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JPH0753720B2 - １，４，７，１０―テトラアザシクロドデカン誘導体，その製法及び該化合物を含有するｎｍｒ診断，レントゲン診断，超音波診断及び放射線診断並びに放射線治療のための剤 - Google Patents
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JPH0753720B2 - １，４，７，１０―テトラアザシクロドデカン誘導体，その製法及び該化合物を含有するｎｍｒ診断，レントゲン診断，超音波診断及び放射線診断並びに放射線治療のための剤 - Google Patents

１，４，７，１０―テトラアザシクロドデカン誘導体，その製法及び該化合物を含有するｎｍｒ診断，レントゲン診断，超音波診断及び放射線診断並びに放射線治療のための剤

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JPH0753720B2
JPH0753720B2 JP62186794A JP18679487A JPH0753720B2 JP H0753720 B2 JPH0753720 B2 JP H0753720B2 JP 62186794 A JP62186794 A JP 62186794A JP 18679487 A JP18679487 A JP 18679487A JP H0753720 B2 JPH0753720 B2 JP H0753720B2
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acid
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はマクロ環式錯化剤、錯体及び錯塩、その製法及
び該化合物を含有する診断剤及び治療剤に関する。
従来技術 金属錯体は放射線学のための造影剤として50年代の始め
にすでに関心を持たれた。当時使用した化合物は人にお
ける使用を考慮できない程毒性であつた。従つて、一定
の錯塩が十分に認容性を示し、診断のために人に定期的
に適用することができたということは非常に意外なこと
であつた。この物質群の最初の代表としてはヨーロツパ
特許公開第71564号公報に記載されたGd DTPA（ジエチレ
ントリアミン五酢酸のガドリニウム（III）錯体）のジ
メグルミン塩が核スピン断層撮影法のための造影剤とし
て従来1000人以上の患者に関する臨床試験において著し
く良好であることを示した。適用の困難な点は中枢神経
系の疾病にある。
臨床適用におけるGd DTPAの良好な認容性に関する最大
の原因は核スピン断層撮影法における、特に多くの脳腫
瘍における高い効力である。その良好な効力により、例
えば多くのレントゲン実験におけるレントゲン造影剤よ
りも著しく少量で、すなわち体重1kgあたり0.1mmolのGd
DTPAで投与される。
錯塩のもう１つの代表としては、ドイツ特許出願第3401
052号明細書中に記載されたGd DOTA（1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカン−四酢酸のガドリニウム−III−錯
体）のメグルミン塩が診断目的に優れている。
発明が解決しようとする問題点 キレート化合物を高い投与量で使用することに対する要
求がある。核スピン断層撮影（NMR−診断）を用いる中
枢神経系以外の疾患を検出すること、特にレントゲン造
影剤としてのキレート化合物の使用がこの場合である。
キレート化合物は沃素化レントゲン造影剤に比較して一
連の利点を提供する： ａ）高エネルギー範囲での放射吸収、こうして患者に関
する放射負荷の減少及びエネルギーサブトラクシヨン法
に関する必要条件の改良。
ｂ）今日の沃素化レントゲン造影剤の、「造影剤反応」
として知られる、予測不可能な、１部生命を危険にさら
すか、又は死に到らしめる、いわゆる「アレルギー様」
又は心臓血管の副作用の回避。
このための必要条件としては次のものを挙げることがで
きる： −溶剤中での放射線吸収性元素の高濃度（レントゲン）
もしくはNMR−シグナルの強力な影響、 −診断に好適な薬力学、 −体内条件においても排泄性錯体中への金属イオンの強
固な結合、 −高濃度、高投与錯溶液の良好な認容性、 −造影剤のすべての構成分の僅かなアレルギー能 −造影剤溶液の化学成分の高い安定性及び貯蔵性。
これらの要求は異なる程度及び方法においてではある
が、根本的には前記錯体の体内診断並びに１部治療にお
いて該当する。
問題点を解決するための手段 本発明による物質及びこれから製造した溶液は意外にも
前記要求を満たす。これらは選択により診断法又は臨床
法のその都度の原理（レントゲン、NMR、超音波、核医
学）に好適な金属原子に適合性で、強力な作用を有す
る。
本発明による物質は以下のものに適用することができ
る： １原子番号21〜29、42及び44の遷移元素のイオンとの錯
体の形でNMR診断学のために。
２原子番号57〜70のランタン系列元素のイオンとの錯体
の形でNMR−及びレントゲン診断学のために。
3NMR−診断学において適用するために決められている物
質も、レントゲン診断学において適用するために決めら
れている物質も超音波診断学に好適である。
４原子番号27、29、31、32、38、39、43、49、62、64、
70又は77の元素の放射性同位体との錯体の形のラジオ診
断学及びラジオ治療学のために。
特別な処置なしにも、その薬力学により多数の疾病の診
断が改良される。該錯体は大部分変化せずに、迅速にふ
たたび排泄され、こうして特に作用原理として比較的毒
性の金属イオンを使用する場合に、その高い投与量にも
かかわらず、その金属に起因する有害な作用は観察され
ない。
新規錯体及び錯形成剤の実質的な使用はその十分な、し
ばしば非常に良好な化学安定性により容易となる。
記載した錯体及び錯形成剤の他の著しい利点はその著し
い化学的な多様性である。中央原子の他に多くの置換基
及び／又は塩形成剤の選択により、その特性を有効性、
薬力学、認容性、取り扱い性等への要求に適合させるこ
とができる。こうして診断学及び治療において著しく所
望される化合物の特異性、すなわち有機体中の構造に関
する。一定の生化学的物質に関する、代謝工程に関す
る、組織又は体液の状態に関する化合物の特異性は、生
物学的物質又は特に生物学的系との相互作用を示す物質
に結合することにより達せられる。そのような結合に好
適な物質は低分子（例えばグルコース、アミノ酸、脂肪
酸、没食子酸、ポルフイリン）又は高分子（多糖類、蛋
白質、抗体等）であつてもよく、又は体内に特別な方法
で分散しているか、又は身体の成分と反応する体外から
の構造物であつてもよい。このような原理の利用は、診
断のための検出法が高感度であればある程、又は例えば
ラジオ標識された錯体が治療において有効であればある
程、可能である。
本発明による物質は、例えば192Irのような放射性同位
元素との錯体の形で、放射線治療にも使用することがで
きる。更に、本発明による錯形成剤自体又は有利に身体
自体のイオン（Ca2+、Mg2+、Zn2+、Fe2+/3+）との弱い
錯体の形で、重金属中毒又は一定の沈着症の治療に好適
である。
本発明による1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン誘導
体は一般式Ｉにより特徴付けられる： ［式中、R1は相互に独立して水素又は金属イオン等価を
表わし、R8は水素、メチル基又はエチル基を表わし、Ｄ
はＮ−R2を表わし、R2は１個以上のヒドロキシ基によ
り置換された炭素原子数２〜６の、飽和、直鎖又は分枝
鎖アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてよ
いアセチル基を表わすか、又は−CH2−Ｘ−Ｖ（ここで
Ｘはカルボニル基又はメチレン基を表わし、Ｖは を表わし、この際R3及びR4は相互に独立して水素又は１
個以上のヒドロキシ基により置換されていてよい炭素原
子数１〜３の直鎖又は分枝アルキル基を表わすか、又は
R3及びR4は窒素原子と共にモルホリノ基を表わす）を表
わすか、又はR2又はR3は、末端にカルボニル基を有して
いてもよく、かつ１個以上の酸素原子又はR1−カルボキ
シメチルイミノ基により中断されていてよいか、又は１
個以上のヒドロキシ−、低級アルコキシ−又はカルボキ
シ低級アルキル基により置換されていてよい炭素原子数
２〜12のアルキレン鎖を介して結合する式Ｉ′ の第２のマクロ環を表わすか、又はR2はマクロ分子又は
生物分子Ｂ又はCH2−COBを表わし、分子中に存在する官
能基は生物分子と結合していてよく、かつ遊離カルボキ
シル基は有機又は無機塩基又はアミノ酸で、及び塩基性
基は無機又は有機酸で塩を形成していてよい〕。
R1が水素原子を表わす一般式Ｉの化合物は錯形成剤と呼
び、R1の少なくとも２つが金属等価を表わす一般式Ｉの
化合物を金属錯体と呼ぶ。
R2における低級アルコキシ基は炭素原子数１〜４であ
り、特にメトキシ−及びエトキシ基を包含している。
アルキル置換基R2、R3もしくはR4の場合により置換され
たアルキル基としては、例えばメチル−、エチル−、２
−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
キシメチル）−エチル−、１−（ヒドロキシメチル）−
エチル−、プロピル−、イソプロペニル−、２−及び３
−ヒドロキシプロピル−、2,3−ジヒドロキシプロピル
−、ブチル−、イソブテニル−、２−、３−及び４−ヒ
ドロキシブチル−、２−、３−及び４−ヒドロキシ−２
−メチルブチル−、２−及び３−ヒドロキシ−イソブチ
ル−、2,3,4−トリヒドロキシブチル−及び２−メトキ
シエチル基を挙げることができる。
ヒドロキシ基１〜４個を有するアルキル基が有利であ
る。
R3及び／又はR4が炭素原子数１〜３の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基である場合、これらは１個以上のヒドロキシ基
により置換されていてよい。
炭素原子数１〜３の非置換アルキル基、例えばメチル
−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル基が有利
である。更に、炭素原子数１〜３で、ヒドロキシ基１〜
５、有利に１〜４のモノ及びポリヒドロキシ置換アルキ
ル基、例えば２−及び３−ヒドロキシプロピル、1,3−
ジヒドロキシイソプロピル、１−（ヒドロキシメチル）
−エチル、ビス（ヒドロキシメチル）メチル及び有利に
２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒド
ロキシメチル）−エチル、2,3−ジヒドロキシプロピル
が有利である。
第２のマクロ環Ｉ′に結合しているアルキレン鎖（Ｋ）
は、末端に場合によりカルボニル基（−CO−Ｋ−CO）を
有し、炭素原子数２〜12である。このアルキレン鎖は１
個以上の酸素原子又はカルボキシメチルイミノ基により
中断されていてよく、１個以上のヒドロキシ、低級アル
コキシ又はカルボキシ低級アルキル基により置換されて
いてよい。
低級アルコキシ−及び低級アルキル基はそれぞれ炭素原
子数１〜４であり、特にメトキシ−、エトキシ−、メチ
ル−及びエチル基を包含する。
場合により１個以上の酸素原子又はカルボキシメチルイ
ミノ基により中断され、かつ場合により記載されたよう
に置換されている直鎖又は分枝鎖アルキレンとしてＫは
炭素原子数２〜20であり、場合により酸素原子１〜４個
又はカルボキシメチルイミノ基１〜３個有する。更に、
アルキレン鎖Ｋはヒドロキシ−、アルコキシ−又はカル
ボキシ低級アルキル基１〜５個で置換されていてよい。
Ｋの例は次のものである： -(CH2)2-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)4-、 -(CH2-CH2-O-CH2-CH2)-、-(CH2-O-CH2)2-、 -(CH2-O-CH2)3-、-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)3-、 -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)4-、 R5中のアルキレン基は直鎖、分枝鎖、環式、脂肪族、芳
香族又は芳香族脂肪族であつてよく、炭素原子数20まで
である。直鎖モノ−〜ヘキサメチレン基並びにC1〜C4−
アルキレンフエニル基が有利である。アルキレン基がフ
エノキシ基を有しているならば、これは有利に一般式Ｉ
の化合物の基本骨格の−CH−基にメチレン基を介してｐ
位で結合している。
R5の末端にアルキレン基が存在する有利な官能基は例え
ばベンジルエステル、エチルエステル−、ｔ−ブチルエ
ステル−、アミノ−、C1〜C6−アルキルアミノ−、アミ
ノカルボニル−、ヒドラジノ−、ヒドラジノカルボニル
−、マレイミド−、メタクリルアミド−、メタクリロイ
ルヒドラジノカルボニル−、マレイミドアミドカルボニ
ル−、ハロゲノ−、メルカプト−、ヒドラジノトリメチ
レンヒドラジノカルボニル−、アミノジメチレンアミド
カルボニル−、ブロムカルボニル−、フエニレンジアゾ
ニウム−、イソチオシアネート−、セミカルバジド−、
チオセミカルバジド基である。
