JPH0753748B2 - 抗ウイルス性化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエステル化した５−プロピニルピリジン ヌク
レオシド、その生理学上容認しうる塩、ヌクレオシドお
よび塩を医療に、とりわけウイルス感染症、特にヘルペ
スウイルス感染症の治療または予防に使用する方法、お
よびこれらヌクレオシドおよび塩の製造法に関する。

DNAウイルス群中のヘルペス群ウイルスはヒトにおける
多くのウイルス性疾患の原因となる。この群はヘルペス
シンプレクスウイルス（HSV）、水痘帯状疱疹ウイル
ス（VZV）、サイトメガロウイルス（CMV）、およびEpst
ein-Barrウイルス（EBV）を包含する。

水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）は水痘および帯状疱疹
を起こすヘルペスウイルスである。水痘は免疫をもたな
い宿主に起こる病気の第一次形であり、幼若者において
は発疹および発熱により特徴づけられる温和な病気であ
るのが普通である。帯状疱疹は以前にこのウイルスに感
染した成人に起こる病気の回帰形である。帯状疱疹の臨
床的発現は神経痛、および小水疱性皮疹（これは分布が
片側性であり、皮膚腫瘍性である）により特徴づけられ
る。炎症のひろがりは麻痺あるいは痙攣を起こすに至
る。もし脳膜が侵されるようになると昏睡を起こしう
る。散在性VZV感染症は致命的なことがある。

VZVによる感染症の臨床的発現の再出現は、病気の結果
または、例えば器官移植後の免疫変調療法の結果とし
て、免疫弱化患者にも見られる。病気により免疫弱化し
た患者は、現在後天性免疫不全症候群（エイズ）をもつ
患者のふえつつある中にみられ、その状態は免疫系をひ
どく弱らせ、その患者を時機に合つた感染に羅り易くす
る。

サイトメガロウイルス（CMV）による感染は、耳と肺の
感染症、成長不全あるいはもつと重篤な病的状態、例え
ば小頭症、肝脾腫大症、黄疸、あるいは精神遅滞を蒙む
り易くすることがある。CMV感染は特に免疫弱化を起こ
した個人においては致命的となりうる。Epstein Barrウ
イルス（EBV）は伝染性単球増加症を起こし、上咽頭
癌、免疫増殖性リンパ腫、Burkittリンパ腫、および毛
状白斑症の病原体として示唆されている。

欧州特許第272065号明細書は、１−（β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−５−アルキニルピリジンヌクレオシドお
よびそれらの製薬上容認しうる誘導体の合成ならびに医
療、とりわけヒトのウイルス感染症、例えばヘルペス感
染症の治療または予防における使用法を記載している。

本発明者等は、幾つかのエステル化した５−プロピニル
−置換ピリミジン ヌクレオシドが経口投与に際し有利
な性質をもつことをここに発見した。このことはとりわ
けヒトのウイルス感染症の治療に対しこのヌクレオシド
を医療上特に貴重なものとしている。

従つて、本発明は式I: を有する化合物およびその生理学上容認しうる塩を提供
するものである。式Ｉの化合物は５−（１−プロピニ
ル）−１−（５−Ｏ−トリメチルアセチル−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）ウラシルという名前によつても特徴
づけられる。

上記式Ｉは化合物はそのケト形で描いているが、この化
合物は対応するエノール互変異性形としても存在できる
ことは明らかであろう。以後は「式Ｉの化合物」という
用語はケト形エノール形の両方を包含するように使用す
る。また以後は、式Ｉの化合物およびその生理学上容認
しうる塩類を「本発明化合物」と呼ぶことにする。

本発明化合物についてラツトによる試験を行ない、経口
投与後の尿中回収量を投薬用量の百分率として測定する
ことによりバイオアベイラビリテイーを決定した。尿中
に高濃度で親化合物、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−（１−プロピニル）ウラシルが存在すれば、
それは腸からの吸収が良いことを示す。親化合物と比較
したとき、本発明化合物は６倍より大きい吸収増加を示
した。

本発明化合物のバイオアベイラビリテイーの改善は、同
じ高血漿濃度を達成するために要求される筈の親化合物
用量よりも有意に低用量の本発明化合物の投与によつ
て、血漿中に高濃度の活性親化合物を達成する手段を提
供するものである。これにより、高濃度薬物の反復投与
に関連する副作用あるいは長期にわたる余病併発が有意
に軽減される。

