JPH0753726B2 - 喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換クロマン - Google Patents
喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換クロマンInfo
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- JPH0753726B2 JPH0753726B2 JP2091970A JP9197090A JPH0753726B2 JP H0753726 B2 JPH0753726 B2 JP H0753726B2 JP 2091970 A JP2091970 A JP 2091970A JP 9197090 A JP9197090 A JP 9197090A JP H0753726 B2 JPH0753726 B2 JP H0753726B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は下記式（Ｉ）の置換クロマンを目的とし、これ
は５−リポキシケナーゼ酵素を阻害することにより、哺
乳類の喘息，関節炎，乾癬，潰瘍，心筋梗塞，卒中及び
関連疾患状態の予防及び治療に有用である。本発明は薬
剤組成物及び治療法にも関係する。
は５−リポキシケナーゼ酵素を阻害することにより、哺
乳類の喘息，関節炎，乾癬，潰瘍，心筋梗塞，卒中及び
関連疾患状態の予防及び治療に有用である。本発明は薬
剤組成物及び治療法にも関係する。
米国特許明細書第4,661,596号にKreftらは、式： ［式中、点線は任意の二重結合であり、Raは２−ピリジ
ル,2−キノリル,2−ピラジニル,2−キノキサリニル,2−
チアゾリル,2−ベンゾチアゾリル,2−オキサゾリル,2−
ベンゾオキサゾリル,1−アルキル−２−イミダゾリル又
は１−アルキル−２−ベンズイミダゾリルであり、Rbは
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル又はペルフ
ルオロアルキルである］のジ−置換されたナフタレン，
ジヒドロナフタレン又はテトラリンである化合物を記載
している。これらの化合物はリポキシゲナーゼ酵素を阻
害し、ロイコトリエンD4の作用に括抗するため、喘息の
予防と治療に有用である。
ル,2−キノリル,2−ピラジニル,2−キノキサリニル,2−
チアゾリル,2−ベンゾチアゾリル,2−オキサゾリル,2−
ベンゾオキサゾリル,1−アルキル−２−イミダゾリル又
は１−アルキル−２−ベンズイミダゾリルであり、Rbは
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル又はペルフ
ルオロアルキルである］のジ−置換されたナフタレン，
ジヒドロナフタレン又はテトラリンである化合物を記載
している。これらの化合物はリポキシゲナーゼ酵素を阻
害し、ロイコトリエンD4の作用に括抗するため、喘息の
予防と治療に有用である。
国際出願PCT/US87/02745（特開平1-157969）に、Eggler
らは、式： ［式中、Rxは実質的に上記と同義であり、Rzはアリール
又はヘテロアリールであり、Xaは例えば酵素又はCH2で
あり、XbはＣ＝Ｏ又はCHOHである］のクロマンを含有す
る同様の活性化合物を記している。本願発明における化
合物は一般にロイコトリエンD4受容体をブロックしない
点でEgglerらの化合物とは異なっている。Egglerらは中
間体としてある種の構造上関連のある化合物（例えば、
上記式でRxがベンジルである化合物）も報告している。
これらの中間体の多くは本発明でも中間体として有用で
あることが判明した。
らは、式： ［式中、Rxは実質的に上記と同義であり、Rzはアリール
又はヘテロアリールであり、Xaは例えば酵素又はCH2で
あり、XbはＣ＝Ｏ又はCHOHである］のクロマンを含有す
る同様の活性化合物を記している。本願発明における化
合物は一般にロイコトリエンD4受容体をブロックしない
点でEgglerらの化合物とは異なっている。Egglerらは中
間体としてある種の構造上関連のある化合物（例えば、
上記式でRxがベンジルである化合物）も報告している。
これらの中間体の多くは本発明でも中間体として有用で
あることが判明した。
本明細書で使用した化学命名法は一般的に「I.U.P.A.C.
Nomenclature of Organic Chemistry,1979版」Pergammo
n Press,New York,1979に従っている。
Nomenclature of Organic Chemistry,1979版」Pergammo
n Press,New York,1979に従っている。
本発明は、式 ［式中、 ＸはCH2又はＯであり、 ＹとY1は一緒になってカルボニル基を形成するか、又は
ＹとY1は別々で、Ｙは水素であり、Y1はヒドロキシ又は
生理学的条件下で加水分解されてヒドロキシ基を形成す
るアシルオキシ基であり； Ｒは芳香族又はヘテロ芳香族炭素を介して結合してお
り、フェニル，ナフチル，ピリジル，キノリル，イソキ
ノリル，ピリダジニル，シノリニル，フタラジニル，ピ
リミジニル，ナフチリジニル，ピロリル,N−［（C1〜
C4）アルキル］ピロリル，インドリル,N−［（C1〜C4）
アルキル］−インドリル，イソインドリル,N−［（C1〜
C4）アルキル］−イソインドリル，インドリジニル，ピ
ラゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］ピラゾリル，イン
ダゾリル,1−［（C1〜C4アルキル］−1H−インダゾリ
ル,2−［（C1〜C4）アルキル］−2H−インダゾリル，イ
ミダゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］イミダゾリル，
ベンズイミダゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］ベンズ
イミダゾリル，フリル，ベンゾフラニル，イソベンゾフ
ラニル，オキサゾリル，ベンゾオキサゾリル，イソオキ
サゾリル，ベンゾ［Ｃ］イソオキサゾリル，ベンゾ
［ｄ］イソオキサゾリル，チエニル，ベンゾチオフェニ
ル，イソベンゾチエニル、チアゾリル，ベンゾチアゾリ
ル，イソチアゾリル，ベンゾ［Ｃ］イソチアゾリルもし
くはベンゾ［ｄ］イソチアゾリル；又は、ブロモ，クロ
ロ，フルオロ，ヒドロキシ，ヒドロキシメチル，（C1〜
C4）アルキル，（C1〜C4）アルコキシ，カルボキシ，
［（C1〜C4）アルコキシ］カルボニルでわる同じもしく
は異なる基で炭素がモノ−又はジ−置換されている、又
はトリメチレン，テトラメチレン，−CH2−Ｏ−CH2−も
しくは −Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素が置換されている、又
は第三窒素が置換されてＮ−オキシドを形成する前記基
の１つであり；そして、第１選択では、 R1はフェニル,2−,3もしくは４−ピリジル,2−,3−,4−
もしくは８−キノリル,1−,3−もしくは４−イソキノリ
ル,3−もしくは４−ピリダジニル,3−もしくは４−シノ
リニル,1−フタラジニル,2−もしくは４−ピリミジニ
ル,2−もしくは４−キナゾリニル,2−ピラジニル,2−キ
ノサリニル,1−,2−もしくは３−インドリジニル,2−,4
−もしくは５−オキサゾリル,2−ベンゾオキサゾリル,3
−,4−もしくは５−イソオキサゾリル,5−ベンゾ［Ｃ］
イソオキサゾリル,3−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル,2
−,4−もしくは５−チアゾリル,2−ベンゾチアゾリル,3
−,4−もしくは５−イソチアゾリル,5−ベンゾ［Ｃ］イ
ソチアゾリル,3−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル,1−
［（C1〜C4）アルキル］−２−,4−もしくは５−イミダ
ゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］−２−ベンズイミダ
ゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］−３−,4−もしくは
５−ピラゾリル,2−［（C1〜C4）アルキル］−３（2H）
−イミダゾリル，又は１−［（C1〜C4）アルキル］−３
（1H）−インダゾリル，或いは、ブロモ，クロロ，フル
オロ，（C1〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒド
ロキシ，ヒドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキ
シである同じ又は異なる置換基で炭素をモノ−又はジ−
置換した、又はトリメチレン，テトラメチレン， −CH2−Ｏ−CH2−もしくは −Ｏ−CH2−Ｏで隣接する炭素を置換した前記基の一つ
であり；かつ R2はメチル，フェニル，又はブロモ，クロロ，フルオ
ロ，（C1〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒドロ
キシ，ヒドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキシ
である同じもしくは異なる置換基でモノ−もしくはジ−
置換した、又はトリメチレン，テトラメチレン， −CH2−Ｏ−CH2−もしくは −Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素を置換したフェニルで
あり；或いは、第二選択では、 R1は２−ナフチル又はブロモ，クロロ，フルオロ，（C1
〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒドロキシ，ヒ
ドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキシである同
じもしくは異なる置換基でモノ−もしくはジ−置換され
ている、又はトリメチレン，テトラメチレン， −CH2−Ｏ−CH2−もしくは −Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素が置換されている２−
ナフチルであり；かつ R2は水素，メチル，フェニル又はブロモ，クロロ，フル
オロ（C1〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒドロ
キシ，ヒドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキシ
である同じもしくは異なる置換基でモノ−もしくはジ−
置換した、又はトリメチレン，テトラメチレン，−CH2
−Ｏ−CH2−もしくは−Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素が
置換されているフェニルである］の化合物； 化合物が塩基性アミン基を含有しているときには、その
薬剤上許容される酸付加塩；又は 化合物がカルボキシ基を含有しているときにはその薬剤
上許容されるカチオン性塩を目的とする。
ＹとY1は別々で、Ｙは水素であり、Y1はヒドロキシ又は
生理学的条件下で加水分解されてヒドロキシ基を形成す
るアシルオキシ基であり； Ｒは芳香族又はヘテロ芳香族炭素を介して結合してお
り、フェニル，ナフチル，ピリジル，キノリル，イソキ
ノリル，ピリダジニル，シノリニル，フタラジニル，ピ
リミジニル，ナフチリジニル，ピロリル,N−［（C1〜
C4）アルキル］ピロリル，インドリル,N−［（C1〜C4）
アルキル］−インドリル，イソインドリル,N−［（C1〜
C4）アルキル］−イソインドリル，インドリジニル，ピ
ラゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］ピラゾリル，イン
ダゾリル,1−［（C1〜C4アルキル］−1H−インダゾリ
ル,2−［（C1〜C4）アルキル］−2H−インダゾリル，イ
ミダゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］イミダゾリル，
ベンズイミダゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］ベンズ
イミダゾリル，フリル，ベンゾフラニル，イソベンゾフ
ラニル，オキサゾリル，ベンゾオキサゾリル，イソオキ
サゾリル，ベンゾ［Ｃ］イソオキサゾリル，ベンゾ
［ｄ］イソオキサゾリル，チエニル，ベンゾチオフェニ
ル，イソベンゾチエニル、チアゾリル，ベンゾチアゾリ
ル，イソチアゾリル，ベンゾ［Ｃ］イソチアゾリルもし
くはベンゾ［ｄ］イソチアゾリル；又は、ブロモ，クロ
ロ，フルオロ，ヒドロキシ，ヒドロキシメチル，（C1〜
C4）アルキル，（C1〜C4）アルコキシ，カルボキシ，
［（C1〜C4）アルコキシ］カルボニルでわる同じもしく
は異なる基で炭素がモノ−又はジ−置換されている、又
はトリメチレン，テトラメチレン，−CH2−Ｏ−CH2−も
しくは −Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素が置換されている、又
は第三窒素が置換されてＮ−オキシドを形成する前記基
の１つであり；そして、第１選択では、 R1はフェニル,2−,3もしくは４−ピリジル,2−,3−,4−
もしくは８−キノリル,1−,3−もしくは４−イソキノリ
ル,3−もしくは４−ピリダジニル,3−もしくは４−シノ
リニル,1−フタラジニル,2−もしくは４−ピリミジニ
ル,2−もしくは４−キナゾリニル,2−ピラジニル,2−キ
ノサリニル,1−,2−もしくは３−インドリジニル,2−,4
−もしくは５−オキサゾリル,2−ベンゾオキサゾリル,3
−,4−もしくは５−イソオキサゾリル,5−ベンゾ［Ｃ］
イソオキサゾリル,3−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル,2
−,4−もしくは５−チアゾリル,2−ベンゾチアゾリル,3
−,4−もしくは５−イソチアゾリル,5−ベンゾ［Ｃ］イ
ソチアゾリル,3−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル,1−
［（C1〜C4）アルキル］−２−,4−もしくは５−イミダ
ゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］−２−ベンズイミダ
ゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］−３−,4−もしくは
５−ピラゾリル,2−［（C1〜C4）アルキル］−３（2H）
−イミダゾリル，又は１−［（C1〜C4）アルキル］−３
（1H）−インダゾリル，或いは、ブロモ，クロロ，フル
オロ，（C1〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒド
ロキシ，ヒドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキ
シである同じ又は異なる置換基で炭素をモノ−又はジ−
置換した、又はトリメチレン，テトラメチレン， −CH2−Ｏ−CH2−もしくは −Ｏ−CH2−Ｏで隣接する炭素を置換した前記基の一つ
であり；かつ R2はメチル，フェニル，又はブロモ，クロロ，フルオ
ロ，（C1〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒドロ
キシ，ヒドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキシ
である同じもしくは異なる置換基でモノ−もしくはジ−
置換した、又はトリメチレン，テトラメチレン， −CH2−Ｏ−CH2−もしくは −Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素を置換したフェニルで
あり；或いは、第二選択では、 R1は２−ナフチル又はブロモ，クロロ，フルオロ，（C1
〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒドロキシ，ヒ
ドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキシである同
じもしくは異なる置換基でモノ−もしくはジ−置換され
ている、又はトリメチレン，テトラメチレン， −CH2−Ｏ−CH2−もしくは −Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素が置換されている２−
ナフチルであり；かつ R2は水素，メチル，フェニル又はブロモ，クロロ，フル
オロ（C1〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒドロ
キシ，ヒドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキシ
である同じもしくは異なる置換基でモノ−もしくはジ−
置換した、又はトリメチレン，テトラメチレン，−CH2
−Ｏ−CH2−もしくは−Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素が
置換されているフェニルである］の化合物； 化合物が塩基性アミン基を含有しているときには、その
薬剤上許容される酸付加塩；又は 化合物がカルボキシ基を含有しているときにはその薬剤
上許容されるカチオン性塩を目的とする。
製造が容易であり、生物学的活性が高いことから、式
（Ｉ）の好ましい化合物ではＲが３−ピリジル又は３−
カルボキシフェニルである。R1及びR2が第一選択である
ときには、R1は非置換ナフチル、R2は水素であるのが最
も好ましい。R1及びR2が第二選択であるときには、R1は
２−キノリル、R2はメチルであるのが好ましい。
（Ｉ）の好ましい化合物ではＲが３−ピリジル又は３−
カルボキシフェニルである。R1及びR2が第一選択である
ときには、R1は非置換ナフチル、R2は水素であるのが最
も好ましい。R1及びR2が第二選択であるときには、R1は
２−キノリル、R2はメチルであるのが好ましい。
上記式（Ｉ）中、クロマン環の左側に示したカッコは、
クロマン環の６位又は７位炭素のいずれかに基Ｒ′R2CH
