8％）（mp 78−7
9℃；分析値:C 52.75,H 4.44,N 3.20,計算値:C 52.26,H
4.64,N 3.59）を得、最後により遅く移動するエキソエ
ポキシド生成物（2.32g,44.5％）（mp 107−108℃;.分
析値:C 52.34,H 4.40,N 3.54;計算値はエンド異性体と
同じ）を得た。
製造例14 エンド−およびエキソ−３′−フェニルスピロ［８−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン−3,2′−オキシラン］ 先の実施例でより急速に移動したエンド生成物（1.55g,
3.97ミリモル）をテトラヒドロフラン（30ml）に溶解
し、亜鉛粉末（9.3g,142ミリモル）および１モルの燐酸
一カリウム（10ml）を添加した。一晩攪拌した後、混合
物を水（10ml）で希釈し、pHをNaCO3により10〜11に調
整し、かつ珪藻土で過し、酢酸エチルと水とで洗浄し
た。液と洗液とを合した水層を分離し、新たな酢酸エ
チルで洗浄した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱
水（CaSO4）。かつストリッピングして0.85g（100％）
のエンド標記生成物を黄色油状物として得た。ショート
パス蒸留（110〜115℃の浴温,0.5mm）によりエンド標記
生成物を透明な無色油状物として得た;NMR 7.34−7.23
（m,5H）,3.63−3.60（m,2H）,3.55（m,1H）,2.36（dd,
J＝14.1,3.5Hz,1H）,2.17−2.12（m,2H）,1.83−1.81
（m,2H）,1.70−1.61（m,2H）,1.42（dt,J＝11.9,2.2H
z,1H）,1.18（dt,J＝14.5,2.3Hz,1H）。HRMS 215.1301,
計算値:215.1308。
同じ方法により、先の製造例でより遅く移動した異性体
を、対応のエキソ異性体まで96％収率にて変換させ、シ
ョートパス蒸留により精製した（110−125℃浴温,0.8m
m）;mp 114,5−116℃。分析値:C 77.97,H 8.05,N 6.44,
計算値:C 78.10,H 7.96,N 6.51。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 451/04 451/06 491/107 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＢ 9454−4Ｃ ＡＡＭ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中は、ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル，（C2〜C6）ア
    ルケニルもしくは（C2〜C6）アルキニルであり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； Ｘは水素、（C1〜C3）アルキル，ハロ,OR1,OCOR1,CO
    2R1,SR1,NHR1,NHCOR1,CONH2もしくはCNであり； R1は水素もしくは（C1〜C3）アルキルであり； ＹおよびY1は一緒になって式： であるか；またはＹおよびY1は別々であって、Ｙが水素
    もしくはOHでありかつY1が であるか；またはＹが水素でありかつY1が であり； ｎは0,1,2もしくは３であり； ｍは0,1,2,3もしくは４であり； Q1は独立して上記Ｑと同じ意味を有し； X1は独立して上記Ｘと同じ意味を有し；かつ ＺはO,S,SOもしくはSO2である］ の化合物、またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒがメチルであって1S＊,2S＊相対立体化
    学配置： を有する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＱがCH＝CHであり、Ｘが４−ヒドロキシで
    あり、かつＹおよびY1が別々である請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】ＹがＨもしくはOHであり、かつY1がベンジ
    ルである請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】式： ［式中、Ｄは であり； ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル，（C2〜C6）アルケニルも
    しくは（C2〜C6）アルキニルであり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； Ｘは水素、（C1〜C3）アルキル，ハロ,OR1,OCOR1,CO
    2R1,SR1,NHR1,NHCOR1,CONH2もしくはCNであり； R1は水素もしくは（C1〜C3）アルキルであり； Y2およびY3は一緒になって式： であるか；または Y2およびY3は別々であって、Y2がOHでありかつY3が であり； Q1は独立して上記Ｑと同じ意味を有し； X1は独立して上記Ｘと同じ意味を有し； ｎは0,1,2もしくは３であり；かつ ｍは0,1,2,3もしくは４である］ の化合物、または医薬上許容しうる酸付加塩。
  6. 【請求項６】ＱがCH＝CHであり、Ｘがフェニル環の４−
    位置で置換されかつヒドロキシ，フルオロもしくはクロ
    ルであり、かつY2およびY3が別々である請求項５記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】Ｒが水素であり、Ｘが４−ヒドロキシであ
