JPH0751497B2 - 持続性医薬製剤の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は持続性、すなわちサスティンドリリース（速溶
性・徐放性）錠剤の調製、更に詳しくはポリアリルサッ
カロースで架橋されたポリアクリレート及びビニルピロ
リドン−ビニルアセテート（VP−VA）コポリマーから成
るマトリックス（又は混合物）を含んで成る錠剤並びに
この製造方法に関する。

（従来技術及び発明が解決しようとする問題点） 親水性マトリックスタイプで、有効成分を徐々に放出さ
せる錠剤は、有効成分を持続的に放出する意義ある一群
の組成物を形成する。もしも水溶性高分子量のポリマー
又は該ポリマー混合物を、マトリックス形成成分として
適用する場合、解放性のより少ない、より簡単な組成物
が得られる。取り分け米国特許3,362,881はカルボキシ
メチルセルロースナトリウム（CMC−Na）及びポリアク
リル酸の使用を開示しており、一方米国特許3,590,117
及び3,870,790においては、数種のセルロース誘導体
（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、CMC、及びそれ等の混合物）
の使用が同じ目的に対し提案されている。

マトリックスがそれ自身水溶性のポリマーから作られる
が、水溶性媒質中互いに反応する場合ゴム状の水不溶性
複合体を形成し得る組成物は、有効成分をより均一に放
出する。この様な組成物は米国特許3,458,622及び3,63
4,584に開示されており、この等は複合体を形成するマ
トリックスの「酸性」成分として、ポリアリルサッカロ
ースで架橋されたポリアクリル酸を提案している。これ
等のポリマーは、米国特許2,909,462に記載された方法
に従って得られ商標Carbopol 934,940及び941の名称の
もとでB.F.グッドリッチケミカルカンパニィーから市販
されている。前述の「酸性」成分と共に水性媒質中水不
溶性複合体を形成する「酸性」成分として、ポリビニル
ピロリドン（PVP）を使用することが、米国特許3,458,6
22において言及されており、一方米国特許3,634,584に
おいてはポリオキシエチレンタイプのポリマーが言及さ
れている。

マトリックスがこの様な複合体から構成されるその様な
錠剤は、それ等の有効成分放出能力が水性媒質のpH又は
生体内において胃腸管のpHにはそれぞれ無関係であり更
にそれ等の有効成分放出が全く均一である点において
「簡単な」親水性マトリックス錠剤よりも優れている。
しかし乍ら凡ての吸湿性マトリックス錠剤に同様に適用
するには未だ欠点が存在しており、即ち有効成分の溶解
を遅延させ得るマトリックスが、溶媒媒質が錠剤に進入
する時のみ形成される。従って有効成分の初期放出は全
く急速であり、最初の一時間以内に通常40％以上であ
る。

前述の欠点はフィルムコーチングを錠剤表面に適用する
ことを含んで成る、ハンガリー特許175,540に開示され
た方法を用いることにより克服出来る。このフィルムコ
ーチングは水溶性及び水不溶性ポリマーから成る。コー
チングそれ自身水性媒質に徐々にのみ溶解し、一方該コ
ーチングはその溶解が続行する間半透膜として作用す
る。この半透膜の挙動は、水のみがマトリックス内に拡
散しめられ、一方有効成分の遊離が阻止されることを意
味する。かくして水不溶性複合体の形成が進行するま
で、有効成分の放出はフィルムコーチングのバリヤー効
果により妨害されるであろう。

複合体形成に基づく親水性マトリックス錠剤の製造に伴
う主な問題は、適当な粒径を有する顆粒を提供し更に錠
剤に圧縮されることの該顆粒の適応性を確保することに
ある。一種又は複数の有効成分を含んで成る複合体顆粒
は、公知の方法によりいわゆる乾燥顆粒形成プロセスに
より製造出来る。このプロセスにおいて、複合体形成ポ
リマー、有効成分及び所望により他の助剤が配合され粉
末を形成し、次いで混合物を加圧又は煉炭状にし、次い
で最終的に粉砕により顆粒を得る。