−Ｏ−が結合していることを示す。一般的には、６位へ
の結合がより好ましい。
クロマン環の６位又は７位炭素のいずれかに基Ｒ′R2CH
−Ｏ−が結合していることを示す。一般的には、６位へ
の結合がより好ましい。
ＹとY1が別々の時には、構造式（Ｉ）はシス−及びトラ
ンス−異性体の両者、即ち下記の２式を表す。
ンス−異性体の両者、即ち下記の２式を表す。
シス−異性体（II）が一般的にトランス−異性体（II
I）より好ましい。幸い、本発明化合物の製造に使用す
る合成法では、通常、所望のシス−異性体が主成分とな
る（トランス−異性体を実質上含まないこともある）。
I）より好ましい。幸い、本発明化合物の製造に使用す
る合成法では、通常、所望のシス−異性体が主成分とな
る（トランス−異性体を実質上含まないこともある）。
所望により、例えばこのアルコールを光学活性を有する
酸と結合させて、ジアステレオマーエステルを形成し
て、異性体（II）及び（III）の各々を一対の光学異性
体に分割することができる。慣用の分離、例えば分別結
晶化又はクロマトグラフィにより各ジアステレオマーエ
ステルを分離してから、各々を加水分解して純粋な光学
活性エナンチオマーにする。
酸と結合させて、ジアステレオマーエステルを形成し
て、異性体（II）及び（III）の各々を一対の光学異性
体に分割することができる。慣用の分離、例えば分別結
晶化又はクロマトグラフィにより各ジアステレオマーエ
ステルを分離してから、各々を加水分解して純粋な光学
活性エナンチオマーにする。
前記の薬剤として許容される酸付加塩にはHCl,HBr,HN
O3，H2SO4，H3PO4，CH3SO3H，ｐ−CH3C6H4SO3H，CH3CO2
H，グルコン酸，酒石酸，マレイン酸及びコハク酸の酸
付加塩を包含するが、これらに限定されるものではな
い。更に塩基性窒素を含有する式（Ｉ）のこれら化合物
の場合、もちろん、通常の一酸付加塩と同様二酸付加塩
（例えば、二塩酸塩）を形成することができよう。前記
の薬剤として許容されるカチオン塩には、ナトリウム，
カリウム，カルシウム，マグネシウム，アンモニア,N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン,N−メチルグルカミ
ン（メグルミン），エタノールアミン及びジエタノール
アミンの塩を包含するが、これらに限定されるものでは
ない。
O3，H2SO4，H3PO4，CH3SO3H，ｐ−CH3C6H4SO3H，CH3CO2
H，グルコン酸，酒石酸，マレイン酸及びコハク酸の酸
付加塩を包含するが、これらに限定されるものではな
い。更に塩基性窒素を含有する式（Ｉ）のこれら化合物
の場合、もちろん、通常の一酸付加塩と同様二酸付加塩
（例えば、二塩酸塩）を形成することができよう。前記
の薬剤として許容されるカチオン塩には、ナトリウム，
カリウム，カルシウム，マグネシウム，アンモニア,N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン,N−メチルグルカミ
ン（メグルミン），エタノールアミン及びジエタノール
アミンの塩を包含するが、これらに限定されるものでは
ない。
生理学的条件下で加水分解されてヒドロキシ基になるア
シルオキシ基としてのY1はしばしば「プロドラッグ（薬
剤前駆動体）」と呼ばれる型のエステルを意味してい
る。このようなエステルは薬剤として許容される塩とほ
とんど同様に医薬業界でよく知られており、一般的なも
のである。このようなエステルは一般に経口吸収を増強
するために使用されるが、どの場合でもin vitroで容易
に加水分解されて親のヒドロキシル化合物になる。より
好ましいアシルオキシ基はそのアシル部分が天然のＬ−
α−アミノ酸のα−アミノアシル残基、 ［式中、R3とR4は別々で、各々独立して水素又は（C1〜
C4）アルキルであり、又はR3とR4が一緒になって窒素に
結合し、その窒素と共にピロリジン，ピペリジン，ペル
ヒドロアゼピン又はモルホリン環を形成し； ｐは１〜４の整数であり： ｑは１〜３の整数であり； ｒは２〜３の整数であり；そして ｓは１〜３の整数である］ であるものである。
シルオキシ基としてのY1はしばしば「プロドラッグ（薬
剤前駆動体）」と呼ばれる型のエステルを意味してい
る。このようなエステルは薬剤として許容される塩とほ
とんど同様に医薬業界でよく知られており、一般的なも
のである。このようなエステルは一般に経口吸収を増強
するために使用されるが、どの場合でもin vitroで容易
に加水分解されて親のヒドロキシル化合物になる。より
好ましいアシルオキシ基はそのアシル部分が天然のＬ−
α−アミノ酸のα−アミノアシル残基、 ［式中、R3とR4は別々で、各々独立して水素又は（C1〜
C4）アルキルであり、又はR3とR4が一緒になって窒素に
結合し、その窒素と共にピロリジン，ピペリジン，ペル
ヒドロアゼピン又はモルホリン環を形成し； ｐは１〜４の整数であり： ｑは１〜３の整数であり； ｒは２〜３の整数であり；そして ｓは１〜３の整数である］ であるものである。
式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容される担体とから
なる哺乳類に投与する薬剤組成物並びに哺乳類等にヒト
の５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害して喘息，関節炎，
乾癬，消化器潰瘍，卒中又は心筋梗塞予防又は治療する
方法も本発明に関連する。
なる哺乳類に投与する薬剤組成物並びに哺乳類等にヒト
の５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害して喘息，関節炎，
乾癬，消化器潰瘍，卒中又は心筋梗塞予防又は治療する
方法も本発明に関連する。
本発明では、構造式： ［式中、第一選択では、 Y2とY3は一緒になってカルボニル基を形成するか、又は
Y2とY3は別々で Y2は水素であり、Y3はヒドロキシであり； Raはヒドロキシ又はベンジルオキシであり； RbとRcは別々で、Rbは水素であり、Rcは−Ｘ−Ｒであ
り； Ｘ及びＲは既に定義したものと同じ、 或いは第二選択では、 RbとRcは一緒になり、ヒドロキシメチレン又はジアゾで
あり；又はRbとRcは別々でRbは水素であり、Rcはブロモ
であり； Raはベンジルオキシ又は （ここで、R1とR2は上記と同義である）である］の中間
体化合物が重要である。
Y2とY3は別々で Y2は水素であり、Y3はヒドロキシであり； Raはヒドロキシ又はベンジルオキシであり； RbとRcは別々で、Rbは水素であり、Rcは−Ｘ−Ｒであ
り； Ｘ及びＲは既に定義したものと同じ、 或いは第二選択では、 RbとRcは一緒になり、ヒドロキシメチレン又はジアゾで
あり；又はRbとRcは別々でRbは水素であり、Rcはブロモ
であり； Raはベンジルオキシ又は （ここで、R1とR2は上記と同義である）である］の中間
体化合物が重要である。
本発明の実施は容易である。幾何学的（シス−トラン
ス）又は光学的異性体に関係なく、Ｙ＋Y1＝カルボニル
又は、Ｙ＝ＨかつY1＝OHの式（Ｉ）の化合物は、第１
図、第２図及び第３図によってそれぞれ示されるフロー
シート1,2及び３［フローシート中、記号R,R1及びR2は
上記と同義である］に概説した合成経路に従って製造さ
れる。これらのフローシート及びそこに見られる種々の
変換、他のＹ及びY1を有する式（Ｉ）の化合物の製造に
必要な変換並びにシス−トランス及び光学異性体の分離
法を含め、以下に詳述する。
ス）又は光学的異性体に関係なく、Ｙ＋Y1＝カルボニル
又は、Ｙ＝ＨかつY1＝OHの式（Ｉ）の化合物は、第１
図、第２図及び第３図によってそれぞれ示されるフロー
シート1,2及び３［フローシート中、記号R,R1及びR2は
上記と同義である］に概説した合成経路に従って製造さ
れる。これらのフローシート及びそこに見られる種々の
変換、他のＹ及びY1を有する式（Ｉ）の化合物の製造に
必要な変換並びにシス−トランス及び光学異性体の分離
法を含め、以下に詳述する。
フローシート１の縮合は、典型的には、図示したように
フェノール部分を保護して実施するが、ＸがCH2である
ときのみメチルが好適保護基である。好適条件ではモル
過剰の必要なアルデヒドと、塩基してモル過剰のピロリ
ジン又はピペリジンのような第二アミンを使用する。
（このような塩基はエナミン中間体を形成することによ
って縮合を促進すると考えられる。）反応は一般に反応
不活性溶媒中で実施され、メタノールのような低級アル
コールがこの目的に特に適している。この変換の温度条
件は臨界的ではなく、例えば０〜70℃が一般的に満足な
ものであり、簡便さの点から室温が特に適している。
フェノール部分を保護して実施するが、ＸがCH2である
ときのみメチルが好適保護基である。好適条件ではモル
過剰の必要なアルデヒドと、塩基してモル過剰のピロリ
ジン又はピペリジンのような第二アミンを使用する。
（このような塩基はエナミン中間体を形成することによ
って縮合を促進すると考えられる。）反応は一般に反応
不活性溶媒中で実施され、メタノールのような低級アル
コールがこの目的に特に適している。この変換の温度条
件は臨界的ではなく、例えば０〜70℃が一般的に満足な
ものであり、簡便さの点から室温が特に適している。
本明細書で使用する「反応不活性溶媒」という表現は出
発物質，試薬，中間体及び生成物と、所望生成物の収率
に悪影響を与えるような方法で相互作用をしない溶媒を
意味している。
発物質，試薬，中間体及び生成物と、所望生成物の収率
に悪影響を与えるような方法で相互作用をしない溶媒を
意味している。
フローシート１のＣ−アルキル化は、通常低温（例え
ば、約−40℃〜−80℃、簡便にはドライアイス−アセト
ン浴の温度）で実施する。実質的に１モル当量の立体障
害のある強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド
の作用により、通常その場でケトン（Ａ）をそのリチウ
ム塩にまず変換することにより行う。次に、塩は、今度
はより高い温度（例えば、約０〜40℃）で、１モル過剰
のヘキサメチルホスホアミドの条件下に、通常モル過剰
のアルキル化剤、好ましくは高度に反応性のヨウ化物と
反応させる。簡便には、後者の試薬を冷たいリチウム塩
溶液に加え、反応の進展に従って温度を室温まで上昇さ
せる。塩の製造とアルキル化反応とは通常同じ反応不活
性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で実施する。
アルキル試薬中のすべての遊離ヒドロキシ又はカルボキ
シ基は保護された形（上記参照）であるべきことは当業
者には明らかであろう。
ば、約−40℃〜−80℃、簡便にはドライアイス−アセト
ン浴の温度）で実施する。実質的に１モル当量の立体障
害のある強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド
の作用により、通常その場でケトン（Ａ）をそのリチウ
ム塩にまず変換することにより行う。次に、塩は、今度
はより高い温度（例えば、約０〜40℃）で、１モル過剰
のヘキサメチルホスホアミドの条件下に、通常モル過剰
のアルキル化剤、好ましくは高度に反応性のヨウ化物と
反応させる。簡便には、後者の試薬を冷たいリチウム塩
溶液に加え、反応の進展に従って温度を室温まで上昇さ
せる。塩の製造とアルキル化反応とは通常同じ反応不活
性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で実施する。
アルキル試薬中のすべての遊離ヒドロキシ又はカルボキ
シ基は保護された形（上記参照）であるべきことは当業
者には明らかであろう。
フローシート1,2及び３の接触水素添加変換（脱ベンジ
ル化、二重結合のH2添加）は、一般的に反応不活性溶媒
中、好ましくは貴金属触媒及び隠和な温度条件（例え
ば、約０〜70℃）及び水素圧（例えば、約１〜10気圧）
を使用して、慣用条件下で実施する。特別な場合にはよ
り高い圧力が好ましいこともあるが、このような中程度
の圧力を使用することにより、かなりより単純で安価な
装置が使用できる。好適な貴金属触媒には、支持型又は
非支持型のいずれかのプラチナ，パラジウム，レニウ
ム，ロジウム及びルテニウム並びに酸化物、塩化物等の
ような公知のその触媒化合物を含んでいる。好適な触媒
支持体の例として炭素，シリカ及び硫酸バリウムを含ん
でいる。触媒化合物の適切な塩を予め還元することによ
り触媒を予め形成するか又はその場で形成することがで
きる。好ましい触媒の例は５％炭素担持パラジウム、５
％炭素プラチナ,5％炭素担持ロジウム，塩化白金，塩化
パラジウム，酸化プラチナ及び酸化ルテニウムである。
ここでは、炭素担持パラジウムが最も好ましい。この水
素添加に一般的に適した溶媒には、低級アルカノール，
酢酸エチル及びテトラヒドロフランを含んでいる。
ル化、二重結合のH2添加）は、一般的に反応不活性溶媒
中、好ましくは貴金属触媒及び隠和な温度条件（例え
ば、約０〜70℃）及び水素圧（例えば、約１〜10気圧）
を使用して、慣用条件下で実施する。特別な場合にはよ
り高い圧力が好ましいこともあるが、このような中程度
の圧力を使用することにより、かなりより単純で安価な
装置が使用できる。好適な貴金属触媒には、支持型又は
非支持型のいずれかのプラチナ，パラジウム，レニウ
ム，ロジウム及びルテニウム並びに酸化物、塩化物等の
ような公知のその触媒化合物を含んでいる。好適な触媒
支持体の例として炭素，シリカ及び硫酸バリウムを含ん
でいる。触媒化合物の適切な塩を予め還元することによ
り触媒を予め形成するか又はその場で形成することがで
きる。好ましい触媒の例は５％炭素担持パラジウム、５
％炭素プラチナ,5％炭素担持ロジウム，塩化白金，塩化
パラジウム，酸化プラチナ及び酸化ルテニウムである。
ここでは、炭素担持パラジウムが最も好ましい。この水
素添加に一般的に適した溶媒には、低級アルカノール，
酢酸エチル及びテトラヒドロフランを含んでいる。
フローシート１のメチルエーテル［式（ｃ）の化合物］
を、慣用法で例えば濃HBr又はBBr3を使用して脱ブロッ
クし、対応のフェノール誘導体を再び形成する。
を、慣用法で例えば濃HBr又はBBr3を使用して脱ブロッ
クし、対応のフェノール誘導体を再び形成する。
フローシート２及び３のフェノール性アルキル化及びフ
ローシート２の臭素置換反応の各々は慣用の親核性置換
反応を表わす。これらの置換は一般的に置換フェノー
ル，アルコール又はチオールをその塩に変換するのに十
分な強度の塩基が、副生成物の酸（HX1,HBr）を中和す
るために少なくとも十分な量だけ存在する下で実施す
る。脂肪族アルコール基を含有するこれらの基質［例え
ば、Y2がＨかつY3がOHの式（IV）の化合物］では、その
基をアニオンに変換するに十分な強力な塩基を、一般的
には、より酸性のフェノールを塩に変換するのに十分な
量だけ使用する。反応体のいずれかが親核性置換化合物
と同等もしくはそれ以上の酸度の基を有しているときに
は、このような妨害する可能性のある基を保護した形で
導入するのが最良である（例えば、メトキシ又はベンジ
ルオキシとしてヘテロ芳香族フェノール基，メチル又は
ベンジルエステルとしてカルボキシル基。これらは本明
細書で詳述する方法による加水分解又は水素化分解で除
去しうる）。ここでの親核性置換は反応不活性溶媒好ま
しくは置換フェノール，アルコール又はメルカプタンよ
りかなり酸性が弱い溶媒の存在下で実施する。ジメチル
ホルムアミド又はアセトンのような極性の非プロトン性
溶媒が最も好ましく、通常はこの２つの反応体のより入
手し易いものを１モル過剰に使用する。温度は臨界的で
はなく。例えば約10〜70℃で通常十分であり、室温が最
も簡便である。１つの好適な変法では、水素化ナトリウ
ムのような塩基で、フェノール，アルコール又はメルカ
プタンを非可逆的にアニオンに変換する。他の好ましい
変法では、NaIの存在下で塩基としてK2CO3を、又はCsI
の存在下で塩基としてCS2CO3を使用する。
ローシート２の臭素置換反応の各々は慣用の親核性置換
反応を表わす。これらの置換は一般的に置換フェノー
ル，アルコール又はチオールをその塩に変換するのに十
分な強度の塩基が、副生成物の酸（HX1,HBr）を中和す
るために少なくとも十分な量だけ存在する下で実施す
る。脂肪族アルコール基を含有するこれらの基質［例え
ば、Y2がＨかつY3がOHの式（IV）の化合物］では、その
基をアニオンに変換するに十分な強力な塩基を、一般的
には、より酸性のフェノールを塩に変換するのに十分な
量だけ使用する。反応体のいずれかが親核性置換化合物
と同等もしくはそれ以上の酸度の基を有しているときに
は、このような妨害する可能性のある基を保護した形で
導入するのが最良である（例えば、メトキシ又はベンジ
ルオキシとしてヘテロ芳香族フェノール基，メチル又は
ベンジルエステルとしてカルボキシル基。これらは本明
細書で詳述する方法による加水分解又は水素化分解で除
去しうる）。ここでの親核性置換は反応不活性溶媒好ま
しくは置換フェノール，アルコール又はメルカプタンよ
りかなり酸性が弱い溶媒の存在下で実施する。ジメチル
ホルムアミド又はアセトンのような極性の非プロトン性
溶媒が最も好ましく、通常はこの２つの反応体のより入
手し易いものを１モル過剰に使用する。温度は臨界的で
はなく。例えば約10〜70℃で通常十分であり、室温が最
も簡便である。１つの好適な変法では、水素化ナトリウ
ムのような塩基で、フェノール，アルコール又はメルカ
プタンを非可逆的にアニオンに変換する。他の好ましい
変法では、NaIの存在下で塩基としてK2CO3を、又はCsI
の存在下で塩基としてCS2CO3を使用する。
フローシート２のホルミル化はケトンとギ酸アルキルと
の慣用の縮合型の反応を表わしている。この反応は一般
的に、中程度の温度（例えば０〜70℃、簡便には室温）
で、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、トル
エンのような非プロトン性反応不活性溶媒中で行う。次
のジアゾ化合物の変換は試薬としてトシルアジドを用い
て好都合に実施され、この反応は一般に、CH2Cl2のよう
な反応不活性溶媒中、モル過剰の第三アミン（例えばト
リエチルアミン）の存在、低温（例えば、約−10〜−60
