JPH0739412B2 - 新規なスルホキシド - Google Patents
新規なスルホキシドInfo
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- JPH0739412B2 JPH0739412B2 JP5268822A JP26882293A JPH0739412B2 JP H0739412 B2 JPH0739412 B2 JP H0739412B2 JP 5268822 A JP5268822 A JP 5268822A JP 26882293 A JP26882293 A JP 26882293A JP H0739412 B2 JPH0739412 B2 JP H0739412B2
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- carbon atoms
- alkyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【発明の目的】本発明は、ヒトを含む哺乳動物におい
て、特に胃酸分泌の抑制および胃腸細胞を保護する作用
をもたらすことにおいて重要な治療特性を有するスルフ
ェンアミド塩を製造する際の出発物質として有用である
新規なスルホキシドに関する。
て、特に胃酸分泌の抑制および胃腸細胞を保護する作用
をもたらすことにおいて重要な治療特性を有するスルフ
ェンアミド塩を製造する際の出発物質として有用である
新規なスルホキシドに関する。
【０００２】すなわち、本発明は次の一般式Ｉａ
【化２】 （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aは同一または異な
り、水素、弗素もしくは塩素によって任意的に完全にま
たは支配的に置換されたアルキルまたはアルコキシ基、
ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−Ｃ
ＯＯＲ、アリール基、アリーロキシ基またはアリールア
ルコキシ基であり、あるいは隣接するＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3a
およびＲ4aの基がベンズイミダゾール環中の隣接する炭
素原子と一緒になって単環式の５−、６−もしくは７−
員環または二環式の９−、１０−もしくは１１−員環を
形成しており、これらの環は飽和または不飽和であって
よく、かつＮおよびＯから選ばれる異種原子を０〜３個
含有することができ、またこれらの環は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、ハロゲン好ましくはＦまたは
Ｃｌ、スピロ化合物を形成する４〜５個の炭素原子を含
有するアルキレン基から選ばれる１〜４個の置換基によ
って任意的に置換されていてよく、または２もしくは４
個のこれらの置換基が一緒になって１もしくは２個のオ
キシ基（−Ｃ＝Ｏ−）を形成しており、そしてもしもＲ
1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aがベンズイミダゾール環中の
隣接する炭素原子と一緒になって２個の環を形成してい
るときは、それらは互いに縮合していてよく、Ｒ5aおよ
びＲ6aは３個の炭素原子を有するアルケニレン鎖の形成
により結合しており、Ｒ7aは水素、アルキル、アルコキ
シ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基であ
り、Ｒ8aは水素またはアルキル基であり、またはＲ7aと
Ｒ8aとがピリジニウム環中の隣接する炭素原子と一緒に
なって環を結合しており、その環において、Ｒ7aおよび
Ｒ8aによって構成された部分は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−Ｏ−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ2(ＣＨ2)p−、−Ｏ−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−
ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−(ＣＨ2)p−であり、そしてｐ
は２、３または４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子は常に化
合物Ｉａの位置３に結合しており、Ｒはアルキル、シク
ロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基であ
る）で表される化合物である。
り、水素、弗素もしくは塩素によって任意的に完全にま
たは支配的に置換されたアルキルまたはアルコキシ基、
ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−Ｃ
ＯＯＲ、アリール基、アリーロキシ基またはアリールア
ルコキシ基であり、あるいは隣接するＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3a
およびＲ4aの基がベンズイミダゾール環中の隣接する炭
素原子と一緒になって単環式の５−、６−もしくは７−
員環または二環式の９−、１０−もしくは１１−員環を
形成しており、これらの環は飽和または不飽和であって
よく、かつＮおよびＯから選ばれる異種原子を０〜３個
含有することができ、またこれらの環は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、ハロゲン好ましくはＦまたは
Ｃｌ、スピロ化合物を形成する４〜５個の炭素原子を含
有するアルキレン基から選ばれる１〜４個の置換基によ
って任意的に置換されていてよく、または２もしくは４
個のこれらの置換基が一緒になって１もしくは２個のオ
キシ基（−Ｃ＝Ｏ−）を形成しており、そしてもしもＲ
1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aがベンズイミダゾール環中の
隣接する炭素原子と一緒になって２個の環を形成してい
るときは、それらは互いに縮合していてよく、Ｒ5aおよ
びＲ6aは３個の炭素原子を有するアルケニレン鎖の形成
により結合しており、Ｒ7aは水素、アルキル、アルコキ
シ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基であ
り、Ｒ8aは水素またはアルキル基であり、またはＲ7aと
Ｒ8aとがピリジニウム環中の隣接する炭素原子と一緒に
なって環を結合しており、その環において、Ｒ7aおよび
Ｒ8aによって構成された部分は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−Ｏ−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ2(ＣＨ2)p−、−Ｏ−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−
ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−(ＣＨ2)p−であり、そしてｐ
は２、３または４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子は常に化
合物Ｉａの位置３に結合しており、Ｒはアルキル、シク
ロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基であ
る）で表される化合物である。
【０００３】
【従来の技術】例えばヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ１−
０ ００５ １２９号に記載されているように、一般式Ｉ
０ ００５ １２９号に記載されているように、一般式Ｉ