ハンガリー特許175,540において説明されている様に、
今日医薬産業において最も広範囲に用いられている湿式
顆粒形成プロセスは、マトリックス顆粒を調製する為好
都合には適用することが出来ない。この手順において
は、マトリックス、一種又は複数の有効成分及び所望に
より他の助剤の成分を含有する粉末状混合物を、顆粒化
液体、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタン、トリクロロエチレン、エタノール又はイソプロ
パノールを用い、又は上記溶剤のいずれかを含有する溶
液及び溶質としてのバインダー、例えばエチルセルロー
ス、セラックを用いることにより湿潤化される。混合物
成分を共に混練した後、得られた物体を、適当なメッシ
ャ径の篩内に擦り落とし、次いで乾燥せしめる。乾燥物
体を繰り返し篩別する。この方法の欠点は上述したアル
コールと共に粉末混合物を混練する場合得られた複合体
が又湿潤凝集体の分散を困難ならしめることである（例
えば湿潤物体を篩に擦り落とす場合）。一方、複合体形
成に対して不活性であることが知られている塩素化炭化
水素溶剤の使用は、これ等の溶剤に接触する人々の健康
に対し有害な作用及び相当な環境的危険を伴う。

「塩基性」成分としてPVPを含有する錠剤の別の不利な
点は、PVPの強い吸湿性に寄与し、より湿潤環境下で錠
剤の貯蔵安定性を悪くする。（相対湿度75P.C.（パーセ
ント）以上の大気圧中、これ等の錠剤の安定性は不満足
であることが判明した：これ等の表面は粘着状となり外
観は不快なものとなる傾向にある） （発明の構成及び効果） 本発明の目的は、有効成分放出性の安定性を改善するこ
とにより、摂取後一時間以内の放出性を減少させ、更に
又容易に再生可能な湿顆粒形成技術を開発してマトリッ
クス顆粒を得ることにより、更に付加的に湿潤環境下で
錠剤の貯蔵安定性を改良させることにより、上記欠点を
克服することにある。

予期せぬ方法において以下の内容が見い出された。即ち
明らかに有利な性質を有するマトリックス錠剤が、「酸
性」成分としてカルボポール934タイプのアクリル酸ポ
リマーを、マトリックスの「塩基性」成分としてビニル
ピロリドン−ビニルアセテートコポリマーと共に用いる
ことにより、更に「塩基性」成分及び蝋状物質の存在下
で脂肪族アルコール、好ましくはイソプロパノールを用
い顆粒形成法を行うことにより、好ましくは流動床顆粒
形成法を適用することにより、工業的スケールにおいて
さえ製造することが出来る。本発明に従って顆粒形成添
加剤として用いられる蝋状物質は、長鎖の脂肪族アルコ
ール、脂肪酸又はそれ等のエステル及びこれ等の混合物
である。

本発明に係るマトリックスの「塩基性」成分は60重量％
のビニルピロリドン及び40重量％のビニルアセテートを
含有する。

これ等のパーセンテイジは出発単量体混合物の組成に言
及している。重合課程を特徴づけるＫ値は、約30であ
る。例えば、ビニルピロリドン、例えばゼネラルアニリ
ンアンドフィルムカンパニイの商標名「Plasdone VA63
0」の名称のもとのもの及びビニルアセテート、例えば
商標名「Kollidon VA 64」又は「Luvisko VA64」（両方
ともバデッシェ アニリン ウント ゾダファブリック
AGから入手出来る）を有する化合物が、良好な結果を伴
って適用出来る。

顆粒形成の為にアルコール溶液中で用いられる結合材料
は、先に言及した、それ自身VP−VAコポリマー又はポリ
オキシエチレン（ポリエチレングリコールとも称され
る）であり、例えば商標名「Carbowax」を有するもの、
更にPVP、ヒドロキシセルロース（例えば、商標名「Klu
cel LF」のもとで市販されているヒドロキシプロピルセ
ルロース、又は名称「Methocel E50」のもとで市販され
ているヒドロキシプロピルメチルセルロース又は商標名
「Tylose」のもとで知られているヒドロキシエチルセル
ロース等）も又使用出来る。

顆粒形成に対し適用されるアルコール溶液は、「塩基
性」複合体形成成分に加え、顆粒形成能を改良する為、
出発物質の量に基づいて計算された蝋状物質0.5〜10重
量％を含有する。この目的に対し、使用されるアルコー
ル中で適当な溶解性を有する、脂肪、脂肪酸、脂肪アル
コール、又は脂肪酸エステルを低級アルカノール、即ち
１〜３個の炭素原子を含有するアルカノールと共に適用
され、例えば水素化ヒマシ油、ステアリン酸、セチルア
ルコール、セチルステアリルアルコール、イソプロピル
パルミテート等である。添加される蝋状物質の溶解性を
促進する為、溶液は必然的に約40゜〜60℃まで加温され
る。

