JPH074432B2 - イオントホレーゼのための方法及び組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願 本出願は、１９９０年３月１５日出願の米国特許出願０
７／４９４，０６２号のＣＩＰ出願である。

【０００２】発明の分野 本発明はイオントホレーゼ経皮送入(iontophoretic tra
nsdermal delivery)に関するものである。更に詳しく
は、本発明は、イオントホレーゼ送入を向上させるため
の方法及び組成物に関するものである。

【０００３】発明の背景 イオントホレーゼの間、充填された化合物が人間又は動
物の皮膚に取り付けられたリザーバーからその下の組織
中に通過する。この方法は、送入速度が、電流、活性剤
濃度及び他のイオンの存在の関数であるものである。概
して、化合物の濃度がより高く、電流レベルがより高
く、他のイオン濃度がより低いと化合物の送入度合が大
きくなると信じられている。

【０００４】L. Brown及びR. Langer, Ann. Rev. Med.
39:221 (1988)においては、経皮薬剤送入に関する速度
を制限する障壁(barrier)は角質層であると信じられて
いることが記載されている。角質層の速度制限特性を減
少又は排除するための方法を見出す研究努力が継続され
ている。

【０００５】N.H. BellantoneらのInternational Journ
al of Pharmaceutics, 30:63(1986)においては、いかに
して、イオントホレーゼを他の手段の代わりに用いて表
皮障壁を通して薬剤移送を向上させて、化学的な浸透向
上剤の必要性を除去することができるかが記載されてい
る。一方、この記事は、浸透向上剤を用いると薬剤濃度
が低められ、又は送入に必要なエネルギーが低められる
ことを示唆している。

【０００６】イオントホレーゼによってある種の活性剤
の送入を向上させると信じられている他の技術は、ヨー
ロッパ特許出願０２７８４７３Ａ１に開示されているも
のである。この出願においては、化合物を蛋白質又は他
の巨大分子に加えて、活性リザーバー中における分子の
凝集度を減少させることが記載されている。加えられる
化合物は、巨大分子の溶解及び解離を助ける能力を有す
るものである。

【０００７】また、ドナーリザーバー配合物中に所望の
化合物以外の他のイオンが存在することによりイオント
ホレーゼ効率が低下することもイオントホレーゼ法にお
いて周知である（例えば、"Iontophoretic Delivery of
Nonpeptude Drugs 'Formulation Optimum for Maximum
Skin Permeability'", J.E. Sandersonら, J.Pharm.Sc
i. 78:361 (1989)参照）。

【０００８】速度制限障壁が角質層である経皮送入の場
合においては、皮膚組織から化合物を除去する手段とし
て機能する皮膚脈管構造は送入速度には何の影響も与え
ない。その拡張状態のいかんにかかわらず、それはそこ
に到達する化合物の全てを除去する能力を有している。

【０００９】角質層が速度制限障壁であるならば、皮膚
脈管を通して血液流を向上させる目的で血管拡張剤を皮
膚脈管の近辺に任意の方法で配置することは、何の効果
ももたらさない。送入速度は、角質層によって未だ制限
されている。

【００１０】トラゾリン、硝酸塩類、パパベリン、フェ
ントラミン、ジピリダモール、シクランデレート、イソ
クスプリン、メコリル（メタコリン）、ヒスタミン及び
ニリドリンのような血管拡張剤は、血管を拡張すること
が知られている。他の薬剤を用いずにそれらをイオント
ホレーゼと共に用いることは既に研究されている。かか
る研究としては、例えば、D.I. AndersonらのAmerican
Heart Journal, 23:817 (1942)が挙げられ、該文献にお
いては、血管拡張剤を単独で用いると血液流が大きく向
上することが記載されているそれと共に送入される活性
剤の送入を向上せしめる手段としての血管拡張剤のイオ
ントホレーゼは示されていない。化合物の濃度を変化さ
せたり、系中のイオン成分を最適化するような手段によ
ってイオントホレーゼ送入を最適化する試みにもかかわ
らず、イオントホレーゼ送入の効率は未だに低い。

【００１１】発明の概要 本発明は、活性剤の改良されたイオントホレーゼ送入の
ための方法及び組成物を開示するものである。

【００１２】かかる組成物は、送入向上量の血管拡張剤
及び活性剤を含むことを特徴とするイオントホレーゼ送
入のための薬学的に許容し得る組成物である。

【００１３】本発明の他の態様としては、送入向上量の
血管拡張剤を活性剤に加え、イオントホレーゼによって
送入することを特徴とする、活性剤のイオントホレーゼ
送入を向上させる方法が挙げられる。

【００１４】図面の説明 図１は皮膚（１０）の模式図である。皮膚脈管の上部毛
細管ループ（１２）、上部毛細管ループを与えるより深
い血管、及びより深い血管に接続しているシャント血管
（１４）が示されている。

【００１５】図２は、血管拡張剤トラゾリンを一定濃度
のリドカインに加えることによってリドカインのイオン
トホレーゼ送入速度が向上することを示すデータのプロ
ットである。

