JPH0751509B2 - 関節炎疾患及び関連症状の軽減、処置及び診断のための組成物 - Google Patents
関節炎疾患及び関連症状の軽減、処置及び診断のための組成物Info
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- JPH0751509B2 JPH0751509B2 JP60502029A JP50202985A JPH0751509B2 JP H0751509 B2 JPH0751509 B2 JP H0751509B2 JP 60502029 A JP60502029 A JP 60502029A JP 50202985 A JP50202985 A JP 50202985A JP H0751509 B2 JPH0751509 B2 JP H0751509B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は各種の関節炎の苦悩を防止し、関節炎疾患や他
の自己免疫疾患の症状を軽減し、又はその診断をするた
めの薬剤に関する。
の自己免疫疾患の症状を軽減し、又はその診断をするた
めの薬剤に関する。
この新規な薬剤は、ミコバクテリウム・バツカエ（Myco
bacterium vaccae）に基づいている。また、診断上及び
治療上の目的のために用いることのできるＴリンパ球の
ある種のクローンもまた開発された。
bacterium vaccae）に基づいている。また、診断上及び
治療上の目的のために用いることのできるＴリンパ球の
ある種のクローンもまた開発された。
発明の背景 何百万もの人々が、身体の関節又は結合組織の構成要素
に対する自己免疫にかかわると考えられる慢性型の関節
炎に悩まされている。この状態にはリユーマチ様関節
炎、強直性脊椎炎、ライテル症候群及び他の形態の反応
性関節炎が含まれる。これらの疾患の病因は未知である
が、各種微生物による先立つ感染が、遺伝学上感染しや
すい個人において刺激条件の役をするように思われる。
例えばリユーマチ様関節炎の患者はミコバクテリア抗原
に対して異常な免疫反応性を示す可能性があり、ミコバ
クテリアのBCG株の免疫により150体中15体で関節炎に至
ることがわかつた。強直性脊椎炎はバクテリアのクレブ
シエラ（Klebsiella）又はエルシニア（Yersinia）種に
よる感染に関係しており、関節炎の他の実例はサルモネ
ラ（Salmonella）、スニゲラ（Snigella）などに関係し
ている。ばく大な多数の実例においてこれらの微生物に
よる関節の有効な感染の証拠は無いが、微生物の感染が
関節内に存在する自信の抗原に対する個人の異常な自己
免疫反応をひき起す可能性があると推定されている。
に対する自己免疫にかかわると考えられる慢性型の関節
炎に悩まされている。この状態にはリユーマチ様関節
炎、強直性脊椎炎、ライテル症候群及び他の形態の反応
性関節炎が含まれる。これらの疾患の病因は未知である
が、各種微生物による先立つ感染が、遺伝学上感染しや
すい個人において刺激条件の役をするように思われる。
例えばリユーマチ様関節炎の患者はミコバクテリア抗原
に対して異常な免疫反応性を示す可能性があり、ミコバ
クテリアのBCG株の免疫により150体中15体で関節炎に至
ることがわかつた。強直性脊椎炎はバクテリアのクレブ
シエラ（Klebsiella）又はエルシニア（Yersinia）種に
よる感染に関係しており、関節炎の他の実例はサルモネ
ラ（Salmonella）、スニゲラ（Snigella）などに関係し
ている。ばく大な多数の実例においてこれらの微生物に
よる関節の有効な感染の証拠は無いが、微生物の感染が
関節内に存在する自信の抗原に対する個人の異常な自己
免疫反応をひき起す可能性があると推定されている。
アジユバント関節炎（AA）はミコバクテリアに感染しや
すいラツト株を免疫することにより誘導され得る関節炎
の実験モデルである。免疫後約12日目に発現する疾患は
リユーマチ様関節炎の多くの特徴を有しており、AAはリ
ユーマチ様関節炎のモデルであると考えられている。
すいラツト株を免疫することにより誘導され得る関節炎
の実験モデルである。免疫後約12日目に発現する疾患は
リユーマチ様関節炎の多くの特徴を有しており、AAはリ
ユーマチ様関節炎のモデルであると考えられている。
本発明の要約 診断のため、各種の自己免疫疾患、特に関節炎症状に対
するワクチン接種及びその処置のための製薬学的調製物
が提供されている。関節や他の組織が患者の免疫系によ
つて損傷される自己免疫作用から生じると考えられるリ