マトリックスを構成する為に用いられる「塩基性」成分
に対する「酸性」成分の割合は、5:1〜1:5の範囲内で任
意に変化出来、1:1の割合が好ましい。顆粒形成に対し
溶液に溶解される「塩基性」ポリマーの量は、組成物の
全重量に基づいて計算された場合0.5〜10重量％で良
い。２〜６％の量が好ましい。ポリマーを形成する複合
体の量は、錠剤の全重量に対し少なくとも10重量％であ
らねばならない。一種又はそれ以上の有効成分、複合体
形成ポリマー及び一種又は複数の顆粒形成助剤を含んで
成るマトリックスは更に医薬錠剤の製造において通常適
用される一種又はそれ以上の充填物質を含有出来る。充
填物質の量は錠剤の０〜79重量％の範囲内で良い。ラク
トース、微晶質セルロース又はポリビニルブチラール
（商標名「Mowital 30T」により市販されている）が、
これ等の充填物質の好ましい例である。すぐ使用出来る
錠剤の重量は最大1gに達し；しかし乍ら0.75g以下の重
量の錠剤は錠剤服用の容易さを考慮し、好都合に適用出
来る。

以上説明した方法は、広範囲の有効成分を含有する経口
投与サスティンドリリースタイプの錠剤の製造に対し適
している。錠剤の実際の組成は、勿論有効成分の異なっ
た用量の結果として更にそれ等の奏する物理的性質によ
り変化するが、有効成分の放出様相を確保する、錠剤の
好ましい成分は当業者にとっては先の指標に従い、少数
回の実験を行うことにより容易に決定出来る。

本発明に係るプロセスにおいて、好ましく使用出来る医
薬的に活性な物質の例は以下の如きである： グリセロールトリニトレート、Ｎ−（ｐ−クロロベンジ
ル）−Ｎ−（２−ピリジル）−N,N′−ジメチルエチレ
ンジアミン（クロロピラミン）、ピリジン−２−カルボ
ン酸−（４−ベンジル）−ピペラジン（ピベラリン）、
Ｎ−（α）−ベンジルカルバモイル−エチル−イソニコ
チン酸ヒドラジド（ニアラミド）、（＋，−）（１−イ
ソプロピルアミノ−３−ｐ−（２−メトキシエチル）−
フェノキシ）−２−プロパノール（メトプロロール）、
５−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）−1
0,11−ジヒドロ（5H）−ジベンゾ（b,b）アゼピン（ト
リミプラミン）、２−メチルチオ−10−（２−（１−メ
チル−２−ピペラジル）−エチル）−フェノチアジン
（チオリダジン）、５−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−10,11−ジヒドロ（5H）−ジベンゾ（b,b）アゼピ
ン（イミプラミン）、2,4−ジアミノ−５−（３′,4′,
5′−トリメトキシベンジル）−ピリミジン（トリメト
プリン）、２−エチルチオ−10−（３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−プロピル）−フェノチアジン（チ
エチルペラジン）、１−（3,5−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−（第三ブチルアミノ）−エタノール（ターブ
タリン）、２−（２−（１−（４−クロロフェニル）−
１−フェニル−エトキシ）エチル）−１−メチル−ピロ
リジン（クレマスチン）、N,N−ジメチル−３−（（１
−フェニル−メチル）−シクロヘプチルオキシ）−プロ
パンアミン（ベンシクラン）、１−（1H−インドール−
４−イルオキシ）−３−（（１−メチルエチル）アミ
ノ）−２−プロパノール（ピンドルオール）、２−アミ
ノ−3,5−ジブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
−ベンジルアミン（ブロムヘキシン）、３−アミノスル
ホニル−４−クロロ−Ｎ−（2,6−ジメチル−１−ピペ
リジニル）−ベンズアミド（クロパミド）、N,N−ジメ
チル−３−（ジベンゾ（c,d）シクロヘキサジエン−５
−イリデン）−プロピルアミン（アミトリプチリン）、
２−メチル−2n−プロピル−トリメチレン−ジカルバメ
ート（メプロバメート）、１−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）−５−エチル−7,8−ジメトキシ−４−メチル−
（5H）−2,3−ベンゾジアゼピン（トフィゾパム）、ア
セチルサリチル酸、４−ヒドロキシアセトアニリド（パ
ラセタモール）、シニジンサルヘート、硫酸鉄、テオフ
ィリン、（−）−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）
−２−メチル−アラニン（メチルドパ）、等。

