JPH0751503B2

JPH0751503B2 - オメプラゾールの直腸投与組成物

Info

Publication number: JPH0751503B2
Application number: JP3119605A
Authority: JP
Inventors: 光植金
Original assignee: ハンミ藥品工業株式会社
Priority date: 1990-02-27
Filing date: 1991-02-27
Publication date: 1995-06-05
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: EP0444625B1; JPH04234817A; KR910015298A; CA2037101C; EP0444625A1; CA2037101A1; US5219870A; DE69102307T2; DE69102307D1; ES2057628T3; KR930000861B1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、胃酸分泌の抑制効果を
持つていることが知られているオメプラゾール（Ｏｍｅ
ｐｒａｚｏｌｅ）を有効成分とする安定化された直腸投
与組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】オメプラゾール（以下「ＯＭＰ」とい
う）は、胃酸分泌の抑制効果を持つているもので、抗潰
瘍剤等として利用されているが、それ自体が湿気、温
度、有機溶媒、ｐＨなどの変化に対して不安定であり、
そのためオメプラゾールの製剤は容易に分解及び／又は
変質することが知られている。

【０００３】例えば、ＯＭＰのｐＨ変化に対する安定性
に関しては、ｐＨ４．０未満の酸性ではかなり速い速度
での分解が生じ、中性での半減期は約１４時間であり、
ｐＨ７．０を越えるアルカリ性ではかなり安定であると
報告されている（ピルブラント（Ｐｉｌｂｒａｎｔ）及
びセダーベルグ（Ｃｅｄｅｒｂｅｒｇ）Ｓｃａｎｄ．
Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９８５；２
０（Ｓｕｐｐｌ．１０８）第１１３〜１２０頁）。

【０００４】酸によるＯＭＰの分解は、酸触媒転位反応
により説明することができ（ジー．ラッカー（Ｇ．Ｒａ
ｃｋｕｒ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８５；１２８（１）第４７７
〜４８４頁）、分解が進むにつれ、その速度が急激に増
加すると報告されている。

【０００５】このように、ＯＭＰは、（ａ）酸又は湿気
によって容易に分解されるので、注射剤又は懸濁液の製
造ができない、（ｂ）胃の正常ｐＨにおいて分解又は変
質（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）が起こる等の欠点
がある。このため、経口投与経路において安定状態を維
持し、目的とする小腸で易く崩壊されその薬効が発揮さ
れるような腸溶性被覆剤が製造されている。このような
腸溶皮剤の現在の製造法は、ピルブラント（Ｐｉｌｂｒ
ａｎｔ）及びセダーベルグ（Ｃｅｄｅｒｂｅｒｇ）Ｓｃ
ａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９
８５；２０（Ｓｕｐｐｌ．１０８）第１１３〜１２０頁
によって提案されたものである。しかしながら、このよ
うな腸溶皮の形態は臨床研究に適した安定性を有してい
るが、貯蔵の際の長期安定性は低下する旨報告されてい
る。

【０００６】また、ドイツ連邦共和国特許公開ＤＥ−Ａ
１−３０４６５５９号には、経口用ＯＭＰ製剤を、水溶
性内皮層コーティング及び二次腸溶性コーティングの形
態で製造することが記載されているが、この方法でも小
腸に於けるＯＭＰの放出は効果的ではない。

【０００７】また、ドイツ連邦共和国特許公開ＤＥ−Ａ
１−１２０４３６３号には、３層被覆方法が記載されて
いる。即ち、第一層は、胃液中で可溶であって腸液には
不溶性の皮膜であり、第二層は、水溶性皮膜であり、第
三層は、腸溶皮である。しかしながら、このような構造
の製剤は、小腸でのＯＭＰの放出が急速ではなく、しか
もその製剤化の工程が複雑であるという欠点を有してい
る。