本発明は更に下記の（イ）〜（ハ）を提供する： （イ） 医療、例えば、ウイルス性感染症、とりわけヘ
ルペスウイルス感染症の治療または予防に使用するため
の本発明化合物。

（ロ） ヒトを含めて、ウイルス性感染症、例えばヘル
ペスウイルス感染症をもつ哺乳動物の治療法。この方法
は前記哺乳動物を抗ウイルス有効量の本発明化合物で処
置することからなる。

（ハ） ウイルス性感染症、例えばヘルペスウイルス感
染症の治療または予防のための薬剤製造における本発明
化合物の使用法。

本発明化合物は、水痘・帯状疱疹ウイルス感染症および
その結果生ずる前記臨床的諸症状の治療または予防に特
に応用できる。本発明化合物は水痘および帯状疱疹の治
療に特に有利である。医療に便利に使用できる式Ｉの化
合物の生理学上容認しうる塩類には、生理学上容認しう
る塩基塩、例えば適当な塩基から導かれる塩、例えばア
ルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金
属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩
ならびにNX₄ ⁺（ＸはＣ_１〜４アルキル）塩が含まれる。
生理学上容認されない陰イオンをもつ塩も、生理学上容
認しうる塩の製法に有用な中間体としてまた（または）
非治療用として、例えば容器内研究に使用するために本
発明の範囲内にある。

本発明化合物はヒトを含めて哺乳動物（「受薬者」）へ
処置すべき臨床的状態に適した経路のいずれかにより投
与できる。適当な経路には経口、直腸、鼻、局所（例え
ば口内、舌下を含む）、膣、および非経口（皮下、筋肉
内、静脈内、皮内、くも膜下および硬膜外を含む）が包
含される。特に適当な経路は、例えば受薬者の年令、体
重および性別、ならびに治療すべき症状の性質および軽
重に応じて変化しうる。

ウイルス性感染症の治療または予防に要する本発明化合
物の量は、幾つかの因子、例えば治療すべき症状の軽重
および受薬者が何かによつて左右され、究極的には、主
治医の自由裁量によるであろう。しかし、一般に、各症
状に対して適した有効量は体重１キログラム当り１から
100mg/日の範囲内、最も好ましくは体重１キログラム当
り５から30mg/日の範囲にあるであろう。最適用量は体
重１キログラム当り15mg/日である。この有効量を２
回、３回、４回またはそれ以上に分割した小用量を１日
を通して適用な間隔で投与ですることができる。これら
小用量は、例えば単位剤形当り本発明化合物10から2000
mg、なるべくは20から500mg、最も好ましくは100から40
0mgを含む単位剤形として投与される。別法として、受
薬者の症状がそのように要求するなら、用量を連続点滴
として投与してもよい。

本発明化合物はウイルス感染症の治療または予防のため
に単独で投与してもよいし、あるいは他の治療剤とのコ
ンビネーシヨンとして、例えば他の抗ウイルス性薬剤、
例えばヘルペスウイルス感染症、とりわけHSVそして最
も注目すべきものはHSV（１）変種を含む感染症の治療
に使用される９−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）
グアニン（アシクロビル）と共に、レトロウイルス感染
症、とりわけヒト免疫欠損ウイルス（HIV）感染症の治
療に使用される３′−デオキシ−３′−アジドチミジン
（ジドブジン）あるいは２′,3′−ジデオキシヌクレオ
シド、例えば２′,3′−ジデオキシシチジン、２′,3′
−ジデオキシイノシン、２′,3′−ジデオキシアデノシ
ンあるいは２′,3′−ジデオキシグアノシンと共に、イ
ンターフエロン、とりわけα−インターフエロン、およ
び可溶性タンパク質、例えばCD4、あるいは本発明化合
物と併用したとき有益な治療効果を与える他の薬剤、例
えば鎮痛剤あるいは解熱剤と共に投与してもよい。

本発明化合物は、本発明に係る少なくとも１種の化合物
（「活性成分」）をこれに対する１種以上の製薬上容認
しうる担体および任意に他の治療成分と共に含有してな
る医薬品製剤として提供するのがよい。担体（複数のこ
とがある）は製剤中の他の成分と融和し受薬者に対して
有害でないという意味で（容認しうる）ものでなければ
ならない。