【化３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なり、いずれの位
置にあってもよい水素、アルキル、ハロゲン、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、アルコキシまたはア
ルカノイルであり、Ｒ6は水素、メチルまたはエチルで
あり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、各々水
素、メチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシま
たはエトキシエトキシであるが、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は
全ての水素であることはなく、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の２
個が水素であるときには３個目のＲ3、Ｒ4およびＲ5は
メチルではない）を有するベンズイミダゾール型のスル
ホキシドおよびこれらの製薬的に許容しうる塩は公知で
ある。これらの一般式Ｉを有する化合物は、胃腸疾患の
治療に使用することができる。
置にあってもよい水素、アルキル、ハロゲン、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、アルコキシまたはア
ルカノイルであり、Ｒ6は水素、メチルまたはエチルで
あり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、各々水
素、メチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシま
たはエトキシエトキシであるが、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は
全ての水素であることはなく、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の２
個が水素であるときには３個目のＲ3、Ｒ4およびＲ5は
メチルではない）を有するベンズイミダゾール型のスル
ホキシドおよびこれらの製薬的に許容しうる塩は公知で
ある。これらの一般式Ｉを有する化合物は、胃腸疾患の
治療に使用することができる。
【０００４】これらの化合物は、胃酸分泌を抑制し、更
に胃細胞の保護作用をも有することが知られている。こ
れらはその抗分泌作用を有することから、消化性潰瘍の
治療に使用することができる。
に胃細胞の保護作用をも有することが知られている。こ
れらはその抗分泌作用を有することから、消化性潰瘍の
治療に使用することができる。
【０００５】一般式Ｉを有する置換されたベンズイミダ
ゾールの抗分泌活性は、胃のＨ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼ、
即ち胃の中へ陽子を放出する働きをする酵素の抑制を介
して発現されることが見出されている。この酵素は胃粘
膜の壁細胞中に局在している。
ゾールの抗分泌活性は、胃のＨ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼ、
即ち胃の中へ陽子を放出する働きをする酵素の抑制を介
して発現されることが見出されている。この酵素は胃粘
膜の壁細胞中に局在している。
【０００６】しかしながら、一般式Ｉを有する化合物の
この生体内抑制作用は、これらの化合物そのものによっ
てではなく、１以上の減成生成物によってもたらされて
いる。
この生体内抑制作用は、これらの化合物そのものによっ
てではなく、１以上の減成生成物によってもたらされて
いる。
【０００７】本発明により、驚くべきことに、一般式Ｉ
を有するスルホキシドの上記の減成反応は、一般式III
を有するスルホキシドの上記の減成反応は、一般式III
【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記と同
様であり、Ｘ-は製薬的に許容しうるアニオンである）
を有する、新規なスルフェンアミドへの複雑な変換反応
であることが見出された。
様であり、Ｘ-は製薬的に許容しうるアニオンである）
を有する、新規なスルフェンアミドへの複雑な変換反応
であることが見出された。
【０００８】本発明の式Ｉａの化合物から製造される化
合物は一般式IIIａ
合物は一般式IIIａ
【化５】 （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aは同種または異種
であって、水素、弗素もしくは塩素によって任意的に完
全にまたは優勢に置換されたアルキルまたはアルコキシ
基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、
−ＣＯＯＲ、アリール基、アリーロキシ基またはアリー
ルアルコキシ基であり、あるいは隣接するＲ1a、Ｒ2a、
Ｒ3aおよびＲ4aの基がベンズイミダゾール環中の隣接す
る炭素原子と一緒になって単環式の５−、６−もしくは
７−員環または二環式の９−、１０−もしくは１１−員
環を形成しており、これらの環は飽和または不飽和であ
ってよく、またＮおよびＯから選ばれる異種原子を０〜
３個含有することができ、またこれらの環は１〜３個の
炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン好ましくはＦま
たはＣｌ、スピロ化合物を形成する４〜５個の炭素原子
を含有するアルキレン基から選ばれる１〜４個の置換基
によって任意的に置換されていてよく、または２もしく
は４個のこれらの置換基が一緒になって１もしくは２個
のオキシ基（−Ｃ＝Ｏ−）を形成しており、そしてもし
もＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aがベンズイミダゾール環
中の隣接する炭素原子と一緒になって２個の環を形成し
ているときは、それらは互いに縮合していてよく、Ｒ5a
は水素またはアルキル基であり、Ｒ6aは水素またはアル
キル基であり、またはＲ5aとＲ6aとが互いに結合してア
ルキレン鎖を形成しており、Ｒ7aは水素、アルキルアル
コキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基で
あり、Ｒ8aは水素またはアルキル基であり、またはＲ6a
とＲ7aとがまたはＲ7aとＲ8aとがピリジニウム環中の隣
接する炭素原子と一緒になって環を形成しており、その
環において、Ｒ6aおよびＲ7aまたはＲ7aおよびＲ8aによ
って構成された部分は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−
Ｏ−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ2(ＣＨ2)p−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−または−Ｓ−(ＣＨ2)p−であり、そしてｐは２、３
または４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子は常に化合物III
ａの位置３に結合しており、Ｒはアルキル、シクロアル
キル、アリールまたはアリールアルキル基であり、Ｘ-
は製薬的に許容しうるアニオンである）を有する化合物
である。
であって、水素、弗素もしくは塩素によって任意的に完
全にまたは優勢に置換されたアルキルまたはアルコキシ
基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、
−ＣＯＯＲ、アリール基、アリーロキシ基またはアリー
ルアルコキシ基であり、あるいは隣接するＲ1a、Ｒ2a、
Ｒ3aおよびＲ4aの基がベンズイミダゾール環中の隣接す
る炭素原子と一緒になって単環式の５−、６−もしくは
７−員環または二環式の９−、１０−もしくは１１−員