【０００８】加えて、英国特許出願第８６１０５７２号
及び第８６１０５７３号には、ＯＭＰに安定剤を添加し
て核（ｃｏｒｅ）を形成し、これを水溶性内皮層で被覆
し、最後に腸溶皮を形成することを特徴とする安定化さ
れたＯＭＰを製造する方法が記載されている。この方法
では、安定剤として、燐酸ナトリウム、酸化マグネシウ
ム、クエン酸アルミニウム、混成アルミニウム／マグネ
シウム酸化物等を使用する。この場合には製剤化の工程
がかなり複雑であり、所望の安定性についても満足し得
る結果が得られないという問題点がある。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】この様に、ＯＭＰ製剤
が経口投与された場合、胃の正常ｐＨによってＯＭＰが
分解又は変質されるなどの制約が伴う。特に、腸溶性の
被覆経口投与剤は、投与後、有効血中濃度に達するのに
長時間を要し、異常な胃腸管運動が生じ、他の薬剤を同
時投与した場合、予想外の血中濃度を示す場合もある。
従って、これら問題点を解決し、且つ迅速な吸収効果を
発揮するするために、新たな投与経路を利用するＯＭＰ
製剤の開発が必要である。また、経口用製剤を用いた動
物実験においては、胃の腫瘍発生の可能性がすでに報告
されており、その長期服用により、胃のｐＨが高くなっ
て幽門が開いてしまう問題点も指摘されている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述した
従来の問題点を解決するべく長期に亘って鋭意研究した
結果、直腸内のｐＨが７．０前後の中性又は弱アルカリ
性に維持されていることに着目し、直腸膜の吸収を利用
し得る直腸投与組成物を製造し、これにおいて安定剤と
して水溶性の塩基性アミノ酸を使用し、長期間安定化し
た組成物の開発に成功した。本発明はこうして完成され
たものである。

【００１１】本発明は、従来の投与経路とは異なって、
直腸に投与され、直腸膜吸収を通じて薬効を発揮する安
定化されたオメプラゾール製剤を提供することをその目
的とするものである。

【００１２】即ち、本発明は、直腸投与用のＯＭＰ組成
物であって、（ａ）有効成分としてのＯＭＰ、（ｂ）ポ
リエチレングリコール１０００、１５４０、４０００、
６０００等の単独又は混合物、或いはアデプスソリダス
（ＡｄｅｐｓＳｏｌｉｄｕｓ）とラウリル硫酸ナトリ
ウムとの混合物；及び（Ｃ）アルギニン、リジン及びヒ
スチジンから選ばれた水溶性の塩基性アミノ酸を含有す
る直腸投与組成物を提供するものである。

【００１３】本発明の組成物の製造に際し、その基剤と
して、水溶性及び油溶性の基剤を使用することができ
る。上記水溶性の基剤としては、ポリエチレングリコー
ル（以下「ＰＥＧ」と略記する）の調合物、例えば、Ｐ
ＥＧ１０００、１５４０、４０００、６０００等の混合
物を使用でき、油溶性基剤としては脂肪酸と脂肪酸エス
テルの混合物、例えばアデプスソリダス（Ａｄｅｐｓ
Ｓｏｌｉｄｕｓ）などを使用することができる。これら
基剤は、直腸内投与後、体液により溶解又は体温により
融解し、ＯＭＰの直腸膜中への吸収を容易にする。

【００１４】本発明の直腸投与用のＯＭＰ組成物を製造
するに当たり、単にＯＭＰと上記基剤とを混合するだけ
では、その混合工程及び貯蔵時にＯＭＰの分解に基づき
かなりの変色を示すので、安定剤の使用が必要である。
本発明で使用する安定剤としては、水溶性アルカリ塩
類、アミノ酸等を使用できるが、本発明では水溶性の塩
基性アミノ酸、例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン
等を使用することが好ましい。該塩基性アミノ酸は、Ｏ
ＭＰ１モルに対して、０．１〜５モルの比率で使用する
ことができるが、１：１のモル比で使用するのが好まし
い。塩基性アミノ酸を、ＯＭＰに対するモル比１：０．
１未満で使用する場合、安定化効果を期待することが困
難となり、一方、ＯＭＰに対するモル比１：５以上で使
用する場合、腸内での吸収効果が劣り又は遅延する傾向
が生じる。

【００１５】ＯＭＰを有効成分として含有する本発明の
組成物を製造するには、ポリエチレングリコール１００
０、１５４０、４０００、６０００等の混合物或いはア
デプスソリダス（ＡｄｅｐｓＳｏｌｉｄｕｓ）とラウ
リル硫酸ナトリウムの混合物９０〜９７重量％を、７０
〜８０℃に加温、融解させ、再び６２〜６７℃に冷却さ
せ、次いで、オメプラゾールとアルギニン、リジンおよ
びヒスチジンから選ばれた水溶性の塩基性アミノ酸を
１：０．１〜５のモル比に混合してなる混合物１０〜３
重量％と混合してフィルム内に充填、冷却させ固化す
る。この時、ＯＭＰは、全体の組成に対して１．０〜
４．０重量％、特に１．５〜２．５重量％の量で用いる
のが好ましい。