【００１６】図３は、活性剤の送入が向上せしめられる
血管拡張剤の濃度を示すデータのプロットである。

【００１７】図４は、血管拡張剤と共にイオントホレー
ゼした際の活性剤の送入を示す外形プロット(contour p
lot)である。

【００１８】発明の詳しい説明 本発明は多くの異なる形態の態様によって満足される
が、ここでは図面に示された本発明の好ましい態様を示
す。この開示は本発明の主題の例示と考えられるもので
あり、本発明を例示した態様に制限するものではないと
理解すべきである。本発明の範囲は特許請求の範囲及び
その等価物によって判断される。

【００１９】本発明は、活性剤の向上せしめられたイオ
ントホレーゼ送入のための方法及び組成物を開示するも
のである。

【００２０】本発明の態様としては、送入向上量の血管
拡張剤及び活性剤を含むことを特徴とする、イオントホ
レーゼ送入のための薬学的に許容し得る組成物が挙げら
れる。

【００２１】更に、本発明の他の態様は、 （ａ）送入向上量の血管拡張剤を活性剤に加え； （ｂ）(a)の薬学的に許容し得る組成物をイオントホレ
ーゼによって送入する；工程を含むことを特徴とする、
活性剤のイオントホレーゼ送入を向上させる方法を提供
するものである。

【００２２】本発明の方法及び組成物は、従来の方法及
び組成物と比較すると特に有利である。従来の方法及び
組成物は、典型的には、皮膚の損傷や透過向上剤のよう
な皮膚変質組成物によって行われるものである。角質層
を変質させる皮膚透過向上剤と異なり、本発明の組成物
及び方法は、角質層を変質させることをしないで、なお
かつ活性剤の送入を向上させるものである。同様に、活
性剤に血管拡張剤を加えることによって得られる利益
は、他のイオンの濃度がより低いと送入が向上するとい
う一般的に指示されている考えに反するものである。

【００２３】本明細書において用いられる用語を以下に
定義する。「イオン」とは、一つ以上の電子を失うか又
は得て電荷を獲得している原子又はラジカルを意味す
る。「活性剤」とは、イオントホレーゼによって送入す
べく選択された物質を意味する。したがって、活性剤
は、選択された物質及び選択された物質の送入のための
イオン形態、例えば送入すべく選択された物質のハロゲ
ン化物塩（例えば、リドカイン、及び塩酸リドカインの
ような送入のためのリドカインのイオン形態）を意味す
る。「患者」とは、人間、犬及び猫のような家庭動物、
畜牛、馬、羊、豚、山羊及び兎のような家畜、マウス及
びラットのような実験動物、外来種のような動物園の動
物を含む動物を意味する。

【００２４】本発明の方法及び組成物はいかなる一種類
のイオントホレーゼシステムによる実施に限定されるも
のではない。概して、イオントホレーゼ器具は、少なく
とも二つの電極、電気エネルギー源（例えば電池）及び
送入すべき活性剤を入れた少なくとも一つのリザーバー
を具備する。幾つかのイオントホレーゼ器具が公知であ
る。例えばP. Tyle, Pharmaceutical Biosearch, 3:318
(1986)に開示されているものがある。

【００２５】図１に示されるように、皮膚の主要成分
は、角質層、表皮、真皮、及びより詳しくは皮膚の血管
である。全身薬剤送入においては、対象物は薬剤を角質
層に隣接するドナーリザーバーから角質層の下側の皮膚
内に、血液流による除去を避けながら獲得される。した
がって、角質層及び脈管の両方の構造が重要である。

【００２６】活性剤のイオントホレーゼが行われると、
化合物は、角質層を通り、中間皮膚組織を通り、脈管中
に移動する。角質層が速度制限障壁である場合には、脈
管中の血液流はそれほど重要ではない。イオントホレー
ゼの場合のように、活性剤の送入速度が無抵抗の場合の
送入を超えて、脈管が化合物を除去する能力が速度制限
段階となる点まで向上すると、脈管中の血液流が非常に
重要になる。したがって、血管拡張剤を活性剤と共にイ
オントホレーゼすることは、血液流を向上せしめ、した
がって、脈管によって活性剤を除去する速度が向上せし
めると考えられる。

【００２７】血管拡張剤に対する活性剤の適当な濃度割
合を保持する能力は、活性剤及び血管拡張剤のイオント
ホレーゼ特性に依存し、したがって、活性剤と組合わさ
れる血管拡張剤の相対割合に依存する。

【００２８】ほとんどの活性剤は、体内において一種類
以上の効果を有すると理解されている。例えば、リドカ
インは、局部麻酔薬であると共に、血管作動特性を示す
（即ち、血管拡張剤である）。したがって、共にイオン
トホレーゼ送入を行うためのそれぞれの最適範囲を決定
する際には、全ての活性剤に関するこれらのファクター
を考慮しなければならない。

【００２９】反応表面法（ＲＳＭ）は、活性剤特性及び
血管拡張剤特性の効果を研究するのに用いることのでき
る公知の方法である。活性剤及び血管拡張剤の効果を測
定する他の方法も公知である。他の方法は、P.D. Halla
nd, Experimental Design inBiotechnology (Marcell D
ekker Inc., (1989) NY)にみることができる。