より明らかにするために、いくつかの選択されたR5−置
換基を以下に記載する： -CH2-C6H4-O(CH2)5CO2CH2C6H5、 -CH2-C6H4-O-CH2-CO2CH2C6H5、 -CH2-C6H4-O(CH2)5CONHNH2、 -CH2-C6H4-O(CH2)4-SH、 -CH2-C6H4-O(CH2)3NHNH2、 -CH2-C6H4-O(CH2)3Br、 -CH2-C6H4-O(CH2)5CONHNH-(CH2)3-NHNH2、 -CH2-NHNH2、-CH2-SH、-CH2CONHNH2、 -(CH2)3SH、-CH2-C6H4-O-CH2COBr、 -C6H4NHCOCH2Br、 -CH2-C6H4-NH2、-C6H4-N2、-C6H4NHCS、 -NHCO-NH-NH2、-NHCS-NH-NH2、 -CH2-O-(CH2)4-SH、-CH2-O-(CH2)3-NHNH2、 すべての酸性水素原子が中心イオンにより置換されてい
ない場合、１個、複数個又はすべての残つた水素原子を
無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸によりかえてもよ
い。好適な無機カチオンは例えばリチウムイオン、カリ
ウムイオン、カルシウムイオン及び特にナトリウムイオ
ンである。好適な有機塩基のカチオンは特に第１、第２
又は第３アミンのようなもの、例えばエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N,
N−ジメチルグルカミン及び特にＮ−メチルグルカミン
である。アミノ酸の好適なカチオンは、例えばリジン、
アルギニン及びオルニチンのカチオンである。
錯化合物は検査すべき器官又は器官の１部に特別に富化
することが知られている巨大分子に結合していてよい。
そのような巨大分子は例えばホルモン、デキストラン、
多糖類、ポリケロン（Polychelone）、ヒドロキシエチ
ルデンプン、ポリエチレングリコール、デスフエリオキ
サミン、ブレオマイシン、インシユリン、プロスタグラ
ンジン、ステロイドホルモン、アミノ糖、アミノ酸、ペ
プチド、例えばポリリジン、蛋白質（例えばイムノグロ
ブリン及びモノクロン抗体）又は脂質（リポソームの形
でも）である。特にアルブミン、例えば人血清アルブミ
ンとの複合体、抗体、例えば腫瘍結合抗原に特異的なモ
ノクロン抗体又は抗ミオシンがきわだつたものである。
生物分子のかわりに好適な合成ポリマー、例えばポリエ
チレンイミンに結合してもよい。これから形成された診
断剤は例えば腫瘍及び硬塞診断に適用するために好適で
ある。複合体のためのモノクロン抗体としては特に、主
に細胞膜位の抗原に向けられているものを挙げることが
できる。そのようなものとしては、例えば腫瘍形成のた
めのモノクロン抗体もしくはそのフラグメント（F(a
b)2）が好適であり、これは例えば癌胎生的抗体（CE
A）、人コリオゴナドトロピン（β‐hCG）又は他の腫瘍
位抗原、例えばグリコ蛋白質に向いている。好適である
のは特に抗ミオシン、抗インシユリン−及び抗フイブリ
ン抗体である。
肝臓検査もしくは腫瘍診断のためには、例えば複合体又
はリポソームとの包接化合物（例えばユニラメラ又はマ
ルチラメラホスフアチジルコリン−コレステロール−小
胞として使用する）が好適である。
一般式Ｉの1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン誘導体
の製造は、一般式II ［式中、Ｄ′はＮ−R2′を表わし、R8は前記のものを
表わし、R2′はR2に記載のものを表わすが、巨大分子又
は生物分子Ｂ又はCH2−COBを表わさず、かつＺはカルボ
ニル保護基を表わす］の化合物中で保護基Ｚを自体公知
法で脱離し、このようにして得られた酸（一般式ＩのR1
が水素を表わす）を所望の場合、 ａ）原子番号21〜29、31、32、38、39、42〜44、49、57
〜70又は77の元素の金属酸化物又は金属塩少なくとも１
種と自体公知法で反応させ、引き続き所望の場合、存在
する酸性水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ
酸で生理学的に認容性の塩にするか、又は存在する塩基
性基を無機又は有機酸で生理学的に認容性の塩にする
か、又は ｂ）原子番号21〜29、31、32、38、39、42〜44、49、57
〜70又は77の元素の金属酸化物又は金属塩少なくとも１
種と自体公知法で反応させ、引き続きこのようにして得
られた金属錯体は自体公知法で、分子中に含有される官
能基を介して、又はR2で、もしくはR2中に含有されるCO
基で巨大分子を結合し、かつ所望であれば存在する酸性
水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸で生理
学的に認容性の塩にするか、又は存在する塩基性基を無
機又は有機酸で生理学的に認容性の塩にするか、又は ｃ）自体公知法で、分子中に含有される官能基を介し
て、又はR2で、もしくはR2中に含有されるCO基で巨大分
子を結合し、引き続き自体公知法で原子番号21〜29、3
1、32、38、39、42〜44、49、57〜70又は77の元素の金
属酸化物又は金属塩少なくとも１種と反応させ、引き続
き所望の場合、存在する酸性水素原子を無機及び／又は
有機塩基又はアミノ酸で生理学的に認容性の塩にする
か、又は存在する塩基性基を無機又は有機酸で生理学的
に認容性の塩にすることにより行なわれる。
カルボキシル保護基Ｚとしては低級アルキル−、アリー
ル−及びアルアルキル基を挙げることができ、例えばメ
チル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、フエニル
−、ベンジル−、ジフエニルメチル−、トリフエニルメ
チル−、ビス（ｐ−ニトロフエニル）−メチル基並びに
トリアルキルシリル基である。
保護基Ｚの脱離は自体公知法で、例えば加水分解、エス
テルのアルカリ性鹸化により、有利に水性アルコール溶
液中のアルカリで、０〜50℃の温度で、又は例えばｔ−
ブチルエステルの場合トリフルオロ酢酸を用いて行な
う。
遊離体の製造は２つの反応成分の環化により行なわれ、
そのうちの１方はR5″置換されており、この際R5″は
R5′に変換可能な置換基を表わし；そのようにして得ら
れた環式化合物を引き続き場合により保護基を脱離した
後、置換基R2の導入のために、ハロゲンアルカン、−エ
ステル、−酸、−ケトン、アシルハロゲン化物又はアシ
ル無水物と反応させる。環化は文献公知の方法により、
（例えば、Org.Synth.第58巻、第86頁（1978年）；マク
ロシクリツク・ポリエーテル・シンテーゼス（Makrocyc
lic Polyether Syntheses）、スプリンガー（Springe
r）出版社、ベルリン、ハイデルベルグ、ニユーヨーク
（1982年）;Coord.Chem.Rev.第３巻、第３頁（1968
年）;Ann.Chem.1976年、第916頁）実施する：両方の反
応成分の１方は鎖末端に２個の脱離基を有しており、他
方は前記脱離基を追い出す２個の求核基を有している。
例としては末端位の、場合によりヘテロ原子を有するジ
ブロム−、ジメシルオキシ−、ジトシルオキシ−又はジ
アルコキシカルボニルアルキレン化合物と末端位の、場
合により付加的にヘテロ原子をアルキレン鎖中に有する
ジアザアルキレン化合物との反応を挙げることができ、
この両方の成分の１方はR5″置換されている。
存在する窒素原子は場合により、例えばトシレートとし
て保護されており、引き続く文献公知の方法によるアル
キル化反応の前に遊離される。
環化反応中にジエステルを使用するならば、このように
して得られたジケト化合物を専門家により公知の方法
で、例えばジボランで還元しなければならない。
引き続くアルキル化は１個以上のヒドロキシ基又は低級
アルコキシ基により置換されていてよく、かつ場合によ
り酸素原子を連鎖中に有するハロゲンケトン、−エステ
ル、−酸又はアルカンで行なわれる。更に、アルキル基
は末端アミノ基も有していてよい。
アルキル化がジハロゲン化アルカンで行なわれる場合、
炭素架橋を介して結合する２個のマクロ環式環を有する
一般式IIの結合が生じる。
１個より多数の環を有する化合物を合成するための更な
る文献公知の方法は例えばアミンとカルボニル化合物
（例えば酸クロリド、混合無水物、活性エステル、アル
デヒド）との反応;2個のアミン置換環とジカルボニル化
合物（例えば蓚酸クロリド、グルタルジアルデヒド）と
の反応；それぞれ１つの求核基を有する２つの環と２つ
の脱離基を有するアルキレン化合物との反応；末端アセ
チル基の場合酸化的カツプリング（Cadiot、Chodkiewic
z in Viehe“Acetylenes"、第597〜647頁、Marcel Dekk
er、ニユーヨーク、1969年）の反応である。
環を結合する鎖を、引き続き後続反応により改変するこ
ともできる（例えば水素添加）。
ハロゲンエステルでアルキル化する際生じるエステル基
の場合により必要な鹸化は専門家に公知の方法により実
施される（例えば塩基性触媒、例えば炭酸アルカリ金
属，炭酸アルカリ土類金属又はアルカリ金属水酸化物、
アルカリ土類金属水酸化物を用いて）。
ハロゲン酢酸でのアルキル化においてはR2＝CH2X−COOH
の中間生成物が得られ、これはクロル蟻酸エステルとの
混合無水物を介して、又はジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを用いて、かつ一般式 との反応によりモノアミドに変換される。
好適なアミンとしては、例えばジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルア
ミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ
−sec−ブチルアミン、Ｎ−メチル−ｎ−プロピルアミ
ン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−
エチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロペニルアミ
ン、ベンジルアミン、アニリン、４−メトキシアニリ
ン、４−ジメチルアミノアニリン、3,5−ジメトキシア
ニリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メ
チルピペラジン、Ｎ−エチル−ピペラジン、Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−ピペラジン、Ｎ−（ヒドロキシメ
チル）−ピペラジン、ピペラジノ酢酸イソプロピルアミ
ド、Ｎ−（ピペラジノメチルカルボニル）−モルホリ
ン、Ｎ−（ピペラジノメチルカルボニル）−ピロリジ
ン、２−（２−ヒドロキシメチル）ピペリジン、４−
（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン、２−ヒドロキ
シメチルピペリジン、４−ヒドロキシメチルピペリジ
ン、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン、３−ヒドロキ
シ−ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒド
ロキシ−ピロリジン、４−ピペリドン、３−ピロリン、
ピペリジン−３−カルボン酸アミド、ピペリジン−４−
カルボン酸アミド、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチ
ルアミド、ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミ
ド、2,6−ジメチルピペリジン、2,6−ジメチルモルホリ
ン、Ｎ−アセチル−ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ
−プロピオニル）−ピペラジン、Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピオニル）−ピペラジン、Ｎ−（メトキシアセチ
ル）−ピペラジン、４−（Ｎ−アセチル,N−メチルアミ
ノ）−ピペリジン、ピペリジン−４−カルボン酸−（３
−オキサペンタメチレン）−アミド、ピペリジン−３−
カルボン酸−（３−オキサペンタメチレン）−アミド、
Ｎ−（Ｎ′,N′−ジメチル−カルバモイル）ピペラジ
ン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、オキサ
ゾリジン、チアゾリジン、2,3−ジヒドロキシプロピル
アミン、Ｎ−メチル−2,3−ジヒドロキシプロピルアミ
ン、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチ
ルアミン、N,N−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミン、Ｎ−メチル−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキ
シルアミン、６−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
セピン−５−オール、２−ヒドロキシエチルアミン、２