    り、Y3がベンジル,2−フェニルエチルもしくは３−フェ
    ニルプロピルである請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒがメチルであって、1S＊,2S＊相対立体
    化学配置： を有する請求項６記載の化合物。
  9. 【請求項９】式： ［式中、ＲはＨ、（C1〜C6）アルキル，（C2〜C6）アル
    ケニルもしくは（C2〜C6）アルキニルであり； ＱおよびQ1はそれぞれ独立してＳもしくはCH＝CHであ
    り； ＸおよびX1はそれぞれ独立してＨ、（C1〜C3）アルキ
    ル，ハロ,OR1,OCOR1,COOR1,SR1,NHR1,NHCOR1,CONH2もし
    くはCNであり； R1はＨもしくは（C1〜C3）アルキルであり； Y4はＨであり；かつ ＺはO,S,SOもしくはSO2である］ の化合物、またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
  10. 【請求項１０】Y4が水素であり、ＱがCH＝CHであり、Ｒ
    がメチルであって、1S＊,2S＊相対立体化学配置： を有しており、かつＸが４−ヒドロキシである請求項９
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】式 ［式中、ＡおよびＢは一緒になって酸素であるか、また
    はＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢがヒ
    ドロキシであり； Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル，（C2〜C6）アルケニル
    もしくは（C2〜C6）アルキニルであり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X2は水素、（C1〜C3）アルキル，ハロ,OR1,OR2OCOR1,CO
    OR1,SR1,SR2,NRH1,NR1R3,NHCOR1,CONH2もしくはＣであ
    り； R1は水素もしくは（C1〜C3）アルキルであり； R2は慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基であ
    り； R3は慣用のアミノ保護基であり、 Y5およびY6は一緒になって であるか；またはY5およびY6は別々であって、Y5が水素
    もしくはOHでありかつY6が であり；またはY5が水素でありかつY6が であり； ｎは0,1,2もしくは３であり； ｍは0,1,2,3もしくは４であり； Q1は独立して上記Ｑの意味を有し； X3は独立して上記X2の意味を有し； ＺはO,S,SOもしくはSO2であり； ただしＡおよびＢが別々である場合はX2およびX3の少な
    くとも一方がOR2,SR2もしくはNR1R3である］ の化合物。
  12. 【請求項１２】式： ［式中、ＡおよびＢは一緒になって酸素であるか、また
    はＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢがヒ
    ドロキシであり； Ｅは であり； Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル，（C2〜C6）アルケニル
    もしくは（C2〜C6）アルキニルであり； ＱはＳもしくはCH＝CHであり； X2は水素、（C1〜C3）アルキル，ハロ,OR1,OR2,COOR1,O
    COR1,SR1,SR2,NHR1,NR1R3,NHCOR1,CONH2もしくはCNであ
    り； R1は水素もしくは（C2〜C3）アルキルであり； R2は慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基であ
    り； R3は慣用のアミノ保護基であり； Y7およびY8は一緒になって であり；またはY7およびY8は別々であってY7がOHであり
    かつY8が であり； Q1は独立して上記Ｑの意味を有し； X3は独立して上記X2の意味を有し； ｎは0,1,2もしくは３であり； ｍは0,1,2,3もしくは４であり； ただしＡおよびＢが別々である場合はX2およびX3の少な
    くとも一方がOR2,SR2もしくはNR1R3である］ の化合物。
  13. 【請求項１３】式： ［式中、ＡおよびＢは一緒になって酸素であるか、また
    はＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢがヒ
    ドロキシであり； Ｒは水素、（C1〜C6）アルキル，（C2〜C6）アルケニル
    もしくは（C2〜C6）アルキニルであり； ＱおよびQ1はそれぞれ独立してＳもしくはCH＝CHであ
    り； X2およびX3はそれぞれ独立してＨ、（C1〜C3）アルキ
    ル，ハロ,OR1,OR2,COOR1,OCOR1,SR1,SR2,NHR1,NR1R3,NH
    COR1,CONH2もしくはCNであり； R1はＨもしくは（C1〜C3）アルキルであり； R2は慣用のOHもしくはSH保護基であり； R3は慣用のアミノ保護基であり； Y4はＨであり；かつ ＺはO,S,SOもしくはSO2であり； ただしＡおよびＢが別々である場合は、X2およびX3の少
    なくとも一方がOR2,SR2もしくはNR1R3である］ の化合物。
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