【００３０】反応表面法は、活性剤リドカイン及び血管
拡張剤トラゾリンの組成物の最適濃度を決定するために
用いた。結果は、図４及び実施例１において示されてい
るように、容易に決定することができる。活性剤として
リドカイン及び血管拡張剤としてトラゾリンを含む改良
されたイオントホレーゼ送入のための組成物は、好まし
くは、リドカインを溶媒中約２．０〜約６０．０％の量
で、トラゾリンを溶媒中約０．００１〜約０．１％の量
で含む。リドカイン及びトラゾリンを含む、組成物の改
良されたイオントホレーゼ送入のためのより好ましい組
成物は、リドカインを溶媒中約４．０〜約２５．０％の
量で、トラゾリンを溶媒中約０．００５〜約０．０５％
の量で含む。他の活性剤及び血管拡張剤の最適濃度は、
実質的に同様の方法で容易に決定される。

【００３１】配合物又は混合物における活性剤に対する
血管拡張剤の濃度又は量は、特定の活性剤及び血管拡張
剤の関数である。より詳しくは、活性剤をイオントホレ
ーゼによって送入する容易性は、血管拡張剤、活性剤の
特性、及びある程度はイオントホレーゼシステムに関連
する。

【００３２】血管拡張剤トラゾリン及び活性剤リドカイ
ンに関する図２に示すデータによって、本発明の好まし
い組成物の特性が示される。図２の上のプロット２５
は、血管拡張剤トラゾリンの最適量を加えることによっ
てリドカインの送入が増加することを示している。図２
の下のプロット２６は、血管拡張剤を用いない比較例の
イオントホレーゼを示すものである。活性剤リドカイン
を血管拡張剤と共にイオントホレーゼすることによる経
皮送入における改良は、プロット２５とプロット２６と
を比較することによって容易に識別することができる。
イオントホレーゼ投与速度は、J.E. RiviereらのJ. Tox
icol - Cut. & Ocular Toxicol, 8:493 (1990)に開示さ
れているもののようなプロトコルによって容易に測定す
ることができる。

【００３３】図３は、活性剤の濃度を一定に保持した場
合に血管拡張剤の最適濃度があることを示している。血
管拡張剤を用いないと、効率（即ち、より下方への力(l
owerpower)と同等の送入）は１５％のオーダーである。
最適値においては、効率は３０％以上である。最適濃度
を超えてより多くの血管拡張剤を加えると、効率は元の
レベルよりも低いレベルに低下する。

【００３４】活性剤に関する血管拡張剤の有用な濃度範
囲は、イオントホレーゼされた活性剤の量を分析するこ
とによって決定される。イオントホレーゼされた活性剤
の定量は、実施例２に示す手順を行うことによって得ら
れる。

【００３５】血管拡張剤の濃度は、二つの点で活性剤の
向上された送入に影響を与える。あまりに多くの血管拡
張剤が存在した場合には、皮膚のより深い血管における
血液流に変化を起こさせ、上部の毛細管ループから血液
流をわきへそらす(divert)シャント血管が開放され、し
たがって活性剤送入の向上を阻害すると考えられる。他
の効果は、共イオントホレーゼの間に活性成分のイオン
と競合する更なるイオンの導入の結果である。本発明
は、血管拡張剤及び活性剤の最適濃度を決定する方法を
提供し、かかる方法はイオントホレーゼシステムにおけ
る競合イオンを説明する。

【００３６】本発明は、送入の向上が最大となる最適濃
度を得る方法を提供するものである。血管拡張剤及び活
性剤の組成物のイオントホレーゼは、血管拡張剤を用い
ない活性剤濃度をイオントホレーゼよりも効率的であ
る。血管拡張剤を加えることによって下方力(lower pow
er)と同等の送入を与える。

【００３７】「活性剤］という用語は、より狭くは、治
療効果、予防効果、、薬学的効果、生理学的効果又はこ
れらの組み合わせを有し、十分に効力を有していて皮膚
又は他の膜を通して所望の結果を得るのに十分な量を被
投与者に送入することのできる生物学的に活性な化合物
又は化合物の混合物を意味することができる。

【００３８】本発明方法において用いるための活性剤
は、プロドラッグ(prodrug)として単独で、または他の
物質と組み合わせて送入することができる。他の物質と
しては、他の透過向上剤、緩衝剤、静菌剤、安定財、酸
化防止剤、他の活性剤等を挙げることができる。