℃）で行う。次に、ジアゾ化合物を、触媒量の二酢酸ロ
ジウム（II）二量体の存在下で、適当なアルコール又は
メルカプタンと反応させて所望のエーテル又はチオエー
テルを形成する。後者の変換は一般にやや高温例えば約
50〜100℃で、トルエンのような無水の反応不活性溶媒
で行う。上記の親核性置換反応の場合と同様に、この変
換では、反応を意図しない置換アルコール又はカルボキ
シル基は保護されているのが好ましい。
の慣用の縮合型の反応を表わしている。この反応は一般
的に、中程度の温度（例えば０〜70℃、簡便には室温）
で、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、トル
エンのような非プロトン性反応不活性溶媒中で行う。次
のジアゾ化合物の変換は試薬としてトシルアジドを用い
て好都合に実施され、この反応は一般に、CH2Cl2のよう
な反応不活性溶媒中、モル過剰の第三アミン（例えばト
リエチルアミン）の存在、低温（例えば、約−10〜−60
℃）で行う。次に、ジアゾ化合物を、触媒量の二酢酸ロ
ジウム（II）二量体の存在下で、適当なアルコール又は
メルカプタンと反応させて所望のエーテル又はチオエー
テルを形成する。後者の変換は一般にやや高温例えば約
50〜100℃で、トルエンのような無水の反応不活性溶媒
で行う。上記の親核性置換反応の場合と同様に、この変
換では、反応を意図しない置換アルコール又はカルボキ
シル基は保護されているのが好ましい。
フローシート３の「還元反応」ではケトンの第二アルコ
ールへの還元が必要であり、そのためには多くの選択的
試薬が使用できる。LiAlH4で還元しうる基（例えばカル
ボキシル，メトキシカルボニル）が他に存在しないとき
には、その試薬がこの目的によく適している。一方、こ
のような還元しうる基が存在するときにはNaBH4が還元
剤として好ましい。どちらの場合でも、これらの水素化
物による還元は、一般的に、LiAlH4の場合のテトラヒド
ロフラン，NaBH4の場合のメタノール又はメタノールと
テトラヒドロフランの組合せのような反応不活性溶媒中
で実施する。どちらの場合でも、温度は臨界的ではな
く、約０〜50℃で一般的に十分であり、室温が好まし
い。本還元ステップにより、［式（II）及び（III）に
示される］シス−及びトランス−異性体の混合物を生成
する可能性が得られる。これは、この水素化物還元で一
般的に観察される結果である。これらの異性体の一方又
は他方が特に望ましい場合には、所望の異性体に適する
還元法及び一連の条件を通常見つけることができる。例
えば、塩化セリウムの存在下でのNaBH4還元がシス−異
性体には一般に非常に好ましい。一般に上記のものより
幾分過激な条件下（例えば、より長時間、より高い触媒
量、より高い温度及び／又はより高圧）で実施する接触
水素添加も一般に有用な還元法である。Pd/C触媒はシス
−異性体の形成に特に好ましい傾向にある。しかしなが
ら、触媒や条件を変化させることによりこの傾向を変化
させる又は反転させることさえ可能であろう。この還元
で、シス−及びトランス−異性体の両方が形成されると
きには、一般に標準的な化学手法（例えば、選択的又は
分別結晶化，クロマトグラフィーなど）で分離すること
ができる。
ールへの還元が必要であり、そのためには多くの選択的
試薬が使用できる。LiAlH4で還元しうる基（例えばカル
ボキシル，メトキシカルボニル）が他に存在しないとき
には、その試薬がこの目的によく適している。一方、こ
のような還元しうる基が存在するときにはNaBH4が還元
剤として好ましい。どちらの場合でも、これらの水素化
物による還元は、一般的に、LiAlH4の場合のテトラヒド
ロフラン，NaBH4の場合のメタノール又はメタノールと
テトラヒドロフランの組合せのような反応不活性溶媒中
で実施する。どちらの場合でも、温度は臨界的ではな
く、約０〜50℃で一般的に十分であり、室温が好まし
い。本還元ステップにより、［式（II）及び（III）に
示される］シス−及びトランス−異性体の混合物を生成
する可能性が得られる。これは、この水素化物還元で一
般的に観察される結果である。これらの異性体の一方又
は他方が特に望ましい場合には、所望の異性体に適する
還元法及び一連の条件を通常見つけることができる。例
えば、塩化セリウムの存在下でのNaBH4還元がシス−異
性体には一般に非常に好ましい。一般に上記のものより
幾分過激な条件下（例えば、より長時間、より高い触媒
量、より高い温度及び／又はより高圧）で実施する接触
水素添加も一般に有用な還元法である。Pd/C触媒はシス
−異性体の形成に特に好ましい傾向にある。しかしなが
ら、触媒や条件を変化させることによりこの傾向を変化
させる又は反転させることさえ可能であろう。この還元
で、シス−及びトランス−異性体の両方が形成されると
きには、一般に標準的な化学手法（例えば、選択的又は
分別結晶化，クロマトグラフィーなど）で分離すること
ができる。
ＹとY1がカルボニル基を形成する式（Ｉ）のケトン化合
物及び第一選択の式（IV）のケトン化合物は、カルボニ
ル基に隣接するα−位に不整炭素を含有し、従って、例
えば光学的に活性な酸でラセミ化合物をジアステレオマ
ー塩に変換することにより光学活性な光学対掌体に分割
しうるラセミ化合物であり、一般に分別結晶化法により
分離しうる。又、基質がカルボキシル基を含有するとき
には光学活性な有機アミンによって分離可能なジアステ
レオマー塩を形成する。不整炭素を形成するステップで
光学活性な試薬を使用すること、例えば、水素添加ステ
ップで光学的に活性なウィルキンソン型触媒又は光学的
に活性な支持体に担持された貴金属を使用することによ
って光学活性を誘導することもできる。光学的に活性な
ケトンは例えばジョーンズ酸化を介した、次の段落に述
べる光学活性アルコールの慣用の再酸化によっても入手
できる。
物及び第一選択の式（IV）のケトン化合物は、カルボニ
ル基に隣接するα−位に不整炭素を含有し、従って、例
えば光学的に活性な酸でラセミ化合物をジアステレオマ
ー塩に変換することにより光学活性な光学対掌体に分割
しうるラセミ化合物であり、一般に分別結晶化法により
分離しうる。又、基質がカルボキシル基を含有するとき
には光学活性な有機アミンによって分離可能なジアステ
レオマー塩を形成する。不整炭素を形成するステップで
光学活性な試薬を使用すること、例えば、水素添加ステ
ップで光学的に活性なウィルキンソン型触媒又は光学的
に活性な支持体に担持された貴金属を使用することによ
って光学活性を誘導することもできる。光学的に活性な
ケトンは例えばジョーンズ酸化を介した、次の段落に述
べる光学活性アルコールの慣用の再酸化によっても入手
できる。
Ｙ（又はY2）が水素であり、Y1（又はY3）がOHである式
（Ｉ）及び（IV）のヒドロキシル化合物は２つのラセミ
化合物及び４つの光学活性化合物に対応してこのような
不整炭素を２個含有している。これらラセミ化合物の１
つは上記のシス−異性体であり、他方はトランス−異性
体である。これらのラセミ化合物の各々は前段落に詳述
したように、ジアステレオマー塩を介して一対の光学対
掌体に分割しうる。しかしながら、ラセミ体のアルコー
ルを、光学活性な酸又はイソシアネートによって形成し
た対応のジアステレオマーエステル又はウレタンに変換
するのが好ましい。このように共有結合した誘導体は一
般にジアステレオマー塩に比べより広範囲の分離方法
（例えば、クロマトグラフィー）にかけることができ
る。このようなジアステレオマーエステルは、一般的に
はクロロギ酸アルキルにより又は脱水結合剤例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミドにより、例えば酸塩化物、
酸無水物混合物としての酸を活性化することを含む標準
法により、アルコールと光学活性な酸とから形成され
る。この場合に好ましい光学活性な酸はＮα−（ｔ−ブ
トキシ）トリプトファンである。得られたジアステレオ
マーエステルを例えばクロマトグラフィー法により分離
した後、水溶性の酸又は塩基によるもののような慣用法
により加水分解して光学活性な光学対掌アルコールを得
る。
（Ｉ）及び（IV）のヒドロキシル化合物は２つのラセミ
化合物及び４つの光学活性化合物に対応してこのような
不整炭素を２個含有している。これらラセミ化合物の１
つは上記のシス−異性体であり、他方はトランス−異性
体である。これらのラセミ化合物の各々は前段落に詳述
したように、ジアステレオマー塩を介して一対の光学対
掌体に分割しうる。しかしながら、ラセミ体のアルコー
ルを、光学活性な酸又はイソシアネートによって形成し
た対応のジアステレオマーエステル又はウレタンに変換
するのが好ましい。このように共有結合した誘導体は一
般にジアステレオマー塩に比べより広範囲の分離方法
（例えば、クロマトグラフィー）にかけることができ
る。このようなジアステレオマーエステルは、一般的に
はクロロギ酸アルキルにより又は脱水結合剤例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミドにより、例えば酸塩化物、
酸無水物混合物としての酸を活性化することを含む標準
法により、アルコールと光学活性な酸とから形成され
る。この場合に好ましい光学活性な酸はＮα−（ｔ−ブ
トキシ）トリプトファンである。得られたジアステレオ
マーエステルを例えばクロマトグラフィー法により分離
した後、水溶性の酸又は塩基によるもののような慣用法
により加水分解して光学活性な光学対掌アルコールを得
る。
本発明のプロドラックエステルは、前段落のエステル合
成に使用した方法と同様の方法で製造する。天然のＬ−
アミノ酸を含むα−アミノ酸とのエステルは、α−アミ
ノ基、置換基NH2又はNH基（例えば、リジン，オルニチ
ン，アルギニン，ヒスチジン，トリプトファン），ヒド
ロキシ基（セリン，ホモ−セリン，スレオニン，チロシ
ン），メルカプト基（システイン）及び置換基カルボキ
シ基（グルタミン酸，アスパラギン酸）が次のステップ
での接触水素添加により一般に除去される保護された形
（例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル,O−及びＳ−
ベンジル）である適切なアミノ酸から一般に製造されよ
う。同様に、第一又は第二アミノ置換基を有するエステ
ルの場合には酸は保護されたアミノ基と結合されよう。
このような保護は第三アミノ置換基を含有するこれらの
酸ではもちろん不必要である。最後に、カルボキシル置
換したエステルは環状酸無水物： から製造するのが最も好都合である。
成に使用した方法と同様の方法で製造する。天然のＬ−
アミノ酸を含むα−アミノ酸とのエステルは、α−アミ
ノ基、置換基NH2又はNH基（例えば、リジン，オルニチ
ン，アルギニン，ヒスチジン，トリプトファン），ヒド
ロキシ基（セリン，ホモ−セリン，スレオニン，チロシ
ン），メルカプト基（システイン）及び置換基カルボキ
シ基（グルタミン酸，アスパラギン酸）が次のステップ
での接触水素添加により一般に除去される保護された形
（例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル,O−及びＳ−
ベンジル）である適切なアミノ酸から一般に製造されよ
う。同様に、第一又は第二アミノ置換基を有するエステ
ルの場合には酸は保護されたアミノ基と結合されよう。
このような保護は第三アミノ置換基を含有するこれらの
酸ではもちろん不必要である。最後に、カルボキシル置
換したエステルは環状酸無水物： から製造するのが最も好都合である。
本発明の化合物の生物学的活性関してアラキドン酸は哺
乳類中２つの異なる経路で代謝され、その一方ではプロ
スタグランジン及びトロンボキサンとなり、他方では、
B4,C4及びD4のような文字と数字の組合せで記されるロ
イコトリエンと呼ばれるいくつかの酸化生成物となるこ
とが知られている。この酸化経路の第一ステップは、一
般に本発明化合物（Ｉ）で阻害される５−リポキシゲナ
ーゼ酵素の影響下でアラキドン酸の酸化であり、従っ
て、本発明化合物（Ｉ）は全ロイコトリエンの合成を阻
止する。このこと自体が、喘息（LTC4）及びLTD4が媒介
と理解されている）、関節炎（炎症ではLTB4が媒介と理
解されている）、乾癬（LTB4が媒介であると理解されて
いる）、潰瘍（LTC4及びLTD4が媒介であると理解されて
いる）及び心筋梗塞（LTB4が媒介であると理解されてい
る）の治療又は予防に本発明化合物を使用するに充分な
構造を提供する。ロイコトリエンに関する総設について
は、BaileyらのAnn. Reports Med. Chem. 17,p203〜
217（1982）を参照のこと。
乳類中２つの異なる経路で代謝され、その一方ではプロ
スタグランジン及びトロンボキサンとなり、他方では、
B4,C4及びD4のような文字と数字の組合せで記されるロ
イコトリエンと呼ばれるいくつかの酸化生成物となるこ
とが知られている。この酸化経路の第一ステップは、一
般に本発明化合物（Ｉ）で阻害される５−リポキシゲナ
ーゼ酵素の影響下でアラキドン酸の酸化であり、従っ
て、本発明化合物（Ｉ）は全ロイコトリエンの合成を阻
止する。このこと自体が、喘息（LTC4）及びLTD4が媒介
と理解されている）、関節炎（炎症ではLTB4が媒介と理
解されている）、乾癬（LTB4が媒介であると理解されて
いる）、潰瘍（LTC4及びLTD4が媒介であると理解されて
いる）及び心筋梗塞（LTB4が媒介であると理解されてい
る）の治療又は予防に本発明化合物を使用するに充分な
構造を提供する。ロイコトリエンに関する総設について
は、BaileyらのAnn. Reports Med. Chem. 17,p203〜
217（1982）を参照のこと。
式（Ｉ）の化合物のin Vitroの活性を次のようにテスト
する。抗生物質／抗真菌剤溶液（GIBCO）を補ったEar
l′s Saltと15％は牛胎児血清とを含む最小必須培地（E
agle）中のスピナー培養で、単層に維持したPBL−１細
胞を１〜２日間培養する。細胞をRPMI 1640（GIBCO）で
１回洗い、細胞密度１×107細胞/mlとなるように１μＭ
のグルタチオンを加えたRPMI 1640に再懸濁させる。0.5
mlの細胞懸濁液を、薬剤のジメチルスルホシキド溶液0.
001mlで30℃、10分間インキュベートする。エタノール
中の（14C）−アラキドン酸0.005ml及びジメチルスルホ
キシド中のA23187 0.002mlを各々最終濃度5.0及び7.6μ
Ｍとなるように同時に加えて反応を開始させる。30℃で
５分間インキュベートした後、アセトニトリル／酢酸
（100/0.3）0.27mlを加えて反応を止め、遠心して培地
を清澄にする。清澄な上清0.2mlをHPLCに注入すること
により生成物のプロフィールを分析する。ラジアルPAX
CNカラム（5mm I.D.Waters）上で、アセトニトリル／H2
O／酢酸（0.1％）の溶媒系を使用し、1ml/分で15分間か
けて35％から70％の直線アセトニトリル勾配により放射
活性生成物を分離する。ビルトイン型の積分器と、2.4m
l/分でOmnifluor（NEN）をカラム流出液と混合する0.2m
lのフローセルとを具備したBerthold放射活性モニター
を用いて定量する。各生成分についての積分単位は全積
分単位の割合として計算し、次に平均の対照の値と比較
する。結果は「対照割合」として表現され、薬剤濃度の
対数に対してプロットする。グラフを精査してIC50を評
価する。
する。抗生物質／抗真菌剤溶液（GIBCO）を補ったEar
l′s Saltと15％は牛胎児血清とを含む最小必須培地（E
agle）中のスピナー培養で、単層に維持したPBL−１細
胞を１〜２日間培養する。細胞をRPMI 1640（GIBCO）で
１回洗い、細胞密度１×107細胞/mlとなるように１μＭ
のグルタチオンを加えたRPMI 1640に再懸濁させる。0.5
mlの細胞懸濁液を、薬剤のジメチルスルホシキド溶液0.
001mlで30℃、10分間インキュベートする。エタノール
中の（14C）−アラキドン酸0.005ml及びジメチルスルホ
キシド中のA23187 0.002mlを各々最終濃度5.0及び7.6μ
Ｍとなるように同時に加えて反応を開始させる。30℃で
５分間インキュベートした後、アセトニトリル／酢酸
（100/0.3）0.27mlを加えて反応を止め、遠心して培地
を清澄にする。清澄な上清0.2mlをHPLCに注入すること
により生成物のプロフィールを分析する。ラジアルPAX
CNカラム（5mm I.D.Waters）上で、アセトニトリル／H2
O／酢酸（0.1％）の溶媒系を使用し、1ml/分で15分間か
けて35％から70％の直線アセトニトリル勾配により放射
活性生成物を分離する。ビルトイン型の積分器と、2.4m
l/分でOmnifluor（NEN）をカラム流出液と混合する0.2m
lのフローセルとを具備したBerthold放射活性モニター
を用いて定量する。各生成分についての積分単位は全積
分単位の割合として計算し、次に平均の対照の値と比較
する。結果は「対照割合」として表現され、薬剤濃度の
対数に対してプロットする。グラフを精査してIC50を評
価する。
in vitroで式（Ｉ）の化合物の評価を行うために、いわ
ゆるPAF致死アッセイ手順によりテストする。
ゆるPAF致死アッセイ手順によりテストする。
材料： マウス:CD1雄性、全てほぼ同じ重量（約26g）、１群に
つき12匹。
つき12匹。
経口薬剤投与用ベヒクル:EES（５％エタノール、５％エ
マルホア、90％生理食塩水）、室温保存。
マルホア、90％生理食塩水）、室温保存。
薬剤:50mg/kgでの通常のスクリーニング用には、必要に
応じて超音波浴での超音波処理又はTen Broeck粉砕器で
の粉砕を使用して薬剤を溶解させて、20mgの薬剤を4ml
のEESに溶解させる。それでも溶解性に問題があるとき
には、薬剤を懸濁液として使用する。
応じて超音波浴での超音波処理又はTen Broeck粉砕器で
の粉砕を使用して薬剤を溶解させて、20mgの薬剤を4ml
のEESに溶解させる。それでも溶解性に問題があるとき
には、薬剤を懸濁液として使用する。
静注用ベヒクル：牛血清アルブミン（BSA,Sigma ♯A437
8）2.5mg/ml及びプロプラノロール（Sigma ♯P0884）0.