環を形成しており、これらの環は飽和または不飽和であ
ってよく、またＮおよびＯから選ばれる異種原子を０〜
３個含有することができ、またこれらの環は１〜３個の
炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン好ましくはＦま
たはＣｌ、スピロ化合物を形成する４〜５個の炭素原子
を含有するアルキレン基から選ばれる１〜４個の置換基
によって任意的に置換されていてよく、または２もしく
は４個のこれらの置換基が一緒になって１もしくは２個
のオキシ基（−Ｃ＝Ｏ−）を形成しており、そしてもし
もＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aがベンズイミダゾール環
中の隣接する炭素原子と一緒になって２個の環を形成し
ているときは、それらは互いに縮合していてよく、Ｒ5a
は水素またはアルキル基であり、Ｒ6aは水素またはアル
キル基であり、またはＲ5aとＲ6aとが互いに結合してア
ルキレン鎖を形成しており、Ｒ7aは水素、アルキルアル
コキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基で
あり、Ｒ8aは水素またはアルキル基であり、またはＲ6a
とＲ7aとがまたはＲ7aとＲ8aとがピリジニウム環中の隣
接する炭素原子と一緒になって環を形成しており、その
環において、Ｒ6aおよびＲ7aまたはＲ7aおよびＲ8aによ
って構成された部分は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−
Ｏ−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ2(ＣＨ2)p−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−または−Ｓ−(ＣＨ2)p−であり、そしてｐは２、３
または４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子は常に化合物III
ａの位置３に結合しており、Ｒはアルキル、シクロアル
キル、アリールまたはアリールアルキル基であり、Ｘ-
は製薬的に許容しうるアニオンである）を有する化合物
である。
【０００９】Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ
7a、Ｒ8aおよびＲがアルキル基を表わす場合、好ましく
は１〜７個の炭素原子、特に好ましくは１〜４個の炭素
原子を有する低級アルキル基、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブ
チルである。
7a、Ｒ8aおよびＲがアルキル基を表わす場合、好ましく
は１〜７個の炭素原子、特に好ましくは１〜４個の炭素
原子を有する低級アルキル基、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブ
チルである。
【００１０】Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ7aがアル
コキシ基を表わす場合、好ましくは１〜７個の炭素原
子、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する、低級
アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシまたはイソプロポキシである。
コキシ基を表わす場合、好ましくは１〜７個の炭素原
子、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する、低級
アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシまたはイソプロポキシである。
【００１１】Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aがハロゲンを
表わす場合、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードで
ある。
表わす場合、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードで
ある。
【００１２】Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲがアリー
ル基を表わす場合、好ましくは１０個以下の炭素原子、
特に好ましくは６個以下の炭素原子を有するフェニル等
である。
ル基を表わす場合、好ましくは１０個以下の炭素原子、
特に好ましくは６個以下の炭素原子を有するフェニル等
である。
【００１３】Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aがアリーロキ
シ基を表わす場合、好ましくは１０個以下の炭素原子、
特に好ましくは６個以下の炭素原子を有するフェノキシ
等である。
シ基を表わす場合、好ましくは１０個以下の炭素原子、
特に好ましくは６個以下の炭素原子を有するフェノキシ
等である。
【００１４】Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aがアリールア
ルコキシ基を表わし、かつＲがアリールアルキル基を表
わす場合、好ましくは、各々アリール基中に１０個以下
の炭素原子を有し、アルコキシ基またはアルキル基中に
１〜７個の炭素原子を有し、特に好ましくは、各々アリ
ール基中に６個以下の炭素原子を有し、アルコキシ基ま
たはアルキル基中に１〜３個の炭素原子を有する基であ
り、例えばフェニルメトキシおよびフェニルメチルであ
る。
ルコキシ基を表わし、かつＲがアリールアルキル基を表
わす場合、好ましくは、各々アリール基中に１０個以下
の炭素原子を有し、アルコキシ基またはアルキル基中に
１〜７個の炭素原子を有し、特に好ましくは、各々アリ
ール基中に６個以下の炭素原子を有し、アルコキシ基ま
たはアルキル基中に１〜３個の炭素原子を有する基であ
り、例えばフェニルメトキシおよびフェニルメチルであ
る。
【００１５】Ｒ5aおよびＲ6aが３個の炭素原子を有する
アルケニレン鎖を表わし、キノリン環を形成しているこ
とが特に好ましい。
アルケニレン鎖を表わし、キノリン環を形成しているこ
とが特に好ましい。
【００１６】Ｒ7aがアルケニルオキシまたはアルキニル
オキシ基を表わす場合、好ましくは２〜５個の炭素原
子、特に好ましくは３個の炭素原子を有する。
オキシ基を表わす場合、好ましくは２〜５個の炭素原
子、特に好ましくは３個の炭素原子を有する。
【００１７】Ｒがシクロアルキル基を表わす場合、好ま
しくは３〜１０個の炭素原子、特に好ましくは３個の炭
素原子を有する。
しくは３〜１０個の炭素原子、特に好ましくは３個の炭
素原子を有する。
【００１８】一般式IIIａを有する化合物の中でも好ま
しいものはＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aの少なくとも２
個が水素であり、残る１または２個がメチル基であり、
Ｒ5aが水素であり、Ｒ6aおよびＲ8aの少なくとも１個が
メチル基であり、Ｒ7aが水素またはメトキシ基であるも
のである。
しいものはＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aの少なくとも２
個が水素であり、残る１または２個がメチル基であり、
Ｒ5aが水素であり、Ｒ6aおよびＲ8aの少なくとも１個が
メチル基であり、Ｒ7aが水素またはメトキシ基であるも
のである。
【００１９】式IIIａの特に好ましい化合物は、２,４−
ジメチル−３,９−ジメトキシ−５Ｈ−ピリド〔１′,
２′：４,５〕〔１,２,４〕チアジアジノ〔２,３−ａ〕
ベンズイミダゾール−１３−イウムテトラフルオロボレ
ートおよび２,４−ジメチル−３,１０−ジメトキシ−５
Ｈ−ピリド〔１′,２′：４,５〕〔１,２,４〕チアジア