【００３９】概して、活性剤としては、全ての主たる治
療領域における治療薬又はそれらの配合物が挙げられ
る。例としては、食欲減退剤、駆虫剤、抗喘息剤、抗痙
攣薬、下痢止め薬、頭痛薬、抗運動障害薬、制吐剤、瘢
痕形成抑制剤、抗パーキンソン病薬、止痒薬、解熱剤、
抗コリン薬、交感神経作用剤、キサンチン誘導体、カル
シウム管遮断薬のような心血管薬、β遮断薬、抗不整脈
薬、利尿剤、一般神経、冠状神経、末梢神経及び脳中枢
神経刺激剤を含む血管拡張剤、咳薬及び風邪薬、うっ血
除去薬、診断薬、ホルモン、催眠剤、免疫抑制剤、筋弛
緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作動薬、神経興奮
剤、鎮静剤及び精神安定剤、抗炎症剤、鎮痛薬、抗関節
炎薬、鎮痙薬、抗鬱薬、抗精神病薬、精神安定剤、抗不
安薬、麻酔拮抗薬、コリン作用拮抗薬、抗癌薬、抗ウィ
ルス薬、抗生物薬、食欲抑制剤、抗嘔吐薬、抗コリン
薬、抗ヒスタミン薬、頭痛薬、避妊薬、抗トロンビン
薬、利尿薬、抗高血圧薬、心血管薬などが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。特定の薬剤の例
は、エストラジオール、プロゲステロン、ノルゲストレ
ル、レボノゲストレル、ノレシンドロン、メドロキシプ
ロゲストロンアセエート、テストステロン及びそのエス
テル、ニトログリセリン及び硝酸イソソルバイドのよう
なニトロ化合物、ニコチン、クロルフェニラミン、テル
フェナジン、トリプロリジン、ヒドロコルチゾン、ピロ
キシカムのようなオキシカム誘導体、ケトプロフェン、
チオムカーゼのようなムコポリサッカラリダーゼ、バプ
レノルフィン、フェンタニル、ナロキソン、コデイン、
リドカイン、ヒヒドロエルゴタミン、ピゾチリン、サル
ブタモール、テルブタリン、ミソプロストール及びエン
プロスチルのようなプロスタグランジン、オメプラゾー
ル、イミプラミン、メトクロプラミンのようなベンズア
ミド、スコポールアミン、成長抑制因子及びソマトスタ
チンのようなペプチド、クロニジン、ニフェジピンのよ
うなジヒドロピリジン、ベラパミル、エフェドリン、ピ
ンドロール、メトプロロール、スピロノールアクトン、
ニカルジピン、ヒドロクロライド、カルシトリオール、
ヒドロクロロチアゾールのようなチアジド、フルナリジ
ン、モルシドミンのようなシドノニミン、ヘパリンフラ
クションのようなスルフェート化ポリサッカライド、イ
ンシュリン及びその同族体のような蛋白質及びペプチ
ド、エルカトニンのようなカルシトニン及びその同族
体、プロタミン、グルカゴン、グロブリン、アンギオテ
ンシンＩ、アンギオテンシンＩＩ、アンギオテンシンＩ
ＩＩ、リプレシン、バソプレシン、ソマトスタチン及び
その同族体、成長ホルモン、及びオキシトシン、並びに
必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基によるか
かる化合物の塩である。好ましくは活性剤は、治療麻酔
薬、ホルモン、蛋白質、鎮痛薬又は他の低分子量カチオ
ンである。より好ましくは、活性剤は、リドカイン、イ
ンシュリン、カルシトニン、エルカトニン又はソマトス
タチンである。

【００４０】活性剤に関する第１の要求は、電荷してい
るか又は電荷を有するように変性させることができるも
のであるということである。イオントホレーゼ法のため
の活性剤の適当な選択としては、特定の導電度に基づく
選択（即ち、電流を印加したときにいかに容易に薬剤が
溶液中で移動するかを評価することに基づく選択）が挙
げられる。

【００４１】イオントホレーゼ送入のための活性剤の変
性は周知の手順で導かれる。例えば、陽電荷した薬剤を
送入するためには、薬剤の塩化物又はヒドロクロリド形
態のものを調製し、送入のためのイオントホレーゼ器具
リザーバー内に配置する。この分野の一般的なテキスト
としては、RemingtonのPharmaceutical Sciences, Ed.
Arthur Osol, 16th ed., 1980, Mack Publishing Co.,
Easton, Pennsylvaniaが挙げられる。典型的には、活性
剤のアニオン形態（陰電荷イオン）又はカチオン形態
（陽電荷イオン）のいずれを送入すべきかに依存して、
活性剤の塩基（ＯＨ^-又はアミン）又は酸（Ｈ⁺）の形態
のものを調製する。活性剤の共通の変性としては、ハロ
ゲン化物塩の形態に変性することが挙げられる。例え
ば、陽電荷されている活性剤を送入するためには、活性
剤の塩化物又はヒドロクロリドの形態のものを調製し、
送入のためのイオントホレーゼ器具リザーバー内に配置
する。同様に、典型的には組成物を好適な溶媒中に溶解
してイオントホレーゼ送入のためのイオン形態ものを得
る。好適な溶媒としては、水、グリセリン及び低級アル
キルアルコール、例えばメチルアルコール、エチルアル
コール並びに分岐アルコール、例えばイソプロピルアル
コールのような極性液体が挙げられる。

【００４２】本発明においては、活性剤の有効量とは、
そのイオントホレーゼ投与の後に所望の結果を得るのに
必要な量という意味である。この有効量は、他のファク
ターの中でも、とりわけ、所望の活性剤の血清値、活性
剤のクリアランス速度、及び所望の皮内代謝によって決
定される生理学的効果に依存して変化する。

【００４３】薬学的に許容し得る組成物という用語は、
活性剤の特性又はそのイオントホレーゼ送入能力に大き
く又は悪影響を与えない、付加塩、マイルドなコンプレ
ックス、固形又は液体のキャリア、イオン形態などを意
味するものである。薬学的に許容し得る組成物は、当該
分野における一般的なテキストを参照することによって
調製することができる。例えば、RemingtonのPharmaceu
tical Sciences, Ed.Arthur Osol, 16th ed., 1980, Ma
ck Publishing Co., Easton, Pennsylvanniaを参照のこ
と。

【００４４】送入有効量とは、活性剤を単独で送入した
場合と比較して活性剤の送入を向上させるが、それを使
用することの有利性よりも大きな重大な副効果が存在し
ない量を意味する。