本発明製剤には、前記経路のいずれかによる投与に適し
たものが包含され、これらは調剤分野でよく知られた方
法のいずれかにより調製される単位剤形で便利に提供で
きる。このような方法は、活性成分を１種以上の付属成
分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に製剤
は活性成分を液体担体または微粉砕固体担体あるいは両
方と均一にそして均密に混合し、次に必要に応じ生成物
を成形することにより製造される。

経口投与に適した本発明製剤は個々の単位、例えばカプ
セル、カシエまたは錠剤（各々が予定量の活性成分を含
む）として；粉末または顆粒として；水性液体または非
水性液体中の溶液または懸濁系として；可食フオームあ
るいはホイツプとして；あるいは水中油型乳濁液あるい
は油中水型乳濁液として提供できる。活性成分は大粒丸
剤あるいはペーストとしても提供でき、またはリポソー
ム内に含めることができる。錠剤は任意に１種以上の付
属成分と圧縮または成形することにより製造できる。圧
縮錠剤は自由流動形、例えば粉末または顆粒とした活性
成分を、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈
剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウ
ム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナ
トリウム）、界面活性剤あるいは分散剤と任意に混合し
て、適当な機械で圧縮することにより製造できる。成形
錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合
物を適当な機械で成形することにより、製造できる。こ
れら錠剤は任意に被覆、あるいは刻み目をつけることが
でき、また望む放出特性を得るため、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを種々な割合で使用して活性
成分の緩徐な放出あるいは調節された放出が行なわれる
ように処方でき、あるいは液体へ加えたとき溶けるかま
たは発泡するように処方できる。

カプセルは圧縮した粉末かゆるい粉末を、任意に１種以
上の添加物と共に適当な充填機で充填することにより製
造できる。適当な添加剤の例には結合剤、例えばポビド
ン；ゼラチン、潤滑剤、不活性希釈剤および崩壊剤（例
えば、錠剤の場合のように）含まれる。カプセルはまた
活性成分の緩徐な放出あるいは調節された放出が行なわ
れるように、ペレツトまたは個々の小単位を含むように
処方できる。これは薬剤＋押し出し助剤（例えば、ミク
ロクリスタリンセルロース）＋希釈剤（例えば、乳糖）
からなる加湿混合物を押し出して丸めることにより達成
できる。このようにしてつくられた球状体を半透膜（例
えば、エチルセルロース、Eudragit WE 30D）で被覆し
て持続解放性を得ることができる。

可食フオームまたはホイツプ製剤は、理想的には50〜70
％の食用油、特に植物油、例えばとうもろこし油、落花
生油、ひまわり油、オリーブ油および大豆油;2から10％
の１種以上の界面活性剤、特にレシチン、ポリオール、
ポリオール重合体エステル、例えばグリセリル脂肪酸エ
ステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル（例えば、デカ
グリセロールテトラオレエート）、あるいはソルビタン
脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステアレー
ト）;1〜４％の摂取に適した推進剤、特に圧縮ガス推進
剤、とりわけ窒素、亜酸化窒素または二酸化炭素、また
はガス状炭化水素、とりわけプロパン、ブタンまたはイ
ソブタン;0.5〜30％の１種以上の直径10〜50ミクロンの
範囲の粒径をもつ粘度調節剤、特に粉末化した糖または
コロイド状二酸化ケイ素；および任意に0.5〜１％の１
種以上の適当な無毒性着色剤、フレーバ剤あるいは甘味
剤からなる。活性成分はこのような製剤中に10〜46％、
有利には30％の濃度で存在するのがよい。上記の可食フ
オームまたはホイツプ製剤は、常法により、例えば食用
油、界面活性剤（複数のことがある）、および他の可溶
性成分を混合し、粘度調節剤（複数のことがある）を加
え、そして混合物を混練りして一様な分散系および懸濁
系をつくることにより製造される。活性成分をこの混練
り混合物の中に一様に分散するまで混入する。最後に、
前記混合物を適当な分与容器に計り込んだ後、計量した
量の推進剤を混合物へ添加する。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の感染に対
しては、活性成分を、例えば0.075から20％w/w、なるべ
くは0.2から15％w/w、最も好ましくは0.5から10％w/wの
量で含有する局所用軟膏またはクリームとして製剤を適
用するのがよい。軟膏に処方する場合、活性成分をパラ
フイン系あるいは水混和性軟膏基剤いずれかと共に用い
ることができる。別法として、活性成分を水中油型クリ
ームベースあるいは油中水型ベースと共にクリームに処
方することもできる。