（WHOにより認められた、個々のインターナショナルノ
ン−プロプリエタリイネームが括弧内で示されている） 顆粒形成方法を適用し引き続き本発明で記載した錠剤組
成に関する指示に従って得られた、従来技術を超えた有
利な特徴、即ち有効成分の改良された放出定常性、工業
的規模で実施出来る安全な湿式顆粒形成法及び錠剤のよ
り良き貯蔵安定性は、その理論の保護範囲を制限するこ
となく次の仮設により説明される。

有効成分をより放出すること、より性格にはその放出の
初期速度の減少は恐らく以下の事実によりもたらされ
る。即ち顆粒形成は、マトリックス形成ポリマー混合物
の「塩基性」成分を含有する溶液を用いることにより行
われ、従ってフィルムコーチングが「酸性」成分粒子の
周りに形成される。溶剤媒質によって影響されるこのコ
ーチングは、二種のマトリックス形成ポリマー粒子がマ
トリックス中単に物理的混合物として存在する他の顆粒
形成技術と比較し、より急速に溶解し更により早い速度
で且つ均一に「酸性」ポリマー粒子の表面層と反応す
る。

湿式顆粒形成プロセスを促進させることは、顆粒形成に
対し液体中に溶解された蝋物質に加えて、VP−VAコポリ
マーを用いることにより可能となる。これ等の物質を用
いる結果、顆粒形成課程における複合体形成は、限定さ
れた範囲においてのみ起こり（PVPそれ自身の使用に比
較し）；一方製造過程中の練合を適用する場合、湿潤凝
集体の篩別は促進され、更に一方では、流動床顆粒形成
技術を用い、過大の顆粒（例えば直径が数cmのもの）の
形成を避けることが出来る。

本発明によれば、粉末混合物の顆粒は、例え該混合物が
有効成分又は不活性充填材料のいずれをも含有しなかっ
たとしても完成出来る。かくして、以下に説明する方法
に従い、複合体形成の課程で得られたマトリックスから
成るプラシーボ課粒は又、調製出来る。100mg以下の有
効成分含量を有する低用量形態を得る為、粉末形態の有
効成分をプラシーボ顆粒に添加することが行われる。こ
の様にして目的とするサスティンドリリース（速溶性、
徐々性）型組成物を容易に得ることが出来る。

より良好な貯蔵安定性は又VP−VAコポリマーの作用に貢
献出来；後者はこれまで実際優先的に用いられている、
PVPよりも相当に低い吸湿性を示す。かくして、錠剤は
高湿度含量の雰囲気において変化なく貯蔵出来る。（こ
れ等のポリマーの製造業者であるBASF社からのデータに
よれば、75p.c.相対湿度下において、ビニルピロリドン
ホモポリマーの水分吸収能は約28％であり、一方ルビス
コール（Luviskol）VA64、VA含量の40p.c.を有するVP−
VAコポリマーの水吸収能は僅か17％に達する。90p.c.相
対湿度のそれぞれの値は60％及び38％である。出典：テ
クニッシュスメルクブラッテルビスコールVA−マルケ
ン、バデッジェ アニリン ウント ゾダファブリック
AG、1972年６月） 吸湿性に関し、本発明に係る製剤の特徴は、第１表に示
すデータにより実証される。例３に従って得られるマト
リックス顆粒をグリセロールトリニトレート含有ラクト
ースを混合しつつ又は混合することなく加圧せしめ直径
6cm及び80mg重量の錠剤を形成する。錠剤の乾燥損失を
決定し、次いで錠剤をそれぞれ75％又は90％の平衡湿度
雰囲気により囲まれた開口容器に投入した。平衡含水率
に達するまで重量増加を連続的に測定した。組成物の水
吸収能を、それぞれの平衡含水率を測定することにより
評価した。得られた結果を第１表及び第２表に示す。