−アミノ−1,3−プロパンジオール、ジエタノールアミ
ン、エタノールアミンを挙げることができる。
ポリヒドロキシアルキルアミンを有利に保護された形
で、例えばＯ−アシル誘導体として又はケタールとして
使用することができる。これらの誘導体がポリヒドロキ
シアルキルアミン自身より容易に、かつ安価に製造可能
である場合は、特に前記のことがあてはまる。典型的な
例は１−アミノ−2,3,4−トリヒドロキシブタンのアセ
トニドであり、西独特許公開第3150917号公報により製
造された、２−アミノ−１−（2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキソラン−４−イル）−エタノールである。
保護基のあとからの除去は問題がなく、例えば水性エタ
ノール溶液中で酸性イオン変換体で処理することにより
行なうことができる。
アシル化は相応するアシル誘導体、特にアシルハロゲン
化物又はアシル無水物で行なう。ジ−又はポリカルボン
酸の無水物又はハロゲン化物を使用する時、両方のマク
ロ環式環が炭素橋を介してアミド様に結合している一般
式IIIの化合物が得られる。
巨大分子への結合のために好適な官能基を末端に有する
置換基R5′に変換することができる置換基R5″としては
炭素原子数10までのヒドロキシ−及びニトロベンジル
−、ヒドロキシ−及びカルボキシアルキル−並びにチオ
アルキル基が好適である。これらを専門家に公知の文献
法（Chem.Pharm.Bull.第33巻、第674頁、1985年、Org.S
ynthesis第１〜５巻の要約、Wiley and Sons社）により
所望の置換基（例えば、アミノ−、ヒドラジノ−、ヒド
ラジノカルボニル−、メタクリロイルヒドラジノカルボ
ニル−、マレイミドアミドカルボニル−、ハロゲノ−、
ハロゲノカルボニル−、メルカプト基を官能基として有
する）に変換し、この際ニトロベンジル基の場合にはま
ず接触水素添加を行ない（例えば、P.N.Rylander著、カ
タリテツク・ヒドロゲネイシヨン・オバー・プラチニユ
ーム・メタルズ（Catalytic Hydrogenation over Plati
num Metals）、Academic Press社、1967年）アミノベン
ジル誘導体にしなければならない。
芳香族又は脂肪族基に結合したヒドロキシ−又はアミノ
基の変換の例は、無水、非プロトン溶剤、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホキ
シド中で酸捕獲剤、例えば水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム又は炭酸アルカリ金属又は炭酸アルカリ土類金
属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸カリウムの存在で、０℃〜それぞれの溶
剤の沸点の間の温度で、しかしながら有利には20℃〜60
℃の間で実施された一般式IV Ｗ−Ｌ−Fu （IV） 〔式中、Ｗは例えばCl、Br、Ｊ、CH3C6H4SO3又はCF3SO3
のような核脱離基を表わし、Ｌは炭素原子数20までの脂
肪族、芳香族、芳香族脂肪族、分枝鎖、直鎖又は環式炭
化水素基を表わし、Fuは所望の末端官能基を有する基を
表わす〕の置換基との反応である。
一般式IVの化合物の例としては次の化合物を挙げること
ができる： Br(CH2)2NH2、Br(CH2)3OH、BrCH2COOCH3、 BrCH2CO2 tBu、Br(CH2)4CO2C2H5、BrCH2COBr、 BrCH2CONH2、ClCH2COOC2H5、BrCH2CONHNH2、 CF3SO3(CH2)3Br、BrCH2C≡CH、BrCH2CH＝CH2。
カルボキシ基の変換は例えばカルボジイミド法（Fieser
著、Reagents for Organic Syntheses、第10巻、142
頁）により混合無水物を介して〔Org.Prep.Proc.Int.第
７巻、215頁（1975年）〕又は活性エステルを介して（A
dv.Org.Chem.Part B、第472頁）実施される。
R1が水素原子を表わす一般式Ｉの化合物は錯形成剤であ
る。この化合物を単離し、かつ精製することもできる
し、単離することなく、置換基R1の少なくとも２つが金
属等価を表わす一般式Ｉの金属錯体に変換することもで
きる。
本発明による金属錯体の製造は、西ドイツ国特許公開第
3401052号公報及びヨーロツパ特許第71564号中に公開さ
れているように行ない、ここでは原子番号21〜29、31、
32、38、39、42〜44、49、57〜70又は77の元素の金属酸
化物又は金属塩（例えば、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩
化物又は硫酸塩）を水及び／又は低級アルコール（例え
ば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）中
に溶かすか、又は懸濁させ、R1が水素原子を表わす一般
式Ｉの錯形成性酸の当量の溶液又は懸濁液と反応させ、
引き続き、所望の場合は存在する酸基の酸性水素原子を
無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸のカチオンと置換
する。
この際、中和は、例えばナトリウム、カリウム又はリチ
ウムの無機塩基（例えば、水酸化物、炭酸塩又は炭酸水
素塩）及び／又は有機塩基、特に例えばエタノールアミ
ン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びN,N−
ジメチルグルカミンのような第１、第２及び第３アミ
ン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニン
及びオルニチンである。
中性の錯化合物の製造のためには、水溶液又は懸濁液中
の酸性錯塩に、中和点が達せられるまで所望の塩基を添
加する。引き続き、得られた溶液を真空中で濃縮乾涸す
る。生じた中性塩を、水と混和性の溶剤、例えば低級ア
ルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール
等）、低級ケトン（アセトン等）、極性エーテル（テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン
等）を添加することにより析出させること、このように
容易に単離され、かつ良好に精製される結晶を得ること
はしばしば利点である。所望の塩基を反応混合物の錯形
成の際に添加し、これにより方法工程を少なくすること
が特に有利であることが示された。
酸性錯化合物が多くの遊離酸基を有しているならば、無
機及び有機カチオンを対イオンとして有する中性混合塩
を製造することが、しばしば有利である。
このことは水性懸濁液又は溶液中の錯形成性酸を、中心
イオンを供給する元素の酸化物又は塩及び中和に必要な
量の半分の有機塩基と反応させ、生じた錯塩を単離し、
所望の場合は精製し、次いで完全な中和に必要な量の有
機塩基を加える。塩基添加の順序は逆であつてもよい。
塩基性基を無機及び／又は有機酸で薬学的に認容性の塩
に変換することができる。
無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム及び水酸化カリウムを使用する。有機塩基として
は特に第１、第２及び第３アミン、例えばエタノールア
ミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、N,N−ジメチルグルカミン、並びに塩基性アミノ
酸、例えばリジン、アルギニン及びオルニチンが好適で
ある。
塩基性基での塩形成のためには無機酸、例えば塩酸及び
有機酸、例えばクエン酸をあげることができる。
複合体形成は、例えば錯化合物のカルボキシル基を介し
て、又は置換基R5のC1〜C20−アルキレン基の末端に存
在する、前記のような官能基を介して行なわれる。巨大
分子と酸との複合体形成においては、多くの酸基がこの
分子に結合されてよい。この場合には多くの中心イオン
が巨大分子に結合されてよい。
所望の巨大分子への結合は同様に自体公知法（例えば、
Rev.roum.Morphol.Embryol.Physiol.、Physiologie 198
1年、第18巻、第241頁及びJ.Pharm.Sci.第68巻、第79頁
（1979年）に記載されている）により、例えば巨大分子
の求核基、例えばアミノ−、フエノール−、スルフヒド
リル−、アルデヒド−又はイミダゾール基と、錯形成剤
の活性誘導体との反応により行なう。活性化誘導体とし
ては、例えばモノ無水物、酸クロリド、酸ヒドラジド、
混合無水物（例えば、G.E.Krejcarek及びK.L.Tucker
著、Biochem.Biophys.Res.Commun.、1977年、第581頁参
照）、活性化エステル、ニトレン又はイソチオシアネー
トを挙げることができる。反対に、活性化巨大分子を錯
形成性酸と反応させることも可能である。蛋白質との複
合のためには、例えば構造C6H4N2、C6H4NHCOCH2、C6H4N
HCS又はC6H4OCH2COの置換基も提供される。
錯形成性酸とデキストラン及びデキストリンとの複合は
自体公知法により、例えば多糖類をブロムシアンで活性
化し、引き続き錯形成性酸のアミノ基と反応させること
により、同様に行なう。
放射性同位元素を有する錯化合物を使用する場合、その
製造は“ラジオトレーサーズ・フオー・メデイカル・ア
プリケイシヨンズ”、第１巻、CRC出版社、ボカレイト
ン（Boca Raton）、フロリダ在、中に記載されている方
法により行なうことができる。
本発明による薬剤の製造は同様に自体公知法で行ない、
その際本発明による錯化合物を、場合によりガーレン式
製剤に常用の添加物の添加下に、水性媒体中に懸濁又は
溶かし、引き続き該懸濁液又は溶液を場合により滅菌す
る。好適な添加物は例えば生理学的に無害な緩衝剤（例
えばトロメタミン）、僅かな量の錯形成剤（例えばジエ
チレントリアミン五酢酸）又は、場合により必要な電解
質、例えば塩化ナトリウム又は必要であれば抗酸化剤、
例えばアスコルビン酸である。
経腸適用又は他の目的のための、水又は生理学的塩溶液
中の本発明による薬剤の懸濁液又は溶液が所望である場
合、本発明による薬剤をガーレン式製剤に常用の１種以
上の助剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マ
ンニツト）及び／又は界面活性剤（例えばレシチン、ツ
ウイーン 、ミルジユ 及び／又は矯味矯臭のための芳
香物質（例えば芳香油）と混合する。
原則的には、本発明による薬剤を錯塩の単離なしに製造
することも可能である。いずれの場合にも、本発明によ
る塩及び塩溶液が錯化されていない毒性に働らく金属イ
オンを有さないようにキレート形成を行なうということ
に対して十分に注意を払わなければならない。
このことは、製造工程の間、例えばキシレンオレンジの
ような呈色指示薬を用いて管理滴定により行なうことが
できる。従つて、本発明は錯化合物及びその塩の製法に
も関する。最後の安全保障としては単離した錯塩の精製
が残つている。
本発明による薬剤は有利に錯塩１μMol〜1Mol/lを含有
し、一般に0.001〜5mMol/kgの量で投与される。これは
経腸及び非経腸適用のために決められている。
本発明による薬剤は核スピン断層撮影のための造影剤と
しての適性に関して多様な必要条件を満たす。こうして
該薬剤は、経口又は非経腸適用の後、シグナル強度の上
昇により、核スピン断層撮影により得られた像をその証
言力において改良するために好適である。更に、該化合
物は身体にできるだけ少量の異物質を入れるために必要
な高い効力と、検査の非侵入性を維持するために必要な
良好な認容性を示す。
本発明による薬剤の良好な水溶性は高濃度の溶液を製造
することを可能とし、こうして循環系の容積負荷をまあ
まあの限界に保持し、希釈は体液により調整される。更
に、本発明による薬剤は試験管中で高い安定性を示すだ
けでなく、体内においても驚くほど高い安定性を示し、
錯体中に非共有に結合している、それ自体毒性のイオン
の遊離又は交換は新しい造影剤がふたたび完全に排泄さ
れる時間内に非常にわずかに行なわれるにすぎない。
一般に、本発明による薬剤をNMR−診断剤としての使用
のために、0.001〜5mMol/kg、有利に0.005〜0.5mMol/kg
の量で投与する。適用の詳細は例えばH.J.Weinmann等
著、Am.J.of Roentgenology第142巻、第619頁（1984
年）中に記載されている。
器官特異性NMR−診断剤の特に低い投与（1mg/kg以下）
は腫瘍及び心筋梗塞の検出に使用可能である。更に、本
発明による錯化合物は有利にシフト試薬として使用する
ことができる。
本発明による薬剤はその有利な放射性により、及びその
中に含有される錯化合物の良好な安定性により、放射性
診断剤としても好適である。その使用及び投与の詳細
は、例えば“ラジオトレーサーズ・フオー・メデイカル
・アプリケイシヨンズ”、CRC出版社、ボカレイトン、
フロリダ在、中に記載されている。
もう１つの、放射性同位元素での造影法は陽電子放出断
層撮影法であり、例えば43Sc、44Sc、、52Fe、55Co及び
68Gaのような陽電子放出同位体を使用する。（Heiss,W.