【００４５】送入すべき活性剤を含むリザーバー又は同
様の構造物は、イオントホレーゼユニットと皮膚との間
の接触を与えるのに好適な任意の材料の形態のものであ
ってよい。好適な材料としては、泡、イオン交換樹脂、
ゲル及びマトリクスが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。

【００４６】イオントホレーゼゲルは、カラヤガム、他
の多糖類ゲル、又はイオンを担持することのできる同様
の親水性水性ゲルであってよい。かかるゲルの特定の例
としては、ポリビニルアルコール、ポリメチルピロリド
ン、メチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリヘマ
(polyhemas)、ポリヘマ誘導体などが挙げられる。選択
されるマトリクスは、人間の皮膚又は組織を刺激するの
を避けるために非刺激性、皮膚又は組織との良好な電気
的接触を得るために好適な粘度と界面活性特性、及びイ
オンのためのキャリア媒体として機能するための能力を
有していなければならない。

【００４７】本発明において用いるのに好適な血管拡張
剤は、一般に心血管拡張剤、冠状血管拡張剤及び末梢血
管拡張剤として称されている血管拡張剤の大分類から選
択することができる。心血管拡張剤の範疇に含まれる特
定の血管拡張剤としては、ベンシクラン、シナリジン、
シトコリン、シクランデレート、シクロニケート、ジイ
ソプロピリアミン、ジクロロアセテート、エバーナモニ
ン、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イ
フェンプロジル、ナフロニル、ニカメテート、ニセルゴ
リン、ニモジピン、パパベリン及びペニフィリンが挙げ
られる。

【００４８】冠状血管拡張剤の範疇に含まれる特定の血
管拡張剤としては、アモトリフェン、ベンダゾール、ベ
ンフロジルヘミスクシネート、ベンジオダロン、クロラ
シジン、クロモナール、クロベンフロール、クロニトレ
ート、ジラゼップ、ジピリダモール、ドロプレニルアミ
ン、エフロキセート、エリスリトール、エリスリチルテ
トラニトレート、エタフェノン、フェンジリン、フロレ
ジル、ガングルフェン、ヘキセストロールビス（Ｂ−ジ
エチルアミノエチルエーテル）、ヘキソベンジン、イト
ラミントリレート、ケリン、リドフラジン、マンニトー
ル、ヘキサニトレート、メジバジン、ニコランジル、ニ
トログリセリン、ペンタエルスリトールテトラニトレー
ト、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリ
ン、プレニルアミン、プロパチルニトレート、ピリドフ
ィリン、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、
トロルニトレートホスフェート及びビスナジンが挙げら
れる。

【００４９】末梢血管拡張剤の範疇に含まれる特定の血
管拡張剤としては、ニコチン酸アルミニウム、バメタ
ン、ベンシクラン、ベタヒスチン、ブラジキニン、ブロ
ビンカミン、ブフェニオード、ブフロメジル、ブタール
アミン、セチエジル、シクロニケート、シネパジド、シ
ナリジン、シクランデレート、ジイソプロピルアミンジ
クロロアセテート、エレドイシン、イソクスプリン、カ
リジン、カリクライン、モキシシライト、ナフロニル、
ニカメテート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニコチ
ニルアルコール、ニリドリン、ペンチフィリン、ペント
キシフィリン、ピリベジル、プロスタグランジンＥ₁’
が挙げられる。好ましくは、血管拡張剤は末梢血管拡張
剤の範疇から選択される。

【００５０】これら全ての化合物は、The Merck Index,
11th Ed. (Merck and Co., Inc.,Rahway, N.J. (198
9))に記載されている。

【００５１】本発明において用いる処置養生法には、患
者の種類、年齢、重量、性別、医学的状態、健康状態の
シビアさ、及び送入すべき活性剤をはじめとする種々の
ファクターを考察することが含まれる。熟練した医者で
あれば、疾病の進行を防止又は抑制するのに必要な薬剤
の有効量を、容易に決定し、処方し、投与することがで
きる。かような処置においては、医者は、最初は比較的
低い投与量を用い、その後、最大の応答が得られるまで
投与量を増やすことができる。同様に、イオントホレー
ゼシステムをどこに施すかは、投与する領域に依存し
て、例えば、領域が胴部であるのか末端部であるのか、
これらの領域が毛深いか、皺が多いか、折られている
か、ひだ状になっているかどうかに依存するファクター
である。

【００５２】以下の実施例によって、ここに記載した本
発明の特定の態様を示す。当業者には明らかなように、
種々の変更及び修正が可能であり、これらは本発明の範
囲内に包含されるとみなされる。

【００５３】実施例 物質の調製 ここで用いる電極は、約１０cm²（２．５cm×４cm）の
表面領域を有しており、サンドイッチ状に構成されてい
るものであった。サンドイッチの外層は約１／１６イン
チのＰＯＲＥＸ（Porex Technologies, Fairburn, GAか
ら入手することのできる、製造中にその中に界面活性剤
が導入された、厚い多孔性で親水性の連続気泡ポリエチ
レンフォーム）で構成されていた。サンドイッチ電極の
内層は約１．５cm×５cmの銀線のメッシュ（０．００４
５インチの銀線の８０×８０織成物、Unique Wire Weav
ing Co., Hillside, NJから入手可能）で構成されてい
た。電気接点を得る目的で、銀メッシュの約１．５cm×
１cmのタブをポリエチレンサンドイッチから突起したま
まに保持した。サンドイッチをエポキシタイプの接着剤
（例えばＤＥＶＣＯＮ：Devcon Corp., St. Louis, MO
から入手可能な５分間タイプのエポキシ接着剤）によっ
て、ポリエチレンの側端部に沿って保持した。