ユーマチ様関節炎、強直性脊椎炎又はライテル症候群の
ような一群の慢性関節炎症状が存在する。
するワクチン接種及びその処置のための製薬学的調製物
が提供されている。関節や他の組織が患者の免疫系によ
つて損傷される自己免疫作用から生じると考えられるリ
ユーマチ様関節炎、強直性脊椎炎又はライテル症候群の
ような一群の慢性関節炎症状が存在する。
その誘発の要因（triggering factors）は未知である
が、ある種の微生物薬剤と相互作用が重要であり得ると
信じられている。
が、ある種の微生物薬剤と相互作用が重要であり得ると
信じられている。
アジユバント関節炎はミコバクテリア抗原に対して免疫
することによりラツトの株で誘導され得る自己免疫関節
炎の実験モデルであると考えられる。
することによりラツトの株で誘導され得る自己免疫関節
炎の実験モデルであると考えられる。
本発明に従えば、活性成分としてミコバクテリウム・バ
ツカエ（以下、「M.vaccae」と省略する場合もある）の
菌体全体を含む関節炎疾患の症状の軽減、及びその処置
又は診断のための組成物が提供される。
ツカエ（以下、「M.vaccae」と省略する場合もある）の
菌体全体を含む関節炎疾患の症状の軽減、及びその処置
又は診断のための組成物が提供される。
本発明者らはミコバクテリア（Mycobacteria）Ｈ−37R
A、M.Kansasii,M.Vaccae及び類似の株のような各種のミ
コバクテリアはそのままで使用してもよく、又は沈殿物
と水溶性分画を生じるようにある溶剤の使用により分画
してもよい。ミコバクテリアＨ−37はアセトン水溶液
（水中66％アセトン）の使用により分画され得る。沈殿
物（AP）分画とアセトン可溶性（AS）分画が得られる。
A、M.Kansasii,M.Vaccae及び類似の株のような各種のミ
コバクテリアはそのままで使用してもよく、又は沈殿物
と水溶性分画を生じるようにある溶剤の使用により分画
してもよい。ミコバクテリアＨ−37はアセトン水溶液
（水中66％アセトン）の使用により分画され得る。沈殿
物（AP）分画とアセトン可溶性（AS）分画が得られる。
AS分画に対する免疫反応はアジユバント関節炎に対して
抵抗性を持つに至る。無垢な（naive）ラツトに接種す
ることにより、ASに反応するリンパ球のクローンは、続
いて起るアジユバント関節炎の誘起に対してラツトを保
護する。そのようなリンパ球のクローンの、アジユバン
ト関節炎にかかつたラツトへの接種により、ラツトは関
節炎から著しく急速に回復する。
抵抗性を持つに至る。無垢な（naive）ラツトに接種す
ることにより、ASに反応するリンパ球のクローンは、続
いて起るアジユバント関節炎の誘起に対してラツトを保
護する。そのようなリンパ球のクローンの、アジユバン
ト関節炎にかかつたラツトへの接種により、ラツトは関
節炎から著しく急速に回復する。
アジユバント関節炎をひき起すＴ−リンパ球のクローン
はAP分画に対して反応する（増殖する）が、AS分画に対
しては反応しない（増殖しない）ことが発見された。
はAP分画に対して反応する（増殖する）が、AS分画に対
しては反応しない（増殖しない）ことが発見された。
AP及びAS分画は正常の関節軟骨のプロテオグリカンと免
疫学的に交差反応性であり、従つてアジユバント関節炎
は、プロテオグリカンのAP交差反応性抗原に対する有害
な自己免疫反応として説明され得る。
疫学的に交差反応性であり、従つてアジユバント関節炎
は、プロテオグリカンのAP交差反応性抗原に対する有害
な自己免疫反応として説明され得る。
アジユバント関節炎に対する保護はプロテオグリカンの
AS交差反応性抗原に対する保護的又は疾患抑制反応と関
係づけられる。
AS交差反応性抗原に対する保護的又は疾患抑制反応と関
係づけられる。
自己免疫関節炎及び類似の自己免疫疾患に対する診断上
の試験は、関節炎と関連のあるミコバクテリア及び他の
バクテリアのAS及びAP分画に対する、又はプロテオグリ
カンのAS及びAP交差反応性抗原に対する、試験された個
人の異なつた免疫反応性に依存することができる。関節
炎条件と関連するミコバクテリア及び他のバクテリアの
AS分画に対する、又はプロテオグリカンのAS交差反応性
抗原に対する患者の免疫は自己免疫関節炎の予防及び関
節炎疾患の処置のために使用し得る。
の試験は、関節炎と関連のあるミコバクテリア及び他の
バクテリアのAS及びAP分画に対する、又はプロテオグリ
カンのAS及びAP交差反応性抗原に対する、試験された個
人の異なつた免疫反応性に依存することができる。関節