ジノ〔２,３−ａ〕ベンズイミダゾール−１３−イウム
テトラフルオロボレートの異性体混合物である。
ジメチル−３,９−ジメトキシ−５Ｈ−ピリド〔１′,
２′：４,５〕〔１,２,４〕チアジアジノ〔２,３−ａ〕
ベンズイミダゾール−１３−イウムテトラフルオロボレ
ートおよび２,４−ジメチル−３,１０−ジメトキシ−５
Ｈ−ピリド〔１′,２′：４,５〕〔１,２,４〕チアジア
ジノ〔２,３−ａ〕ベンズイミダゾール−１３−イウム
テトラフルオロボレートの異性体混合物である。
【００２０】一般式IIIａを有する化合物は強力な酵素
抑制物質であり、主としてＨ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼ酵素
を抑制する物質である。更に、該化合物は、胃腸の細胞
保護作用を有する。該化合物は、適当な医薬品組成物の
形態として治療に使用することができ、主として、胃障
害、例えば、胃炎、胃および十二指腸潰瘍等を含む胃腸
の炎症性疾患などの治療に用いることができる。これら
化合物は、更に、胃腸の細胞保護剤として使用すること
もできる。
抑制物質であり、主としてＨ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼ酵素
を抑制する物質である。更に、該化合物は、胃腸の細胞
保護作用を有する。該化合物は、適当な医薬品組成物の
形態として治療に使用することができ、主として、胃障
害、例えば、胃炎、胃および十二指腸潰瘍等を含む胃腸
の炎症性疾患などの治療に用いることができる。これら
化合物は、更に、胃腸の細胞保護剤として使用すること
もできる。
【００２１】上記の一般式IIIａを有する化合物は、下
記の方法によって製造することができる。
記の方法によって製造することができる。
【化６】
【００２２】一般式Ｉａを有するスルホキシドを投与し
た場合、それ自体も生体内抑制物質であるスルフェン酸
IIａを経て変換反応が進行するものと思われる。しかし
ながら、このスルフェン酸は単離することができない化
合物であると思われる。スルホキシドからスルフェンア
ミドへの変換は、２つの異なる経路、即ち、 ａ） 酸触媒下経路および ｂ） 非−酸触媒下経路 を経て進行する。しかし、どちらの経路を経ても、同一
のスルフェンアミドIIIａが得られる。
た場合、それ自体も生体内抑制物質であるスルフェン酸
IIａを経て変換反応が進行するものと思われる。しかし
ながら、このスルフェン酸は単離することができない化
合物であると思われる。スルホキシドからスルフェンア
ミドへの変換は、２つの異なる経路、即ち、 ａ） 酸触媒下経路および ｂ） 非−酸触媒下経路 を経て進行する。しかし、どちらの経路を経ても、同一
のスルフェンアミドIIIａが得られる。
【００２３】一般式IIIａを有する化合物の製造に特に
好ましい酸は、ＨＰＦ6、ＨＢＦ4、ＨＡｕＣｌ4および
ＨＣｌである。
好ましい酸は、ＨＰＦ6、ＨＢＦ4、ＨＡｕＣｌ4および
ＨＣｌである。
【００２４】一般式IIａを有する化合物は新規な化合物
であり、本発明に含まれる。
であり、本発明に含まれる。
【００２５】方法ａ）一般式Ｉａを有するスルホキシド
０.００５モルを３７℃においてＣＨ3ＯＨ中の０.２Ｍ
ＨＣｌ ５０ml（ＨＣｌ １mlおよびＣＨ3ＯＨ ４９ml）
に溶解せしめ、７分間撹拌する。ＨＰＦ6、ＨＢＦ4また
はＨＡｕＣｌ4の酸１mlを加え、得られる溶液を１０℃
に冷却する。一般式IIIａを有するスルフェンアミドの
結晶が沈殿し、それを濾別し乾燥する。
０.００５モルを３７℃においてＣＨ3ＯＨ中の０.２Ｍ
ＨＣｌ ５０ml（ＨＣｌ １mlおよびＣＨ3ＯＨ ４９ml）
に溶解せしめ、７分間撹拌する。ＨＰＦ6、ＨＢＦ4また
はＨＡｕＣｌ4の酸１mlを加え、得られる溶液を１０℃
に冷却する。一般式IIIａを有するスルフェンアミドの
結晶が沈殿し、それを濾別し乾燥する。
【００２６】方法ｂ）一般式Ｉａを有するスルホキシド
０.００５モルをＣＨ3ＯＨ中の０.２Ｍ ＨＣｌ ５０ml
（ＨＣｌ １mlおよびＣＨ3ＯＨ ４９ml）に３７℃にお
いて溶解せしめ、７分間撹拌する。得られる溶液を冷却
することにより、一般式IIIａを有するスルフェンアミ
ドがＣｌ-−塩として沈殿する。この沈殿物を濾別し乾
燥する。
０.００５モルをＣＨ3ＯＨ中の０.２Ｍ ＨＣｌ ５０ml
（ＨＣｌ １mlおよびＣＨ3ＯＨ ４９ml）に３７℃にお
いて溶解せしめ、７分間撹拌する。得られる溶液を冷却
することにより、一般式IIIａを有するスルフェンアミ
ドがＣｌ-−塩として沈殿する。この沈殿物を濾別し乾
燥する。
【００２７】方法ｃ）一般式Ｉａを有するスルホキシド
０.０１モルを０.２Ｍのメタノール性ＨＢＦ 4 １００ml
（５０％ＨＢＦ4 ２.５mlおよびＣＨ3ＯＨ ９７.５ml）
中に３７℃において溶解せしめ、２分間撹拌する。Ｍｅ
ＯＨ ５０mlを加え、次いでその混合物を３７℃におい
て更に３分間撹拌する。その混合物を５℃に冷却する。
一般式IIIａを有するスルフェンアミドの結晶が沈殿
し、それを濾別し乾燥する。
０.０１モルを０.２Ｍのメタノール性ＨＢＦ 4 １００ml
（５０％ＨＢＦ4 ２.５mlおよびＣＨ3ＯＨ ９７.５ml）
中に３７℃において溶解せしめ、２分間撹拌する。Ｍｅ
ＯＨ ５０mlを加え、次いでその混合物を３７℃におい
て更に３分間撹拌する。その混合物を５℃に冷却する。
一般式IIIａを有するスルフェンアミドの結晶が沈殿
し、それを濾別し乾燥する。
【００２８】更に、式IIIａのスルフェンアミドを活性
成分として含有する医薬品組成物；該スルフェンアミド
の療法における使用、特に哺乳動物およびヒトにおいて
胃腸細胞の保護作用をもたらすための使用；該スルフェ
ンアミドの哺乳動物およびヒトにおける胃腸の炎症性疾
患の予防および治療における使用；式IIIａの化合物を
投与することにより、哺乳動物およびヒトにおける胃酸
分泌を抑制するための方法；式IIIａの化合物を投与す
ることにより、哺乳動物およびヒトにおける胃腸の炎症
性疾患を治療するための方法；および式IIIａの化合物
を投与することにより、哺乳動物およびヒトにおいて胃
腸細胞の保護作用をもたらすための方法も提供された。
成分として含有する医薬品組成物；該スルフェンアミド
の療法における使用、特に哺乳動物およびヒトにおいて
胃腸細胞の保護作用をもたらすための使用；該スルフェ
ンアミドの哺乳動物およびヒトにおける胃腸の炎症性疾
患の予防および治療における使用；式IIIａの化合物を
投与することにより、哺乳動物およびヒトにおける胃酸
分泌を抑制するための方法；式IIIａの化合物を投与す
ることにより、哺乳動物およびヒトにおける胃腸の炎症
性疾患を治療するための方法；および式IIIａの化合物
を投与することにより、哺乳動物およびヒトにおいて胃
腸細胞の保護作用をもたらすための方法も提供された。
【００２９】臨床用には、式IIIａの化合物を経口、直
腸、非経口またはその他の形式の投与のための医薬品製
剤に調製して用いる。該医薬品製剤は、式IIIａの化合
物を製薬的に許容しうる担体と組み合わせて含有する。
担体は固体、半個体もしくは液体希釈剤、またはカプセ
ルの形態であることができる。これらの医薬品製剤もま
た本発明の対象である。通常、活性化合物の量は製剤の
０.１〜９５重量％である。
腸、非経口またはその他の形式の投与のための医薬品製
剤に調製して用いる。該医薬品製剤は、式IIIａの化合
物を製薬的に許容しうる担体と組み合わせて含有する。
担体は固体、半個体もしくは液体希釈剤、またはカプセ
ルの形態であることができる。これらの医薬品製剤もま
た本発明の対象である。通常、活性化合物の量は製剤の
０.１〜９５重量％である。
【００３０】式IIIａの化合物を含有する医薬品製剤を
経口投与用の投与単位の形態に調製する場合、各化合物
を固体、粒状担体、例えばリン酸カルシウム、ラクトー
ス、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱
粉、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチ
ン、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナト
リウムおよびポリエチレングリコールワックスなどと混
合することができる。次いでこの混合物を処理して顆粒
とし、または圧縮して錠剤とする。錠剤は適当な被膜形
成物質で塗膜することができる。
経口投与用の投与単位の形態に調製する場合、各化合物
を固体、粒状担体、例えばリン酸カルシウム、ラクトー
ス、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱
粉、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチ
ン、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナト
リウムおよびポリエチレングリコールワックスなどと混
合することができる。次いでこの混合物を処理して顆粒
とし、または圧縮して錠剤とする。錠剤は適当な被膜形
成物質で塗膜することができる。
【００３１】一種または一種以上の式IIIａの活性化合
物と適当なソフトゼラチンカプセル用賦形剤との混合物
を含有するカプセルを用い、ソフトゼラチンカプセルを
製造することができる。また、活性化合物を固形粒状担
体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、
マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミ
ロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組み合
わせて含有するハードゼラチンカプセルとすることもで
きる。
物と適当なソフトゼラチンカプセル用賦形剤との混合物
を含有するカプセルを用い、ソフトゼラチンカプセルを
製造することができる。また、活性化合物を固形粒状担
体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、
マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミ
ロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組み合
わせて含有するハードゼラチンカプセルとすることもで
きる。
【００３２】経口投与形態とする場合、腸溶被覆剤の形
(enteric coated)とすることができる。この腸溶被覆剤
は、製薬的に許容しうる腸溶被覆物質例えばミツロウ、
セラックまたはアニオンフィルム形成ポリマー、例えば
フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、部分的にメチルエステル化されたメ
タクリル酸ポリマー等から選ばれたものであり、好まし
くは適当な可塑剤と組み合わせて用いる。活性化合物を
含有する錠剤または顆粒を、含有する化合物の種類別
に、または活性化合物の含有量別に区別するため、上記
の被覆に種々の色素を加えることができる。
(enteric coated)とすることができる。この腸溶被覆剤
は、製薬的に許容しうる腸溶被覆物質例えばミツロウ、
セラックまたはアニオンフィルム形成ポリマー、例えば
フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、部分的にメチルエステル化されたメ
タクリル酸ポリマー等から選ばれたものであり、好まし
くは適当な可塑剤と組み合わせて用いる。活性化合物を
含有する錠剤または顆粒を、含有する化合物の種類別
に、または活性化合物の含有量別に区別するため、上記
の被覆に種々の色素を加えることができる。
【００３３】活性物質の典型的な投与量は、種々の要
因、例えば各患者毎の必要量、投与の方法および疾患の
違いに応じ、広範囲に変化する。通常、経口および非経
口投与量は活性物質１〜４００mg／日の範囲で変化す
る。
因、例えば各患者毎の必要量、投与の方法および疾患の
違いに応じ、広範囲に変化する。通常、経口および非経
口投与量は活性物質１〜４００mg／日の範囲で変化す
る。
【００３４】
【実施例】本発明化合物は下記の方法に従って製造し
た。
た。
【００３５】ｉ） ２−〔８−キノリニル〕−チオ−１
Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 エタノール（２５０ml）中の塩酸８−メルカプトキノリ
ン（５.００ｇ、０.０２５モルに濃ＨＣｌ（２.２５m
l）および２−クロロベンズイミダゾール（３.８６ｇ、
０.０２５モル）を添加した。この混合物を一晩還流し
た。２Ｍ ＮａＯＨを添加してpHを１３.０に調整した。
溶媒成分を蒸発させて除去した。得られた混合物を氷水
上に注いだ。濾過およびＣＨ3ＣＮからの再結晶によ
り、目的とする生成物（４.５０ｇ、６５％）を得た。
融点２１５℃。
Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 エタノール（２５０ml）中の塩酸８−メルカプトキノリ
ン（５.００ｇ、０.０２５モルに濃ＨＣｌ（２.２５m
l）および２−クロロベンズイミダゾール（３.８６ｇ、
０.０２５モル）を添加した。この混合物を一晩還流し
た。２Ｍ ＮａＯＨを添加してpHを１３.０に調整した。
溶媒成分を蒸発させて除去した。得られた混合物を氷水
上に注いだ。濾過およびＣＨ3ＣＮからの再結晶によ
り、目的とする生成物（４.５０ｇ、６５％）を得た。
融点２１５℃。
【００３６】ii） ２−〔８−キノリニル〕−スルフィ
ニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中に溶解し、−１０℃に冷却し
た８２％ｍ−クロロ過安息香酸（３.４２ｇ、０.０１６
モル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）中に溶解した２−
〔８−キノリニル〕−チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（４.５０ｇ、０.０１６モル）に、温度を−５℃に維持
しながら、撹拌下で添加した。−５℃で１０分間撹拌を
続けた。このＣＨ2Ｃｌ2−溶液を、水（１００ml）に溶
解した。ＮａＨＣＯ3（２.６９ｇ、０.０３２モル）で
洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次
いで溶媒を蒸発させて除去した。ＣＨ3ＣＮを残留物に
添加し、得られた混合物を撹拌下で熱した。沈殿を濾別
し、熱したＣＨ3ＣＮで洗浄し、目的とする生成物（２.
４０ｇ、５１％）（融点、２０５℃）を得た。
ニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中に溶解し、−１０℃に冷却し
た８２％ｍ−クロロ過安息香酸（３.４２ｇ、０.０１６
モル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）中に溶解した２−
〔８−キノリニル〕−チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（４.５０ｇ、０.０１６モル）に、温度を−５℃に維持
しながら、撹拌下で添加した。−５℃で１０分間撹拌を
続けた。このＣＨ2Ｃｌ2−溶液を、水（１００ml）に溶
解した。ＮａＨＣＯ3（２.６９ｇ、０.０３２モル）で
洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次
いで溶媒を蒸発させて除去した。ＣＨ3ＣＮを残留物に
添加し、得られた混合物を撹拌下で熱した。沈殿を濾別
し、熱したＣＨ3ＣＮで洗浄し、目的とする生成物（２.