D.、Phelps,M.E.著、Position Emission Tomography of
Brain、Springer出版社、ベルリン、ハイデルベルグ、
ニユーヨーク、1983年）。
本発明による化合物は放射線免疫治療法にも使用するこ
とができる。これは相応する診断と、使用した放射性同
位元素の量と種類によつてのみ異なる。この際、目的は
できるだけ僅かな有効範囲で高エネルギーの短波放射に
より腫瘍細胞を破壊することである。非特異的に局在す
る抗体複合体は健康な組織の破壊に導びくので、使用し
た抗体の特異性はこの際特に重要である。
本発明による抗体金属錯体の抗体もしくは抗体フラグメ
ントは、細胞を死に致らしめる、その殺細胞特性により
選択された金属イオンが放射線を放出してよい目的器官
の、該当する抗原に抗体を免疫特異的に運搬するために
使用される。好適なβ−放射イオンは、例えば46Sc、47
Sc、48Sc、72Ga及び73Gaである。好適な短かい半減期の
α−放出イオンは例えば211Bi、212Bi、213Bi及び214Bi
であり、この際212Biが有利である。
本発明による治療剤の生体内投与の際には、これを好適
な担体、例えば血清又は生理学的食塩溶液と一緒に、及
び他の蛋白質、例えば人血清アルブミンと一緒に投与す
ることができる。この際、この投与は細胞の障害の種
類、使用した金属イオン及び造影法により決まる。
本発明による治療剤は避経腸、有利に静脈内注射であ
る。
本発明による薬剤はレントゲン造影剤として著しく好適
であり、この際沃素含有造影剤で知られるアナフイラキ
シ−様反応の徴候を生化学−薬理学実験において全く示
さないということは特にきわだつている。特にデジタル
サブストラクシヨン法のための高い管球圧範囲における
良好な吸収特性のために、この薬剤は重要である。
一般に、本発明による薬剤をレントゲン造影剤として使
用するために、例えばメグルミン−ジアトリゾエートと
同様にして0.1〜5mMol/kg、有利に0.25〜1mMol/kgの量
で配量される。
レントゲン造影剤の使用の詳細は例えば、バルケ（Bark
e）、レントゲンコントラストミツテル（Ｒntgenkont
rastmittel）、G.テイーム（Thieme）社、ライプツイツ
ヒ（1970年）及びP.ターン（Thurn）、E.ブユヒエレル
（Ｂcheler）著“アインフエールング・イン・デイー
・レントゲンデイアグノステツク（Einfhrung in die
Rntgendiagnostik）”、G.テイーム（Thieme）社、
スチユツトガルト、ニユーヨーク（1977年）に記載され
ている。
本発明による薬剤は、その急性インピーダンスが体液及
び組織のそれより高いので、その懸濁液の形で超音波診
断の造影剤としても好適である。一般に0.1〜5mMol/k
g、有利に0.25〜1mMol/kgの量で配置する。
超音波診断剤の使用の詳細は、例えばT.B.タイラー（Ty
ler）等著、ウルトラソニツク・イマージング（Ultraso
nic Imaging）第３巻、第323頁（1981年）、J.I.ハフト
（Haft）著、“クリニカル・エコカルジオグラフイー
（Clinical Echocardiography）”、フツラ（Futur
a）、マウント・キスコ（Mount Kisco）、ニユーヨーク
1978年及びG.ステフアン（Stefan）“エコカルジオグラ
フイー（Echokardiographie）"G.テイーメ（Thieme）
社、スチユツトガルト／ニユーヨーク、1981年中に記載
されている。
診断医学及び治療医学における新しい可能性を開く、新
しい錯形成剤、金属錯体及び金属錯塩を合成することが
達せられた。特に医学的診断における新しい撮影法の開
発は、本発明の開発を望ましいものとしている。
次に本発明の化合物の公知技術に対する優位性を明らか
にする表を示す。
この表から、シグナル強化に関する尺度を示すT1−緩和
性値は、例８、27、28及び29の化合物の場合相応するGd
-DOTA値より明らかに高いことが判明する。
副作用、例えば痛み、血管の損傷及び心臓−循環障害に
関与する滲透圧は本発明による錯体において、高血圧に
作用するGd-DOTAに比較して著しく低い。
更に、本発明による化合物はGd-DOTAより明らかに良好
な認容性（LD50）を示し、１部は100％以上も良好性で
ある。
実施例 次に実施例につき本発明を詳細に説明する： 次に環化反応から出発する、出発材料の合成を例として
記載する： ａ）１−ベンジル−4,7,10−トリス−（ｐ−トリルスル
ホニル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン ジメチルホルムアミド2.16l中のN,N′,N″−トリス−
（ｐ−トリルスルホニル）ジエチレントリアミン−N,
N″−ジナトリウム塩164.6gの溶液にジメチルホルムア
ミド900ml中に溶かしたN,N−ビス−〔2,2′−（ｐ−ト
リルスルホニルオキシ）〕−エタン−ベンジルアミン14
5gを100℃で撹拌下に３時間かけて滴加した。攪拌下に
水１を80℃で滴加し、室温で18時間攪拌し、次いで０
℃に冷却し、沈殿を吸引濾過し、少量の氷冷エタノール
で洗浄し、15mmHg60℃で乾燥させる。表題化合物175gが
得られる。
選択法１ テトラアザシクロドデカン誘導体を製造するための類似
の方法はM.ヘデイガー（Hediger）及びT.A.カーデン（K
aden）により、Helv.Chim.Acta、第66巻、第861頁（198
3年）中に記載されている。
N,N′,N″−トリス−（ｐ−トリルスルホニル）−ジエ
チレントリアミン−N,N″−ジナトリウム塩30.94g及び
Ｎ−ビス−（２−メタン−スルホニルオキシ−エチル）
−トリフエニルメチルアミン28.12gをジメチルホルムア
ミド530mlと80〜85℃で20時間攪拌し、次いで冷却し、
氷水5l中の炭酸カリウム30gの溶液中に攪拌して添加す
る。沈殿を濾別し、濾滓を0.5lで洗浄し、150mmHgで真
空中20℃で乾燥させる。精製のためにクロロホルム230m
l及びトリエチルアミン5ml中に溶かし、濾過し、真空中
で200mlに濃縮し、該溶液を沸騰温度で酢酸エチル250ml
と混合する。１夜冷却し、析出した沈殿を吸引濾過す
る。1,4,7−トリス−（ｐ−トリルスルホニル）−10−
トリフエニルメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン、融点:185〜188℃（分解）、22.18gを得る。
トリチル保護基の脱離のために、この方法で製造したト
リトシル−トリチル−誘導体31.4gを米酢100ml、水75ml
及びジオキサン300mlからなる混合物中で80℃で１時間
攪拌し、次いで60℃で真空中で濃縮し、氷水300mlで希
釈し、11N水酸化ナトリウム40mlと混合する（pH12より
上）。この混合物をクロロホルム300mlと共に振盪し、
層を分離し、水層を２回それぞれクロロホルム100mlで
抽出し、合したクロロホルム層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空中で濃縮する。泡状残分をジエチルエーテ
ル300mlで処理し、この際結晶は生じる。吸引濾過し、
結晶を60℃及び150mmHgで真空中乾燥させると、融点202
〜203℃の1,4,7−トリス−（ｐ−トリルスルホニル）−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン21gが得られる。
このようにして得られたトリトシル化合物（21g）をジ
メチルホルムアミド200ml中に溶かし、該溶剤を順次無
水炭酸カルシウム13.71g、沃化ナトリウム4.95g及び臭
化ベンジル7.92gと混合し、100℃で５時間攪拌する。20
℃に冷却し、該混合物を氷水4l中に混入攪拌し、吸引濾
過し、残分をジクロルメタン2l中に溶かす。該溶液を水
100mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮する。残分を沸騰温度でアセトニトリル500ml中
に溶かし、１夜かけて晶出させ、吸引濾過し、該結晶を
50℃、150mmHgで乾燥させる。１−ベンジル−4,7,10−
トリス−（ｐ−トリルスルホニル）−1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカン16.20gが得られる。融点:217〜219
℃ ｂ）Ｎ−ベンジル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン １−ベンジル−4,7,10−トリス−（ｐ−トリルスルホニ
ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン150gをHBr/
酢酸（40％）900ml及びフエノール125gを50℃に16時間
加熱する。20℃に冷却した後、エーテル１で希釈し、
−５℃に冷却し、析出した結晶を吸引濾過する。遊離し
た塩基を単離するために、生成物を4N水酸化ナトリウム
溶液500ml中に溶かし、炭酸カリウムで飽和し、複数回
クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。表題化合物39gが淡黄色粘性油
状物質として得られる。試料は三塩酸塩として特徴付け
られた：融点210℃（分解下）。
選択法２ テトラヒドロフラン900ml中の1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカン11.2gの溶液を−20℃で、トリエチルアミ
ン58mlと混合し、攪拌下に３時間かけてテトラヒドロフ
ラン280ml中の塩化ベンジル16.2mlの溶液に滴加し、こ
の際室温は容易に−10℃を越えて上昇する。次いで０〜
10℃で16時間攪拌し、沈殿を濾別し、該溶液を真空中で
濃縮する。残分をシリカゲル1kgでクロマトグラフイー
にかけ、ジオキサン−水−アンモニア−溶液（8:1:1）
で溶離する。薄層クロマトグラフイーにより単一なフラ
クシヨンを合し、濃縮し、ジクロルメタン中に溶かし、
僅かな混濁の除去のために濾過し、溶液を濃縮する。1,
4,7−トリベンゾイル−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン19.60g、融点120〜125℃が得られる。
このように得られたトリベンゾエート11.5gをジメチル
ホルムアミド150ml中で無水炭酸カリウム8.3g、沃化ナ
トリウム3.0g及び臭化ベンジル7.2mlと共に100℃で18時
間攪拌する。濾過し、溶剤を真空中で蒸発させ、残分を
それぞれヘキサン50mlと共に２回攪拌し、傾瀉する。ヘ
キサン相を捨てる。精製のためにジクロルメタン中に溶
かし、シリカゲル0.5kg上ジクロルメタン−メタノール
（37:3）でクロマトグラフイーにかける。融点105〜109
℃の1,4,7−トリベンゾイル−10−ベンジル−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカン10.2gが得られる。
ベンゾイル基の脱離のために、該生成物（2.87g）をテ
トラヒドロフラン290ml中に溶かし、カリウム−ｔ−ブ
チレート11.2gと混合し、48時間還流下に加熱する。濾
過し、真空中で濃縮し、残分を氷冷下に水100mlと混合
し、それぞれジクロルメタン50mlで３回抽出する。合し
たジクロルメタン層を水10mlと共に振盪し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。先ず油状の残分が
非常にゆつくりと結晶化し、ヘキサン20mlと共にこす
る。吸引濾過し、乾燥させた後、融点75〜78℃のＮ−ベ
ンジル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン1.15gが
得られる。
ｃ）１−ベンジル−4,7,10−トリス−（エトキシカルボ
ニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン ジクロルメタン1.5l中のＮ−ベンジル−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン131.8gの溶液に、０℃で順次トリ
エチルアミン200g及び２時かけてブロム酢酸エチルエス
テル260gを加えた。更に、室温で16時間攪拌し、５％炭
酸ナトリウム及び塩水で振盪し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をクロロホルム200m
l中に溶かし、シリカゲル2kg上で濾別し、この際、クロ
ロホルム−メタノール（95:5）１で溶離する。標題化
合物210gが粘性油状物質として得られる。
ｄ）N,N′,N″−トリス−（エトキシカルボニルメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン １−ベンジル−4,7,10−トリス−（エトキシカルボニル
メチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン100gを
酢酸0.5l及び酢酸エチル0.5l中に溶かし、炭素上のパラ
ジウム（10％）5gを加え、水素下に５時間振盪する。触
媒から濾別し、真空中で濃縮し、残分をクロロホルム１
中に溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液100ml及び塩水1
00mlと共に振盪し、乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。
残分を10-3mmHg及び120℃で球管蒸留により精製する。
淡黄色粘性油状物質としてN,N′,N″−トリス−（エト
キシカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカンが得られる。
収量:65g IR（膜）:3400、2935、2878、1738/cm。
例１ 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″−ト
リ酢酸のガドリニウム−III−錯体 N,N′,N″−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン40.25g（100mMo
l）をエタノール0.5l中に溶かし、3N水酸化ナトリウム1
00mlと混合し、20℃で５時間攪拌する。真空中で70mlに
濃縮し、水300mlと混合し、2N塩酸をpH値６になるまで
滴加し、次いで酢酸ガドリニウム33.44g（100mMol）を
加え、60℃で３時間攪拌する。次いで、該溶液を先ずア
ニオン交換体アンバーライトIRA410上に注ぎ、次いで水
性溶液をカチオン交換体アンバーライトIRC50上に注い
だ。水で溶離し、真空中で溶離液を濃縮する。残分を乾
燥した後、無色粉末として表題化合物35.04g（理論値の
70％）が得られる。
元素分析：C14H23GdN4O6（500.61） C33.59 H4.63 Gd31.41 N11.19（計算値） 33.31 4.59 31.18 11.28（実測値） 例２ Ｎ−〔2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル−カ
ルバモイルメチル〕−1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸のガドリニウム−III−
錯体 Ｎ−〔2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピルカル
バモイルメチル〕−Ｎ′,N″,N−トリス−（エトキシ
カルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン55gをエタノール0.5l中に溶かし、3N水酸化ナトリ
ウム溶液96mlと混合し、20℃で３時間攪拌し、次いで真
空中で濃縮し、水300mlと混合し、2N塩酸でpH6に調節す
る。この溶液に酢酸ガドリニウム31.94gを加え、50℃で
18時間攪拌し、次いでアニオン交換体アンバーライトIR
A410上に注ぎ、引続き水性溶離液をカチオン交換体アン
バーライトIRC50を介して注ぐ。溶離液を真空中で濃縮
し、乾燥する。無色粉末として表題化合物47.14g（理論
値の73％）が得られる。
元素分析：C20H34GdN5O9（645.77） C37.20 H5.31 Gd24.35 N10.85（計算値） 37.52 5.19 24.09 10.87（実測値） 例２による表題化合物の製造のための出発物質は次のよ
うに得られる： ａ）N,N′,N″−トリス−（エトキシカルボニルメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ−酢
酸 ジクロルメタン300ml中にN,N′,N″−トリス−（エトキ
シカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン20gを溶かし、トリエチルアミン10.40gと混合
し、引き続き０℃でジクロルメタン100ml中のクロル酢
酸4.40gの溶液に滴加し、室温で20時間攪拌する。処理
のために、ジクロルメタンと燐酸塩緩衝液pH6との間で
分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。所望の化合物23gが粘性油状物質として得られ
る。
（ｂ）Ｎ−〔2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピ
ルカルバモイルメチル〕−Ｎ′,N″,N−トリス−（エ
トキシカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシク
ロドデカン ジクロルメタン500ml中のN,N′,N″−トリス−（エトキ
シカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン−Ｎ−酢酸48.86g（100mMol）の溶液に０℃で
トリエチルアミン10.5g、及び引き続きクロル蟻酸イソ
ブチルエステル14gの溶液を滴加する。０℃で１時間攪
拌し、次いでクロロホルム100ml中のＮ−メチルアミノ
−2,3−プロパンジオール10.52gの溶液を滴加し、室温
で２時間攪拌する。引き続き、炭酸水素ナトリウム溶液
及び食塩水と共に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。精製のために、残分のクロロホ
ルム溶液をシリカゲル500gを介して濾過し、表題化合物