炎条件と関連するミコバクテリア及び他のバクテリアの
AS分画に対する、又はプロテオグリカンのAS交差反応性
抗原に対する患者の免疫は自己免疫関節炎の予防及び関
節炎疾患の処置のために使用し得る。
ミコバクテリアに対するその反応のために選ばれたＴ−
リンパ球のある種の系やクローンは、放射線を照射され
たラツトへの接種により関節炎を起こすのに用いること
ができることが発見された。
リンパ球のある種の系やクローンは、放射線を照射され
たラツトへの接種により関節炎を起こすのに用いること
ができることが発見された。
A2と命名されたある系は、放射線を照射されたラツトへ
の静脈内注射により関節炎を誘起することが発見され
た。同じ系、A2は、ミコバクテリアに対する有効な免疫
により誘起される、続いて起こるAAに対して、放射線を
照射されないラツトを予防接種するのに有効である。
の静脈内注射により関節炎を誘起することが発見され
た。同じ系、A2は、ミコバクテリアに対する有効な免疫
により誘起される、続いて起こるAAに対して、放射線を
照射されないラツトを予防接種するのに有効である。
細胞系A2はクローンを発生させられ、各々A2b及びA2cと
命名された２つの別のクローンが得られた。A2bは関節
炎を起こすがそれに対して予防接種しない。クローンA2
cは関節炎を起こさないが、それに対して予防接種す
る。（第１表参照） 関節炎を予防するのに加えて、クローンA2はAAを処置す
るのに用いることができる。第１図は、AAにかかつたラ
ツトが、クローンA2c又はＴ−リンパ球の中心的な、無
関係なクローンを２回接種された（疾患の誘起後16及び
17日に）実験の結果を示している。クローンA2cを接種
されたラツトは急速に軽減に向つた。６ケ月後A2cで処
置されたラツトは正常な関節を持つたが、一方対照ラツ
トには（関節の）強直及び足の奇形があつた。
命名された２つの別のクローンが得られた。A2bは関節
炎を起こすがそれに対して予防接種しない。クローンA2
cは関節炎を起こさないが、それに対して予防接種す
る。（第１表参照） 関節炎を予防するのに加えて、クローンA2はAAを処置す
るのに用いることができる。第１図は、AAにかかつたラ
ツトが、クローンA2c又はＴ−リンパ球の中心的な、無
関係なクローンを２回接種された（疾患の誘起後16及び
17日に）実験の結果を示している。クローンA2cを接種
されたラツトは急速に軽減に向つた。６ケ月後A2cで処
置されたラツトは正常な関節を持つたが、一方対照ラツ
トには（関節の）強直及び足の奇形があつた。
このように、クローンA2b及びA2cはアースリトジエニシ
テイー（arthritogenicity）又はアースリトジエニシテ
イーの抑制と関係のある抗原を見分けるために用いるこ
とができる。両方のクローンはミコバクテリア全体に反
応する。
テイー（arthritogenicity）又はアースリトジエニシテ
イーの抑制と関係のある抗原を見分けるために用いるこ
とができる。両方のクローンはミコバクテリア全体に反
応する。
クローンA2bは前記のように規定された、AP分画には反
応するがAS分画には反応しない。保護クローンA2cはAS
及びほんの僅かにAPに反応する。A2bとA2cは共に軟骨プ
ロテオグリカンに反応する。（第２表参照） 第３表に示された結果は、抗AP及び抗AS抗血清が軟骨中
の交差反応性抗原を認識することを明示している。AP及
びASは異なつた種類の抗体、IgG及びIgMを各々に誘起す
るが、このことはこれらの分画が機能的に異なつた反応
を誘起することを示している。IgGはAP及びアースリト
ジエニシテイーと関係するが、一方IgMはAS及びアース
リトジエニシテイーの抑制と関係する。
応するがAS分画には反応しない。保護クローンA2cはAS
及びほんの僅かにAPに反応する。A2bとA2cは共に軟骨プ
ロテオグリカンに反応する。（第２表参照） 第３表に示された結果は、抗AP及び抗AS抗血清が軟骨中
の交差反応性抗原を認識することを明示している。AP及
びASは異なつた種類の抗体、IgG及びIgMを各々に誘起す
るが、このことはこれらの分画が機能的に異なつた反応
を誘起することを示している。IgGはAP及びアースリト
ジエニシテイーと関係するが、一方IgMはAS及びアース
リトジエニシテイーの抑制と関係する。
ラツトはミコバクテリア、水、及び油中ASで免疫され
た。（第４表）ミコバクテリアを接種されたラツトは予
期されたようにAAを発症したが、一方水及びASを接種さ
れたラツトは発症しなかつた。35日後にラツトは油中ミ