４０ｇ、５１％）（融点、２０５℃）を得た。
【００３７】参考例１Ａ＋１Ｂ ２,４−ジメチル−３,９−ジメトキシ−５Ｈ−ピリド
〔１′,２′：４,５〕〔１,２,４〕チアジアジノ〔２,
３−ａ〕ベンズイミダゾール−１３−イウムテトラフル
オロボレート（１Ａ）および２,４−ジメチル−３,１０
−ジメトキシ−５Ｈ−ピリド〔１′,２′：４,５〕
〔１,２,４〕チアジアジノ〔２,３−ａ〕ベンズイミダ
ゾール−１３−イウムテトラフルオロボレート（１Ｂ)
(異性体混合物） 方法ａ ５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３,５−ジメ
チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ
−ベンズイミダゾール（１.７２ｇ、０.００５モル）を
０.２Ｍメタノール性ＨＣｌ（５０ml）（濃ＨＣｌ １ml
およびＣＨ3ＯＨ ４９ml）中に溶解し、３７℃で７分間
撹拌した。濃ＨＢＦ4（１ml）を添加し、得られた溶液
を１０℃に冷却した。目的とする異性体スルフェンアミ
ド生成物の混合物を結晶性物質として濾別し、乾燥し
た。収量：１.２５ｇ（６０％）、ＮＭＲによる分析の
結果を表２に表わす。
〔１′,２′：４,５〕〔１,２,４〕チアジアジノ〔２,
３−ａ〕ベンズイミダゾール−１３−イウムテトラフル
オロボレート（１Ａ）および２,４−ジメチル−３,１０
−ジメトキシ−５Ｈ−ピリド〔１′,２′：４,５〕
〔１,２,４〕チアジアジノ〔２,３−ａ〕ベンズイミダ
ゾール−１３−イウムテトラフルオロボレート（１Ｂ)
(異性体混合物） 方法ａ ５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３,５−ジメ
チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ
−ベンズイミダゾール（１.７２ｇ、０.００５モル）を
０.２Ｍメタノール性ＨＣｌ（５０ml）（濃ＨＣｌ １ml
およびＣＨ3ＯＨ ４９ml）中に溶解し、３７℃で７分間
撹拌した。濃ＨＢＦ4（１ml）を添加し、得られた溶液
を１０℃に冷却した。目的とする異性体スルフェンアミ
ド生成物の混合物を結晶性物質として濾別し、乾燥し
た。収量：１.２５ｇ（６０％）、ＮＭＲによる分析の
結果を表２に表わす。
【００３８】方法ｂ ５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３,５−ジメ
チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ
−ベンズイミダゾール（３.４５ｇ、０.０１モル）を
０.２Ｍメタノール性ＨＢＦ4（１００ml）（５０％ＨＢ
Ｆ4 ２.５mlおよびＣＨ3ＯＨ ９７.５ml）中に溶解し、
３７℃で２分間撹拌した。更にメタノール（５０ml）を
添加し、得られた混合物を３７℃で更に３分間撹拌し
た。得られた混合物を５℃に冷却したところ、目的とす
る異性体スルフェンアミド生成物の混合物（１Ａ＋１
Ｂ）が沈殿した。異性体混合物の形態の生成物を濾別
し、乾燥した。収量は３.３ｇ（７９％）であった。Ｎ
ＭＲによる分析の結果は表２に表わす。
チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ
−ベンズイミダゾール（３.４５ｇ、０.０１モル）を
０.２Ｍメタノール性ＨＢＦ4（１００ml）（５０％ＨＢ
Ｆ4 ２.５mlおよびＣＨ3ＯＨ ９７.５ml）中に溶解し、
３７℃で２分間撹拌した。更にメタノール（５０ml）を
添加し、得られた混合物を３７℃で更に３分間撹拌し
た。得られた混合物を５℃に冷却したところ、目的とす
る異性体スルフェンアミド生成物の混合物（１Ａ＋１
Ｂ）が沈殿した。異性体混合物の形態の生成物を濾別
し、乾燥した。収量は３.３ｇ（７９％）であった。Ｎ
ＭＲによる分析の結果は表２に表わす。
【００３９】参考例１１ ３−メトキシ−４,９,１０−トリメチル−５Ｈ−ピリド
〔１′,２′：４,５〕〔１,２,４〕チアジアジノ〔２,
３−ａ〕ベンズイミダゾール−１３−イウムクロライド
（１１） （方法ｂ）５,６−ジメチル−２−〔〔（４−メトキシ
−３−メチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１.６０ｇ、０.００
５モル）を０.２Ｍメタノール性ＨＣｌ（５０ml）（濃
ＨＣｌ １mlおよびＣＨ3ＯＨ４９ml）中に溶解し、３７
℃で７分間撹拌した。得られた溶液を冷却し、目的のス
ルフェンアミド塩を沈殿させた。生成物を濾別し乾燥し
た。収量は０.３ｇ（１７％）であった。ＮＭＲによる
分析結果を表２に表わした。
〔１′,２′：４,５〕〔１,２,４〕チアジアジノ〔２,
３−ａ〕ベンズイミダゾール−１３−イウムクロライド
（１１） （方法ｂ）５,６−ジメチル−２−〔〔（４−メトキシ
−３−メチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１.６０ｇ、０.００
５モル）を０.２Ｍメタノール性ＨＣｌ（５０ml）（濃
ＨＣｌ １mlおよびＣＨ3ＯＨ４９ml）中に溶解し、３７
℃で７分間撹拌した。得られた溶液を冷却し、目的のス
ルフェンアミド塩を沈殿させた。生成物を濾別し乾燥し
た。収量は０.３ｇ（１７％）であった。ＮＭＲによる
分析結果を表２に表わした。
【００４０】参考例１２ ベンズイミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリド〔１,２,３−ｄ
ｅ〕〔１,２,４〕ベンゾチアジアジン−１４−イウム，
ヘキサフルオロホスフェート（１２） （方法ａ）２−〔８−キノリニル〕−スルフィニル−１
Ｈベンズイミダゾール（１.５０ｇ、０.００５モル）を
０.２Ｍメタノール性ＨＣｌ（５０ml）（濃ＨＣｌ １ml
およびＣＨ3ＯＨ ４９ml）中に溶解し、得られた溶液を
３７°で７分間撹拌した。濃ＨＰＦ6（１ml）を添加
し、得られた溶液を１０℃に冷却した。目的とするスル
フェンアミド塩を結晶性物質として濾別し、乾燥した。
融点１９９℃。
ｅ〕〔１,２,４〕ベンゾチアジアジン−１４−イウム，
ヘキサフルオロホスフェート（１２） （方法ａ）２−〔８−キノリニル〕−スルフィニル−１
Ｈベンズイミダゾール（１.５０ｇ、０.００５モル）を
０.２Ｍメタノール性ＨＣｌ（５０ml）（濃ＨＣｌ １ml
およびＣＨ3ＯＨ ４９ml）中に溶解し、得られた溶液を
３７°で７分間撹拌した。濃ＨＰＦ6（１ml）を添加
し、得られた溶液を１０℃に冷却した。目的とするスル
フェンアミド塩を結晶性物質として濾別し、乾燥した。
融点１９９℃。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】
【表６】