05mg/mlを含む生理食塩水。毎日新しく調製し、室温保
存する。
8）2.5mg/ml及びプロプラノロール（Sigma ♯P0884）0.
05mg/mlを含む生理食塩水。毎日新しく調製し、室温保
存する。
血小板活性化因子（PAF）：エタノール0.18mlにPAF（Ca
lbiochem ♯429460）1mgを溶解させて10μＭの保存溶液
を調製する。これを−20℃で保存し、使用当日にベヒク
ル（上記）で希釈する。使用するPAFの濃度は、体重10
グラム当り0.1mlを注射したときに未処理対照の約80％
を殺減させるよう調整する。これは通常、約0.028g/kg
（保存液の１〜2034希釈）である。溶液はガラス容器内
で調製し、PAFによる表面への粘着を最小限とするよう
にガラスシリンジで使用する。室温で保存する。
lbiochem ♯429460）1mgを溶解させて10μＭの保存溶液
を調製する。これを−20℃で保存し、使用当日にベヒク
ル（上記）で希釈する。使用するPAFの濃度は、体重10
グラム当り0.1mlを注射したときに未処理対照の約80％
を殺減させるよう調整する。これは通常、約0.028g/kg
（保存液の１〜2034希釈）である。溶液はガラス容器内
で調製し、PAFによる表面への粘着を最小限とするよう
にガラスシリンジで使用する。室温で保存する。
陽性の対照：フェニドンを25mg/kg（ED50にほぼ匹敵）
で使用する。
で使用する。
方法： PAFを注射する45分前に、体重10グラム当り0.1mlの薬剤
を使用してマウスを経口的に処理する。35〜40分後にマ
ウスを熱ランプ下に置き、PAFを注射のために尾の静脈
を拡張させる。体重10グラム当り0.1mlのPAFを静脈注射
すると、通常30分以内、まれに60分後に死亡する。結果
は対照と比較した死亡率を表わす。アッセイが内因子カ
テコールアミンに感受性であると思われる（すなわち、
β括抗剤がマウスを保護する）ので、この潜在的な問題
を克服するためにプロプラノロールを使用する。テスト
前にマウスが部屋に順応することそして部屋の騒音や温
度を中程度に、一定に保つことも役立つ。熱ランプの距
離はマウスに対し目につくストレスを与えることなく血
管拡張させるように調整すべきである。マウスを絶食さ
せてはならない。
を使用してマウスを経口的に処理する。35〜40分後にマ
ウスを熱ランプ下に置き、PAFを注射のために尾の静脈
を拡張させる。体重10グラム当り0.1mlのPAFを静脈注射
すると、通常30分以内、まれに60分後に死亡する。結果
は対照と比較した死亡率を表わす。アッセイが内因子カ
テコールアミンに感受性であると思われる（すなわち、
β括抗剤がマウスを保護する）ので、この潜在的な問題
を克服するためにプロプラノロールを使用する。テスト
前にマウスが部屋に順応することそして部屋の騒音や温
度を中程度に、一定に保つことも役立つ。熱ランプの距
離はマウスに対し目につくストレスを与えることなく血
管拡張させるように調整すべきである。マウスを絶食さ
せてはならない。
変化： 1.経口投与の時間を変化させうる 2.上記と同じ容量及びベヒクルのPAFと薬剤とを同時に
注射することにより薬剤を静脈内投与できる。同時注射
のためには、上記のようなBSAとプロプラノロールとを
含む生理食塩水中で所望濃度の２倍濃度のPAFを調製
し、同じベヒクル中で所望の２倍濃度の薬剤を調製す
る。注射直前に２つの調製物を等量ずつ混合する。
注射することにより薬剤を静脈内投与できる。同時注射
のためには、上記のようなBSAとプロプラノロールとを
含む生理食塩水中で所望濃度の２倍濃度のPAFを調製
し、同じベヒクル中で所望の２倍濃度の薬剤を調製す
る。注射直前に２つの調製物を等量ずつ混合する。
Gaudetら、Stroke,第11巻、p648〜652（1980）の方法に
従って、アレチネズミでの卒中に対する有用性について
本発明化合物をテストする。
従って、アレチネズミでの卒中に対する有用性について
本発明化合物をテストする。
ヒトを含む哺乳類の喘息，関節炎，乾癬及び消化管潰瘍
の予防又は治療に使用するためには、式（Ｉ）の化合物
を約0.5〜50mg/kg/日の５−リポキシゲナーゼ阻害量、
１日１回又は何回かに分けて投与する。特定の例では、
担当医師の裁量でより広範な用量を必要とすることもあ
るが、より好ましい用量は２〜20mg/kg/日である。好適
投与経路は一般に経口であるが、疾患のために経口吸収
障害があるとき又は患者が飲みこめないときといった特
別な例では非経口投与（筋肉内、静脈内、皮内）が好ま
しいであろう。
の予防又は治療に使用するためには、式（Ｉ）の化合物
を約0.5〜50mg/kg/日の５−リポキシゲナーゼ阻害量、
１日１回又は何回かに分けて投与する。特定の例では、
担当医師の裁量でより広範な用量を必要とすることもあ
るが、より好ましい用量は２〜20mg/kg/日である。好適
投与経路は一般に経口であるが、疾患のために経口吸収
障害があるとき又は患者が飲みこめないときといった特
別な例では非経口投与（筋肉内、静脈内、皮内）が好ま
しいであろう。
本発明化合物は一般に、薬剤として許容されるベヒクル
又は希釈剤と、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含
む薬剤組成物の形で投与する。このような組成物は、所
望の投与法に適した固体又は液体ベヒクル又は希釈剤を
使用する慣用法で一般に処方する：経口投与用には、錠
剤，硬又は軟ゼラチンカプセル，懸濁液，顆粒，粉末等
の形；非経口投与用には注射しうる溶液又は懸濁液等の
形。
又は希釈剤と、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含
む薬剤組成物の形で投与する。このような組成物は、所
望の投与法に適した固体又は液体ベヒクル又は希釈剤を
使用する慣用法で一般に処方する：経口投与用には、錠
剤，硬又は軟ゼラチンカプセル，懸濁液，顆粒，粉末等
の形；非経口投与用には注射しうる溶液又は懸濁液等の
形。
本発明を次の実施例で説明するが、その詳細は本発明を
限定するものではない。
限定するものではない。
実施例１ ６−ベンジルオキシ−３−（３−ピリジルオキシ）−４
−クロマノン ジメチルホルムアミド300ml中の３−ヒドロキシピリジ
ン（8.56g、0.090モル）の溶液にNaH（油中60％、3.6
g、0.090モル）を加えた。30分間撹拌した後、６−ベン
ジルオキシ−３−ブロモ−４−クロマノン（30.0g、0.0
90モル）を１度で加えた。１時間撹拌した後、反応混合
物を水１に注ぎ入れ、酢酸エチル250mlで３回抽出し
た。有機層を合せ、H2O 100mlで１回、10％LiCl 100ml
で１回、食塩水100mlで１回洗い、乾燥し、（Na2S
O4）、ストリップして粗成の標記生成物40gを得た。溶
出液として酢酸エチル：CH2Cl2（1:4）を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけると淡白色の粉末として
純粋な標記生成物1.13gが得られた（融点 133〜134
℃）。１部（290mg）をイソプロピルエーテルから再結
晶させると白色粉末240mgが得られた。
−クロマノン ジメチルホルムアミド300ml中の３−ヒドロキシピリジ
ン（8.56g、0.090モル）の溶液にNaH（油中60％、3.6
g、0.090モル）を加えた。30分間撹拌した後、６−ベン
ジルオキシ−３−ブロモ−４−クロマノン（30.0g、0.0
90モル）を１度で加えた。１時間撹拌した後、反応混合
物を水１に注ぎ入れ、酢酸エチル250mlで３回抽出し
た。有機層を合せ、H2O 100mlで１回、10％LiCl 100ml
で１回、食塩水100mlで１回洗い、乾燥し、（Na2S
O4）、ストリップして粗成の標記生成物40gを得た。溶
出液として酢酸エチル：CH2Cl2（1:4）を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけると淡白色の粉末として
純粋な標記生成物1.13gが得られた（融点 133〜134
℃）。１部（290mg）をイソプロピルエーテルから再結
晶させると白色粉末240mgが得られた。
実施例２ シス−６−ベンジルオキシ−３−（３−ピリジルオキ
シ）−４−クロマノール 実施例１の標記化合物（150mg、0.432ミリモル）をテト
ラヒドロフラン2.5mlとメタノール4.0mlに溶解し、N2下
で０〜５℃に冷却した。
シ）−４−クロマノール 実施例１の標記化合物（150mg、0.432ミリモル）をテト
ラヒドロフラン2.5mlとメタノール4.0mlに溶解し、N2下
で０〜５℃に冷却した。
NaBH4（18mg、0.475ミリモル）を一度に加え、０〜５℃
に40分間置いた後、混合物を室温まで温め、真空下で濃
縮し、酢酸エチル70mlで希釈し、水で２回、食塩水で１
回洗い、乾燥させ（Na2SO4）、真空下でストリップし、
残渣を熱いイソプロピルエーテルから再結晶させると淡
白色の粉末として表記化合物が105mg得られた。
に40分間置いた後、混合物を室温まで温め、真空下で濃
縮し、酢酸エチル70mlで希釈し、水で２回、食塩水で１
回洗い、乾燥させ（Na2SO4）、真空下でストリップし、
残渣を熱いイソプロピルエーテルから再結晶させると淡
白色の粉末として表記化合物が105mg得られた。
融点 124〜125℃；1−NMR（CDCl3）は δ（ppm）5.03（s,2H）を含む。HRMS349.1174,計算値34
9.1315。分析値C 71.77,H 5.42,N 3.88;計算値C 72.18,
H 5.48,N 4.01 実施例３ シス−３−（３−ピリジルオキシ）−4,6−クロマンジ
オール テトラヒドロフラン80ml及びメタノール160ml中の実施
例２の標記化合物（6.94g、19.9ミリモル）を10％Pd/C
（50％湿潤）2.5g上、50psigで20時間水素添加した。珪
藻筒上で過して触媒を回収した。液を真空下でスト
リップし、残渣を1:20〜1:10のCH3OH：CH2Cl2勾配で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると純粋な
標記化合物3.5gが得られた。
9.1315。分析値C 71.77,H 5.42,N 3.88;計算値C 72.18,
H 5.48,N 4.01 実施例３ シス−３−（３−ピリジルオキシ）−4,6−クロマンジ
オール テトラヒドロフラン80ml及びメタノール160ml中の実施
例２の標記化合物（6.94g、19.9ミリモル）を10％Pd/C
（50％湿潤）2.5g上、50psigで20時間水素添加した。珪
藻筒上で過して触媒を回収した。液を真空下でスト
リップし、残渣を1:20〜1:10のCH3OH：CH2Cl2勾配で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると純粋な
標記化合物3.5gが得られた。
m/e 259.1（M+）；1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:4.84
（m,2H）,4.18（m,2H）,6.58〜8.34（７芳香族Ｈ）,8.8
7（br s,1H）,5.52（d,1H）。
（m,2H）,4.18（m,2H）,6.58〜8.34（７芳香族Ｈ）,8.8
7（br s,1H）,5.52（d,1H）。
実施例４ シス−３−（３−ピリジルオキシ）−６−（２−ナフチ
ル）メトキシ−４−クロマノール 無水ジメチルホルムアミド10ml中の実施例３の標記化合
物（500mg、1.93ミリモル）及び２−（クロロメチル）
ナフタレン（341mg、1.93ミリモル）に油中の50％のNaH
98mg（2.03ミリモル）を加えた。17時間撹拌した後、混
合物をH2O 200ml注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有
機層を合せ、H2Oで２回、食塩水で１回洗い、乾燥させ
（Na2SO4）、真空下でストリップした。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけCH2Cl2中１〜２％のCH3OH
で段階的に溶出すると白色結晶として標記化合物582mg
得られた。イソプロピルエーテル／CH2Cl2から再結晶さ
せると白色の板が518mg得られた。
ル）メトキシ−４−クロマノール 無水ジメチルホルムアミド10ml中の実施例３の標記化合
物（500mg、1.93ミリモル）及び２−（クロロメチル）
ナフタレン（341mg、1.93ミリモル）に油中の50％のNaH
98mg（2.03ミリモル）を加えた。17時間撹拌した後、混
合物をH2O 200ml注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有
機層を合せ、H2Oで２回、食塩水で１回洗い、乾燥させ
（Na2SO4）、真空下でストリップした。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけCH2Cl2中１〜２％のCH3OH
で段階的に溶出すると白色結晶として標記化合物582mg
得られた。イソプロピルエーテル／CH2Cl2から再結晶さ
せると白色の板が518mg得られた。
融点 156〜157℃、HRMS 399.1466、 計算値399.1417;1H−NMR（CDCl3）はδ5.20ppm（s,2H）
を含む。
を含む。
塩酸塩を製造するために、本標記化合物（40mg、0.100
ミリモル）を酢酸エチル10ml及びCH3OH5mlに溶解した。
エーテル中の1N−HCl（0.150ml、0.150ミリモル）を加
え、混合物を２時間撹拌し、次いでストリップすると、
淡白色の粉末としてHCl塩43mgが得られた； mp 112〜114℃（75〜80℃で脱気する）。
ミリモル）を酢酸エチル10ml及びCH3OH5mlに溶解した。
エーテル中の1N−HCl（0.150ml、0.150ミリモル）を加
え、混合物を２時間撹拌し、次いでストリップすると、
淡白色の粉末としてHCl塩43mgが得られた； mp 112〜114℃（75〜80℃で脱気する）。
本標記化合物のジメチルアミノ酢酸エステルを調製する
ために、CH2Cl2 20ml中の遊離塩基（170mg、0.426ミリ
モル）溶液に塩酸ジメチルグリシン（74.3mg、0.532ミ
リモル）、４−ジメチルアミノピリジン（0.065ml、0.5
32ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（11
0mg、0.532ミリモル）を順時加えた。44時間後に過し
たジシクロヘキシル尿素を回収し、液を真空下でスト
リップし、油状の残渣をCH3OH：酢酸エチル1:19〜1:9の
勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかける
と、澄明な油としてエステル遊離塩基が得られた。後者
をエーテル6mlと酢酸エチル2mlに溶かした。エーテル中
の1N−HCl（0.945ml）を加えた。１時間撹拌した後、混
合物をストリップすると二塩酸塩として標記化合物のジ
メチルアミノ酢酸エステルが得られた。
ために、CH2Cl2 20ml中の遊離塩基（170mg、0.426ミリ
モル）溶液に塩酸ジメチルグリシン（74.3mg、0.532ミ
リモル）、４−ジメチルアミノピリジン（0.065ml、0.5
32ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（11
0mg、0.532ミリモル）を順時加えた。44時間後に過し
たジシクロヘキシル尿素を回収し、液を真空下でスト
リップし、油状の残渣をCH3OH：酢酸エチル1:19〜1:9の
勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかける
と、澄明な油としてエステル遊離塩基が得られた。後者
をエーテル6mlと酢酸エチル2mlに溶かした。エーテル中
の1N−HCl（0.945ml）を加えた。１時間撹拌した後、混
合物をストリップすると二塩酸塩として標記化合物のジ
メチルアミノ酢酸エステルが得られた。
NRMS 484.2016,（遊離塩基の計算値）484.199;分析値:c
58.37,H 5.74,N 4.79;計算値C 58.68,H 5,77,N 4.72 実施例５〜９ 実施例４の方法により、実施例３の標記化合物及び指示
した試薬を、示されるような特性を有する次の他の化合
物に変換した： 5.臭化１−フェニルエチルはシス−６−（１−フェニル
エトキシ）−３−（３−ピリジルオキシ）−４−クロマ
ノールを生成する： 融点 115〜118℃;HRMS 363.1422, 計算値 363.1471;1H−NMR（300MHz、CDCl3）はδ5.03
（s,2H）を含む。
58.37,H 5.74,N 4.79;計算値C 58.68,H 5,77,N 4.72 実施例５〜９ 実施例４の方法により、実施例３の標記化合物及び指示
した試薬を、示されるような特性を有する次の他の化合
物に変換した： 5.臭化１−フェニルエチルはシス−６−（１−フェニル
エトキシ）−３−（３−ピリジルオキシ）−４−クロマ
ノールを生成する： 融点 115〜118℃;HRMS 363.1422, 計算値 363.1471;1H−NMR（300MHz、CDCl3）はδ5.03
（s,2H）を含む。
6.臭化ベンジルヒドリルはシス−６−（ジフェニルメト
キシ）−３−（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノー
ル； 融点 145〜146℃； HRMS 425.1632,計算値 425.1628,分析値C 75.24,H 5.5
2,N 3.19,計算値C 75.15,H 5.53,N 3.25. 塩酸塩;mp 152-155℃；1H−NMR（300MHz,CDCl3）はδC
5.11（s,1H）及び4.97（s,1H）を含む。
キシ）−３−（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノー
ル； 融点 145〜146℃； HRMS 425.1632,計算値 425.1628,分析値C 75.24,H 5.5
2,N 3.19,計算値C 75.15,H 5.53,N 3.25. 塩酸塩;mp 152-155℃；1H−NMR（300MHz,CDCl3）はδC
5.11（s,1H）及び4.97（s,1H）を含む。
7.臭化１−（２−ナフチル）エチルはジアステレオマー
シス−６−［１−（２−ナフチル）エトキシ］−３−
（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノールを生成す
る。
シス−６−［１−（２−ナフチル）エトキシ］−３−