コバクテリアで活性のあるAAを誘起することを挑まれ
た。一次のAAにかかつたラツトは二次の発作に抵抗性で
あつた。水だけを接種したラツトはAAにかかりやすかつ
たが、一方ASを接種されたラツトはAAに対し完全に抵抗
性であつた。このようにAS分画は関節炎抑制的である
が、一方アースリトジエニツク（arthritogenic）では
ない。さらに、ASはA2系の細胞を活性化して、その開始
後AAの処置を与えるために用いることができる（第２
図）。有効な用量は変化し、通常約１から20mg/kgであ
るが、好ましくは約２から10mg/kgである。このこと
は、関節炎が発症した16日後に、ミコバクテリアにより
ラツトでAAが誘起された時に、数匹のラツトがミコバク
テリア又はそのAS分画で活性化された系A2を静脈内に接
種されたことを明示している。ミコバクテリアで処置し
たA2細胞は関節炎を妨げたが、一方ASで処置したA2細胞
は疾患の完全な軽減を誘起した。
た。（第４表）ミコバクテリアを接種されたラツトは予
期されたようにAAを発症したが、一方水及びASを接種さ
れたラツトは発症しなかつた。35日後にラツトは油中ミ
コバクテリアで活性のあるAAを誘起することを挑まれ
た。一次のAAにかかつたラツトは二次の発作に抵抗性で
あつた。水だけを接種したラツトはAAにかかりやすかつ
たが、一方ASを接種されたラツトはAAに対し完全に抵抗
性であつた。このようにAS分画は関節炎抑制的である
が、一方アースリトジエニツク（arthritogenic）では
ない。さらに、ASはA2系の細胞を活性化して、その開始
後AAの処置を与えるために用いることができる（第２
図）。有効な用量は変化し、通常約１から20mg/kgであ
るが、好ましくは約２から10mg/kgである。このこと
は、関節炎が発症した16日後に、ミコバクテリアにより
ラツトでAAが誘起された時に、数匹のラツトがミコバク
テリア又はそのAS分画で活性化された系A2を静脈内に接
種されたことを明示している。ミコバクテリアで処置し
たA2細胞は関節炎を妨げたが、一方ASで処置したA2細胞
は疾患の完全な軽減を誘起した。
第５表は、リユーマチ様関節炎（RA）患者及び対照の末
梢血単核細胞のミコバクテリア抗原に対する増殖性の反
応を明示している。
梢血単核細胞のミコバクテリア抗原に対する増殖性の反
応を明示している。
幾つかの異なる種のミコバクテリアを、クローンA2b及
びA2cがそれらの差異を認識するか否かについて試験し
た。これらのうちの１つ、ミコバクテリア、M.Vaccaeは
in vitro増殖試験で保護的クローンA2cにより認識され
たがアースリトジエニツククローンA2bによつては認識
されなかつた。（第６表）この結果は、M.vaccaeか保護
的抗原に比較的富みアースリトジエニツク抗原に乏しい
ということを示した。それに応じて、アジユバント関節
炎に対するM.vaccaeの効果を評価するために試験を行な
つた（第７表）。使用したM.vaccaeの株は、中央公立衛
生研究所（Central Public Health Laboratory）、国立
微生物受託所（National Collection of Type Culture
s;NCTC）ロンドンNW9 5HT,コリンダール・アベニュー
（Colindale Avennue London NW9 5HT）に、1984年２
月13日に、番号NCTC11659のもとに寄託したものであ
る。最初の実験では、ラツトはM.vaccdeを接種され、そ
れから１週間後にM.tuberculosisでラツトを免疫するこ
とによりアジュバント関節炎が誘起された。M.vaccaeの
先の接種が関節炎の発展を妨げることが発見された。こ
のようにM.vaccaeはアジュバント関節炎に対する予防ワ
クチンとして有効である。
びA2cがそれらの差異を認識するか否かについて試験し
た。これらのうちの１つ、ミコバクテリア、M.Vaccaeは
in vitro増殖試験で保護的クローンA2cにより認識され
たがアースリトジエニツククローンA2bによつては認識
されなかつた。（第６表）この結果は、M.vaccaeか保護
的抗原に比較的富みアースリトジエニツク抗原に乏しい
ということを示した。それに応じて、アジユバント関節
炎に対するM.vaccaeの効果を評価するために試験を行な
つた（第７表）。使用したM.vaccaeの株は、中央公立衛
生研究所（Central Public Health Laboratory）、国立
微生物受託所（National Collection of Type Culture