【００４７】
【表７】
【００４８】
【表８】
【００４９】参考例１〜５、７、８、１０、１１および
１３による化合物の同定データを、下記の表２に示す。
１３による化合物の同定データを、下記の表２に示す。
【００５０】
【表９】
【００５１】式IIIａのスルフェンアミドを医薬品製剤
中にとりこむ場合の具体例を、下記の例によって示す。
中にとりこむ場合の具体例を、下記の例によって示す。
【００５２】例 錠剤 ３−メトキト−４,９,１０−トリメチル−５−Ｈ−ピリ
ド〔１′,２′,：４,５〕〔１,２,４〕チアジアジノ−
〔２,３−ａ〕−ベンズイミダゾール−１３−イウムク
ロライド（２５０ｇ）を、ミキサー中で、 無水ラクトース ５００ｇ 微結晶セルロース ５００ｇ 架橋したポリビニルピロリドン １００ｇ と混合した。ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加し、
得られた混合物を圧縮し、各重量が２７５mgの錠剤とし
た。
ド〔１′,２′,：４,５〕〔１,２,４〕チアジアジノ−
〔２,３−ａ〕−ベンズイミダゾール−１３−イウムク
ロライド（２５０ｇ）を、ミキサー中で、 無水ラクトース ５００ｇ 微結晶セルロース ５００ｇ 架橋したポリビニルピロリドン １００ｇ と混合した。ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加し、
得られた混合物を圧縮し、各重量が２７５mgの錠剤とし
た。
【００５３】生物学的試験 Ｉ．生体内における胃のＨ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼの抑制 豚の胃のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼを、Biochim. Biophys,
第４６５巻、３１１〜３３０頁、１９７７年に記載さ
れたサツコマニ等による方法に従い、精製した。膜蛋白
１０μｇ（上記の引例に記載されている胃腸の断片）
を、２mmol／リットルのピペラジン−Ｎ,Ｎ−ビス−
（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７.４）および最
終容量１ml中の濃度１０-7〜１０-4Ｍの試験化合物と共
に培養した。（試験化合物はメタノール中に溶解した。
これらのストック溶液の一定部分を１％未満の最終メタ
ノール濃度に希釈した。この溶液自体は酵素活性に影響
をおよぼさない）３０分間培養した後、Biochim. Bioph
ys, 第７２８巻、３１〜３８頁、１９８３年に記載され
たウォールマーク等による方法に従い、残存するＨ+、
Ｋ+−ＡＴＰアーゼ活性を測定した。投与量−感応曲線
を作成することにより、半−最大値抑制(ＩＣ50)におけ
る濃度を測定することができた。参考例１Ａおよび１Ｂ
による異性体混合物を試験した結果、ＩＣ50＝６.１０
-7Ｍが得られた。
第４６５巻、３１１〜３３０頁、１９７７年に記載さ
れたサツコマニ等による方法に従い、精製した。膜蛋白
１０μｇ（上記の引例に記載されている胃腸の断片）
を、２mmol／リットルのピペラジン−Ｎ,Ｎ−ビス−
（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７.４）および最
終容量１ml中の濃度１０-7〜１０-4Ｍの試験化合物と共
に培養した。（試験化合物はメタノール中に溶解した。
これらのストック溶液の一定部分を１％未満の最終メタ
ノール濃度に希釈した。この溶液自体は酵素活性に影響
をおよぼさない）３０分間培養した後、Biochim. Bioph
ys, 第７２８巻、３１〜３８頁、１９８３年に記載され
たウォールマーク等による方法に従い、残存するＨ+、
Ｋ+−ＡＴＰアーゼ活性を測定した。投与量−感応曲線
を作成することにより、半−最大値抑制(ＩＣ50)におけ
る濃度を測定することができた。参考例１Ａおよび１Ｂ
による異性体混合物を試験した結果、ＩＣ50＝６.１０
-7Ｍが得られた。
【００５４】II．意識のある犬の胃酸分泌に対する生体
内抑制作用試験方法 慢性胃フィステルの疾患を有する犬を用いた。それらの
犬に外科手術を施し、胃に胃カニューレを挿入し、試験
化合物を十二指腸へ直接投与するための十二指腸フィス
テルをつくった。手術後４週間の回復期を経た後、一週
間に一度、各犬に試験を行った。各試験の前１８時間
は、食物および水を与えなかった。
内抑制作用試験方法 慢性胃フィステルの疾患を有する犬を用いた。それらの
犬に外科手術を施し、胃に胃カニューレを挿入し、試験
化合物を十二指腸へ直接投与するための十二指腸フィス
テルをつくった。手術後４週間の回復期を経た後、一週
間に一度、各犬に試験を行った。各試験の前１８時間
は、食物および水を与えなかった。
【００５５】試験化合物を０.５％メトセルR（９０Ｈ
Ｇ、１５,０００、ダウ・ケミカル社製）中に懸濁さ
せ、直ちに塩酸を加えてpHを約４に調整し、胃チューブ
を用いてこの懸濁液を経口投与した。１時間後、ヒスタ
ミンを１時間に４００〜６００nmol／kgの投与量で連続
的に注入することにより胃酸分泌を誘発し、胃酸分泌を
最大値の約９０％とした。胃酸を、胃カニューレからの
自由流出により、２時間、連続３０分間試料に収集し
た。線量計自動滴定機を用い、これらの試料を０.１Ｍ
ＮａＯＨでpH７.０に滴定し、酸の産出量を算出した。
それぞれの犬において、試験中の酸の産出量と、媒体の
みを与えた場合の対照試験における酸の産出量とを比較
することにより、酸分泌の抑制割合を算出した。各化合
物について、最大抑制作用を測定した。参考例１Ａ＋１
Ｂによる異性体混合物を４μmol／kgの濃度で用いた試
験の結果、４０％の抑制が得られた。
Ｇ、１５,０００、ダウ・ケミカル社製）中に懸濁さ
せ、直ちに塩酸を加えてpHを約４に調整し、胃チューブ
を用いてこの懸濁液を経口投与した。１時間後、ヒスタ
ミンを１時間に４００〜６００nmol／kgの投与量で連続
的に注入することにより胃酸分泌を誘発し、胃酸分泌を
最大値の約９０％とした。胃酸を、胃カニューレからの
自由流出により、２時間、連続３０分間試料に収集し
た。線量計自動滴定機を用い、これらの試料を０.１Ｍ
ＮａＯＨでpH７.０に滴定し、酸の産出量を算出した。
それぞれの犬において、試験中の酸の産出量と、媒体の
みを与えた場合の対照試験における酸の産出量とを比較
することにより、酸分泌の抑制割合を算出した。各化合
物について、最大抑制作用を測定した。参考例１Ａ＋１
Ｂによる異性体混合物を４μmol／kgの濃度で用いた試
験の結果、４０％の抑制が得られた。
【００５６】III．生体内細胞保護作用：ラットにおけ
るエタノールによって誘発された胃の損傷に対する作用 ２グループのメスのスプラクード−レイラット（１９０