（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノールを生成す
る。
融点 158-159℃;HRMS 413.1579, 計算値 413.1628;1H−NMR（300MHz,CDCl3）はδ1.68
（d,3H,J＝6.4Hz）を含む；そして融点122-124℃;HRMS
413.1770,計算値 413.1628;1H−NMR（300MHz,CDC
l3）はδ1.68（d,3H,J＝6.4Hz）を含む。
（d,3H,J＝6.4Hz）を含む；そして融点122-124℃;HRMS
413.1770,計算値 413.1628;1H−NMR（300MHz,CDC
l3）はδ1.68（d,3H,J＝6.4Hz）を含む。
8.臭化（６−フルオロ−２−ナフチル）メチルはシス−
６−［（６−フルオロ−２−ナフチル）メトキシ］−３
−（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノールを生成す
る： 融点 141-142℃;HRMS 418.1483, 計算値 418.1454;分析値C 71.67,H 4.67,N 3.21,計算
値C 71.93,H 4.83,N 3.36。
６−［（６−フルオロ−２−ナフチル）メトキシ］−３
−（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノールを生成す
る： 融点 141-142℃;HRMS 418.1483, 計算値 418.1454;分析値C 71.67,H 4.67,N 3.21,計算
値C 71.93,H 4.83,N 3.36。
9.臭化（６−メトキシ−２−ナフチル）メチルはシス−
６−［（６−メトキシ−２−ナフチル）メトキシ］−３
−（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノールを生成す
る。
６−［（６−メトキシ−２−ナフチル）メトキシ］−３
−（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノールを生成す
る。
融点 168-169℃;HRMS 429.1533, 計算値 429.1577;分析値C 72.03,H 5.25,N 3.19,計算
値C 72.70,H 5.40,N 3.26。
値C 72.70,H 5.40,N 3.26。
実施例10 ３−（３−ピリジルオキシ）−６−（２−ナフチル）メ
トキシ−４−クロマノールのシス−（−）−及びシス−
（＋）−Ｎα（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプ
トファンエステル 炎で乾燥させたフラスコ内で、実施例４の標記化合物
（2.32g、5.8ミリモル）をCH2Cl2（35mm）と合せた。Ｎ
α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファン
（1.95g、6.7ミリモル）を加えた後、ジメチルアミノピ
リジン（0.818g、6.7ミリモル）そして最後にジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（1.38g、6.7ミリモル）を加え
た。混合物を18時間撹拌し、過してジシクロヘキシル
尿素を回収し、溶出液としてCHCl3：ヘキサン:2−プロ
パノール（63:63:4）を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーに液を直接かけ、より極性の低いジアステレオ
マー標記化合物とより極性の高いジアステレオマー標記
化合物を分離した。極性の低い生成物、1.98gを同じ系
で再度クロマトグラフィーにかけると精製されたシス−
（−）−標記化合物▲［α］25 D▼＝−38.46（CHCl3）
1.56gが得られた。二番目のカラムからの少量のより極
性の高い生成物の画分を一番目のカラムのより極性の高
い生成物の画分と合せ、ストリップするとシス−（＋）
−標記化合物：▲［α］25 D▼＝＋37.12°（CHCl3）2.1
4gが得られた。
トキシ−４−クロマノールのシス−（−）−及びシス−
（＋）−Ｎα（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプ
トファンエステル 炎で乾燥させたフラスコ内で、実施例４の標記化合物
（2.32g、5.8ミリモル）をCH2Cl2（35mm）と合せた。Ｎ
α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファン
（1.95g、6.7ミリモル）を加えた後、ジメチルアミノピ
リジン（0.818g、6.7ミリモル）そして最後にジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（1.38g、6.7ミリモル）を加え
た。混合物を18時間撹拌し、過してジシクロヘキシル
尿素を回収し、溶出液としてCHCl3：ヘキサン:2−プロ
パノール（63:63:4）を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーに液を直接かけ、より極性の低いジアステレオ
マー標記化合物とより極性の高いジアステレオマー標記
化合物を分離した。極性の低い生成物、1.98gを同じ系
で再度クロマトグラフィーにかけると精製されたシス−
（−）−標記化合物▲［α］25 D▼＝−38.46（CHCl3）
1.56gが得られた。二番目のカラムからの少量のより極
性の高い生成物の画分を一番目のカラムのより極性の高
い生成物の画分と合せ、ストリップするとシス−（＋）
−標記化合物：▲［α］25 D▼＝＋37.12°（CHCl3）2.1
4gが得られた。
実施例11 シス−（＋）−６−（２−ナフチル）メトキシ−３−
（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノール 実施例10のシス−（−）標記化合物（1.75g、2.6ミリモ
ル）をメタノール35ml及び1N−NaOH 20mlと合せ、その
混合物を15分間加熱還流し、冷却し、2N−HClで中和
し、メタノールをストリップし、得られた白色の固体を
過して回収し、トルエンから再結晶させると、本標記
化合物639mgが得られた： 融点 180〜181℃;HRMS 399.1436, 計算値 399.1471;▲［α］25 D▼＝＋66.4°（CHC
l3）；分析値C 74.98,H 5.11,N 3.51,計算値C 75.17,H
5.30,N 3.51。
（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノール 実施例10のシス−（−）標記化合物（1.75g、2.6ミリモ
ル）をメタノール35ml及び1N−NaOH 20mlと合せ、その
混合物を15分間加熱還流し、冷却し、2N−HClで中和
し、メタノールをストリップし、得られた白色の固体を
過して回収し、トルエンから再結晶させると、本標記
化合物639mgが得られた： 融点 180〜181℃;HRMS 399.1436, 計算値 399.1471;▲［α］25 D▼＝＋66.4°（CHC
l3）；分析値C 74.98,H 5.11,N 3.51,計算値C 75.17,H
5.30,N 3.51。
この生成物202mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、
エーテル中の1N−HCl 0.51ml（１当量）を加え、濃縮乾
固し、トルエンを加えて再ストリップすることを３回繰
返し、残渣を酢酸エチルで粉砕することにより対応の塩
酸塩の185mgが形成された。融点85℃（脱気）、190℃
（分解）;HRMS 399.1436、計算値 399.1471。
エーテル中の1N−HCl 0.51ml（１当量）を加え、濃縮乾
固し、トルエンを加えて再ストリップすることを３回繰
返し、残渣を酢酸エチルで粉砕することにより対応の塩
酸塩の185mgが形成された。融点85℃（脱気）、190℃
（分解）;HRMS 399.1436、計算値 399.1471。
実施例12 シス−（−）−６−（２−ナフチル）メトキシ−３−
（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノール 実施例11の方法によって、実施例10のシス−（＋）−標
記化合物（2.14g、3.2ミリモル）を本標記化合物848mg
に変換した。融点 180〜181℃；▲［α］25 D▼＝−65.
2°（CHCl3）；分析値C 74.78,H 5.13,N 3.60,計算値C
75.17,H 5.30,N 3.51。
（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノール 実施例11の方法によって、実施例10のシス−（＋）−標
記化合物（2.14g、3.2ミリモル）を本標記化合物848mg
に変換した。融点 180〜181℃；▲［α］25 D▼＝−65.
2°（CHCl3）；分析値C 74.78,H 5.13,N 3.60,計算値C
75.17,H 5.30,N 3.51。
一部（203mg）を同様の方法で塩酸塩186mgに変換した。
融点85℃（脱気）、190℃（分解）。
融点85℃（脱気）、190℃（分解）。
実施例13 ６−ベンジルオキシ−３−（２−メチル−３−ピリジル
オキシ）−４−クロマノン 実施例１の方法により、３−ヒドロキシ−２−メチルピ
ロリジンを本標記化合物に変換した； IR（CHCl3）1697,1486cm-1；1H−NMR（300MH3，CDCl3）
はδ 2.48（s,3H）及び4.6（m,2H）を含んでいる。
オキシ）−４−クロマノン 実施例１の方法により、３−ヒドロキシ−２−メチルピ
ロリジンを本標記化合物に変換した； IR（CHCl3）1697,1486cm-1；1H−NMR（300MH3，CDCl3）
はδ 2.48（s,3H）及び4.6（m,2H）を含んでいる。
実施例14 シス−６−ベンジルオキシ−３−（２−メチル−３−ピ
リジルオキシ）−４−クロマノール 実施例２の方法により、実施例13の標記化合物を本標記
化合物に変換した； 融点 133-134℃、HRMS 363.1410, 計算値 363.1471;分析値C 72.23,H 5.72,N 3.81,計算
値C 72.71,H 5.82,N 3.85。
リジルオキシ）−４−クロマノール 実施例２の方法により、実施例13の標記化合物を本標記
化合物に変換した； 融点 133-134℃、HRMS 363.1410, 計算値 363.1471;分析値C 72.23,H 5.72,N 3.81,計算
値C 72.71,H 5.82,N 3.85。
実施例３の方法によりこの化合物を６−ヒドロキシ−３
−（２−メチル−３−（２−メチル−３−ピリジルオキ
シ）−４−クロマノールに変換し、次に、これを実施例
４〜９の方法により実施例４〜９に対応する６−（置
換）オキシアナローグに変換する。
−（２−メチル−３−（２−メチル−３−ピリジルオキ
シ）−４−クロマノールに変換し、次に、これを実施例
４〜９の方法により実施例４〜９に対応する６−（置
換）オキシアナローグに変換する。
実施例15 シス−７−ベンジルオキシ−３−（３−ピリジルオキ
シ）−４−クロマノール 実施例１の方法により、７−ベンジルオキシ−３−ブロ
モ−４−クロマノンを７−ベンジルオキシ−３−（３−
ピリジルオキシ）−４−クロマノンに変換し、これを実
施例２の方法で本標記化合物に変換した。
シ）−４−クロマノール 実施例１の方法により、７−ベンジルオキシ−３−ブロ
モ−４−クロマノンを７−ベンジルオキシ−３−（３−
ピリジルオキシ）−４−クロマノンに変換し、これを実
施例２の方法で本標記化合物に変換した。
融点73〜75℃;HRMS 349.1302、 計算値 349.1315;1H−NMR（300MHz,CDCl3）はδ 5.04
（s,2H）を含む。
（s,2H）を含む。
実施例16 シス−３−（３−ピリジルオキシ）−７−（２−ナフチ
ル）メトキシ−４−クロマノール 実施例３の方法により、実施例15の標記化合物をシス−
３−（３−ピリジルオキシ）−4,7−クロマンジオール
に変換し、これを実施例４の方法で本標記化合物に変換
した。
ル）メトキシ−４−クロマノール 実施例３の方法により、実施例15の標記化合物をシス−
３−（３−ピリジルオキシ）−4,7−クロマンジオール
に変換し、これを実施例４の方法で本標記化合物に変換
した。
融点 155-158℃;HRMS 399.1484, 計算値 399.1471,分析値C 74.57,H 5.24,N 3.49,計算
値C 75.18,H 5.30,N 3.51。
値C 75.18,H 5.30,N 3.51。
実施例４中の後掲の方法で、本標記化合物を更にそのN,
N−ジメチルグリシンエステル二塩酸塩に変換した。
N−ジメチルグリシンエステル二塩酸塩に変換した。
融点95℃（分解）;HRMS 484.2016, 計算値 484.1999;分析値C 58.37,H 5.74,N 4.79,計算
値C 58.68,H 5.77,N 4.72。
値C 58.68,H 5.77,N 4.72。
実施例17 ６−ベンジルオキシ−３−（３−（メトキシカルボニ
ル）−ベンジリデン）−４−クロマノン ６−ベンジルオキシ−４−クロマノン17g、３−カルボ
メトキシベンズアルデヒド11.3g、ピロリジン14.4g、テ
トラヒドロフラン100ml及びメタノール300mlの混合物を
室温で一晩撹拌した。揮発物質を真空下で蒸発させ粗生
成物を得、これをシリカゲルカラムクトマトグラフィー
にかけジクロロメタンで溶出して精製した。生成物の画
分を合せ、濃縮して油とし、メタノールで粉砕して結晶
化させると標記化合物17.2gが得られた。
ル）−ベンジリデン）−４−クロマノン ６−ベンジルオキシ−４−クロマノン17g、３−カルボ
メトキシベンズアルデヒド11.3g、ピロリジン14.4g、テ
トラヒドロフラン100ml及びメタノール300mlの混合物を
室温で一晩撹拌した。揮発物質を真空下で蒸発させ粗生
成物を得、これをシリカゲルカラムクトマトグラフィー
にかけジクロロメタンで溶出して精製した。生成物の画
分を合せ、濃縮して油とし、メタノールで粉砕して結晶
化させると標記化合物17.2gが得られた。
融点 109-112℃。
実施例18 ６−ヒドロキシ−３−（３−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−クロマノン 実施例17の生成物17g、10％Pd/c触媒1.7g、テトラヒド
ロフラン200ml及びメタノール200mlの混合物をParrシェ
ーカー内、40psigで３時間、水素添加した。過して触
媒を除去し、揮発物を真空下で蒸発させて標記生成物1
0.6gを得た。1H−NMR（アセトン−d6）δ（ppm）:2.65-
3.30（m,3H）,3.80（s,3H）,4.2（dd,J＝4Hz,J＝8Hz,2
H）,6.80−8.30（m,7H）。
ル）−４−クロマノン 実施例17の生成物17g、10％Pd/c触媒1.7g、テトラヒド
ロフラン200ml及びメタノール200mlの混合物をParrシェ
ーカー内、40psigで３時間、水素添加した。過して触
媒を除去し、揮発物を真空下で蒸発させて標記生成物1
0.6gを得た。1H−NMR（アセトン−d6）δ（ppm）:2.65-
3.30（m,3H）,3.80（s,3H）,4.2（dd,J＝4Hz,J＝8Hz,2
H）,6.80−8.30（m,7H）。
実施例19 シス−及びトランス−３−（３−メトキシカルボニルベ
ンジル）クロマン−4,6−ジオール 実施例３の方法により、実施例18の生成物を変換し、ほ
ぼ同じ収率でクロマトグラフィーにかけた本標記生成物
とした。このシス−異性体（融点135〜137℃）はより極
性が低く、トランス−異性体（融点158〜160°）はより
極性が高い;tlc（7:3 CH2Cl2：エーテル）Rfは各々0.2
5及び0.20。
ンジル）クロマン−4,6−ジオール 実施例３の方法により、実施例18の生成物を変換し、ほ
ぼ同じ収率でクロマトグラフィーにかけた本標記生成物
とした。このシス−異性体（融点135〜137℃）はより極
性が低く、トランス−異性体（融点158〜160°）はより
極性が高い;tlc（7:3 CH2Cl2：エーテル）Rfは各々0.2
5及び0.20。
実施例20 シス−３−（３−メトキシカルボニルベンジル）−６−
（２−ナフチル）メトキシ−４−クロマノール 実施例４の方法により、クロマトグラフィーの溶出液と
してCH2Cl2中の３％酢酸エチルを使用し、実施例19のシ
ス型の標記生成物（296mg、0.942ミリモル）を本標記生
成物311mgに変換した。
（２−ナフチル）メトキシ−４−クロマノール 実施例４の方法により、クロマトグラフィーの溶出液と
してCH2Cl2中の３％酢酸エチルを使用し、実施例19のシ
ス型の標記生成物（296mg、0.942ミリモル）を本標記生
成物311mgに変換した。
HRMS 454.2（M+）,141.1（ベース）；1 H−NMR（300MHz,CDCl3）は、δ3.91（s,3H）,5.13（s,
2H）を含む。
2H）を含む。
実施例21 シス−３−（３−カルボキシベンジル）−６−（２−ナ
フチル）メトキシ−４−クロマノール メタノール10ml中の実施例20の標記生成物（302mg、0.6
64ミルモル）溶液に、1N−NaOH 5mlを加えた。45分間還
流した後、真空下でメタノールを除去した。残渣を水で
希釈し、 1N−HClでpHを３とし、酢酸エチルで２回抽出し、有機
層を分離した。これを食塩水で１回洗い、乾燥させ（Na
2SO4）、10mlまで濃縮し、室温で結晶化させた。過に
より本標記化合物172mgが得られた。
フチル）メトキシ−４−クロマノール メタノール10ml中の実施例20の標記生成物（302mg、0.6
64ミルモル）溶液に、1N−NaOH 5mlを加えた。45分間還
流した後、真空下でメタノールを除去した。残渣を水で
希釈し、 1N−HClでpHを３とし、酢酸エチルで２回抽出し、有機
層を分離した。これを食塩水で１回洗い、乾燥させ（Na
2SO4）、10mlまで濃縮し、室温で結晶化させた。過に
より本標記化合物172mgが得られた。
融点 183-184℃；1H−NMR（300MHz,DMSO−d6）はδ5.1
8（s,2H）を含む；分析値C 75.93,H 5.46,計算値C 76.3
4,H 5.49。
8（s,2H）を含む；分析値C 75.93,H 5.46,計算値C 76.3
4,H 5.49。
実施例22 ６−メトキシ−３−（３−ピリジル）メチレン−４−ク
ロマノン メタノール100ml中の６−メトキシ−４−クロマノン20.