【００１６】一方、本発明で油溶性の基剤として、アデ
プスソリダスを使用する場合、放出剤としてラウリル硫
酸ナトリウムを組成物の全体量に対して０．０５〜１．
０重量％で使用する。この時、アデプスソリダスは８９
〜９７重量％の量で、特に、８９〜９６．９５重量％の
量で使用する。また、均質混合物を得るべく、分散媒体
として微結晶セルロースを使用することもできる。油溶
性の基剤を使用する場合に放出剤を用いる理由は、該油
溶性基剤中に含有されたＯＭＰの放出速度がかなり遅い
ので、薬剤学的に使用可能な成分を放出剤として使用し
なければならないからである。

【００１７】上述のように、本発明は、安定剤と水溶性
（親水性）基剤、油溶性（親油性）基剤を含有する安定
化ＯＭＰ組成物を製造するものであり、こうして、従来
の問題点を解消し、安定化された状態で直腸投与できる
新規なＯＭＰ組成物を提供するものである。このような
本発明のＯＭＰ組成物は、治療をめさす宿主へ、治療学
的に有効な量で直腸を通じて投与することにより、胃腸
管の疾患を治療ないし治癒することができる。従って、
本発明は、該組成物を用いた胃腸管疾患の治療方法並び
に医薬品としての用途をも含むものである。

【００１８】

【実施例】以下、実施例および参考例により本発明をよ
り詳細に説明する。

【００１９】参考例１基剤の種類によるＯＭＰの安定性下記表１に示すように、組成物の基剤として水溶性ポリ
エチレングリコール類の中からＰＥＧ４０００を選択し
て使用し、油溶性のアデプスソリダスとしてウィテプ
ソールＨ−１５、Ｗ−３５およびＳ−５８（ダイナマイ
トノーベル社製）の商標名で市販されているものを使
用した。組成物の製造は、上記の材料を７５℃で溶解
し、混合することにより行なった。表１には、ａ）安定
剤としてアルギニン１０ｍｇを添加した場合およびｂ）
安定剤を添加しない場合の安定性についても示す。な
お、試験は室温（２０〜２５℃）で行ない、一回投与量
の重量は、１ｇである。また、表１中の数値の単位は、
すべて”ｍｇ“である。

【００２０】

【表１】表１中の判定基準は、以下の通りである。Ａ：色の変化がほとんどない。Ｂ：色の変化は認められるが、褐色には至っていない。Ｃ〜Ｆ：褐色が明確に認められ、Ｃ〜Ｆについては、Ｃ
＜Ｄ＜Ｅ＜Ｆの順に色が濃くなる。表１に示すように、安定剤としてのアルギニンの配合に
より、安定性が増大している。また、水溶性の基剤であ
るＰＥＧ４０００および油溶性の基剤であるウィテプゾ
ールＨ−１５を使用する場合に安定化効果が著しい。

【００２１】参考例２安定剤の種類によるＯＭＰの直腸投与組成物の安定性下
記表２に示すように、組成物の基剤としてＰＥＧ４００
０およびウィテプゾールＨ−１５を使用し、安定剤とし
てＮａ_２ＨＰＯ_４または塩基性アミノ酸であるアルギニ
ンを使用した。得られた組成物の安定性を過酷な条件下
に観察した。分散媒体としてマイクロクリスタリン
セルロース（商標名：アヴィセル）を使用し、放出剤と
してラウリル硫酸ナトリウムを使用した。なお、一回投
与量の重量は１ｇであり、表２中の数値の単位はすべ
て”ｍｇ“である。

【００２２】

【表２】表２中の判定基準は、以下の通りである。Ａ：色の変化がない。Ｂ：左同。Ｃ：褐色に変化。Ｄ：著しい変色あり。Ｅ１：黒色に変色。Ｅ２：黒−紫色。Ｆ：層分離あるものの、変色なし。Ｇ：薄紫色。Ｈ：赤紫色。Ｉ：あつい赤紫色第２表に示す結果から明らかなように、アルギニンは、
安定剤として、Ｎａ_２ＨＰＯ_４よりも優れた効果を発揮
する。

【００２３】実施例１水溶性基剤を使用する組成物ＰＥＧ１５４０とＰＥＧ４０００とを２：１の割合で混
合して、水溶性基剤を調製した。次いで、６５℃でＯＭ
Ｐ２０ｍｇ、アルギニン、リシンおよびヒスチジンから
選ばれた安定剤の１種および水溶性基剤を表３に示す割
合で混合して、ＯＭＰの直腸投与組成物を製造した。表
３において、各成分の配合量は”ｍｇ“であり、一回投
与量の重量は１ｇである。