乾燥損失を105℃で２時間測定した。

乾燥損失を80℃で３時間測定した。

かくして本発明は、有効成分を最大800mgまで含有する
制御された持続型錠剤を、湿式顆粒形成法、好ましくは
流動床顆粒形成技術を適用することにより製造する方法
も提供するものである。本発明に係る方法は、ポリアリ
ルサッカロースで架橋されたポリアクリル酸及びVP−VA
コポリマーの5:1〜1:5重量比混合物を使用し更に所望に
より不活性充填材料を適用することを含んで成る。

更に本発明は水性媒質中ポリアクリル酸と共に水不溶性
複合体を形成するポリマー、蝋状物質及び溶剤としての
Ｃ_１〜５アルカノールを含有する、顆粒形成用液体の使
用を含む。この方法は本質的には二つの方法で行うこと
が出来る： 一種又はそれ以上の有効成分を含有するマトリックス顆
粒を調製するか、又は別の工程で活性成分を含有しない
顆粒に添加することである。

本発明に従って得られた、制御された持効性錠剤は有効
成分をより均一に解放する性質を示し更に同様のタイプ
の錠剤と比較して水分吸収能が少なく、更に顆粒製造中
に用いられるポリマーはクラスターを形成せず、この点
は更に工業的利点である。

更に本発明を比較実施例により証明する。該実施例はそ
の実施中で実際開示されている主題にその範囲を制限す
ることなく、本発明に係るプロセスの特徴を強調してい
る。本発明に係るプロセスに含まれる特徴事項は次の通
りである： −「塩基性」コンプレックス形成成分が有効成分の溶解
速度に好ましく影響する −該プロセスはそれ等の物理的パラメーターに関し互い
に相当に異っている、広範囲の有効成分に対し適用出来
る。

次の実施例は有効成分として下記に掲げた化合物を含ん
で成る製剤の製法に言及しており、プラシーボ錠剤の製
造に対する適当な方法も同様に示している。

本発明方法に従い次の医薬を錠剤に製剤化した:N−（ｐ
−クロロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ′,N′
−ジメチルエチレンジアミン（クロロピラミン）；グリ
セロールトリニトレート;N,N−ジメチル−３−（（１−
フェニルメチル）−シクロヘプチルオキシ）−プロパン
アミン（ベンサイクラン）；ピリジン−２−カルボン酸
−（４−ベンジル）−ピペラジド（ピベラリン）；硫酸
鉄及びアスコロビン酸。

次の例に使用される商品名は次の通りである： カルボポール（carbopol）934:サッカロース分子当たり
約5.8のアリル基を含む、ポリサッカロース１重量％に
より網状化されたアクリル酸ポリマー； ルビスコール（Luviskol）VA64:ビニルアセテート； アビセル（Avicel）PH101:微結晶性セルロース； モヴィタール（Mowital）B30T:ポリビニルブチラール； カルボワックス（Carbowax）6000:ポリエチレングリコ
ール； コリドン（Kollidon）VA64:ビニルアセテート プラスドン（Plasdone）VA630:ビニルピロリドン． （実施例） 例１ 有効成分としてクロロピラミン塩酸塩を含有する錠剤の
調製 流動−噴霧グラニュレーター装置、タイプ「Glatt WSG
1」のパン内に、次の量の材料を導入した： クロロピラミン塩酸塩 700g カルボポール（Carbopol）934 350g ルビスコール（Luviskol）VA64 350g 溶液を用いて顆粒形成を行った。その組成を第３表に示
す。

顆粒形成条件：流動空気の温度:25℃；顆粒形成液体の
用量割合:25ml/分；噴霧圧:0.5バー（＝50kPa）。

実験３において本発明者等は更に加工する為に適した顆
粒を得ることが出来なかった。何故ならばこれはイソプ
ロパノール導入の為、予期した如く約二三十mmの大きさ
粒子を含有する顆粒は形成せず、二三cmの大きさの凝集
体が得られた。例１で得られた顆粒に、2.1％のステア
リン酸マグネシウム及び２％のタルクを添加混合し、次
いでホモゲネートを直径8mmの平面加圧具を備えたタイ
プ「Fatte EXI」である回転型製剤機を用い、加圧力150
00ニュートンを加えることにより処理した。この結果ク
ロロピラミン塩酸塩75mgを有する全量0.17グラムの錠剤
を得た。有効成分放出性をUSP XXに従って崩壊試験装置
を用いることにより測定した。0.1Nの塩酸を試験媒質と
して適用し更に37度の低温を試験中保持した。