【００５４】ハサミを用いてＰＯＲＥＸ材料の１／１６
インチ厚さのシートから二つの長方形の片を切断した。
それぞれの片は約２．５cm×４cmであった。次に、銀線
メッシュの１cm×５cmの片を切断した。メッシュをＰＯ
ＲＥＸの一片上に、縦方向に中心に配置し、材料の約１
cmを一端から伸長させた。エポキシタイプ接着剤のライ
ンを側端の内部境界及びＰＯＲＥＸの末端部に沿って配
置した。線メッシュ自体の上には接着剤が配置されない
よう注意した。施された接着剤は線メッシュの端に接触
し、そうすることによってメッシュを決められた位置に
しっかりと保持すると理解されまたこうすることが望ま
しい。しかしながら、接触させる量は最小に保持しなけ
ればならない。

【００５５】ＰＯＲＥＸの第２のシートを第１のシート
の上に配置することによって線メッシュをサンドイッチ
した。完成したユニットをクランプ内に配置し、約４０
分間乾燥させた。電極を試験して三つの接着した端部全
てが密に接触していることを確認した。メッシュの突起
した端部を軽く引っ張ることによってメッシュＰＯＲＥ
Ｘ器具の結合性を試験した。メッシュは位置がずれては
ならない。乾燥領域中に保存した。

【００５６】実施例１ 以下のプロトコルを反応表面法（ＲＳＭ）と称する。各
実験に関する薬剤配合物は、活性（陽）電極に関する以
下の概要において示す。中性（陰）電極に関する薬剤配
合物は、非緩衝の通常の食塩水であった。

【００５７】皮弁手術及び調製(flap surgery and prep
aration)に関する標準方法をここで用いた。皮弁灌流及
び保持に関する標準方法を用いた。非再循環灌流液を例
外なく用いた。皮弁灌流のための標準皮弁手術及び方法
は、Monteiro-Riviere, N.A.ら, The Isolated Perfuse
d Porcine Skin Flap (IPPS) "II Ultra Structuraland
Histological Characterization of Epidermal Viabil
ity", In Vitro Toxicology, 1:241 (1987)のような文
献を参照することによって公知である。イオントホレー
ゼを開始して１．５時間経過後において、少なくとも
０．１ｍｌ、３．０ｍｌ以下の一定容量の静脈滲出液を
採取した。比較の目的で、二つの静脈流出液試料をイオ
ントホレーゼの前に採取した。合計で１８個の静脈流出
液試料を採取した。二つはイオントホレーゼの前、１６
個はイオントホレーゼ４時間目及びイオントホレーゼ後
４時間のものであった。

【００５８】一定電流の発電機、例えばWorld Precisio
n instruments, New Haven, CTから入手することのでき
るＷＰＩ Ｍｏｄｅｌ Ａ３６０の出力を測定すること
によって電圧測定も行った。

【００５９】以下の実施例において記載した標準リドカ
イン試験手順を用いてすべての静脈溶出液試料をリドカ
インについて分析した。活性電極配合物に関する混合割
合を以下に示す。

【００６０】調製 ３．１６％リドカイン；３６．５mgリドカインＨＣｌ／
ｍｌＨ₂Ｏを加えた。 ３１．６％リドカイン；３６．５mgリドカインＨＣｌ／
ｍｌＨ₂Ｏを加えた。 １０％リドカイン；１１５．６mgリドカインＨＣｌ／ｍ
ｌＨ₂Ｏを加えた。

【００６１】１．４５％リドカイン；１６．８mgリドカ
インＨＣｌ／ｍｌＨ₂Ｏを加えた。 ７０％リドカイン；８０９mgリドカインＨＣｌ／ｍｌＨ
₂Ｏを加えた。

【００６２】０．０１％トラゾリン；１２２．８mgトラ
ゾリンＨＣｌ／ｍｌＨ₂Ｏを加えた。

【００６３】０．１％トラゾリン；１．２２８mgトラゾ
リンＨＣｌ／ｍｌＨ₂Ｏを加えた。 ０．０３１６％トラゾリン；３８８mgトラゾリンＨＣｌ
／ｍｌＨ₂Ｏを加えた。