【００２４】

【表３】表３に示す結果から明らかなように、安定剤を使用しな
い場合（組成物１０）では、全ての材料が１４日以内に
分解乃至変性されて、褐色に変わった。これに対して、
安定剤を使用する場合には、温度５０℃、相対湿度７５
％の条件下に７日間以上変色しなかった。

【００２５】実施例２油溶性基剤を使用する組成物水溶性基剤に代えて油溶性基剤であるウィテプゾールＨ
−１５を使用する以外は上記実施例１と同様にして、表
４に示す材料からなるＯＭＰの直腸投与組成物を製造し
た。表４において、各成分の配合量は”ｍｇ“であり、
一回投与量は１ｇである。

【００２６】

【表４】表４に示す結果から明らかなように、安定剤を使用しな
い場合（組成物１０）には、褐色に変わった。これに対
して、安定剤（アルギニン、リシンまたはヒスチジン）
を使用する場合には、温度５０℃、相対湿度７５％の条
件下に１４日間以上変色しなかった。

【００２７】実施例３油溶性基剤からのＯＭＰ放出速度の調節放出剤としてラウリル硫酸ナトリウムを使用し、基剤と
してウィテプゾールＨ−１５を使用し、表５に示す配合
の組成によりＯＭＰの直腸投与組成物を調製し、その放
出率を測定した。表５において、各成分の配合量は”ｍ
ｇ“であり、一回投与量は１ｇである。

【００２８】

【表５】表５に示す直腸投与組成物からのＯＭＰの放出率を測定
したところ、ＯＭＰの放出率は、放出剤であるラウリル
硫酸ナトリウムの量に比例して増加した。放出剤の量を
基準とする１時間当たりの放出量を図１に示す。

【００２９】実験例動物実験上記参考例１と同様な方法で、水溶性基剤を用いた直腸
投与組成物を、次の成分、即ち、２０ｍｇのＯＭＰ、１
０ｍｇのアルギニンおよび９７０ｍｇのＰＥＧ４０００
を用いて製造し、また、油溶性基剤を用いた直腸投与組
成物を、次の成分、即ち、２０ｍｇのＯＭＰ、１０ｍｇ
のアルギニンおよび９７０ｍｇのウィテプゾールＨ−１
５を用いて製造した。

【００３０】（実験動物の前処理）体重１．５〜２．３
ｋｇの健康な雄性アルビノ家兎３６匹を用い、絶食前
は、飼料と水を自由にとらせ、鉄網の箱（ｗｉｒｅｂｏ
ｘ）の中で、４日以上の間一定の条件下飼料を与え、次
いで、４８時間絶食させた（絶食の間、家兎は１０％デ
キストロース溶液を自由に飲むことができた）。

【００３１】（静脈投与）比較のため、ＯＭＰ４００ｍ
ｇ、ＰＥＧ４０００２０ｍｌおよび０．１Ｍ炭酸水素
ナトリウム緩衝液８０ｍｌを混合して４ｍｇ／ｍｌ静脈
内投与溶液を調製し、家兎１匹当たり５ｍｌを耳静脈に
投与した。

【００３２】（経口投与）実験の前処理として、実験す
る家兎を４８時間絶食させて１０％デキストロース溶液
だけを与えた。次いで、家兎の食道を通して直径５ｍｍ
のレピン管を３０ｃｍまで入れ、パラフィンフィルムに
包まれた経口用ＯＭＰカプセル剤を投与した。この時、
摩擦を減らすため、レビン管の表面にワセリンを塗っ
て、レビン管の反対側の端部に連結された注射器を用い
て３０ｍｌの水を注入し、その水圧でパラフィンフィル
ムを破壊し、カプセルを胃の中に投入した。

【００３３】（直腸投与）４８時間の絶食を行なっても
家兎の便は完全には除去できなかったので、直径５ｍｍ
のレビン管で直腸上部の１５ｃｍまで便を押して入れた
後、製造された上記２種類の直腸投与組成物をそれぞれ
別々に投与した。長さ２ｃｍのビニルテープで包んだ綿
をまっすぐ肛門に入れて、クリップで固定し、薬液が漏
出しないようにした。