0g（0.112モル）及び３−ピリジンカルボアルデヒド18.
09g（0.169モル）の25℃の混合物に、ピロリジン14.1ml
（0.169モル）を加えた。得られた溶液を25℃で60時間
撹拌し、０℃に冷却し、過すると標記生成物17.07g
（57％）が得られた。
ロマノン メタノール100ml中の６−メトキシ−４−クロマノン20.
0g（0.112モル）及び３−ピリジンカルボアルデヒド18.
09g（0.169モル）の25℃の混合物に、ピロリジン14.1ml
（0.169モル）を加えた。得られた溶液を25℃で60時間
撹拌し、０℃に冷却し、過すると標記生成物17.07g
（57％）が得られた。
融点 127-131℃;MS（m/e）267（M+）,238,161,150（10
0％）,135及び107。IR（CHCl3）1671（Ｃ＝０）,1614,1
589及び1566cm-1。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.79（s,OCH3）,5.23（d,J
＝1.5Hz,CH2）,6.86（d,J＝8Hz,C−8H）,7.06（dd,J＝
8,2Hz,C−7H）,7.37（d,J＝1.5Hz,ビニルＨ）,7.36,7.5
8,7.75,8.52及び8.57（多重線,5ArH）。分析値C 71.72,
H 4.85,N 5.16, 計算値C 71.90,H 4.90,H 5.24。
0％）,135及び107。IR（CHCl3）1671（Ｃ＝０）,1614,1
589及び1566cm-1。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.79（s,OCH3）,5.23（d,J
＝1.5Hz,CH2）,6.86（d,J＝8Hz,C−8H）,7.06（dd,J＝
8,2Hz,C−7H）,7.37（d,J＝1.5Hz,ビニルＨ）,7.36,7.5
8,7.75,8.52及び8.57（多重線,5ArH）。分析値C 71.72,
H 4.85,N 5.16, 計算値C 71.90,H 4.90,H 5.24。
実施例23 ６−メトキシ−３−（３−ピリジルメチル）−４−クロ
マノン 酢酸エチル１中の実施例21の標記生成物25.2g（94.4
ミリモル）及び５％Pd/c/50％H2O 2gの混合物を35psig
水素で18時間水素添加した。反応液を珪藻土を通して
過し、酢酸エチルで洗い、液と洗浄液を合せて蒸発さ
せ油とした。この油をジイソプロピルエーテルで粉砕す
ると標記化合物が結晶として得られた。
マノン 酢酸エチル１中の実施例21の標記生成物25.2g（94.4
ミリモル）及び５％Pd/c/50％H2O 2gの混合物を35psig
水素で18時間水素添加した。反応液を珪藻土を通して
過し、酢酸エチルで洗い、液と洗浄液を合せて蒸発さ
せ油とした。この油をジイソプロピルエーテルで粉砕す
ると標記化合物が結晶として得られた。
融点 82-84℃。MS（m/e）269（M+）,252,177,150（100
％）,135,118及び107。IR（CHCl3）1685（Ｃ＝０）,161
8及び1578cm-1。1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.71（dd,
J＝15,10Hz,1CH2Ar）,2.86（m,CH）,3.19（dd,J＝15,6H
z,1CH2Ar）3.75（s,OCH3）,4.07（dd,J＝11,8Hz,1CH
2O）,4.30（dd,J＝11,6Hz,1CH2O）,6.82（d,J＝9Hz,C−
8H）,7.03（dd,J＝9,2Hz,C−7H）,7.10（dd,J＝7,7Hz,C
−5PyrH）,7.27（d,J＝2Hz,C−5H）,7.53（d,J＝7Hz,C
−4PyrH）及び8.45（m,2PyrH）。分析値C 71.31,H 5.5
8,N 5.15,計算値C 71.13,H 5.57,N 5.12。
％）,135,118及び107。IR（CHCl3）1685（Ｃ＝０）,161
8及び1578cm-1。1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.71（dd,
J＝15,10Hz,1CH2Ar）,2.86（m,CH）,3.19（dd,J＝15,6H
z,1CH2Ar）3.75（s,OCH3）,4.07（dd,J＝11,8Hz,1CH
2O）,4.30（dd,J＝11,6Hz,1CH2O）,6.82（d,J＝9Hz,C−
8H）,7.03（dd,J＝9,2Hz,C−7H）,7.10（dd,J＝7,7Hz,C
−5PyrH）,7.27（d,J＝2Hz,C−5H）,7.53（d,J＝7Hz,C
−4PyrH）及び8.45（m,2PyrH）。分析値C 71.31,H 5.5
8,N 5.15,計算値C 71.13,H 5.57,N 5.12。
実施例24 ６−ヒドロキシ−３−（３−ピリジルメチル）−４−ク
ロマノン 実施例23の標記化合物13.75g（51.1ミリモル）濃臭化水
素酸46ml及び酢酸47mlの混合物を10時間加熱還流し、次
に25℃で12時間撹拌した。反応液を氷水470mlに注ぎ、
固体の重炭酸ナトリウムでpHを7.5〜８に調整した。形
成された沈澱を30分間撹拌し、過し、水洗し、真空下
で乾燥させると標記化合物11.79g（90％）が得られた。
ロマノン 実施例23の標記化合物13.75g（51.1ミリモル）濃臭化水
素酸46ml及び酢酸47mlの混合物を10時間加熱還流し、次
に25℃で12時間撹拌した。反応液を氷水470mlに注ぎ、
固体の重炭酸ナトリウムでpHを7.5〜８に調整した。形
成された沈澱を30分間撹拌し、過し、水洗し、真空下
で乾燥させると標記化合物11.79g（90％）が得られた。
融点 163-166℃;MS（m/e）255（M+,100％）241,163,13
6,120及び108。IR（KBr）1687（Ｃ＝０）,1625,1598及
び1582cm-1。1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.69（dd,
J＝11,17Hz,1CH2Ar）,3.10（m,CH及び１CH2Ar）,4.11
（dd,J＝11,11Hz,1OCH2）,4.27（dd,J＝11,5Hz,1OC
H2）,6.85（d,J＝8Hz,C−8H）,6.98（dd,J＝8,2Hz,C−7
H）,7.07（d,J＝2Hz,C−５ Ｈ）,7.31（dd,J＝9,8Hz,C
−5PyrH）7.67（d,J＝8Hz,C−4PyrH）,8.42（m,2PyrH）
及び9.48（s,OH）；分析値C 69.39,H 5.08,N 5.37,計算
値（1/4H2O）C 69.35,H 5.24,N 5.39。
6,120及び108。IR（KBr）1687（Ｃ＝０）,1625,1598及
び1582cm-1。1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:2.69（dd,
J＝11,17Hz,1CH2Ar）,3.10（m,CH及び１CH2Ar）,4.11
（dd,J＝11,11Hz,1OCH2）,4.27（dd,J＝11,5Hz,1OC
H2）,6.85（d,J＝8Hz,C−8H）,6.98（dd,J＝8,2Hz,C−7
H）,7.07（d,J＝2Hz,C−５ Ｈ）,7.31（dd,J＝9,8Hz,C
−5PyrH）7.67（d,J＝8Hz,C−4PyrH）,8.42（m,2PyrH）
及び9.48（s,OH）；分析値C 69.39,H 5.08,N 5.37,計算
値（1/4H2O）C 69.35,H 5.24,N 5.39。
実施例25 シス−３−（３−ピリジル）メチルクロマン−4,6−ジ
オール メタノール（125ml）中の実施例24の標記生成物（6.0
g、0.023モル）及び塩化セリウム七水塩（CeCl3 7H2O;
5.25g、0.0141モル）の混合物を０〜５℃に冷却し、水
素化硼素ナトリウム（0.445g、0.017モル）を３部に分
けて加えた。反応液を室温で30分間撹拌した。次に、真
空下でメタノールを除去し、泡状の残渣を飽和NH4Cl溶
液で処理した後に酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO
4上で乾燥させ、真空下で濃縮させて泡にした。泡をト
ルエンで処理し、次に高真空ポンプに数時間かけた。こ
れを更に２回繰り返すと、本標記化合物（5.7g、94％）
が得られた。MS（m/e）257（M+）,137,120及び101。D2O
交換後の1H−NMR（DMSO−d6）には4.22（d,J＝2Hz,シス
異性体CHOD）及び4.17（d,J＝4Hz,トランス異性体CH
O）。このアッセイからトランス−異性体が約４％混在
することが示された。
オール メタノール（125ml）中の実施例24の標記生成物（6.0
g、0.023モル）及び塩化セリウム七水塩（CeCl3 7H2O;
5.25g、0.0141モル）の混合物を０〜５℃に冷却し、水
素化硼素ナトリウム（0.445g、0.017モル）を３部に分
けて加えた。反応液を室温で30分間撹拌した。次に、真
空下でメタノールを除去し、泡状の残渣を飽和NH4Cl溶
液で処理した後に酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO
4上で乾燥させ、真空下で濃縮させて泡にした。泡をト
ルエンで処理し、次に高真空ポンプに数時間かけた。こ
れを更に２回繰り返すと、本標記化合物（5.7g、94％）
が得られた。MS（m/e）257（M+）,137,120及び101。D2O
交換後の1H−NMR（DMSO−d6）には4.22（d,J＝2Hz,シス
異性体CHOD）及び4.17（d,J＝4Hz,トランス異性体CH
O）。このアッセイからトランス−異性体が約４％混在
することが示された。
実施例26 シス−６−（ジフェニルメトキシ）−３−（３−ピリジ
ルオキシ）−４−クロマノール 無水ジメチルホルムアミド5ml中の実施例25の標記生成
物（250mg、0.972ミリモル）の溶液に臭化ベンズヒドリ
ル（264mg、1.07ミリモル）を加えた。水素化ナトリウ
ム（60％油分散;41mg、1.02ミリモル）を一度で加え、
反応液を16時間撹拌し、次に150mlH2O中に希釈し、酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を合せ、H2Oで２回、食
塩水で１回洗い、乾燥させ（Na2SO4）、ストリップして
0.50gの褐色の油とし、CH2Cl2中２〜５％のCH3OHで勾配
溶出するシリカゲル（90g）フラッシュクロマトグラフ
ィーにかけると標記生成物が268mg得られた。これをイ
ソプロピルエーテル／CH2Cl2から結晶化させると精製さ
れた標記生成物103mgが得られた。
ルオキシ）−４−クロマノール 無水ジメチルホルムアミド5ml中の実施例25の標記生成
物（250mg、0.972ミリモル）の溶液に臭化ベンズヒドリ
ル（264mg、1.07ミリモル）を加えた。水素化ナトリウ
ム（60％油分散;41mg、1.02ミリモル）を一度で加え、
反応液を16時間撹拌し、次に150mlH2O中に希釈し、酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を合せ、H2Oで２回、食
塩水で１回洗い、乾燥させ（Na2SO4）、ストリップして
0.50gの褐色の油とし、CH2Cl2中２〜５％のCH3OHで勾配
溶出するシリカゲル（90g）フラッシュクロマトグラフ
ィーにかけると標記生成物が268mg得られた。これをイ
ソプロピルエーテル／CH2Cl2から結晶化させると精製さ
れた標記生成物103mgが得られた。
融点 169-170℃;HRMS 423.1834, 計算値 423.1836;分析値C 79.07,H 5.64,N 3.35,計算
値C 79.40,H 5.95,N 3.31。
値C 79.40,H 5.95,N 3.31。
実施例27 ３−３−（ピリジルメチル）−６−［１−（２−キノリ
ル）エトキシ］−４−クロマノン 実施例24の標記化合物（1.00g、3.92ミリモル）、メタ
ンスルホン酸１−（２−キノリル）エチル（1.08g、4.3
0ミリモル）、アセトン（4.1ml）及び微細に粉砕した無
水K2CO3（1.68g、12.2ミリモル）の混合物を80℃に17時
間加熱した。得られた溶液を冷却し、溶媒をストリップ
し、残渣を水250mlとCH2Cl2 200mlに取った。水性層を
新しいCH2Cl2 200mlで２回抽出し、有機層を合せ、乾燥
させ（MgSO4）、溶媒をストリップし、溶出液として酢
酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにかけると油として本標記化合物521mgが得られ
た。
ル）エトキシ］−４−クロマノン 実施例24の標記化合物（1.00g、3.92ミリモル）、メタ
ンスルホン酸１−（２−キノリル）エチル（1.08g、4.3
0ミリモル）、アセトン（4.1ml）及び微細に粉砕した無
水K2CO3（1.68g、12.2ミリモル）の混合物を80℃に17時
間加熱した。得られた溶液を冷却し、溶媒をストリップ
し、残渣を水250mlとCH2Cl2 200mlに取った。水性層を
新しいCH2Cl2 200mlで２回抽出し、有機層を合せ、乾燥
させ（MgSO4）、溶媒をストリップし、溶出液として酢
酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにかけると油として本標記化合物521mgが得られ
た。
MS 410（M+）,156（ベース）;HRMS 410.1643;IR（CHC
l3）2966,1686,1484,1284,1074,828cm-1。
l3）2966,1686,1484,1284,1074,828cm-1。
実施例28 シス−及びトンラス−３−（３−ピリジルメチル）−６
−［１−（２−キノリル）エトキシ］−４−クロマノー
ル N2下、０〜５℃のCH3OH 5.6ml中の実施例27の標記化合
物（456mg、1.11ミリモル）溶液にNaBH4（46mg、1.22ミ
リモル）を一度に加えた。撹拌混合物をゆっくりと室温
まで温め、２時間撹拌し、次に真空下で溶媒をストリッ
プし、残渣をCH2Cl2 50ml及び飽和NaCl 50ml中に取り、
層を分離し、水性層を50ml CH2Cl2で２回抽出した。合
せた有機層を乾燥させ（MgSO4）、ストリップして油と
し、溶出液として酢酸エチル：イソプロパノール：ヘキ
サン：CH2Cl（1:1:1:7）を使用するシリカゲルクロマト
グラフィーにかけると、白色固体として本標記化合物の
シス−異性体129mg及び油としてトランス−異性体41mg
が得られた。シス−異性体； 融点67℃で軟化;MS 412（M+）,156（ベース）;IR（CHCl
3）2954,1491,1258,1073,778cm-1。
−［１−（２−キノリル）エトキシ］−４−クロマノー
ル N2下、０〜５℃のCH3OH 5.6ml中の実施例27の標記化合
物（456mg、1.11ミリモル）溶液にNaBH4（46mg、1.22ミ
リモル）を一度に加えた。撹拌混合物をゆっくりと室温
まで温め、２時間撹拌し、次に真空下で溶媒をストリッ
プし、残渣をCH2Cl2 50ml及び飽和NaCl 50ml中に取り、
層を分離し、水性層を50ml CH2Cl2で２回抽出した。合
せた有機層を乾燥させ（MgSO4）、ストリップして油と
し、溶出液として酢酸エチル：イソプロパノール：ヘキ
サン：CH2Cl（1:1:1:7）を使用するシリカゲルクロマト
グラフィーにかけると、白色固体として本標記化合物の
シス−異性体129mg及び油としてトランス−異性体41mg
が得られた。シス−異性体； 融点67℃で軟化;MS 412（M+）,156（ベース）;IR（CHCl
3）2954,1491,1258,1073,778cm-1。
トランス−異性体:MS 412（M+）,156（ベース）；1H−N
MR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）8.24−8.50（m,2H）,
8.17（ｄ、Ｊ＝8.9Hz,1H）,8.10（d,J＝8.7Hz,1H）,7.7
6（d,J＝8.9Hz,1H）,7.69（t,J＝6.9Hz,1H）,7.60（d,J
＝8.8Hz,1H）,7.45-7.56（m,2H）,7.15-7.30（m,1H）,
7.00（d,J＝2.4Hz,1H）,6.75（dd,J＝8.8,2.4Hz,1H）,
6.62（dd,J＝7.7,4.8Hz,1H）,5.60（q,J＝6.6Hz,1H）,
4.36（d,J＝5.6Hz,1H）,4.05（dd,J＝10.8,4.2Hz,1H）,
3.76（dd,J＝10.8,6.6Hz,1H）,2.70（dd,J＝13.2,8.4H
z,1H）,2.46（dd,J＝13.2,9.0Hz,1H）,2.04-2.19（m,1
H）,1.71（d,J＝6.6Hz,1H）。
MR（300MHz,DMSO−d6）δ（ppm）8.24−8.50（m,2H）,
8.17（ｄ、Ｊ＝8.9Hz,1H）,8.10（d,J＝8.7Hz,1H）,7.7
6（d,J＝8.9Hz,1H）,7.69（t,J＝6.9Hz,1H）,7.60（d,J
＝8.8Hz,1H）,7.45-7.56（m,2H）,7.15-7.30（m,1H）,
7.00（d,J＝2.4Hz,1H）,6.75（dd,J＝8.8,2.4Hz,1H）,
6.62（dd,J＝7.7,4.8Hz,1H）,5.60（q,J＝6.6Hz,1H）,
4.36（d,J＝5.6Hz,1H）,4.05（dd,J＝10.8,4.2Hz,1H）,
3.76（dd,J＝10.8,6.6Hz,1H）,2.70（dd,J＝13.2,8.4H
z,1H）,2.46（dd,J＝13.2,9.0Hz,1H）,2.04-2.19（m,1
H）,1.71（d,J＝6.6Hz,1H）。
実施例29 シス−３−（３−ピリジルオキシ）−６−［１−（２−
キノリル）エトキシ］−４−クロマノール 実施例４の方法により、実施例３の標記生成物（270m
g、1.04ミリモル）及びメタンスルホン酸１−（２−キ
ノリル）エチル（394mg、1.57ミリモル）を本標記生成
物に変換し、溶出液としてエーテル中の３％CH3OHを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、ジアスレオアイソマーの約1:1混合物として精製さ
れた標記生成物が得られた。
キノリル）エトキシ］−４−クロマノール 実施例４の方法により、実施例３の標記生成物（270m
g、1.04ミリモル）及びメタンスルホン酸１−（２−キ
ノリル）エチル（394mg、1.57ミリモル）を本標記生成
物に変換し、溶出液としてエーテル中の３％CH3OHを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、ジアスレオアイソマーの約1:1混合物として精製さ
れた標記生成物が得られた。
融点 75-83℃;MS 414（M+）,156（100％）； 分析値C 69.68,H 5.42,N 6.38,計算値C 69.43,H 5.59,N
6.48;IR（CHCl3）2956,1575,1490,1256,1073,830c
m-1。
6.48;IR（CHCl3）2956,1575,1490,1256,1073,830c