s;NCTC）ロンドンNW9 5HT,コリンダール・アベニュー
（Colindale Avennue London NW9 5HT）に、1984年２
月13日に、番号NCTC11659のもとに寄託したものであ
る。最初の実験では、ラツトはM.vaccdeを接種され、そ
れから１週間後にM.tuberculosisでラツトを免疫するこ
とによりアジュバント関節炎が誘起された。M.vaccaeの
先の接種が関節炎の発展を妨げることが発見された。こ
のようにM.vaccaeはアジュバント関節炎に対する予防ワ
クチンとして有効である。
第２の一連の実験では、アジュバント関節炎は最初にM.
tuberculosisでの免疫により誘致され、全てのラツトが
関節炎にかかつた３週間後に、数匹のラツトに油中M.va
ccaeを、又は油のみを接種した。油中M.vaccaeを受けた
ラツトは数日で関節炎を軽減したが、一方対 のラツト
は重い関節炎にかかり続けた（第３図）。
tuberculosisでの免疫により誘致され、全てのラツトが
関節炎にかかつた３週間後に、数匹のラツトに油中M.va
ccaeを、又は油のみを接種した。油中M.vaccaeを受けた
ラツトは数日で関節炎を軽減したが、一方対 のラツト
は重い関節炎にかかり続けた（第３図）。
なお、本発明で使用するM.vaccaeの菌体は、M.vaccae
を、それ自体既知の方法（例えば、Boydenら,J.Immuno
l,1955,75,15ページ参照）により培養し、培養物からの
遠心分離又は濾過等の常法により採取することができ
る。
を、それ自体既知の方法（例えば、Boydenら,J.Immuno
l,1955,75,15ページ参照）により培養し、培養物からの
遠心分離又は濾過等の常法により採取することができ
る。
これらの培養に使用できる代表的な培地としては、次の
組成からなるソートン（Sauton）の培地が挙げられる。
組成からなるソートン（Sauton）の培地が挙げられる。
アスパラギン ４ ｇ クエン酸 ２ ｇ グリセロール 60 ｇ リン酸水素二カリウム0.5g 硫酸マグネシウム・7H2O 0.5g クエン酸第二鉄アンモニウム 0.5g 寒天 12 ｇ 蒸留水 940 ml こうして得られるM.vaccaeの菌体そのものは病原性でな
いので、本発明の組成物の哺乳類への使用（投与）にお
いては、その菌体に起因する毒性の問題は、少なくとも
下記の用量では、生じない。本発明の組成物の使用は、
例えば患者の体重1kg当り約2mg〜約10mgの単位投与形態
で、また菌体換算では約107〜1010細胞の皮内投与によ
り、関節炎疾患の病状の軽減及び処置に資することがで
きる。
いので、本発明の組成物の哺乳類への使用（投与）にお
いては、その菌体に起因する毒性の問題は、少なくとも
下記の用量では、生じない。本発明の組成物の使用は、
例えば患者の体重1kg当り約2mg〜約10mgの単位投与形態
で、また菌体換算では約107〜1010細胞の皮内投与によ
り、関節炎疾患の病状の軽減及び処置に資することがで
きる。
本発明者は、リユーマチ様関節炎の患者がM.tuberculos
isのアースリトジエニツク分画に反応するＴ−リンパ球
を有することの証拠を持つているが（第５表）、このこ
とは類似の免疫作用がアジユバント関節炎とリユーマチ
様関節炎の両方で起こり得ることを示している。
isのアースリトジエニツク分画に反応するＴ−リンパ球
を有することの証拠を持つているが（第５表）、このこ
とは類似の免疫作用がアジユバント関節炎とリユーマチ
様関節炎の両方で起こり得ることを示している。
本発明に従い、ミコバクテリア全体の使用又は、ミコバ
クテリアの分離により得られるミコバクテリアのある分
画の使用に基づいた、関節炎疾患の診断及びこの目的の
ための分析のための組成物もまた提供されている。その
ような分離は適当な溶媒系で有効となり得、それによつ
て可溶性分画と不溶性分画（沈殿物）が得られる。これ
らの各々をさらに分画、精製して特に活性のある物質を
得る。そのような分画は前記の目的のために各種の分析
用に用いることができる。その分析とは以下のようなも
のである。
クテリアの分離により得られるミコバクテリアのある分
画の使用に基づいた、関節炎疾患の診断及びこの目的の
ための分析のための組成物もまた提供されている。その
ような分離は適当な溶媒系で有効となり得、それによつ
て可溶性分画と不溶性分画（沈殿物）が得られる。これ
らの各々をさらに分画、精製して特に活性のある物質を
得る。そのような分画は前記の目的のために各種の分析