700mlの抽出液を、装置の抽出室に充填し次いで六個の
錠剤を抽出バスケットに投入した。錠剤を標準の予め定
められた方法で媒質内のバスケットを変動させることに
より抽出液体内で撹拌した。試験媒質を１時間毎にサン
プリングし、サンプルの有効成分含量を分光測定法によ
り測定した。有効成分含量を、放出様相を特徴づける７
時間に亘って測定し、結果を第４表に示す。

例２ プラシーボ顆粒の調製 例１で説明した流動顆粒形成法を適用し、次のプラシー
ボマトリックス粒質物を調製した： 実験１において、顆粒形成溶液は「塩基性」複合体形成
ポリマーを含有しなかった。この実験は、本発明に従っ
て行われた、実験番号２〜５を評価する場合比較として
役立つ。

10％のグリセロールトリニトレート含量を有するラクト
ース及び滑剤に、先に説明した如くして調製したプラシ
ーボ顆粒混合物に添加した後、例２の粉末混合物１〜５
を更に処理し各々2.5mgのグリセロールトリニトレート
を含有する80mg及び直径6mmの錠剤を得た。

錠剤からの有効成分の放出を、USP XXに係る崩壊試験装
置を用いる「ハーフ−チェンジ（half−change）」法に
より測定した。700mlの人工胃液を装置の容器に導入し
次いで各試験の６個の錠剤を抽出バスケットに投入し
た。溶解媒質の半分を１時間毎に人工腸液によって置き
換えた。錠剤からのグリセロールトリニトレートの放出
を、塩基性媒質中加水分解によって生じた代謝産物を分
光光学的分析法により監視した。

溶解実験結果を次の表に掲げる： 例３ 有効成分グリセロールトリニトレートを含有するサステ
ィンドリリース型錠剤の調製 流動床スプレイグラニュレーターモデルWSG120（Fa.W.
グラット、ハルティンゲン、FRG）の容器内に、25.0kg
のルビスコールVA64及び同量のカルボポール934を導入
し、次いで粉末混合物を、32kgのイソプロパノール、2.
7gのステアリン酸及び2.7kgの「カルボワックス6000」
を含んで成る溶液を用いて顆粒形成に委ねた。顆粒形成
液体の注入速度を、1000ml/分に調節した。スプレイ圧
は３バールであり、流動室内の空気速度を1000〜1200m³
/時に調節し、導入空気の温度は40度であった。顆粒を
４％含水率まで乾燥させ、引き続き実験２に従って10％
添加したグリセロールトリニトレートを含有するラクト
ースを用いて均質化した。均質物を、各々グリセロール
トリニトレート2.5mgを含有する重量80mg、直径6mmの錠
剤に圧縮成形した。有効成分の放出を、例１に従った
「ハーフ−チェンジ」法により連続的に測定した。８時
間以内に錠剤から溶解したグリセロールトリニトレート
の量を、初期有効成分含量のパーセントで示し、結果を
次の表に示す： １時間 ２時間 ３時間 ４時間 21.1％ 29.9％ 46.6％ 60.7％ ５時間 ６時間 ７時間 ８時間 73.4％ 91.0％ 100％ − 例４ 有効成分としてベンシクランを含有する錠剤の調製 200部のベンシクランフマレート、57.5部のコリドン（K
ollidon）VA64及び57.5部のカルボポール934を秤量し次
いで共に激しくブレンドした。次いで粉末混合物を、80
部のイソプロパノール中９部のカルボワックス6000及び
９部のステアリン酸を含有する溶液を用いて湿潤化せし
めた（全ての部は重量部と理解され度い）。湿潤凝集体
を20メッシュの篩内を擦って通過させ、乾燥させ、次い
で再び篩にかけた。７部のステアリン酸マグネシウムを
10倍のタルクと共に混合した。均質物を、各々有効成分
200mgを含有する、重量300mg、直径10mmの錠剤に圧縮成
形した。有効成分の放出をUSP XXに係る崩壊試験装置を
用いる「ハーフ−チェンジ」法により測定した。次の結
果を得た： １時間 ２時間 ３時間 ４時間 30.0％ 42.4％ 44.7％ 50.7％ ５時間 ６時間 ７時間 ８時間 59.0％ 68.7％ 77.4％ 84.8％ 例５ 有効成分としてピベラリンを含有する錠剤の調製 80重量部のピベラリン、33.6部のプラスドン（Plasdon
e）VA630及び33.6部のカルボポール934を共に混合し、
引き続き3.2部のカルボワックス6000、1.6部のステアリ
ン酸及び50部のエタノールを含んで成る溶液を用いて湿
潤させた。（語句「部」はここにおいて特に言及しない
限り重量部を意味する）最初に湿凝集体を16メッシュの
篩に擦り落とし、次いで乾燥終了後、第二の20メッシュ
篩に擦り落した。4.8部のタルク及び3.2部のステアリン
酸マグネシウムを混合した。80mgの有効成分を含む重量
160mg、直径8mmの錠剤を圧縮成形することにより得た。