55gが得られる。
例３ Ｎ−〔Ｎ−エチルカルバモイルメチル〕−1,4,7,10−テ
トラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸のガ
ドリニウムIII−錯体 Ｎ−〔Ｎ−エチルカルバモイルメチル〕−Ｎ′,N″,N
−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−1,4,7,10−
テトラアザシクロドデカン24gをエタノール250ml中に溶
かし、3N水酸化ナトリウム溶液47mlと混合し、20℃で３
時間攪拌し、真空中で濃縮し、水150mlと混合し、2N塩
酸でpH6に調節する。酢酸ガドリニウム15.55gと混合
し、60℃で５時間攪拌する。次いで、該溶液を前記実施
例に記載したようにイオン交換体を介して精製する。無
色粉末として表題化合物20.39gが得られる。
分析：C18H30GdN5O7（585.72） C36.91 H5.16 Gd26.85 N5.16（計算値） 36.98 5.28 26.58 5.07（実測値） 出発物質の製造： N,N′,N″−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ−酢酸25g
（51.2mMol）（例2a参照）をジクロルメタン200ml中に
溶かし、０℃でトリエチルアミン5.40gと、引き続きク
ロル蟻酸イソブチルエステル7gと混合する。０℃で１時
間攪拌し、次いでジクロルメタン20ml中のエチルアミン
2.31gの溶液を滴加し、２時間室温で攪拌し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液及び食塩水と共に振盪し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾涸する。精製の
ために残分のジクロルメタン溶液をシリカゲル200gを介
して濾過し、Ｎ−〔Ｎ−エチルカルバモイルメチル〕−
Ｎ′,N″,N−トリス−（エトキシカルボニルメチル）
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン24gが得られ
る。
例４ Ｎ−アセチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
Ｎ′,N″,N−トリ酢酸のガドリニウム−III−錯体 N,N′,N″−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン4.30gをジクロル
メタン100ml中に溶かし、ピリジン10ml、４−ジメチル
アミノピリジン100mg及び塩化アセチル2.50gを添加混合
し、室温で５時間攪拌し、エタノール1mlと混合し、真
空中で濃縮する。残分を室温で1N水酸化ナトリウム溶液
40mlと共に５時間攪拌し、水100mlで希釈し、2N塩酸でp
Hを６に調節する。その後、酢酸ガドリニウム3.34gを加
え、60℃で５時間攪拌し、該溶液をイオン交換体で精製
する（他の例に記載したように）。表題化合物4.23gが
無色粉末として得られる。
分析：C16H25GdN4O7（542.65） C35.41 H4.64 Gd28.98 N10.32（計算値） 35.63 4.51 28.73 10.52（実測値） 例５ Ｎ−エチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
Ｎ′,N″,N−トリ酢酸のガドリニウム−III−錯体 N,N′,N″−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン4.30gをジクロル
メタン100ml中に溶かし、トリエチルアミン2.10g及びヨ
ードエタン3.12gを加える。２時間後、水と共に多数回
振出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。残分を1N水酸化ナトリウム溶液100mlと共に６時
間攪拌し、2N塩酸でpH6に調節し、60℃で酢酸ガドリニ
ウム3.34gと共に16時間攪拌する。得られた溶液をイオ
ン交換体精製にかけると、表題化合物3.70gが無色粉末
として得られる。
分析：C16H27GdN4O6（528.66） C36.35 H5.15 Gd29.74 N10.60（計算値） 36.15 5.32 29.70 10.41（実測値） 例６ Ｎ−（2,3−ジヒドロキシ−１−プロピル）−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸
のガドリニウム−III−錯体 N,N′,N″−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン4.30gをジクロル
メタン100ml中に溶かし、トリエチルアミン4.20g及び３
−クロル−1,2−プロパンジオール2.21gを加える。室温
で16時間攪拌し、水と振盪し、真空中で濃縮する。残分
を1N水酸化ナトリウム水溶液100mlと共に６時間攪拌
し、2N塩酸でpHを６とし、酢酸ガドリニウム3.34gと共
に50℃で16時間攪拌する。このようにして得られた溶液
にイオン交換体精製を行なうと無色粉末として表題化合
物3.62gが得られる。
分析：C17H29GdN4O8（574.69） C35.53 H5.09 Gd27.36 N9.75（計算値） 35.68 5.19 27.03 9.68（実測値） 例７ Ｎ−（２−アミノエチル）−1,4,7,10−テトラアザシク
ロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸のガドリニウム−
III−錯体 ジクロルメタン100ml中のN,N′,N″−トリス−（エトキ
シカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン4.30gの溶液にトリエチルアミン2.10g及びＮ−
（２−クロルエチル）−アセトアミド1.22gを加える。
室温で18時間攪拌し、水で振盪し、真空中で濃縮する。
残分を1N水酸化ナトリウム50mlと共に60℃で８時間攪拌
し、2N塩酸でpH6とし、16時間酢酸ガドリニウム3.34gと
共に50℃で攪拌する。このようにして得られた溶液にイ
オン交換体精製を行なうと、表題化合物3.21gが無色粉
末として得られる。
分析：C16H28GdN5O6（543.68） C35.35 H5.19 Gd28.92 N12.88（計算値） 35.17 5.45 28.68 12.81（実測値） 例８ 1,1′−（1,3−プロピレン）−ビス（1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカン−4,7,10−トリ酢酸）のビス−ガド
リニウム−III−錯体 ジクロルメタン200ml中のN,N′,N″−トリス−（エトキ
シカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン8.60gの溶液に1,3−ジブロムプロパン2.02gを添
加し、室温で20時間攪拌し、水及び塩水で振盪し、真空
中で濃縮する。残分をジクロルメタンと共にシリカゲル
150gを介して濾過し、濃縮する。粘性油状物質が得ら
れ、これを1N水酸化ナトリウム溶液60mlと共に16時間攪
拌し、次いで水100mlで希釈し、2N塩酸でpH6にする。酢
酸ガドリニウム6.68gを添加した後50℃で16時間攪拌
し、該溶液をアニオン交換体及びカチオン交換体を介し
て精製する。表題化合物6.56gが無色粉末として得られ
る。
分析：C31H50Gd2N8O12（1041.28） C35.76 H4.84 Gd30.20 N10.76（計算値） 35.71 4.58 29.94 10.88（実測値） 例９ サクシニル−ビス（1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン−4,7,10−トリ酢酸）のビス−ガドリニウム−III−
錯体 ジクロルメタン100ml中のN,N′,N″−トリス−（エトキ
シカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン4.30g及びトリエチルアミン4.20gの溶液にコハク
酸ジクロリド1.705gを０℃で滴加し、ジクロルメタン20
ml中に溶かし、引き続き室温で１時間攪拌する。炭酸水
素ナトリウム溶液及び塩水と振盪し、真空中で濃縮す
る。残分をシリカゲル100gでジクロルメタン／酢酸エチ
ル（０〜30％）を用いてクロマトグラフイーにかける。
粘性油状物質が得られ、これを1N水酸化ナトリウム溶液
40mlと４時間攪拌し、次いで水（100ml）で希釈し、2N
塩酸でpH6に調節する。酢酸ガドリニウム3.34gを添加
後、50℃で16時間攪拌し、該溶液をイオン交換体を介し
て精製する。表題化合物3.90gが白色粉末として得られ
る。
分析：C32H48Gd2N8O14（1083.28） C35.48 H4.47 Gd29.03 N10.34（計算値） 35.31 4.18 28.81 10.57（実測値） 例10 N6−カルボキシメチル−N3,N9−ビス（4,7,10−トリカ
ルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
−１−イル）−カルボニルメチル−3,6,9−トリアザウ
ンデカンジ酸のトリス−ガドリニウム−錯体 水100ml中にDTPA−ビス−無水物3.57gを懸濁化し、トリ
エチルアミン4.2g及びN,N′,N″−トリス（エトキシカ
ルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン8.61gを加え、室温で18時間攪拌し、エタノール200ml
と混合し、析出する固体を吸引濾過する。濾滓を1N水酸
化ナトリウム溶液100mlと共に６時間攪拌し、次いで2N
塩酸でpH6とし、酢酸ガドリニウム10.03gを加え、50℃
で18時間攪拌する。該溶液をイオン交換体を介して常法
で精製する。表題化合物8.32gが無色粉末として得られ
る。
分析：C42H62Gd3N11O20（1512.77） C33.35 H4.13 Gd31.18 N10.18（計算値） 33.41 4.05 31.02 10.03（実測値） 錯形成剤の製造及び単離を次に実施例につき示す。引き
続き、単離した錯形成剤を、例えば種々の常磁性イオン
と共に錯体に変換することができる。
例11 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−1,4,7,10−テトラアザ
シクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸 ジクロルメタン150ml中のN,N′,N″−トリス−（エトキ
シカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン6.46gの溶液にトリエチルアミン3.2g及び２−ク
ロルエタノール1.45gを加える。室温で４時間攪拌し、
次いで炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で振盪し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を
1N水酸化ナトリウム水溶液60mlと共に16時間攪拌する。
5N塩酸を添加することによりpH2.5に調節する。得られ
た懸濁液をイオン交換体（DEWEX 50W-X4、H+型）上に注
ぎ、水及び引き続き0.5MNH3−溶液で溶離する。真空中
で濃縮し、エタノールの添加及び沈殿の吸引濾過により
表題化合物を単離する。表題化合物4.24gが得られ、純
度をpH滴定及び元素分析で試験する。
分析：C16H30N4O7（390.44） C49.22 H7.75 N14.35（計算値） 49.48 7.83 14.09（実測値） 例12 Ｎ−メトキシアセチル−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸 ジクロルメタン150ml中のN,N′,N″−トリス−（エトキ
シカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン6.46gの溶液をトリエチルアミン3.2g及びメトキ
シ酢酸クロリド1.79gと混合する。１時間後に、炭酸ナ
トリウム溶液及び塩水と共に振盪し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を1N水酸化ナト
リウム溶液60mlと共に室温で５時間攪拌し、次いで希塩
酸を添加することによりpH2にし、このようにして得ら
れた懸濁液をカチオン交換体（DOWEX 50W-X4）で精製
し、その際これを水及び0.5MNH3溶液で溶離する。この
溶離液を濃縮し、エタノールを添加することにより表題
化合物が析出する。吸引濾過し、乾燥させることにより
表題化合物4.51gが得られる。純度試験は滴定及び元素
分析により行なわれる。
分析：C17H30N4O8（418.45） C48.80 H7.23 N13.39（計算値） 48.98 7.41 13.18（実測値） 例13 Ｎ−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルメ
チル〕−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,
N″,N−トリ酢酸 ジクロルメタン250ml中のN,N′,N″−トリス−（エトキ
シカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン−Ｎ−酢酸12.50gの溶液を０℃でトリエチルア
ミン5.22g及び引き続きクロル蟻酸イソブチルエステル
3.50gと混合する。１時間後ジクロルメタン50ml中に溶
かしたエタノールアミン1.60gを滴加し、室温で２時間
攪拌し、炭酸ナトリウム溶液及び塩水で振盪し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残分をクロ
ロホルム／アセトン（10:1）を用いてシリカゲル200gに
関してクロマトグラフイーを行なうと、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）カルバモイルメチル−Ｎ′,N″,N−ト
リス−（エトキシカルボニルメチル）−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン11gが得られる。
該生成物を1N水酸化ナトリウム水溶液100mlと室温で５
時間攪拌し、次いで希塩酸でpH2.5とし、該懸濁液をカ
チオン交換体（DOWEX 50W-X4）で精製するが、その際水
及び引き続き0.5MNH3−溶液で溶離する。該溶離液を十
分に濃縮し、エタノールを添加して表題化合物を晶出さ
せ、濾過により単離する。表題化合物7.2gが得られ、こ
の純度を滴定及び元素分析により検査する。
分析：C18H33N5O8（447.49） C48.31 H7.43 N15.65（計算値） 48.20 7.48 15.49（実測値） 例14 Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸のガド
リニウム錯体 Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−Ｎ′,N″,N−
トリス−（エトキシカルボニルメチル）−1,4,7,10−テ
トラアザシクロドデカン55.77gを例２と同様にして水酸
化ナトリウム水溶液で加水分解し、酢酸ガドリニウムで
錯形成を行なう。表題化合物45.19g（理論値の72％）が
白色粉末として得られる。
表題化合物を製造するための出発物質は、例2bと同様に
して、但しＮ−メチルアミノ−2,3−プロパンジオール
のかわりにモルホリンを使用して実施することにより得
られる。
分析：C20H32GdN5O8（627.75） C38.27 H5.14 Gd25.04 N11.16（計算値） 38.02 5.09 24.83 11.35（実測値） 例15 Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリス−（２−
メチル酢酸）のガドリニウム錯体 Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−Ｎ′,N″,N−
トリス−（１−エトキシカルボニル−１−エチル）−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカン53.06gを例２と同様
にして水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、酢酸ガド
リニウムで錯形成する。表題化合物52.20g（理論値の78
％）が白色粉末として得られる。
分析：C23H38GdN5O8（669.83） C41.24 H5.72 Gd23.48 N10.46（計算値） 41.35 5.65 23.33 10.62（実測値） 例16 １−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン−N,N′,
N″−トリ酢酸のガドリニウム錯体 １−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン−N,N′,
N″−トリ酢酸10.42g及び酢酸ガドリニウム9.85gを水50
mlと共に95℃で攪拌する。約５分後透明な溶液が生じ、
これを更に１時間95℃に保持する。冷却後、該溶液を順
次カチオン交換体IR120及びアニオン交換体IRA-410各30
mlと共に攪拌し、濾過し、真空中で濃縮する。表題化合
物9.17g（理論値の61％）が白色粉末として得られる。
分析：C14H22GdN3O7（501.59） C33.52 H4.42 Gd31.35 N8.34（計算値） 33.63 4.50 31.18 8.42（実測値） 使用した出発物質は次のようにして得られる： １−オキサ−トリアザシクロドデカン13.86gを水200ml
中に溶かし、クロル酢酸30.24gを少量あて添加し、同時
に溶液のpHが9.8と11.8の間であるように9.6N水酸化カ
リウム水溶液を添加する。次いで、100℃に２時間加熱
するが、この際水酸化カリウム溶液を更に添加してpH値
を10.0に保持する。20℃に冷却した後、12N塩酸26.5ml
を添加してpH2とし、カチオン交換体IR120 1.6lに加
え、水4.8lで溶離する。この溶離液をすてる。更に、0.