用に用いることができる。その分析とは以下のようなも
のである。
a1. リンパ球増殖試験又はそのような増殖を示すある
実体の決定。
実体の決定。
a2. リンパ球活性化の存在と程度を確立するために標
準的手段により分析することのできる変化もまたリンパ
球活性化の尺度を示している。これらの中で、以下のよ
うに言及し得る。
準的手段により分析することのできる変化もまたリンパ
球活性化の尺度を示している。これらの中で、以下のよ
うに言及し得る。
a.リンフオカイン（lymphokines）（例えばインターロ
イキン−２（IL−２）；の産生 b.γインターフエロン c.移動抑制因子（MIF）； d.IL−２リセプター；ピーナツツ凝集リセプターのよう
な膜マーカーの発現 e.ヘパラナーゼのような酵素の発現 b. 絶対的条件で、又は異なつた分画によつて得られた
値の比として抗体価を決定し、前記の値又は比は患者の
有無を示している。得られた定量値は疾患の重さを確立
するのに役立つ。
イキン−２（IL−２）；の産生 b.γインターフエロン c.移動抑制因子（MIF）； d.IL−２リセプター；ピーナツツ凝集リセプターのよう
な膜マーカーの発現 e.ヘパラナーゼのような酵素の発現 b. 絶対的条件で、又は異なつた分画によつて得られた
値の比として抗体価を決定し、前記の値又は比は患者の
有無を示している。得られた定量値は疾患の重さを確立
するのに役立つ。
そのような分析を行なうために、１種もしくは複数の前
記に規定された分画を、適当なアジユバントと補助成分
と共に含んでなる、キツトの形態の手段を提供すること
ができる。参照と検量手段を備えた標準化されたキツト
が、関節炎疾患及びその段階及び／又は程度の急速で便
利な決定に重要である。
記に規定された分画を、適当なアジユバントと補助成分
と共に含んでなる、キツトの形態の手段を提供すること
ができる。参照と検量手段を備えた標準化されたキツト
が、関節炎疾患及びその段階及び／又は程度の急速で便
利な決定に重要である。
図面の説明 第１図：クローンA2cを用いたアジユバント関節炎（A
A）の処置 AAはMTの接種によつてレウイス（Lewis）株のラツトに
誘導した。16及び17日後に各10匹のラツトの群にクロー
ンA2c（白丸）又は中心クローンC1a（黒丸）の２×107
個の細胞を腹腔内に注射した。ラツトを１から16までの
臨床的段階で関節炎の重度を観察した。６ケ月後の診断
によると、クローンA2cのレシピエント・ラツトは疾患
を免れたが、一方C1aのレシピエント・ラツトでは足の
重い強直があつた。
A）の処置 AAはMTの接種によつてレウイス（Lewis）株のラツトに
誘導した。16及び17日後に各10匹のラツトの群にクロー
ンA2c（白丸）又は中心クローンC1a（黒丸）の２×107
個の細胞を腹腔内に注射した。ラツトを１から16までの
臨床的段階で関節炎の重度を観察した。６ケ月後の診断
によると、クローンA2cのレシピエント・ラツトは疾患
を免れたが、一方C1aのレシピエント・ラツトでは足の
重い強直があつた。
第２図:A2系細胞の注射によるアジユバント関節炎の処
置 アジユバント関節炎は、第０日に完全フロイントアジユ
バントでの有効な免疫により30匹のレウイスラツトで誘
起された。関節炎が全てのラツトで発症した第16日に、
ラツトを３群に分けた。10匹のラツトの対照群（黒丸）
は処置しなかった。第２群の10匹のラツトは、ミコバク
テリアの菌体全体（そのもの）を用いて活性化された２
×107個のA2系細胞の単一の静脈内接種により処置した
（白丸）。第３群の10匹のラツトはAS分画で活性化され
たA2系細胞を接種した（三角形）。関節炎の程度は１か
ら16までの臨床段階で評価した。
置 アジユバント関節炎は、第０日に完全フロイントアジユ
バントでの有効な免疫により30匹のレウイスラツトで誘
起された。関節炎が全てのラツトで発症した第16日に、
ラツトを３群に分けた。10匹のラツトの対照群（黒丸）
は処置しなかった。第２群の10匹のラツトは、ミコバク
テリアの菌体全体（そのもの）を用いて活性化された２
×107個のA2系細胞の単一の静脈内接種により処置した
（白丸）。第３群の10匹のラツトはAS分画で活性化され
たA2系細胞を接種した（三角形）。関節炎の程度は１か
ら16までの臨床段階で評価した。
第３図:M.vaccae細胞の注射によるアジユバント関節炎
の処置 AAはM.tuberculosisでの免疫によりLewis株のラツトで
誘起され、全てのラツトが関節炎にかかつた２及び４週