有効成分の放出を、例１で記載した「ハーフ−チェン
ジ」法により測定した。試験時間８時間以内に次の値を
測定した： １時間 ２時間 ３時間 ４時間 31.8％ 44.3％ 53.8％ 61.8％ ５時間 ６時間 ７時間 ８時間 70.5％ 79.4％ 84.5％ 92.0％ 例６ 有効成分として硫酸鉄及びアスコルビン酸を含有する錠
剤の調製 例３に従って調製したプラシーボマトリックス粒質物1.
00kgに、3.20kgのFeSO₄・1.5H₂O、0.20kgのモヴィター
ル（Mowital）B30T（ポリビニルブチラールのブラン
ド）0.40kgのアスコルビン酸（ビタミンＣ）、0.15kgの
タルク及び0.05kgのステアリン酸マグネシウムを混入し
た。均質物を、回転型タイプグラニュレーターモデルMa
nesty B3Bを用いて、更に各々の錠剤がFe⁺⁺100mg及びア
スコルビル酸40mgを含有する、重量500mg直径12mmの錠
剤を得た。錠剤からの鉄²⁺の溶解を、USP XXによる、10
0r.p.m.の櫂を備えた崩壊試験装置において「ハーフ−
チェンジ」法により測定した。次の表には組成物からの
鉄の放出を特徴づけるデータが含まれている： １時間 ２時間 ３時間 ４時間 42.4％ 62.2％ 75.0％ 79.5％ ５時間 ６時間 82.5％ 85.5％ 例７ 有効成分としてイミプラミン塩酸塩を含有するサスティ
ンドリリース型錠剤の調製 100.0gのイミプラミン塩酸塩、75.0gのルビスコールVA6
4、及び75.0gのカルボポール934を密にブレンドし、次
いで得られた混合物を均質化した。均質物を、5.0gのカ
ルボワックス6000（ポリオキシエチレングリコール）及
び5.0gのステアリン酸並びに60.0mlのイソプロパノール
を含んで成る溶液を用いて40℃の温度で完全に湿潤化さ
せた。

湿潤物体を、18メッシュのステンレス鋼篩を擦って通過
させ、引き続きその含水率が１％以下になるまで40℃で
湿潤粒質物を乾燥した。得られた乾燥粒質物を再び粒状
化し次いでタルク6.0g及びステアリン酸マグネシウム4.
0gと共にブレンドし、引き続き得られた混合物を均質化
した。この様にして得られた最終粒質物を更に加圧処理
し重量0.135g、直径7mmの錠剤を得た。

これ等の錠剤からの有効成分の放出を、例２で説明した
如きハーフ−チェンジ法を用いて監視した。結果を次の
表に示す： １時間 ２時間 ３時間 ４時間 30−35％ 45−55％ 55−65％ 65−75％ ５時間 ６時間 75−85％ 85−95％ 上記パーセンティジは、種々の実験において、設定時間
が経過するまで放出された有効成分の相対量に言及して
おり、更に最終値を表す。