5Nアンモニア1.2lで溶離し、真空中で蒸発させる。１−
オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン−N,N′,N″
−トリ酢酸24.1g（理論値の86.8％）、融点68〜70℃が
得られる。
例17 1,1′−（２−ヒドロキシ−1,3−プロピレン）−ビス−
（1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−4,7,10−トリ
酢酸のビス−ガドリニウム錯体 ジメチルホルムアミド450ml中のN,N′,N″−トリス−
（エトキシ−カルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカン43.05gの溶液にエピクロルヒドリン4.
63gを加えた。１時間後、沃化ナトリウム7.5gを加え、2
4時間80℃に加熱する。真空中で濃縮し、残分を水とク
ロロホルムの間で分配し、クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をジクロル
メタン−10％アセトンでシリカゲル1kg上でクロマトグ
ラフイーにかけると、1,1′−（２−ヒドロキシ−1,3−
プロピレン）−ビス−（1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン−トリ酢酸エチルエステル）27.5gが粘性油状物
質として得られる。
このようにして製造したエステル9.17gをエタノール200
ml中に溶かし、3N水酸化ナトリウム30mlと共に室温で20
時間攪拌し、次いで塩酸でpH6にし、酢酸ガドリニウム
6.68gと共に60℃で16時間攪拌し、該溶液をアニオン交
換体及びカチオン交換体を介して精製すると、表題化合
物10.05gが白色粉末として得られる。
分析：C31H50Gd2N8O13（1057.28） C35.22 H4.77 Gd29.75 N10.60（計算値） 35.03 4.89 29.49 10.41（実測値） 例18 Ｎ−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルメ
チル〕−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,
N″,N−トリ酢酸のマンガン−II−錯体のＮ−メチル
グルカミン塩 Ｎ−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルメ
チル〕−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,
N″,N−トリ酢酸8.95g（20mMol）を水30ml中に懸濁さ
せ、マンガン−II−オキシド1.40g（20ミリモル）と共
に100℃に３時間加熱する。次いで、Ｎ−メチルグルカ
ミン3.90g（20mMol）と混合し、100℃に更に12時間加熱
し、該溶液を真空中で蒸発乾涸する。表題化合物13.8g
がバラ色粉末として得られる。
融点140〜143℃ 分析：C25H48MnN6O13（695.64） C43.17 H6.96 Mn7.90 N12.08（計算値） 43.44 7.16 7.69 12.01（実測値） 例19 Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸のジス
プロシウム−III−錯体 Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−Ｎ′,N″,N−
トリス−（エトキシカルボニルメチル）−1,4,7,10−テ
トラアザシクロドデカン20gを例２と同様にして水酸化
ナトリウム水溶液で加水分解し、酢酸ジスプロシウムで
錯形成を行なう。表題化合物16.3gが白色粉末として得
られる。
分析：C20H32DyN5O8（633.01） C37.95 H5.10 Dy25.67 N11.06（計算値） 37.71 4.92 25.81 11.32（実測値） 例20 ガドリニウム−Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−
トリ酢酸を含有するリポソームの製造 公知法（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.第75巻、第4194頁
参照）により卵ホスフアチジルコリン75Mol％及びコレ
ステロール25Mol％からなる脂質混合物を乾燥物質とし
て製造する。このうちの500mgをジエチルエーテル30ml
中に溶かし、これにＮ−（モルホリノカルボニルメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザ−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸
のガドリニウム錯体の0.1M水溶液3mlを超音波浴中で滴
加する。超音波処理を更に10分間行ない、真空中で濃縮
する。このゲル状残分を0.125M塩化ナトリウム溶液中に
懸濁させ、カプセル化していないガドリニウム錯体の分
離のために０℃で20000gで遠心分離する。次いで該懸濁
液をマルチバイアル中で凍結乾燥する。適用は0.9％塩
化ナトリウム溶液中のコロイド分散液として行なう。
例21 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸とモノクロン抗体との複合体のイツトリウ
ム−90−錯体溶液の製造 水1ml中の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,
N′,N″,N−テトラ酢酸4mgの懸濁液にＮ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド
塩酸塩2mg及び引き続き0.05モル炭酸水素ナトリウム緩
衝液（pH7.8）中に溶かしたモノクロン抗体（メラノマ
抗原に対する特異性を有する）0.6mgの溶液1mlを加え
た。室温で２時間攪拌し、0.3M燐酸ナトリウム緩衝液に
対して透析した。次いで、酢酸塩緩衝液pH6中のイツト
リウム90溶液1ml（Int.J.Appl.Radiat.Isot.、第36巻
（1985年）、第803頁により製造）を加え、室温で24時
間恒温保持する。該溶液をセフアデツクスG25カラムを
介して加え、放射性蛋白質フラクシヨンを滅菌濾過し、
マルチバイアル中に充填する。凍結乾燥により貯蔵可能
な乾燥調剤が得られる。
例22 Ｎ−（イソプロピルオキシカルボニルメチル）−1,4,7,
10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢
酸のガドリニウム錯体 ジクロルメタン500ml中のN,N′,N″−トリス−（エトキ
シカルボニルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン−Ｎ−酢酸48.86g（100mMol）の溶液に０℃で
トリエチルアミン10.5g、次いでクロル蟻酸イソブチル
エステル14gの溶液を滴加する。０℃で１時間攪拌し、
次いでイソプロピルアルコール6.61gを滴加し、室温で
４時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で振盪
し、真空中で濃縮する。精製のために、残分のクロロホ
ルム溶液をシリカゲル500gを介して濾過し、N,N′,N″
−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−1,4,7,10−
テトラアザシクロドデカン−Ｎ−酢酸イソプロピルエ
ステル45.0gが淡黄色粘性油状物質として得られる。
このようにして得られたイソプロピルエステル10.61g
（20ミリモル）をエタノール150ml中に溶かし、1N水酸
化ナトリウム溶液60mlを５時間かけて０℃で加え、０℃
で更に１時間後攪拌し、次いで2N塩酸でpH6に調節し、
真空中で十分に濃縮し、次いで水200mlで希釈し、酢酸
ガドリニウム6.69gを加え、50℃に16時間加熱する。該
溶液にイオン交換体精製を行なう。表題化合物8.20gが
無色粉末として得られる。
分析：C19H31GdN4O8（600.73） C37.99 H5.20 Gd26.18 N9.33（計算値） 38.22 5.31 26.02 9.41（実測値） 例23 Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸のイン
ジウム−III−錯体 例14と同様にして行ない、放射性塩化インジウム（II
I）と錯形成する。金属イオンが完全にキレートとして
結合しているかどうか試験するために、表題化合物の溶
液を薄層クロマトグラフイーによりシリカゲルプレート
上メタノール／水（2:1）系で試験する。この際、キレ
ートとなつていない金属イオンは出発点での放射性帯域
として認められる。
必要であれば、Ｎ−（モルホリノ−カルボニルメチル）
−Ｎ′,N″,N−トリス（エトキシカルボニルメチル）
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを更に加え、引
き続きエステル分解することにより、キレート化を完全
にする。
同様にして、Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−ト
リ酢酸のガドリニウム−153−錯体が得られる。
例24 ａ）10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−ト
リスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン 1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカン （DO3A）10.0g（28.87mmol）を水40ml中にとかし、かつ
5N苛性ソーダ液でpHを13に調整する。ジオキサン10ml中
の２−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）−エチレンオキシド（西独特許（DE）第3150917
号）6.24g（43.30mmol）の溶液を添加し、かつ室温で24
時間撹拌する。水60mlで希釈し、かつエーテル50mlで３
回抽出する。水相を10％塩酸でpH2にし、かつ蒸発濃縮
させる。残分を少量の水中にとかして、陽イオン交換カ
ラム（IR120）上に注ぐ。水で洗浄後、配位子を0.5Nア
ンモニア水溶液で溶離させる。フラクションを蒸発濃縮
させ、アンモニウム塩を少量の水で抽出し、かつ陰イオ
ン交換カラム（IRA67）上に注ぐ。先づ水で洗浄し、つ
いで0.5N蟻酸水溶液で溶離させる。
真空中で蒸発濃縮させ、残分を熱いメタノール少量にと
かし、アセトンを添加すると、表題化合物が晶出する。
空気にふれると、とけ出す（分析によれば、水11.1％）
白色粉末11.31g（理論の87％）が得られる。
分析：（水に関して修正） 計算値:C47.99 H7.61 N12.44 O31.97 測定値:C47.93 H7.67 N12.40 ｂ）10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−ト
リスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカンのガドリニウム錯体 24a）により得られた化合物10.0g（22.2mmol）を脱イオ
ン化水60ml中にとかし、かつ酸化ガドリニウム4.02g（1
1.1mmol）を添加する。90℃に３時間加熱する。
冷却した溶液を各々酸性イオン交換体（IR120）2ml及び
塩基性交換体（IRA410）2mlと共に室温で１時間撹拌す
る。交換体を濾去し、かつ濾液を活性炭とともに短時間
沸騰させる。
濾過及び凍結乾燥後に、白色無定形粉末（分析により水
12.3％）12.76g（理論の95％）が得られる。
分析：（水に関して修正） 計算値:C35.73 H5.17 N9.26 O23.8 Gd25.99 測定値:C35.68 H5.24 N9.21 Gd25.93 例25 ａ）10−（６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キセパン−５−イル）−1,4,7−トリス（ｐ−トルエン
スルホニル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン 4,7,10−トリス−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,7,
10−テトラアザシクロドデカン50g（78.76mmol）及び4,
4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ−（5.1.0）
−オクタン13.63g（94.51mmol）をジメチルホルムアミ
ド300ml中にとかし、かつオートクレーヴ中で170℃で24
時間加熱する。蒸発濃縮乾固させ、かつ残分をシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（展開剤：塩化メチレン／ヘキ
サン／アセトン:10/5/1）にかける。主フラクションを
蒸発濃縮させ、メチル−ｔ−ブチルエーテル／メタノー
ルから再結晶させる。
収量：クリーム色粉末52.76g（理論の86％） 分析： 計算値:C55.51 H6.47 N7.19 S12.35 測定値:C55.46 H6.52 N7.18 S12.32 ｂ）10−（６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キセパン−５−イル）−1,4,7−テトラアザシクロドデ
カン 例25a）からの表題化合物50g（64.19mmol）を液体アン
モニア800ml/テトラヒドロフラン400ml中に懸濁させ、
かつ−35℃に冷却する。リチウム8.9g（1.28mol）を、3
0分にわたり添加し、−35℃で８時間撹拌する。過剰の
リチウムはメタノールの注意深い添加により分解する。
アンモニアガスを注意深く蒸発させ、引き続いて濃縮乾
固させる。残分を4N苛性ソーダ液200ml中に入れ、かつ
熱トルエン400mlで３回抽出する。有機相を水酸化カリ
ウム−錠剤上で乾燥させ、引き続き真空中で蒸発濃縮さ
せる。残留している油状物をシリカゲルのクロマトグラ
フィー（展開剤：メタノール／水／濃アンモニア液＝10
/1/1）にかける。淡黄色油状物8.53g（理論の42％）が
得られ、これは静置すると固化する（分析によれば水8.