間後に、数匹のラツトを油中M.vaccae（1mg）（不完全
のフロインドのアジユバント）（白丸）又は油だけを
（黒丸）接種した。関節炎の程度は１から16までの臨床
的段階で評価した。
の処置 AAはM.tuberculosisでの免疫によりLewis株のラツトで
誘起され、全てのラツトが関節炎にかかつた２及び４週
間後に、数匹のラツトを油中M.vaccae（1mg）（不完全
のフロインドのアジユバント）（白丸）又は油だけを
（黒丸）接種した。関節炎の程度は１から16までの臨床
的段階で評価した。
クローンA2bおよびA2cは標準試験でM.tuberculosis又は
M.vaccaeの微生物に対する、そのin vitro増殖反応に対
して分析した（2.5×104個のクローン細胞、２×106個
の放射線を照射された補助細胞及び、容器当り２μｇの
ミコバクテリア抽出物、培養24時間後の18時間の間の3H
−チミジン取り込み）結果はcpmとして表わす。
M.vaccaeの微生物に対する、そのin vitro増殖反応に対
して分析した（2.5×104個のクローン細胞、２×106個
の放射線を照射された補助細胞及び、容器当り２μｇの
ミコバクテリア抽出物、培養24時間後の18時間の間の3H
−チミジン取り込み）結果はcpmとして表わす。
13匹のレウイス・ラツトの群の油中M.vaccae（1mg）
（不完全なフロインドのアジユバント）の皮内接種によ
り、又は油のみにより（対照）処置した。３ケ月後にラ
ツトに油中M.tuberculosis（1mg）を接種することによ
り、アジユバント関節炎の誘起に対する感染性を試験し
た。
（不完全なフロインドのアジユバント）の皮内接種によ
り、又は油のみにより（対照）処置した。３ケ月後にラ
ツトに油中M.tuberculosis（1mg）を接種することによ
り、アジユバント関節炎の誘起に対する感染性を試験し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コーエン，イラン・ロバート イスラエル国レホボト・ハンキンストリー ト11 (72)発明者 フレンケル，アヤラ イスラエル国レホボト・ハナシハリシヨン ストリート５ (72)発明者 ホロシツツ，ジヨセフ イスラエル国ペタツクテイクバ・ハイバー ストリート24 (72)発明者 フアン・エデン，ウイレム オランダ国2312エイチアールレイデン・ホ ーグランド セケルクステーグ３ (72)発明者 ルツク，グレアム・アーサー・ウイリアム イギリス国ロンドンエヌダブリユー34デイ ジエイ・グレンロツクロード27
Claims (3)
- 【請求項１】活性成分として、ミコバクテリウム・バツ
カエ（Mycobacterium vaccae）の菌体全体を含む、関節
炎疾患の症状の軽減及びその処置のための組成物。 - 【請求項２】注射可能製剤の、又は経口投与剤形の、又
は体腔に適用できる投与剤形の形態にある請求の範囲第
１項に記載の組成物。 - 【請求項３】活性成分がアジユバントと共に存在する請
求の範囲第１項又は第２項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL71683A IL71683A0 (en) | 1984-04-27 | 1984-04-27 | Pharmaceutical compositions for treating arthritis type diseases comprising fractions obtained from mycobacteria |
| IL71683 | 1984-04-27 | ||
| PCT/GB1985/000183 WO1985005034A1 (en) | 1984-04-27 | 1985-04-29 | Compositions for the allevation, treatment and diagnosis of arthritic disease and related conditions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61502258A JPS61502258A (ja) | 1986-10-09 |
| JPH0751509B2 true JPH0751509B2 (ja) | 1995-06-05 |
Family