m-1。
実施例30 ６−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）
−４−クロマノン トルエン450ml中の３−ジアゾ−６−ベンジルオキシ−
４−クロマノン76g及びｐ−メトキシフェノール76gの溶
液を油浴中で110℃に加熱した。酢酸ロジウム（II）二
量体（225mg）を一度で加えた。窒素の発生が止った後
（５分間）、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希
釈し、10％水酸化ナトリウムで洗滌して過剰のフェノー
ルを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空下で蒸発させると粗生成物が得られた。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけジクロロメタンで
溶出して精製すると、本標記生成物5.5gが得られた。
−４−クロマノン トルエン450ml中の３−ジアゾ−６−ベンジルオキシ−
４−クロマノン76g及びｐ−メトキシフェノール76gの溶
液を油浴中で110℃に加熱した。酢酸ロジウム（II）二
量体（225mg）を一度で加えた。窒素の発生が止った後
（５分間）、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希
釈し、10％水酸化ナトリウムで洗滌して過剰のフェノー
ルを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空下で蒸発させると粗生成物が得られた。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけジクロロメタンで
溶出して精製すると、本標記生成物5.5gが得られた。
融点 98-100℃；1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.85（s,
3H）,4.45-4.65（m,2H）,5.0-5.2（m,3H）,6.5-7.6（m,
12H）。
3H）,4.45-4.65（m,2H）,5.0-5.2（m,3H）,6.5-7.6（m,
12H）。
実施例31 シス−３−（４−メトキシフェノキシ）−4,6−クロマ
ンジオール 実施例３の方法により、実施例30の生成物（5.5g）を本
標記生成物（2.3g）に変換した。
ンジオール 実施例３の方法により、実施例30の生成物（5.5g）を本
標記生成物（2.3g）に変換した。
融点 187〜189℃;HRMS 288.0989, 計算値 288.0998。
実施例32 シス−３−（４−メトキシフェノキシ）−６−［１−
（２−キノリル）エトキシ］−４−クロマノール 実施例29の方法により、クロマトグラフィー溶出液とし
て酢酸エチル：ヘキサン（1:2）を使用して実施例31の
生成物（452mg、1.57ミリモル）を本標記生成物507mgに
変換した。
（２−キノリル）エトキシ］−４−クロマノール 実施例29の方法により、クロマトグラフィー溶出液とし
て酢酸エチル：ヘキサン（1:2）を使用して実施例31の
生成物（452mg、1.57ミリモル）を本標記生成物507mgに
変換した。
融点 58-61℃;MS 443（M+，ベース）;IR（CHCl3）356
1,2930,1603,1492,1240,1032,829cm-1；分析値C 69.68,
H 5.42,N 6.38, 計算値C 69.43,H 5.59,N 6.48。
1,2930,1603,1492,1240,1032,829cm-1；分析値C 69.68,
H 5.42,N 6.38, 計算値C 69.43,H 5.59,N 6.48。
実施例４中の後掲の方法で、本標記生成物をそのN,N−
ジメチルグリシンエステル、二塩酸塩に変換した。
ジメチルグリシンエステル、二塩酸塩に変換した。
融点 81-85℃;MS 528（M+）,156（ベース）;IR（CHC
l3）2950,1646,1492,1166,1019,654cm-1。
l3）2950,1646,1492,1166,1019,654cm-1。
実施例33 ７−メトキシ−３−（３−ピリジル）メチレン−４−ク
ロマノン 実施例22の方法により、７−メトキシ−４−クロマノン
（10g、56ミリモル）と３−ピリジンカルボアルデヒド
（7.8g、73ミリモル）を本標記生成物に変換し、０℃に
冷却することにより反応混合物から直接11.9gを単離し
た。
ロマノン 実施例22の方法により、７−メトキシ−４−クロマノン
（10g、56ミリモル）と３−ピリジンカルボアルデヒド
（7.8g、73ミリモル）を本標記生成物に変換し、０℃に
冷却することにより反応混合物から直接11.9gを単離し
た。
融点 176-178℃;MS 267（M+，ベースピーク）。分析値
C 71.94,H 4.93,N 5.05,計算値C 71.90,H 4.90,N 5.2
4。
C 71.94,H 4.93,N 5.05,計算値C 71.90,H 4.90,N 5.2
4。
実施例34 ７−メトキシ−３−（３−ピリジルメチル）−４−クロ
マノン CH3OH 300ml中の実施例33の標記化合物（12.85g）を10
％Pd/C1.49上、50psigで12時間水素添加した。過して
触媒を回収した。液をストリップして油とし、これを
温かいイソプロピルエーテル200mlで粉砕して標記生成
物を結晶化した（9.89g）。
マノン CH3OH 300ml中の実施例33の標記化合物（12.85g）を10
％Pd/C1.49上、50psigで12時間水素添加した。過して
触媒を回収した。液をストリップして油とし、これを
温かいイソプロピルエーテル200mlで粉砕して標記生成
物を結晶化した（9.89g）。
融点 95-99℃;MS 269（M+）,122（ベース）;IR（CHC
l3）2958,1678,1611,1577,1435,1258,837cm-1。分析値C
70.94,H 5.54,N 5.06, 計算値C 71.13,H 5.57,N 5.12。
l3）2958,1678,1611,1577,1435,1258,837cm-1。分析値C
70.94,H 5.54,N 5.06, 計算値C 71.13,H 5.57,N 5.12。
実施例35 ７−ヒドロキシ−３−（３−ピリジルメチル）−４−ク
ロマノン 実施例24の方法で、実施例34の標記生成物（3.8g）を本
標記生成物（3.37g）に変換した。
ロマノン 実施例24の方法で、実施例34の標記生成物（3.8g）を本
標記生成物（3.37g）に変換した。
融点 181-190℃；分析値C 69.96,H 5.16,N 5.33,0.25H
2Oについての計算値C 69.35,H 5.24,N 5.39。
2Oについての計算値C 69.35,H 5.24,N 5.39。
実施例36 ３−（３−ピリジルメチル）−７−［１−（２−キノリ
ル）エトキシ］−４−クロマノン 実施例29の方法により、クロマトグラフィー溶出液とし
てエーテルを使用し、実施例35の標記生成物（740mg、
2.90ミリモル）を半固体としての本標記生成物650mgに
変換した； MS 410（M+）,156（ベース）;IR（CHCl3）2967,1678,16
07,1437,1246,1213,829cm-1。
ル）エトキシ］−４−クロマノン 実施例29の方法により、クロマトグラフィー溶出液とし
てエーテルを使用し、実施例35の標記生成物（740mg、
2.90ミリモル）を半固体としての本標記生成物650mgに
変換した； MS 410（M+）,156（ベース）;IR（CHCl3）2967,1678,16
07,1437,1246,1213,829cm-1。
実施例37 シス−及びトランス−３−（３−ピリジルメチル）−７
−［１−（２−キノリル）エトキシ］−４−クロマノー
ル 実施例２の方法により、実施例36の標記生成物（1.095
g、2.67ミリモル）を還元して、ジアステレオマー標記
生成物の混合物とした。エーテル中５％CH3OHを使用す
る初回シリカゲルクロマトグラフィーにより２つの白色
の固体が得られた:2つのジアステレオマーシス−異性体
の混合物510mg; 融点73℃（軟化）、84℃（部分的）;MS 412（M+）,156
（ベース）;IR（CHCl3）3592,2955,1618,1498,1073,658
cm-1；及び２つのジアステレオマートランス−異性体の
混合物。
−［１−（２−キノリル）エトキシ］−４−クロマノー
ル 実施例２の方法により、実施例36の標記生成物（1.095
g、2.67ミリモル）を還元して、ジアステレオマー標記
生成物の混合物とした。エーテル中５％CH3OHを使用す
る初回シリカゲルクロマトグラフィーにより２つの白色
の固体が得られた:2つのジアステレオマーシス−異性体
の混合物510mg; 融点73℃（軟化）、84℃（部分的）;MS 412（M+）,156
（ベース）;IR（CHCl3）3592,2955,1618,1498,1073,658
cm-1；及び２つのジアステレオマートランス−異性体の
混合物。
トランス−ジアステレオマーをエーテル30mlとCH2Cl2 1
mlとに溶解し、10mlに濃縮し、18時間放置し、過して
135mgのトランス−ジアステレオマーＡを回収した。
mlとに溶解し、10mlに濃縮し、18時間放置し、過して
135mgのトランス−ジアステレオマーＡを回収した。
融点147-151℃;MS 412（M+）,156（ベース）;IR（CHCl3
3592,2967,1619,1498,1165,1020,660cm-1。
3592,2967,1619,1498,1165,1020,660cm-1。
液をストリップし、残渣を同様の方法で再びクロマト
グラフィーにかけると176mgのトランス−ジアステレオ
マーＢが得られた。
グラフィーにかけると176mgのトランス−ジアステレオ
マーＢが得られた。
融点73°（部分的）,173℃;MS 412（M+）,156（ベー
ス）;IR（CHCl3）3595,2961,1619,1498,1164,1133,659c
m-1。
ス）;IR（CHCl3）3595,2961,1619,1498,1164,1133,659c
m-1。
実施例38 ７−（ジフェニルメトキシ）−３−（３−ピリジルメチ
ル）−４−クロマノン 実施例４の方法により、クロマトグラフィーの溶出液と
してCH2Cl2、次にエーテル中の５％CH3OHを使用して、
臭化ベンズヒドリル（1.16g、4.69ミリモル）と実施例3
5の標記生成物（1.00g、3.92ミリモル）とを変換し、白
色固体として908mgのメタノール粉砕標記生成物を得
た。
ル）−４−クロマノン 実施例４の方法により、クロマトグラフィーの溶出液と
してCH2Cl2、次にエーテル中の５％CH3OHを使用して、
臭化ベンズヒドリル（1.16g、4.69ミリモル）と実施例3
5の標記生成物（1.00g、3.92ミリモル）とを変換し、白
色固体として908mgのメタノール粉砕標記生成物を得
た。
融点45℃（部分的）,100℃;MS 412（M+）,167（ベー
ス）;IR（CHCl3）2959,1677,1608,1575,1436,1200c
m-1。
ス）;IR（CHCl3）2959,1677,1608,1575,1436,1200c
m-1。
実施例39 シス−及びトンラス−７−（ジフェニルメトキシ）−３
−（３−ピリジルメチル）−４−クロマノール 実施例２の方法により、クロマトグラフィーでエーテル
中０〜５％CH3OHの勾配溶出を使用し、実施例38の標記
生成物（908mg、2.15ミリモル）を標記シス−異性体441
mgに変換し、エーテルから再結晶させて更に精製したシ
ス−異性体333mgを得た。
−（３−ピリジルメチル）−４−クロマノール 実施例２の方法により、クロマトグラフィーでエーテル
中０〜５％CH3OHの勾配溶出を使用し、実施例38の標記
生成物（908mg、2.15ミリモル）を標記シス−異性体441
mgに変換し、エーテルから再結晶させて更に精製したシ
ス−異性体333mgを得た。
融点 143-146℃;MS 423（M+）,167（ベース）;IR（CHC
l3）3590,2953,1617,1495,1162,1114cm-1。
l3）3590,2953,1617,1495,1162,1114cm-1。
又、標記トランス−異性体をエーテル：CH2Cl2（1:1）
で粉砕し、更に精製したトランス−異性体133mgを得
た。
で粉砕し、更に精製したトランス−異性体133mgを得
た。
融点140-150℃;MS 423（M+）,167（ベース）。
実施例40 ６−ベンジルオキシ−３−（３−（メトキシカルボニ
ル）−ベンジリデン）−４−クロマノン ６−ベンジルオキシ−４−クロマノン17g,3−カルボメ
トキシベンズアルデヒド11.3g,ピロリジン14.4g,テトラ
ヒドロフラン100ml及びメタノール300mlの混合物を室温
で一晩撹拌した。揮発物質を真空下で蒸発させて粗生成
物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけジクロロメタンで溶出して精製した。生成物画分を
合せ、濃縮して油とし、これをメタノールで粉砕して結
晶させ、標記生成物17.2gを得た。
ル）−ベンジリデン）−４−クロマノン ６−ベンジルオキシ−４−クロマノン17g,3−カルボメ
トキシベンズアルデヒド11.3g,ピロリジン14.4g,テトラ
ヒドロフラン100ml及びメタノール300mlの混合物を室温
で一晩撹拌した。揮発物質を真空下で蒸発させて粗生成
物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけジクロロメタンで溶出して精製した。生成物画分を
合せ、濃縮して油とし、これをメタノールで粉砕して結
晶させ、標記生成物17.2gを得た。
融点109-112℃。
実施例41 ６−ヒドロキシ−３−（３−（メトキシカルボニル）ベ
ンジル）−４−クロマノン 実施例40の生成物17g、10％Pd/C触媒1.7g、テトラヒド
ロフラン200ml及びメタノール200mlの混合物をParrシェ
ーカー内40psigで３時間水素添加した。過して触媒を
除去し、揮発物質を真空下で蒸発させ、標記生成物10.6
gを得た。1 H−NMR（アセトン−d6）δ（ppm）:2.65-3.30（m,3
H）,3.80（s,3H）,4.2（dd,J＝4,J＝8,2H）,6.80-8.30
（m,7H）。
ンジル）−４−クロマノン 実施例40の生成物17g、10％Pd/C触媒1.7g、テトラヒド
ロフラン200ml及びメタノール200mlの混合物をParrシェ
ーカー内40psigで３時間水素添加した。過して触媒を
除去し、揮発物質を真空下で蒸発させ、標記生成物10.6
gを得た。1 H−NMR（アセトン−d6）δ（ppm）:2.65-3.30（m,3
H）,3.80（s,3H）,4.2（dd,J＝4,J＝8,2H）,6.80-8.30
（m,7H）。
実施例42 シス−及びトランス−３−（３−（メトキルカルボニ
ル）ベンジル）クロマン−4,6−ジオール メタノール100ml中実施例41の標記生成物4.7gの溶液に
水素化硼素ナトリウム550mgを加えた。反応液を室温で
１時間撹拌し、次に水で急冷した。溶媒を真空下で蒸発
させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。酢酸エチ
ル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ
ると粗生成物混合物が得られた。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけジクロロメタン／エーテルで溶出
して粗生成物混合物を分離すると約1gずつの極性の低い
シス−異性体（融点 135〜137℃）とより極性の高いト
ランス−異性体（融点 158〜160℃）を得た。tlc（7:3
CH2Cl2：エーテル）Rfは各々0.25および0.20であっ
た。
ル）ベンジル）クロマン−4,6−ジオール メタノール100ml中実施例41の標記生成物4.7gの溶液に
水素化硼素ナトリウム550mgを加えた。反応液を室温で
１時間撹拌し、次に水で急冷した。溶媒を真空下で蒸発
させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。酢酸エチ
ル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ
ると粗生成物混合物が得られた。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけジクロロメタン／エーテルで溶出
して粗生成物混合物を分離すると約1gずつの極性の低い
シス−異性体（融点 135〜137℃）とより極性の高いト
ランス−異性体（融点 158〜160℃）を得た。tlc（7:3
CH2Cl2：エーテル）Rfは各々0.25および0.20であっ
た。
実施例43 シス−３−（３−カルボキシベンジル）−６−［１−
（２−キノリル）エトキシ］−４−クロマノール メチルエステルを同時加水分解しながら、クロマトグラ
フィーで溶出液としてエーテル中５％CH3OHを使用し、
実施例29の方法により実施例42の標記生成物（467mg、
1.49ミリモル）を本標記生成物196mgに変換した。
（２−キノリル）エトキシ］−４−クロマノール メチルエステルを同時加水分解しながら、クロマトグラ
フィーで溶出液としてエーテル中５％CH3OHを使用し、
実施例29の方法により実施例42の標記生成物（467mg、
1.49ミリモル）を本標記生成物196mgに変換した。
融点 70-73℃（部分的）;MS 455（M+−１）,156（ベー
ス）;IR（CHCl3）2923,1672,1490,1262,1195,1076,830c
m-1。
ス）;IR（CHCl3）2923,1672,1490,1262,1195,1076,830c
m-1。
製造例１ ４−（２−シアノメトキシ）アニソール ４−メトキシフェノール（248g）,KOH（5.6g）及びアク
リロニトリル（397ml）をｔ−ブタノール１に溶解
し、撹拌しながら75℃に５時間加熱した。次に、混合物
を室温まで冷却し、真空下でストリップして固体残渣と
し、これをエーテルに再びパルプ化し、不溶物を過に
より回収した。この不溶物を2lの酢酸エチルに取り、各
１の水、飽和NaHCO3及び飽和NaClで順次洗い、MgSO4
上で乾燥させ、再びストリップして、精製した標記生成
分199.4gを得た。
リロニトリル（397ml）をｔ−ブタノール１に溶解
し、撹拌しながら75℃に５時間加熱した。次に、混合物
を室温まで冷却し、真空下でストリップして固体残渣と
し、これをエーテルに再びパルプ化し、不溶物を過に
より回収した。この不溶物を2lの酢酸エチルに取り、各
１の水、飽和NaHCO3及び飽和NaClで順次洗い、MgSO4
上で乾燥させ、再びストリップして、精製した標記生成
分199.4gを得た。
融点 62-64℃。
製造例２ ６−メトキシ−４−クロマノン 製造例１の標記生成物（199g）を水240ml及び濃HCl 480
mlと合せ、一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷
却し、過して固体を回収した。この固体を酢酸エチル
2lに取り、水200mlで洗い、MgSO4上で乾燥させ、真空下