1％）。
分析（水に関して修正）： 計算値:C56.93 H10.19 N17.71 測定値:C56.88 H10.15 N17.64 ｃ）10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,1
0−テトラアザシクロドデカン 例25b）からの表題化合物8g（25.28mmol）を水50ml中に
とかし、ブロム酢酸14.05g（101.12mmol）を添加する。
pH−値を6N苛性ソーダ液で9.5にする。
50℃に加熱し、pH値を6N苛性カリ液の添加により9.5〜1
0に保つ。50℃で12時間撹拌後に氷浴中で冷却し、濃塩
酸でpH2に調整し、かつ真空中で蒸発濃縮乾固させる。
残分を水少量にとかし、陽イオン交換カラム（IR120）
上に加える。水で洗浄後に配位子を0.5Nアンモニア水溶
液で溶離させる。フラクションを蒸発濃縮させ、アンモ
ニウム塩を水少量中にいれ、かつ陰イオン交換カラム
（IRA67）上に加える。先づ水で洗浄し、ついで0.5N蟻
酸水溶液で溶離させる。真空中で蒸発濃縮させ、残分を
熱メタノール少量中にとかし、アセトンを添加する。氷
浴中で冷却後に表題化合物が晶出する。
収量：吸湿性固体（分析によれば水9.1％）8.56g（理論
の69％）。
分析（水に関して修正）： 計算値:C51.42 H7.81 N11.42 測定値:C51.37 H7.86 N11.37 ｄ）10−（１−ヒドロキシメチル−2.3−ジヒドロキシ
プロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,1
0−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体 例25c）からの表題化合物8g（16.31mmol）を脱イオン化
水50ml中にとかし、かつ酸化ガドリニウム2.96g（8.15m
mol）を添加する。90℃に３時間加熱する。冷却された
溶液を各々酸性イオン交換体（IR120）2ml及び塩基性交
換体（IRA410）2mlと室温で１時間撹拌する。交換体を
濾去し、かつ濾液を活性炭とともに短時間沸騰させる。
濾過及び凍結乾燥後に無定形粉末（分析により水7.8
％）9.99g（理論の95％）が得られる。
分析（水に関して修正）： 計算値:C39.12 H5.47 N8.69 Gd24.39 測定値:C39.07 H5.51 N8.61 Gd24.32 例26 ａ）１−（２−ヒドロキシプロピル）−4,7,10−トリス
カルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン 1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカン（DO3A）20g（57.74mmol）を水40ml中
に溶かす。pHを5N水酸化ナトリウム水溶液で13に調節す
る。ジオキサン30ml中のプロピレンオキシド6.7g（115.
47mmol）からなる溶液を加え、室温で24時間撹拌する。
水100mlで稀釈し、エーテル50mlで３回抽出する。水相
を10％塩酸でpH2に調節する。
真空中で濃縮し、残分を前記のように（例18C参照）イ
オン交換カラムで精製する。主要フラクションを濃縮
し、メタノール／アセトンから再結晶する。
収量：ガラス様固体物質16.58g（理論値の71％；分析に
より水7.8％） 分析（水に関して修正）： 計算値:C50.48 H7.97 N13.85 実測値:C50.42 H7.93 N13.89 ｂ）１−（２−ヒドロキシプロピル）−4,7,10−トリス
カルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ンのガドリニウム錯塩 例26aからの標題化合物15g（37.09mmol）を脱イオン化
水90ml中に溶かし、酸化ガドリニウム6.72g（18.54mmo
l）を添加する。90℃に３時間加熱する。
冷却した溶液を酸性イオン交換体（IR120）5ml及び塩基
性イオン交換体（IR7410）5mlと１時間撹拌する。交換
体を識別し、濾液を活性炭で短時間煮沸する。
濾過して、凍結乾燥した後、白色無定形粉末19.89g（理
論値の96％）が得られる（分析により水7.3％） 分析（水に関して修正）： 計算値:C36.55 H5.23 N10.03 Gd28.15 実測値:C36.48 H5.28 N10.11 Gd28.09 例27 1,1′−（1,2−エチレン）−ビス−（1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカン−4,7,10−トリ酢酸）のビス−ガド
リニウム−III−錯体 例８に関する実験報告と同様にして、1,3−ジブロムプ
ロパンのかわりに1,2−ジブロムエタンを使用する。
無色無定形粉末（分析により水分7.4％）として表題化
合物が得られる。
分析（水に関して修正）： 計算値:C35.08 H4.71 N10.91 Gd30.62 実測値:C35.01 H4.78 N10.85 Gd30.57 例28 1,1′−（1,5−ペンチレン）−ビス−（1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−4,7,10−トリ酢酸）のビス−ガ
ドリニウム−III−錯体 例８に関する実験報告と同様にするが、1,3−ジブロム
プロパンのかわりに1,5−ジブロムペンタンを使用す
る。
表題化合物が無色無定形粉末として得られる（分析によ
り水分6.7％）。
分析（水に関して修正）： 計算値:C36.86 H5.62 N10.42 Gd29.25 実測値:C36.81 H5.59 N10.44 Gd29.19 例29 1,1′−（1,6−ヘキシレン）−ビス−（1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−4,7,10−トリ酢酸）のビス−ガ
ドリニウム−III−錯体 例８に関する実験報告と同様にして、1,3−ジブロムプ
ロパンのかわりに1,6−ジブロムヘキサンを使用する。
無色無定形粉末として表題化合物が得られる（分析によ
り水8.1％）。
分析（水に関して修正）： 計算値:C37.69 H5.21 N10.34 Gd29.03 実測値:C37.63 H5.27 N10.28 Gd28.96 例30 ａ）10−［１−（1,2−ジヒドロキシエチル）−2,3,4−
トリスヒドロキシブチル］−1,4,7−トリスカルボキシ
メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン 3,4−アンヒドロ−1,2:5,6−ビス−Ｏ−（１−メチルエ
チリデン）−マニトール27.27g（103.92ミリモル）及び
1.4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカン（＝DO3A）10g（28.86ミリモル）をｎ
−ブタノール80ml/水10mlからなる混合物中に溶かし、
かつ6N水酸化カリウムでpH−値をpH13にする。還流下に
24時間煮沸する。蒸発乾固し、残分を水200ml/メタノー
ル50mlに取り込み、ｔ−ブチル−メチルエーテル100ml
で２回抽出する。水性溶液を5N−塩酸でpH1に調節し、
蒸発乾固する。残分をメタノール200ml/塩化メチレン80
mlと共に煮沸する（抽出する）。氷浴中で冷却し、かつ
析出した塩化カリウムから濾別する。濾液を真空中で濃
縮し、この残分を水45ml/エタノール20ml中に溶かし、
引き続きポリ−（４−ビニルピリジン）からなるカラム
上に加える。生成物をエタノール／水1:3からの溶液で
溶離する。真空中で濃縮した後、残分を逆転相−カラム
（RP18/溶離剤＝水／テトラハイドロフランからなる傾
斜溶液）でクロマトグラフィーにかける。メインフラク
ションを蒸発させた後、強く吸湿性のガラス様固体5.45
g（理論値の37％）が得られる。
分析（無水物質に関して） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 47.05 7.50 10.97 測定値 46.87 7.61 10.81 ｂ）10−［１−（1,2−ジヒドロキシエチル）−2,3,4−
トリスヒドロキシブチル］−1,4,7−トリスカルボキシ
メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン ａ）からの標題化合物5.40g（10.58ミリモル）を脱塩水
50ml中に溶かし、酸化ガドリニウム1.92g（5.29ミリモ
ル）を加える。90℃に３時間加熱する。冷却した溶液を
１時間酸性イオン交換体（AMB252c）3ml及び弱塩基性交
換体（IRA67）3mlと共に撹拌する。交換体から濾別し、
かつこの濾液を凍結乾燥する。
収量：無色無定形粉末6.82g（理論値の97％） 分析（無水物質に関して）： Ｃ Ｈ Ｎ Gd 計算値 36.14 5.31 8.43 23.65 測定値 36.03 5.45 8.31 23.50
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 59/00 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｄ 7457−4Ｈ 9/6524 9155−4Ｈ 13/00 Ａ 9155−4Ｈ 15/00 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ヴアインマン ドイツ連邦共和国ベルリン41・アホルンシ ユトラーセ 31 (56)参考文献 特開 昭59−139390（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−190175（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−502659（ＪＰ，Ａ) 国際公開86／2352（ＷＯ，Ａ)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ ［式中、R1は相互に独立して水素又は金属イオン等価を
    表わし、R8は水素、メチル基又はエチル基を表わし、Ｄ
    はＮ−R2を表わし、R2は１個以上のヒドロキシ基によ
    り置換された炭素原子数２〜６の、飽和、直鎖又は分枝
    鎖アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてよ
    いアセチル基を表わすか、又は−CH2−Ｘ−Ｖ（ここで
    Ｘはカルボニル基又はメチレン基を表わし、Ｖは を表わし、この際R3及びR4は相互に独立して水素又は１
    個以上のヒドロキシ基により置換されていてよい炭素原
    子数１〜３の直鎖又は分枝アルキル基を表わすか、又は
    R3及びR4は窒素原子と共にモルホリノ基を表わす）を表
    わすか、又はR2又はR3は、末端にカルボニル基を有して
    いてもよく、かつ１個以上の酸素原子又はR1−カルボキ
    シメチルイミノ基により中断されていてよいか、又は１
    個以上のヒドロキシ−、低級アルコキシ−又はカルボキ
    シ低級アルキル基により置換されていてよい炭素原子数
    ２〜12のアルキレン鎖を介して結合する式Ｉ′ の第２のマクロ環を表わすか、又はR2はマクロ分子又は
    生物分子Ｂ又はCH2−COBを表わし、分子中に存在する官
    能基は生物分子と結合していてよく、かつ遊離カルボキ
    シル基は有機又は無機塩基又はアミノ酸で、かつ塩基性
    基は無機又は有機酸で塩を形成していてよい］の1,4,7,
    10−テトラアザシクロドデカン誘導体。
  2. 【請求項２】R1がそれぞれ水素原子である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】置換基R1は原子番号21〜29、42、44又は57
    〜70の金属少なくとも１種の金属等価である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】置換基R1が原子番号27、29、31、32、38、
    39、43、49、64、70又は77の元素の少なくとも１種のラ
    ジオ核種の金属等価である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−［2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−
    プロピルカルバモイルメチル］−1,4,7,10−テトラアザ
    シクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸、Ｎ−［Ｎ−
    エチルカルバモイルメチル］−1,4,7,10−テトラアザシ
    クロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸、Ｎ−アセチル
    −1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N
    −トリ酢酸、Ｎ−（2,3−ジヒドロキシ−１−プロピ
    ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,
    N″,N−トリ酢酸、Ｎ−（２−アミノエチル）−1,4,
    7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ
    酢酸、1,1′−（1,3−プロピレン）−ビス（1,4,7,10−
    テトラアザシクロドデカン−4,7,10−トリ酢酸）、サク
    シニル−ビス（1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
    4,7,10−トリ酢酸）、N6−カルボキシメチル−N3,N9−
    ビス（4,7,10−トリカルボキシメチル−1,4,7,10−テト
    ラアザシクロドデカン−１−イル）−カルボニルメチル
    −3,6,9−トリアザウンデカンジ酸、Ｎ−（２−ヒドロ
    キシエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
    Ｎ′,N″,N−トリ酢酸、Ｎ−メトキシアセチル−1,4,
    7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ
    酢酸、Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモ
    イルメチル］−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
    Ｎ′,N″,N−トリ酢酸、Ｎ−（モルホリノカルボニル
    メチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
    Ｎ′,N″,N−トリ酢酸、Ｎ−（モルホリノカルボニル
    メチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
    Ｎ′,N″,N−トリス−（２−メチル−酢酸）、1,1′
    −（２−ヒドロキシ−1,3−プロピレン）−ビス−（1,
    4,7,10−テトラアザシクロドデカン−4,7,10−トリ酢
    酸）及びこれらの化合物と常磁性金属又は放射性同位体