【００６４】０．００４５％トラゾリン；５５．３mgト
ラゾリンＨＣｌ／ｍｌＨ₂Ｏを加えた。

【００６５】０．２１５％トラゾリン；２．６４０mgト
ラゾリンＨＣｌ／ｍｌＨ₂Ｏを加えた。

【００６６】リドカインのＦＷ＝２３４．２２ リドカインＨＣｌのＦＷ＝２７０．６８ トラゾリンのＦＷ＝１６０．２１ トラゾリンＨＣｌのＦＷ＝１９６．６７。

【００６７】開始前に７０％リドカイン及び０．０３１
６％トラゾリンの混合物を試験し、溶液になることを確
認した。

【００６８】プロトコル：非再循環灌流液 ４時間イオントホレーゼ ８時間サンプリング、１／２時間毎にサンプリング。

【００６９】 ───────────────────────────────── 実 験 電流(ma)* リドカイン％(W/V) トラゾリン％(W/V) ───────────────────────────────── １ 1.35 3.16 0.01 ２ 1.35 31.6 0.10 ３ 0.90 10. 0.0316 ４ 0.45 31.6 0.01 ５ 0.45 3.16 0.10 ６ 0.45 3.16 0.01 ７ 0.45 31.6 0.10 ８ 1.35 3.16 0.10 ９ 0.90 10.0 0.0316 １０ 1.35 31.6 0.01 １１ 0.90 1.45 0.0316 １２ 0.90 70.0 0.0316 １３ 0.90 10.0 0.0045 １４ 0.90 10.0 0.0316 １５ 0.90 10.0 0.215 １６ 1.65 10.0 0.0316 １７ 0.90 10.0 0.0316 １８ 0.15 10.0 0.0316 １９ 0.90 10.0 0.215 ２０ 0.90 10.0 0.0045 ２１ 1.65 10.0 0.0316 ２２ 0.15 10.0 0.0316 ２３ 0.90 1.45 0.0316 ２４ 0.90 70.0 0.0316 ───────────────────────────────── * 電極領域4.5cm²、電流密度100μA/cm²、200μA/cm²、300μA/cm²。

【００７０】実施例２ 灌流皮弁イオントホレーゼ実験によって得られた試料中
におけるリドカイン濃度の定量を以下のように行った。

【００７１】装置 １．Hewlett-Packard (Palo Alto, CA) 5840aガスクロ
マトグラフ又は同等のものを、炎イオン化検出器（ＦＩ
Ｄ）、自動液体サンプラー、J and W. Scientific (Fol
lsom, CA)のmegaboreカラム, Cat. No. 125-1012, DB-1
+, 15m長, 1.5ミクロンフィルム厚又は同等のもの，適
当なインジェクター及び検出器接続と共に用いた。

【００７２】２．Vortexミキサー。

【００７３】３．Beckman Microfuge B 又は同等のも
の。

【００７４】４．５０〜２５０μｌの容量を定量的に移
すためのピペット。

【００７５】５．１２mmクリンプシールガラス瓶キャッ
プ用のクリンパー。

【００７６】消耗品 １．スナップキャップを有するMicrofugeチューブ；
１．５ｍｌポリプロピレン。

【００７７】２．水酸化アンモニウム；１．５Ｍ ３．溶媒混合物：Ｎ−ヘプタン中２％(v/v)２−プロパ
ノール。

【００７８】４．オートサンプラー用瓶（１２×３２m
m）及びクリンプシール（テフロンライニングされたゴ
ム隔膜）キャップ。

【００７９】５．オートサンプラー用瓶挿入物 ６．パスツールピペット ７．塩酸リドカイン（最小純度９９％）。

【００８０】８．プラスチック（ＰＳ）１５ｍｌ遠心管
(Falcon #2095, Falcon Products,Becton Dickinson La
bware, Oxanrd, CAから入手可能）又は同等のもの。

【００８１】９．移送用のピペットチップ。

【００８２】皮弁の静脈流出液（過灌流液）のほぼ１．
０ｍｌの試料を採取した。この方法によって測定するこ
とのできるリドカインの最小レベルは、灌流液中約１０
μｇ／ｍｌであった。この最小量は、所望の場合には示
されているよりも多いＧＣ注入容量を用いることによっ
て容易に低下させることができる。以下のステップＣが
終了したら、有機抽出物の残りの部分をオートサンプラ
ー瓶に移し、瓶のシールを速やかに行って、有機溶媒の
蒸発によるエラーを防がなければならない。抽出試料を
直ちに分析しない場合には、冷蔵庫に保存しなければな
らない。

【００８３】水溶液からの抽出は以下のようにして行っ
た。

【００８４】ａ．リドカインを含む試料溶液２００μｌ
を正確に採り、スナップキャップを有する１．５ｍｌの
ポリプロピレンmicrofuge管に移した。

【００８５】ｂ．１．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ ５０μｌを管
に加えた。

【００８６】ｃ．通常ヘプタン中の２％イソプロピルア
ルコール２５０μｌを加え、管をキャップした。

【００８７】ｄ．Vortexミキサーを用いて内容物を穏や
かに１分間撹拌した。

【００８８】ｅ．microfugeを用いた遠心分離（約５〜
１０分）によって有機フラクションと水性フラクション
とを分離した。

【００８９】ｆ．それぞれのＧＣオートサンプラー瓶中
に１００μｌ挿入物を配置した。

【００９０】ｇ．パスツールピペットを用いて上澄みの
有機フラクションを、microfuge管からＧＣオートサン
プラー瓶に移し（少なくとも容量の半分以上）、クリン
プシールキャップで瓶をシールした。

【００９１】脱イオン水５００ｍｌ中にリドカイン塩酸
塩５７７．９ｍｇを溶解することによって、遊離塩基
（ｆ．ｂ．）としてリドカイン１．０ｍｇ／ｍｌを含む
リドカイン−ＨＣｌのストック溶液を調製した。定量的
な測定が必要であった。