〜２２０ｇ）を用い、一方には試験化合物による試験
を、他方には対照試験を行った。試験前２４時間は水の
みを与え、食物は与えなかった。試験グループの動物に
は、試験の直前に０.０１Ｍ ＨＣｌ中に溶解した試験化
合物を経口的に投与し、対照グループの動物には、媒代
（０.０１Ｍ ＨＣｌ）を１ml／kgの投与量で与えた。５
または３０分後、ラットに純粋エタノール（胃粘膜の損
傷を誘発するための標準試験）１mlを経口的に与えた。
るエタノールによって誘発された胃の損傷に対する作用 ２グループのメスのスプラクード−レイラット（１９０
〜２２０ｇ）を用い、一方には試験化合物による試験
を、他方には対照試験を行った。試験前２４時間は水の
みを与え、食物は与えなかった。試験グループの動物に
は、試験の直前に０.０１Ｍ ＨＣｌ中に溶解した試験化
合物を経口的に投与し、対照グループの動物には、媒代
（０.０１Ｍ ＨＣｌ）を１ml／kgの投与量で与えた。５
または３０分後、ラットに純粋エタノール（胃粘膜の損
傷を誘発するための標準試験）１mlを経口的に与えた。
【００５７】３０分後、ラットを二酸化炭素で窒息死さ
せ、それらの胃を解剖により摘出し、胃粘膜における死
損傷の存在を観察した。胃の損傷の長さの合計を試験グ
ループおよび対照グループについて測定したが、それに
先立ち、いずれのグループも５および３０分前にエタノ
ールで処置した。
せ、それらの胃を解剖により摘出し、胃粘膜における死
損傷の存在を観察した。胃の損傷の長さの合計を試験グ
ループおよび対照グループについて測定したが、それに
先立ち、いずれのグループも５および３０分前にエタノ
ールで処置した。
【００５８】参考例１Ａおよび１Ｂによる異性体混合物
を２０μmol／kgで試験した場合、損傷の全長は対照試
験における全長が１１.４cm（５分）および１０.４cm
（３０分）であったのに比較して、５.３cm（５分）お
よび４.４cm（３０分）に減少した。このことはＥＤ50
−値が２０μmol／kgであることを示す。
を２０μmol／kgで試験した場合、損傷の全長は対照試
験における全長が１１.４cm（５分）および１０.４cm
（３０分）であったのに比較して、５.３cm（５分）お
よび４.４cm（３０分）に減少した。このことはＥＤ50
−値が２０μmol／kgであることを示す。
【００５９】上記の生物学的試験により、一般式IIIａ
を有する化合物は、胃酸分泌を抑制し、また胃腸粘膜の
保護作用をも有することがわかる。
を有する化合物は、胃酸分泌を抑制し、また胃腸粘膜の
保護作用をも有することがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/04 7019−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 491/052 7019−4Ｃ 495/04 １０５ Ａ １１１ １１６ // Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＣＪ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 513/14 513/16 513/22 (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:00 235:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 215:00 235:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 217:00 235:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 221:00 235:00） (72)発明者 ビヨルン・ヴアルマーク スウェーデン国エス−435 00ミヨルンリ ツケ．ローダポルタル97
Claims (1)
- 【請求項１】 次の一般式Ｉａ 【化１】 （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aは同一または異な
り、水素、弗素もしくは塩素によって任意的に完全にま
たは支配的に置換されたアルキルまたはアルコキシ基、
ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−Ｃ
ＯＯＲ、アリール基、アリーロキシ基またはアリールア
ルコキシ基であり、あるいは隣接するＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3a
およびＲ4aの基がベンズイミダゾール環中の隣接する炭
素原子と一緒になって単環式の５−、６−もしくは７−
員環または二環式の９−、１０−もしくは１１−員環を
形成しており、これらの環は飽和または不飽和であって
よく、かつＮおよびＯから選ばれる異種原子を０〜３個
含有することができ、またこれらの環は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、ハロゲン好ましくはＦまたは
Ｃｌ、スピロ化合物を形成する４〜５個の炭素原子を含
有するアルキレン基から選ばれる１〜４個の置換基によ
って任意的に置換されていてよく、または２もしくは４
個のこれらの置換基が一緒になって１もしくは２個のオ
キシ基（−Ｃ＝Ｏ−）を形成しており、そしてもしもＲ
1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aがベンズイミダゾール環中の
隣接する炭素原子と一緒になって２個の環を形成してい
るときは、それらは互いに縮合していてよく、Ｒ5aおよ
びＲ6aは３個の炭素原子を有するアルケニレン鎖の形成
により結合しており、Ｒ7aは水素、アルキル、アルコキ
シ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基であ
り、Ｒ8aは水素またはアルキル基であり、またはＲ7aと
Ｒ8aとがピリジニウム環中の隣接する炭素原子と一緒に
なって環を形成しており、その環において、Ｒ7aおよび
Ｒ8aによって構成された部分は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−Ｏ−(ＣＨ2)p−、−ＣＨ(ＣＨ2)p−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または−Ｓ−(ＣＨ2)p−であり、そしてｐは
２、３または４であり、Ｏ、ＳおよびＮ原子は常に化合
物Ｉａの位置３に結合しており、Ｒはアルキル、シクロ
アルキル、アリールまたはアリールアルキル基である）
で表される化合物。
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