ID=11055018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60502029A Expired - Fee Related JPH0751509B2 (ja) | 1984-04-27 | 1985-04-29 | 関節炎疾患及び関連症状の軽減、処置及び診断のための組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716038A (ja) |
| EP (1) | EP0181364B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0751509B2 (ja) |
| AU (1) | AU588809B2 (ja) |
| DE (1) | DE3579113D1 (ja) |
| IL (1) | IL71683A0 (ja) |
| WO (1) | WO1985005034A1 (ja) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8701163A (nl) * | 1986-09-09 | 1988-04-05 | Nederlanden Staat | Gebruik van een peptide voor de bereiding van preparaten voor het verlichten, het behandelen en de diagnose van autoimmuunziekten, in het bijzonder arthritische toestanden, verbindingen die met dit peptide verwant zijn, alsmede farmaceutische en diagnostische preparaten en testkits. |
| US5268170A (en) * | 1986-09-09 | 1993-12-07 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Methods of treatment and diagnosis of autoimmune diseases, especially arthritic conditions |
| NL8703107A (nl) * | 1987-12-22 | 1989-07-17 | Nederlanden Staat | Polypeptiden en derivaten daarvan, alsmede de toepassing daarvan in farmaceutische en diagnostische preparaten. |
| ATE127345T1 (de) * | 1988-06-15 | 1995-09-15 | Whitehead Biomedical Inst | Stressproteine und verwendungen dafür. |
| US5780034A (en) * | 1989-03-14 | 1998-07-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Diagnosis and treatment of insulin dependent diabetes mellitus using heat shock protein determinents |
| US5578303A (en) * | 1989-03-14 | 1996-11-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Diagnosis and treatment of insulin dependent diabetes mellitus |
| US5614192A (en) * | 1989-07-19 | 1997-03-25 | Connective Therapeutics, Inc. | T cell receptor peptides as therapeutics for immune-related disease |
| US5776459A (en) * | 1989-07-19 | 1998-07-07 | Connetics Corporation | TCR V beta 5 peptides |
| GB8917256D0 (en) * | 1989-07-28 | 1989-09-13 | Univ London | Biological preparation and its use |
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