でストリップして、融点105〜107℃の中間体３−（４−
メトキシフェノキシ）プロピオン酸195gを得た。これ
を、75℃に維持した熱い撹拌ポリリン酸600mlに加え、
混合物を２時間撹拌した。温度は最初の30分間に亘り最
高89℃まで上昇し、次いで75℃の浴温度に低下した。反
応混合物を3.2lの氷水で急冷し、1.2lの酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を各600mlの水、飽和NaHCO3及び飽
和NaClで順次抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ストリップ
して180gの固体とし、これを400mlのCH2Cl2に取り、活
性炭で処理し、再度ストリップして同様な量の固体を得
た。これをイソプピルエーテルから再結晶させると精製
された標記生成物120g（融点46〜48℃）が得られた。こ
れは市販品と同じであった。
mlと合せ、一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷
却し、過して固体を回収した。この固体を酢酸エチル
2lに取り、水200mlで洗い、MgSO4上で乾燥させ、真空下
でストリップして、融点105〜107℃の中間体３−（４−
メトキシフェノキシ）プロピオン酸195gを得た。これ
を、75℃に維持した熱い撹拌ポリリン酸600mlに加え、
混合物を２時間撹拌した。温度は最初の30分間に亘り最
高89℃まで上昇し、次いで75℃の浴温度に低下した。反
応混合物を3.2lの氷水で急冷し、1.2lの酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を各600mlの水、飽和NaHCO3及び飽
和NaClで順次抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ストリップ
して180gの固体とし、これを400mlのCH2Cl2に取り、活
性炭で処理し、再度ストリップして同様な量の固体を得
た。これをイソプピルエーテルから再結晶させると精製
された標記生成物120g（融点46〜48℃）が得られた。こ
れは市販品と同じであった。
製造例３ ６−ヒドロキシ−４−クロマノン 酢酸290ml及び48％臭化水素酸290ml中の製造例２の生成
物36gの溶液を３時間加熱還流した。反応液を冷却し、
真空下でストリップすると粗生成物が得られ、これを水
（6l）で希釈し、０〜５℃に冷却し、過すると標記生
成物25.7g（80％）が得られた。融点133-136℃。適宜、
溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで生成物を更に精製する。
物36gの溶液を３時間加熱還流した。反応液を冷却し、
真空下でストリップすると粗生成物が得られ、これを水
（6l）で希釈し、０〜５℃に冷却し、過すると標記生
成物25.7g（80％）が得られた。融点133-136℃。適宜、
溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで生成物を更に精製する。
同じ方法で、７−メトキシ−クロマノンを７−ヒドロキ
シ−４−クロマノンに変換した。
シ−４−クロマノンに変換した。
製造例４ ６−ベンジルオキシ−４−クロマノン アセトン150ml中の、製造例３の生成物25g、臭化ベンジ
ル26.5g及び炭酸カリウム28gの混合物を一晩加熱還流し
た。反応液を冷却し、過して炭酸カリウムを除去し
た。液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で
洗った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空下で蒸発させて粗生成物を得、これを塩化メチレン
／ヘキサンから再結晶させて精製し、標記生成物29gを
得た。
ル26.5g及び炭酸カリウム28gの混合物を一晩加熱還流し
た。反応液を冷却し、過して炭酸カリウムを除去し
た。液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で
洗った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空下で蒸発させて粗生成物を得、これを塩化メチレン
／ヘキサンから再結晶させて精製し、標記生成物29gを
得た。
融点 107-108℃。1H−NMR（アセトン−d6）δ（ppm）:
2.7（t,2H）,4.4（t,2H）,5.08（s,2H）,7.2-7.5（m,3
H）。
2.7（t,2H）,4.4（t,2H）,5.08（s,2H）,7.2-7.5（m,3
H）。
同じ方法で、７−ヒドロキシ−４−クロマノンを７−ベ
ンジルオキシ−４−クロマノンに変換した。
ンジルオキシ−４−クロマノンに変換した。
製造例５ ３−ヒドロキシメチレン−６−ベンジルオキシ−４−ク
ロマノン ギ酸エチル168ml及びエタノール3.5mlを含むトルエン1.
7l中の製造例４の生成物172.5gの溶液に50％水素化ナト
リウム66gを何回かに分けて加えた。反応液を室温で１
時間撹拌し、次に氷水1.5lに注ぎ、希塩酸でpH4まで酸
性化した。水性層を酢酸エチル何部かで抽出した。有機
層を合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発
させて粗生成物を得、これをヘキサンで粉砕して水素化
物油を除去した。得られた生成物を放置して結晶させ
た。
ロマノン ギ酸エチル168ml及びエタノール3.5mlを含むトルエン1.
7l中の製造例４の生成物172.5gの溶液に50％水素化ナト
リウム66gを何回かに分けて加えた。反応液を室温で１
時間撹拌し、次に氷水1.5lに注ぎ、希塩酸でpH4まで酸
性化した。水性層を酢酸エチル何部かで抽出した。有機
層を合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発
させて粗生成物を得、これをヘキサンで粉砕して水素化
物油を除去した。得られた生成物を放置して結晶させ
た。
融点82〜85℃。
製造例６ ３−ジアゾ−６−ベンジルオキシ−４−クロマノン トリエチルアミン25.2gを含むジクロロメタン250ml中の
製造例５の標記生成物35.3gの−10℃溶液に、ジクロロ
メタン100ml中トシルアジド24.4gの溶液を滴加した。添
加終了後、反応液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応
混合物を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
下で蒸発させ粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出する
と、生成物21gが得られた。
製造例５の標記生成物35.3gの−10℃溶液に、ジクロロ
メタン100ml中トシルアジド24.4gの溶液を滴加した。添
加終了後、反応液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応
混合物を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
下で蒸発させ粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出する
と、生成物21gが得られた。
融点 100〜103℃；1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:5.02
（d,J＝4.2H）,6.7-7.5（m,10H）。
（d,J＝4.2H）,6.7-7.5（m,10H）。
製造例７ ６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−４−クロマノン エーテル2200ml中製造例６の標記生成物（50.0g、0.197
モル）のスラリーをN2下で０〜５℃に冷却した。臭素
（10.1ml、0.197モル）を15〜20分間かけて滴加し、混
合物を０〜５℃で30分間、次に室温で１時間撹拌した。
混合物を水500mlで２回、食塩水400mlで１回洗い、乾燥
させ（Na2SO4）、ストリップすると標記生成物66.2gが
得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、CH2Cl2：ヘキサン1:1〜3:1で勾配溶出すると、
褐色粉末として本標記生成物42.0gが得られた。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）は5.06（s,2H）,4.6（m,3
H）。m/eM+ 334/332。
モル）のスラリーをN2下で０〜５℃に冷却した。臭素
（10.1ml、0.197モル）を15〜20分間かけて滴加し、混
合物を０〜５℃で30分間、次に室温で１時間撹拌した。
混合物を水500mlで２回、食塩水400mlで１回洗い、乾燥
させ（Na2SO4）、ストリップすると標記生成物66.2gが
得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、CH2Cl2：ヘキサン1:1〜3:1で勾配溶出すると、
褐色粉末として本標記生成物42.0gが得られた。1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）は5.06（s,2H）,4.6（m,3
H）。m/eM+ 334/332。
同じ方法で、７−ベンジルオキシ−４−クロマノンを７
−ベンジルオキシ−３−ブロモ−４−クロマノンに変換
した。
−ベンジルオキシ−３−ブロモ−４−クロマノンに変換
した。
第１図、第２図、第３図はそれぞれ化学式（Ｉ）の化合
物を製造するに際してのフローシートである。
物を製造するに際してのフローシートである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１５ 405/14 ２０９ ２１３ 407/06 407/12 407/14 409/06 409/12 409/14 413/06 413/12 413/14 417/06 417/12 417/14 // Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＣＤ 31/40 ＡＢＳ 31/44 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＢＧ 31/495 ＡＣＬ Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ヒロコ・マサムネ アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト、ノアンク、スプリング・ストリー ト・38 (72)発明者 ローレンス・シヤーマン・メルビン・ジユ ニア アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト、レドヤード、シーベリー・アベニ ユー・７ (56)参考文献 特開 平１−157969（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】式 ［式中、 ＸはCH2又はＯであり、 ＹとY1は一緒になってカルボニル基を形成するか、又は
ＹとY1は別々で、Ｙは水素であり、Y1はヒドロキシ又は
生理学的条件下で加水分解されてヒドロキシ基を形成す
るアシルオキシ基であり； Ｒは芳香族又はヘテロ芳香族炭素を介して結合してお
り、フェニル，ナフチル，ピリジル，キノリル，イソキ
ノリル，ピリダジニル，シノリニル，フタラジニル，ピ
リミジニル，ナフチリジニル，ピロリル,N−［（C1〜
C4）アルキル］ピロリル，インドリル、Ｎ−［（C1〜
C4）アルキル］インドリル，イソインドリル,N−［（C1
〜C4）アルキル］イソインドリル，インドリジニル，ピ
ラゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］ピラゾリル，イン
ダゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］−1H−インダゾリ
ル,2−［（C1〜C4）アルキル］−2H−インダゾリル，イ
ミダゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］イミダゾリル，
ベンズイミダゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］ベンズ
イミダゾリル，フリル，ベンゾフラニル，イソベンゾフ
ラニル，オキサゾリル，ベンゾオキサゾリル，イソオキ
サゾリル，ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル，ベンゾ
［ｄ］イソオキサゾリル，チエニル，ベンゾチオフェニ
ル，イソベンゾチエニル，チアゾリル，ベンゾチアゾリ
ル，イソチアゾリル，ベンゾ［ｃ］イソチアゾリルもし
くはベンゾ［ｄ］イソチアゾリル；又は、ブロモ，クロ
ロ，フルオロ，ヒドロキシ，ヒドロキシメチル，（C1〜
C4）アルキル，（C1〜C4）アルコキシ，カルボキシ，
［（C1〜C4）アルコキシ］カルボニルである同じもしく
は異なる基で炭素がモノ−又はジ−置換されている、又
はトリメチレン，テトラメチメン，−CH2−Ｏ−CH2−も
しくは−Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素が置換されてい
る、又は第三窒素が置換されてＮ−オキシドを形成する
前記基の１つであり；そして R1はフェニル,2−,3−もしくは４−ピリジル,2−,3−,4
もしくは８−キノリル、１−,3−もしくは４−イソキノ
リル,3−もしくは４−ピリダジニル,3−もしくは４−シ
ノリニル,1−フタラジニル,2−もしくは４−ピリミジニ
ル,2−もしくは４−キナゾリニル,2−ピラジニル,2−キ
ノキサリニル,1−,2−もしくは３−インドリジニル,2
−,4−もしくは５−オキサゾリル,2−ベンゾオキサゾリ
ル,3−,4−もしくは５−イソオキサゾリル,5−ベンゾ
［ｃ］イソオキサゾリル,3−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
リル,2−４−もしくは５−チアゾリル,2−ベンゾチアゾ
リル,3−,4−もしくは５−イソチアゾリル,5−ベンゾ
［ｃ］イソチアゾリル,3−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリ
ル,1−［（C1〜C4）アルキル］−２−,4−もしくは５−
イミダゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］−２−ベンズ
イミダゾリル,1−［（C1〜C4）アルキル］−３−,4−も
しくは５−ピラゾリル,2−［（C1〜C4）アルキル］−３
（2H）−インダゾリル，又は１−［（C1〜C4）アルキ
ル］−３（1H）−インダゾリル；或いは、ブロモ，クロ
ロ，フルオロ，（C1〜C4）アルキル，トリフルオロメチ
ル，ヒドロキシ，ヒドロキシメチルもしくは（C1〜C4）
アルコキシである同じ又は異なる置換基で炭素をモノ−
又はジ−置換した、又はトリメチレン，テトラメチレ
ン，−CH2−Ｏ−CH2−もしくは−Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接
する炭素を置換した前記基の一つであり；かつ R2はメチル，フェニル，又はブロモ，クロロ，フルオ
ロ，（C1〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒドロ
キシ，ヒドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキシ
である同じもしくは異なる置換基でモノ−もしくはジ−
置換した、又はトリメチレン，テトラメチレン，−CH2
−Ｏ−CH2−もしくは−Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素を
置換したフェニルであり；或いは、 R1は２−ナフチル又はブロモ，クロロ，フルオロ，（C1
〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒドロキシ，ヒ
ドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキシである同
じもしくは異なる置換基でモノ−もしくはジ−置換され
ている又はトリメチレン，テトラメチレン，−CH2−Ｏ
−CH2−もしくは−Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素が置換
されている２−ナフチルであり；かつ R2は水素，メチル，フェニル又はブロモ，クロロ，フル
オロ，（C1〜C4）アルキル，トリフルオロメチル，ヒド
ロキシ，ヒドロキシメチルもしくは（C1〜C4）アルコキ
シである同じもしくは異なる置換基でモノ−もしくはジ
−置換した、又はトリメチレン，テトラメチレン，−CH
2−Ｏ−CH2−もしくは−Ｏ−CH2−Ｏ−で隣接する炭素
が置換されているフェニルである］の化合物 ； 化合物が塩素性アミン基を含有しているときには、その
薬剤上許容される酸付加塩；又は 化合物がカルボキシ基を含有しているときにはその薬剤
上許容されるカチオン性塩。 - 【請求項２】ＹとY1が一緒になってカルボニル基を形成
する請求項１の化合物。 - 【請求項３】ＹとY1が別々で、Ｙが水素であり、Y1がそ
のアシル部分が天然のＬ−α−アミノ酸のα−アミノア
シル残基， であるアシルオキシ基であり； R3とR4は別々で、各々独立に水素もしくは（C1〜C4）ア
ルキルであり、又はR3とR4が一緒になってそれらが結合
する窒素と共にピロリジン，ピペリジン，ペルヒドロア
ゼピン又はモルホリン環を形成し； ｐは１〜４の整数であり： ｑは１〜３の整数であり； ｒは２〜３の整数であり；そして ｓは１〜３の整数である 請求項１の化合物。 - 【請求項４】アシル部分がN,N−ジメチルグリシルであ
り、Ｒが３−ピリジルであり、ＸがCH2であり、R1が２
−キノリルであり、R2がメチルである請求項３の化合
物。 - 【請求項５】ＹとY1が別々で、Ｙが水素であり、Y1がヒ
ドロキシである請求項１の化合物。 - 【請求項６】式： ［式中、−OH及び−XR基はシスである］を有する請求項
５の化合物。 - 【請求項７】Ｒが３−ピリジルであり、ＸがCH2又はＯ
であり、R1が２−ナフチルかつR2が水素，R1とR2が各々
フェニル，又はR1が２−キノリルかつR2がメチルである
請求項６の化合物。 - 【請求項８】式： ［式中、−OH及び−XR基はシスである］を有する請求項
５の化合物。 - 【請求項９】Ｒが３−ピリジル又は３−カルボキシフェ
ニルであり、ＸがCH2であり、R1が２−キノリルであ
り、R2がメチルである請求項８の化合物。 - 【請求項１０】Ｒが３−ピリジルであり、ＸがＯであ
り、R1が２−ナフチル,7−フルオロ−２−ナフチルもし
くは７−メトキシ−２−ナフチルかつR2が水素、R1が２
−ナフチルかつR2がメチル，又はR1とR2が各々フェニル
である請求項８の化合物。
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