【００９２】分子量：リドカイン遊離塩基＝２３４．３ リドカイン−ＨＣｌ＝２７０．８ ５００ｍｇリドカインｆ．ｂ．＝（２７０．８／２３
４．３）＊５００ ５００ｍｇリドカインｆ．ｂ．＝５７７／９ｍｇリドカ
イン−ＨＣｌ ストック溶液をマトリクス溶液で希釈することによっ
て、試料濃度の範囲をカバーする一連の１０ｍｌ標準希
釈液を調製した。ストック溶液の必要容量をピペットで
メスフラスコに印の部分まで充填し、よく混合した。

【００９３】未知の試料溶液に関して上記に記載のもの
と同様の抽出工程を用いることによって、標準希釈液か
ら二組の抽出標準物を調製した。

【００９４】通常のＦＩＤ検出及び１μｌのインジェク
ション容量を用い、ＧＣ装置について以下のプログラム
を用いた。

【００９５】 ＴＥＭＰ１ １７０ ＴＩＭＥ１ １０ ＩＮＪ ＴＥＭＰ ２５０ ＦＩＤ ＴＥＭＰ ３００ ＡＵＸ ＴＥＭＰ 問題外 ＣＨＴ ＳＰＤ ０．５０ ＺＥＲＯ １０．０ ＡＴＴＮ ２ ７ ＦＩＤ ＳＩＧ Ａ ＳＬＯＰＥ ＳＥＮＳＥ １ ＡＲＥＡ ＲＥＪ ０ ＦＬＯＷ Ａ ３０ ＦＬＯＷ Ｂ 問題外 較正標準物に関する領域カウント（Ｙ軸）を、標準希釈
液中におけるリドカインの濃度（Ｘ軸）に対してプロッ
トすることによって較正プロットを作成した。データの
線状回帰分析によって最良の直線関係が得られた。直線
に関する法的式を用いて、これらのリドカインピーク領
域カウントから試料中の濃度を算出した。STSC, Inc.,
Rockville, MDから入手可能なStatgraphics PCプログラ
ムを用いて回帰分析及びプロットを適宜行った。

【００９６】実施例３ 上記記載のものと同様の方法を展開して、より低い濃度
の試料を分析した（例えば灌流皮弁実験においてみられ
る量）。しかしながら、より多い容量の試料が必要であ
った（０．５ｍｌ）。この方法は約２μｇ／ｍｌの検出
限界を与える。以下に示す変化を加えた外は上記方法に
おいて概説した手順を繰り返した。

【００９７】１．試料０．５ｍｌを１．５ｍｌのMicrof
uge管中にピペットで加えた。

【００９８】２．１．５Ｎ−ＮＨ₄ＯＨ ０．２０ｍｌ
及び有機溶媒混合物（２−プロパノール／ヘプタン）
０．２０ｍｌを加えた。

【００９９】３．上記記載のように、Vortexで混合し、
遠心分離し、移した。

【０１００】４．ＧＣインジェクション容量を３μｌに
設定した。

【０１０１】本発明を特定の修正に関して記載したが、
その詳細は制限のためのものではなく、本発明の精神及
び範囲から逸脱することなく種々の等価物、変更又は修
正が可能であり、かかる等価の態様は特許請求の範囲に
含まれることは明白である。

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚（１０）の構造を示す模式図である。

【図２】血管拡張剤トラゾリンを一定濃度のリドカイン
に加えることによって、リドカインのイオントホレーゼ
送入速度が向上することを示す図である。

【図３】活性剤の送入が向上せしめられる血管拡張剤の
濃度を示す図である。

【図４】血管拡張剤と共にイオントホレーゼした際の活
性剤の送入を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェームズ・イー・リビール アメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27613，ローリー，レノラウェイ・ドライ ブ 5105

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 送入(delivery)向上量の血管拡張剤及び
   活性剤を含むことを特徴とするイオントホレーゼ送入の
   ための薬学的に許容し得る組成物。
2. 【請求項２】 血管拡張剤が、脳血管拡張剤、冠状脈血
   管拡張剤及び末梢血管拡張剤からなる群から選択される
   請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 活性剤が、治療薬、麻酔薬、ホルモン及
   び蛋白質からなる群から選択される請求項１記載の組成
   物。
4. 【請求項４】 活性剤がリドカインであり、血管拡張剤
   が末梢血管拡張剤である請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】 末梢血管拡張剤がトラゾリンである請求
   項４記載の組成物。
6. 【請求項６】 トラゾリンが溶媒中約０．００１％〜約
   ０．１％であり、リドカインが溶媒中約２．０％〜約６
   ０．０％である請求項５記載の組成物。
7. 【請求項７】 以下の工程： （ａ）送入向上量の血管拡張剤を活性剤に加え； （ｂ）(a)の薬学的に許容し得る組成物をイオントホレ
   ーゼ(iontophoresis)によって送入(deliver)する； 工程を含むことを特徴とする活性剤のイオントホレーゼ
   送入を向上する方法。
8. 【請求項８】 血管拡張剤が、脳血管拡張剤、冠状脈血
   管拡張剤及び末梢血管拡張剤からなる群から選択される
   請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】 血管拡張剤が冠状脈血管拡張剤である請
   求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 血管拡張剤が末梢血管拡張剤である請
    求項８記載の方法。