【００３４】（血液採取）キシレンを使用して実験動物
の耳静脈血管を拡張させた後、ヘパリン化３ｃｃ注射器
で実験動物の耳静脈血を採取した。この時、該注射器は
その器壁をへパリン１０００Ｉ．Ｕ．で事前に処理し
ておいた。上記採取した血液試料の３ｃｃを遠心分離
（１００００ｒｐｍ、１０秒）して、プラスマ１ｍｌを
得た。

【００３５】（定量分析）上記プラスマ試料１ｍｌを、
内部標準液２５０μｌ、ジクロロメタン３ｍｌ、ヘキサ
ン３ｍｌ、０．１モル炭酸ナトリウム緩衝液２ｍｌに添
加し、３０秒間撹拌した後、２０００ｒｐｍで５分間遠
心分離して、有機層（上層）とプラスマ層（下層）とに
分けた。この遠心分離された試験管を氷含有メタノール
に入れて、プラスマ層を凍結させる。次いで、上記溶液
から有機溶媒部分５ｍｌを取り、減圧下窒素気流を流し
て有機溶媒を蒸発させ、残渣に３００μｌの移動相を添
加して、再び３０秒間撹拌した後、２０００ｒｐｍで２
分間遠心分離してＨＰＬＣ分析（５０μｌインジェクシ
ョン）を実施し、標準液との高さ比を比較して定量し
た。

【００３６】（実験結果）上記実験例の結果を下記の表
６、表７、表８及び表９に示した。ここで、下記の略号
はそれぞれ次の意味を有する。Ｔｍａｘ：最高血中濃度値の時間Ｃｍａｘ：最高血中濃度値ＡＵＣ：血中濃度−時間曲線下の面積ＢＡ：生物学的利用率

【００３７】

【表６】

【００３８】

【表７】

【００３９】

【表８】

【００４０】

【表９】（実験結果）本実験結果は、以下の様に示される。即
ち、経口製剤では、ＢＡは１７％と非常に低い値を示
し、水溶性の基剤を用いた直腸投与組成物では、ＢＡは
４１％であり、又油溶性の基剤を用いた直腸投与組成物
では、ＢＡは４９％と高い値を示した。この実験結果か
ら、直腸投与経路は、経口投与よりも体内への吸収が優
れていると考えられる。更に、水溶性基剤を用いた直腸
投与組成物では、Ｔｍａｘが２５分と非常に低い値を示
したことから、迅速な吸収が要求される場合には、この
組成物が第一の投与形態として選択されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明組成物において用いられる放出剤の使用
量によるＯＭＰの時間別の放出率を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】オメプラゾールを有効成分とする組成物
において、（ａ）オメプラゾール；（ｂ）ポリエチレン
グリコール１０００、１５４０、４０００、６０００の
調合物或いはアデプスソリダス（ＡｄｅｐｓＳｏｌｉ
ｄｕｓ）とラウリル硫酸ナトリウムとの調合物；（ｃ）
アルギニン、リジン及びヒスチジンから選ばれた水溶性
の塩基性アミノ酸を含有するオメプラゾールの直腸投与
組成物。
【請求項２】該オメプラゾールが、１．０〜４．０重
量％の含量で含まれていることを特徴とする請求項１記
載の組成物。
【請求項３】該ポリエチレングリコールの調合物が、
９０〜９７重量％の含量で含まれていることを特徴とす
る請求項１記載の組成物。
【請求項４】該水溶性の塩基性アミノ酸が、該オメプ
ラゾール１モルに対し、０．１〜５モルの比率で含まれ
ていることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項５】該アデプスソリダス（ＡｄｅｐｓＳｏ
ｌｉｄｕｓ）が、８９〜９７重量％の含量で含まれてい
ることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項６】該ラウリル硫酸ナトリウムが、０．０５
〜１．０重量％の含量で含まれていることを特徴とする
請求項１記載の組成物。
【請求項７】オメプラゾールを有効成分とする組成物
を製造する方法において、ポリエチレングリコール１０
００、１５４０、４０００、６０００の調合物或いはア
デプスソリダス（ＡｄｅｐｓＳｏｌｉｄｕｓ）とラウ
リル硫酸ナトリウムの調合物９０〜９７重量％を、７０
〜８０℃に加温、融解させ、再び６２〜６７℃に冷却さ
せた後、オメプラゾールとアルギニン、リジン及びヒス
チジンから選ばれた水溶性の塩基性アミノ酸を１：０．
１〜５のモル比に混合してなる混合物１０〜３重量％と
混合してフィルム内に充填、冷却させる事を特徴とする
オメプラゾールの直腸投与組成物の製造法。