    との錯体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−［2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−
    プロピルカルバモイルメチル］−1,4,7,10−テトラアザ
    シクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸、Ｎ−［Ｎ−
    エチルカルバモイルメチル］−1,4,7,10−テトラアザシ
    クロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ酢酸、Ｎ−アセチル
    −1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N
    −トリ酢酸、Ｎ−（2,3−ジヒドロキシ−１−プロピ
    ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,
    N″,N−トリ酢酸、Ｎ−（２−アミノエチル）−1,4,
    7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ
    酢酸、1,1′−（1,3−プロピレン）−ビス（1,4,7,10−
    テトラアザシクロドデカン−4,7,10−トリ酢酸）、サク
    シニル−ビス（1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
    4,7,10−トリ酢酸）、N6−カルボキシメチル−N3,N9−
    ビス（4,7,10−トリカルボキシメチル−1,4,7,10−テト
    ラアザシクロドデカン−１−イル）−カルボニルメチル
    −3,6,9−トリアザウンデカンジ酸、Ｎ−（２−ヒドロ
    キシエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
    Ｎ′,N″,N−トリ酢酸、Ｎ−メトキシアセチル−1,4,
    7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N−トリ
    酢酸、Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモ
    イルメチル］−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
    Ｎ′,N″,N−トリ酢酸、Ｎ−（モルホリノカルボニル
    メチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
    Ｎ′,N″,N−トリ酢酸、Ｎ−（モルホリノカルボニル
    メチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−
    Ｎ′,N″,N−トリス−（２−メチル−酢酸）、1,1′
    −（２−ヒドロキシ−1,3−プロピレン）−ビス−（1,
    4,7,10−テトラアザシクロドデカン−4,7,10−トリ酢酸
    のガドリニウム錯体、マンガン錯体及びジスプロシウム
    錯体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】一般式Ｉ ［式中、R1は水素を表わし、R8は水素、メチル基又はエ
    チル基を表わし、ＤはＮ−R2を表わし、R2は１個以上
    のヒドロキシ基により置換された炭素原子数２〜６の、
    飽和、直鎖又は分枝鎖アルキル基又は低級アルコキシ基
    で置換されていてよいアセチル基を表わすか、又は−CH
    2−Ｘ−Ｖ（ここでＸはカルボニル基又はメチレン基を
    表わし、Ｖは を表わし、この際R3及びR4は相互に独立して水素又は１
    個以上のヒドロキシ基により置換されていてよい炭素原
    子数１〜３の直鎖又は分枝アルキル基を表わすか、又は
    R3及びR4は窒素原子と共にモルホリノ基を表わす）を表
    わすか、又はR2又はR3は、末端にカルボニル基を有して
    いてもよく、かつ１個以上の酸素原子又はR1−カルボキ
    シメチルイミノ基により中断されていてよいか、又は１
    個以上のヒドロキシ−、低級アルコキシ−又はカルボキ
    シ低級アルキル基により置換されていてよい炭素原子数
    ２〜12のアルキレン鎖を介して結合する式Ｉ′ の第２のマクロ環を表わすか、又はR2はＢ又はCH2−COB
    を表わし、分子中に存在する官能基は生物分子と結合し
    ていてよく、かつ遊離カルボキシル基は有機又は無機塩
    基又はアミノ酸で、かつ塩基性基は無機又は有機酸で塩
    を形成していてよい］の1,4,7,10−テトラアザシクロド
    デカン誘導体を製造するために、一般式II ［式中、Ｄ′はＮ−R2′を表わし、R8は前記のものを
    表わし、R2′はR2に記載のものを表わすが、マクロ分子
    又は生物分子Ｂ又はCH2−COBを表わさず、かつＺはカル
    ボニル保護基を表わす］の化合物中で保護基Ｚを自体公
    知法で脱離することを特徴とする1,4,7,10−テトラアザ
    シクロドデカン誘導体の製法。
  8. 【請求項８】一般式Ｉ ［式中、R1は相互に独立して水素又は金属イオン等価を
    表わし、R8は水素、メチル基又はエチル基を表わし、Ｄ
    はＮ−R2を表わし、R2は１個以上のヒドロキシ基によ
    り置換された炭素原子数２〜６の、飽和、直鎖又は分枝
    鎖アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてよ
    いアセチル基を表わすか、又は−CH2−Ｘ−Ｖ（ここで
    Ｘはカルボニル基又はメチレン基を表わし、Ｖは を表わし、この際R3及びR4は相互に独立して水素又は１
    個以上のヒドロキシ基により置換されていてよい炭素原
    子数１〜３の直鎖又は分枝アルキル基を表わすか、又は
    R3及びR4は窒素原子と共にモルホリノ基を表わす）を表
    わすか、又はR2又はR3は、末端にカルボニル基を有して
    いてもよく、かつ１個以上の酸素原子又はR1−カルボキ
    シメチルイミノ基により中断されていてよいか、又は１
    個以上のヒドロキシ−、低級アルコキシ−又はカルボキ
    シ低級アルキル基により置換されていてよい炭素原子数
    ２〜12のアルキレン鎖を介して結合する式Ｉ′ の第２のマクロ環を表わすか、又はR2はＢ又はCH2−COB
    を表わし、分子中に存在する官能基は生物分子と結合し
    ていてよく、かつ遊離カルボキシル基は有機又は無機塩
    基又はアミノ酸で、かつ塩基性基は無機又は有機酸で塩
    を形成していてよい］の1,4,7,10−テトラアザシクロド
    デカン誘導体を製造するために、一般式II ［式中、Ｄ′はＮ−R2′を表わし、R8は前記のものを
    表わし、R2′はR2に記載のものを表わすが、巨大分子又
    は生物分子Ｂ又はCH2−COBを表わさず、かつＺはカルボ
    ニル保護基を表わす］の化合物中で保護基Ｚを自体公知
    法で脱離し、こうして得られた酸を原子番号21〜29、3
    1、32、38、39、42〜44、49、57〜70又は77の元素の金
    属酸化物又は金属塩少なくとも１種と自体公知法で反応
    させ、所望であれば引き続き、存在する酸性水素を無機
    及び／又は有機塩基で、又はアミノ酸で、及び存在する
    塩基性基を無機又は有機酸で生理学的に認容性の塩に変
    換してもよいことを特徴とする1,4,7,10−テトラアザシ
    クロドデカン誘導体の製法。
  9. 【請求項９】一般式Ｉ ［式中、R1は相互に独立して水素又は金属イオン等価を
    表わし、R8は水素、メチル基又はエチル基を表わし、Ｄ
    はＮ−R2を表わし、R2は１個以上のヒドロキシ基によ
    り置換された炭素原子数２〜６の、飽和、直鎖又は分枝
    鎖アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてよ
    いアセチル基を表わすか、又は−CH2−Ｘ−Ｖ（ここで
    Ｘはカルボニル基又はメチレン基を表わし、Ｖは を表わし、この際R3及びR4は相互に独立して水素又は１
    個以上のヒドロキシ基により置換されていてよい炭素原
    子数１〜３の直鎖又は分枝アルキル基を表わすか、又は
    R3及びR4は窒素原子と共にモルホリノ基を表わす）を表
    わすか、又はR2又はR3は、末端にカルボニル基を有して
    いてもよく、かつ１個以上の酸素原子又はR1−カルボキ
    シメチルイミノ基により中断されていてよいか、又は１
    個以上のヒドロキシ−、低級アルコキシ−又はカルボキ
    シ低級アルキル基により置換されていてよい炭素原子数
    ２〜12のアルキレン鎖を介して結合する式Ｉ′ の第２のマクロ環を表わすか、又はR2はＢ又はCH2−COB
    を表わし、分子中に存在する官能基は生物分子と結合し
    ていてよく、かつ遊離カルボキシル基は有機又は無機塩
    基又はアミノ酸で、かつ塩基性基は無機又は有機酸で塩
    を形成していてよい］の1,4,7,10−テトラアザシクロド
    デカン誘導体を製造するために、一般式II ［式中、Ｄ′はＮ−R2′を表わし、R8は前記のものを
    表わし、R2′はR2に記載のものを表わすが、巨大分子又
    は生物分子Ｂ又はCH2−COBを表わさず、かつＺはカルボ
    ニル保護基を表わす］の化合物中で保護基Ｚを自体公知
    法で脱離し、こうして得られた酸を原子番号21〜29、3
    1、32、38、39、42〜44、49、57〜70又は77の元素の金
    属酸化物又は金属塩少なくとも１種を自体公知法で反応
    させ、引き続き、このようにして得られた金属錯体を分
    子中に含有される官能基を介して、又はR3で、もしくは
    R2中に含有されるCO基で巨大分子に結合させ、所望であ
    れば、存在する酸性水素を無機及び／又は有機塩基で、
    又はアミノ酸で、及び存在する塩基性基を無機又は有機
    酸で生理学的に認容性の塩に変換することを特徴とする
    1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン誘導体の製法。
  10. 【請求項１０】一般式Ｉ ［式中、R1は相互に独立して水素又は金属イオン等価を
    表わし、R8は水素、メチル基又はエチル基を表わし、Ｄ
    はＮ−R2を表わし、R2は１個以上のヒドロキシ基によ
    り置換された炭素原子数２〜６の、飽和、直鎖又は分枝
    鎖アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてよ
    いアセチル基を表わすか、又は−CH2−Ｘ−Ｖ（ここで
    Ｘはカルボニル基又はメチレン基を表わし、Ｖは を表わし、この際R3及びR4は相互に独立して水素又は１
    個以上のヒドロキシ基により置換されていてよい炭素原
    子数１〜３の直鎖又は分枝アルキル基を表わすか、又は
    R3及びR4は窒素原子と共にモルホリノ基を表わす）を表
    わすか、又はR2又はR3は、末端にカルボニル基を有して
    いてもよく、かつ１個以上の酸素原子又はR1−カルボキ
    シメチルイミノ基により中断されていてよいか、又は１
    個以上のヒドロキシ−、低級アルコキシ−又はカルボキ
    シ低級アルキル基により置換されていてよい炭素原子数
    ２〜12のアルキレン鎖を介して結合する式Ｉ′ の第２のマクロ環を表わすか、又はR2はＢ又はCH2−COB
    を表わし、分子中に存在する官能基は生物分子と結合し
    ていてよく、かつ遊離カルボキシル基は有機又は無機塩
    基又はアミノ酸で、かつ塩基性基は無機又は有機酸で塩
    を形成していてよい］の1,4,7,10−テトラアザシクロド
    デカン誘導体を製造するために、 ［式中、Ｄ′はＮ−R2′を表わし、R8は前記のものを
    表わし、R2′はR2に記載のものを表わすが、巨大分子又
    は生物分子Ｂ又はCH2−COBを表わさず、かつＺはカルボ
    ニル保護基を表わす］の化合物中で保護基Ｚを自体公知
    法で脱離し、こうして得られた酸を分子中に含有される
    官能基を介して、又はR2で、もしくはR2中に含有される
    CO基で巨大分子に自体公知法で結合させ、引き続き、自
    体公知法で原子番号21〜29、31、32、38、39、42〜44、
    49、57〜70又は77の元素の金属酸化物又は金属塩少なく
    とも１種と反応させ、所望であれば、存在する酸性水素
    を無機及び／又は有機塩基で、又はアミノ酸で、及び存
    在する塩基性基を無機又は有機酸で生理学的に認容性の
    塩に変換することを特徴とする1,4,7,10−テトラアザシ
    クロドデカン誘導体の製法。
  11. 【請求項１１】一般式Ｉ ［式中、R1は相互に独立して水素又は金属イオン等価を
    表わし、R8は水素、メチル基又はエチル基を表わし、Ｄ
    はＮ−R2を表わし、R2は１個以上のヒドロキシ基によ
    り置換された炭素原子数２〜６の、飽和、直鎖又は分枝
    鎖アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてよ
    いアセチル基を表わすか、又は−CH2−Ｘ−Ｖ（ここで
    Ｘはカルボニル基又はメチレン基を表わし、Ｖは を表わし、この際R3及びR4は相互に独立して水素又は１
    個以上のヒドロキシ基により置換されていてよい炭素原
    子数１〜３の直鎖又は分枝アルキル基を表わすか、又は
    R3及びR4は窒素原子と共にモルホリノ基を表わす）を表
    わすか、又はR2又はR3は、末端にカルボニル基を有して
    いてもよく、かつ１個以上の酸素原子又はR1−カルボキ
    シメチルイミノ基により中断されていてよいか、又は１
    個以上のヒドロキシ−、低級アルコキシ−又はカルボキ
    シ低級アルキル基により置換されていてよい炭素原子数
    ２〜12のアルキレン鎖を介して結合する式Ｉ′ の第２のマクロ環を表わすか、又はR2はＢ又はCH2−COB
    を表わし、分子中に存在する官能基は生物分子と結合し
    ていてよく、かつ遊離カルボキシル基は有機又は無機塩
    基又はアミノ酸で、かつ塩基性基は無機又は有機酸で塩
    を形成していてよい］の1,4,7,10−テトラアザシクロド
    デカン誘導体の金属錯体少なくとも１種を、場合により
    ガーレン製剤において常用の添加物と共に含有するNMR
    診断、レントゲン診断、超音波診断及び放射線診断並び
    に放射線治療のための剤。
JP62186794A 1986-07-28 1987-07-28 １，４，７，１０―テトラアザシクロドデカン誘導体，その製法及び該化合物を含有するｎｍｒ診断，レントゲン診断，超音波診断及び放射線診断並びに放射線治療のための剤 Expired - Lifetime JPH0753720B2 (ja)

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