例８ 有効成分としてテオフィリンを含有するサスティンドリ
リース型錠剤の調製 例２の実験４に従い、有効成分を含有しないマトリック
ス粒質物を、以下に述べる組成を用いて調製した： テオフィリン 200.0g マトリックス粒質物 117.5g カルボワックス 15.0g ステアリン酸マグネシウム 7.0g タルク 10.5g 350.0g 粉末混合物を加圧成形し各々重量0.350g及び直径10mmを
有する錠剤を得た。ハーフ−チェンジ法により測定され
た有効成分の溶解性に関する動力学は以下に示されるデ
ータにより特徴づけられている： １時間 ２時間 ３時間 ４時間 20−25％ 28−33％ 34−40％ 50−55％ ５時間 ６時間 65−70％ 80−90％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/455 9454−4Ｃ 31/52 9454−4Ｃ 31/55 9454−4Ｃ 33/34 9454−4Ｃ (72)発明者 イロナ ボール ハンガリー国，ブタペスト ロマイ テイ ツエンケツトー，ストロムフエルト アウ レール ウツツア，39 (72)発明者 エルジエーベト フエツルネル ハンガリー国，ブタペスト ロマイ テイ ツエンケツトー，ハイノーツイ イエ・ウ ツツア，２

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】湿潤顆粒形成法により、有効成分800mg以
   下を含有する持続性錠剤の製造方法であって、ビニルピ
   ロリドン−ビニルアセテート コポリマー及びポリアリ
   ルサッカロースで架橋されたアクリル酸ポリマーの5:1
   〜1:5の重量比の混合物を、少なくとも10重量％の組成
   で用い、そして水性媒体中アクリル酸ポリマーと水不溶
   性複合体を形成するポリマー、溶質としての蝋状物質及
   び溶剤としてのC_1-5アルカノールを含んで成る顆粒形成
   溶液を、有効成分を含有する顆粒を直接的に調製するた
   めに適用することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】前記湿潤顆粒形成法が流動床顆粒形成法で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
   法。
3. 【請求項３】前記混合物が不活性充填材料と共に使用さ
   れることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
   法。
4. 【請求項４】前記顆粒形成溶液を、別の工程で有効成分
   を含有することなく予じめ調製した顆粒と有効成分を混
   合することにより適用することを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の方法。
5. 【請求項５】前記コポリマーが60％のビニルピロリドン
   及び40％のビニルアセテートから成る、特許請求の範囲
   第１〜４のいづれか１項記載の方法。
6. 【請求項６】錠剤の全重量に対し、0.5重量％〜10重量
   ％のビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー及
   び／又はポリオキシエチレン、更に0.5重量％〜10重量
   ％のステアリン酸及び／又はセチルステアリルアルコー
   ルを含有する、顆粒形成の為イソプロパノール溶液を適
   用する、特許請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の
   方法。
7. 【請求項７】微晶質セルロース及び／又はポリビニルブ
   チラールを不活性助剤として適用する、特許請求の範囲
   第１〜６のいづれか１項記載の方法。
8. 【請求項８】有効成分としてＮ−（ｐ−クロロベンジ
   ル）−Ｎ−（２−ピリジル）−N,N′−ジメチルエチレ
   ンジアミンを用いる、特許請求の範囲第１〜７のいづれ
   か１項記載の方法。
9. 【請求項９】有効成分としてグリセロールトリニトレー
   トを用いる、特許請求の範囲第１〜８のいづれか１項記
   載の方法。
10. 【請求項１０】有効成分としてN,N′−ジメチル−３−
    （（１−フェニルメチル）−シクロヘプチルオキシ）−
    プロパンアミンを用いる、特許請求の範囲第１〜９のい
    づれか１項記載の方法。
11. 【請求項１１】有効成分としてピリジン−２−カルボン
    酸−（４−ベンジル）−ピペラジドを用いる、特許請求
    の範囲第１〜10のいづれか１項記載の方法。
12. 【請求項１２】有効成分として硫酸第一銅を用いる、特
    許請求の範囲第１〜11のいづれか１項記載の方法。
13. 【請求項１３】有効成分として５−（３−ジメチルアミ
    ノプロピル）−10,11−ジヒドロ（5H）−ジベンゾ（b,
    b）アゼピンを適用する、特許請求の範囲第１〜12のい
    づれか１項記載の方法。
14. 【請求項１４】有効成分としてテオフィリンを適用す
    る、特許請求の範囲第１〜13のいづれか１項記載の方
    法。