必要に応じ、クリームベースの水相は例えば、少なくと
も40〜45％w/wの多価アルコール、即ち２個以上のヒド
ロキシル基をもつアルコール、例えばプロピレングリコ
ール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビ
トール、グリセリン、およびポリエチレングリコールお
よびその混合物を含むことができる。局所用製剤は、皮
膚その他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を促
進する化合物を含みうる。このような皮膚浸透促進剤の
例にはジメチルスルホキシドおよび関連する類縁体が包
含される。

本発明に係る乳濁系製剤の油相は単に乳化剤（他方、エ
マルジヨンとして知られる）だけを含有してもよいが、
望ましくは少なくとも１種の乳化剤と脂肪または油と、
あるいは脂肪および油の両方との混合物からなるのがよ
い。なるべく親水性乳化剤を安定剤として作用する親油
性乳化剤と一緒に含むのがよい。油および脂肪の両方を
含むことも好ましい。乳化剤（複数のことがある）と安
定剤（複数のことがある）とが一緒に、あるいは後者無
しに、いわゆる乳化ワツクスを構成し、そしてこのワツ
クスは油および（または）脂肪と共にいわゆる乳化軟膏
基剤をつくり上げ、そして後者がクリーム製剤の油相を
形成する。

本発明製剤への使用に適した乳化剤および乳化安定剤に
はTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミ
リスチルアルコール、グリセリルモノ−ステアレートお
よび硫酸ラウリルナトリウムが包含される。

製剤に適した油または脂肪の選択は、望む美容性の達成
に基づく。それは医薬品乳化系製剤に使用されそうな大
抵の油に活性成分が非常に溶けにくいからである。クリ
ームはチユーブまたは他の容器からの洩れを避けるため
に適当なコンシステンシイーをもつ非油性の、他を汚さ
ない。そして洗浄で除くことのできる製品でなければな
らない。直鎖または分枝鎖一塩基性または二塩基性アル
キルエステル、例えば二イソアジペート、イソセチルス
テアレート、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエ
ステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエー
ト、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、
２−エチルヘキシルパルミテートあるいはCrodamol CAP
として知られる分枝鎖エステル配合物を使用でき、終り
の三者が特に適当なエステルである。これらは要求され
る性質により単独で用いることもあれば、組み合わせて
用いることもある。別法として、高融点脂質、例えば白
色軟質パラフインおよび（または）流動パラフインおよ
び他の鉱油も使用できる。

眼への局所投与に適した製剤には点眼剤が包含され、こ
の場合活性成分は適当な担体、とりわけ水性溶媒中に溶
解または懸濁させる。活性成分はこのような製剤中に0.
5から20％、有利なのは0.5から10％、特に約1.5％w/wの
濃度で存在するのがよい。

口内局所投与に適した製剤にはフレーバ添加材料、通常
はシヨ糖およびアラビアゴムまたはトラガンドゴム中に
活性成分を含有するトローチ状；不活性材料、例えばゼ
ラチンおよびグリセリン、あるいはシヨ糖およびアラビ
アゴム中に活性成分を含有するパスチル；および適当な
液体担体中に活性成分を含有するうがい薬が包含され
る。

直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂または高級脂肪アル
コール（例えば、硬質ワツクス、ヨーロツパ薬局方）あ
るいはトリグリセリドおよび飽和脂肪酸（例えば、Wite
psol）からなる適当な基剤を用いた座薬として提供でき
る。

担体が固体できる鼻内投与に適した製剤には、例えば20
から500ミクロンの範囲の粒径をもつ粗粉が包含され、
このものは鼻から吸い込む方法で、即ち鼻に近づけて保
持した粉末容器から鼻道を通して迅速に吸入することに
より投与される。鼻用スプレーまたは点鼻薬としての投
与に適した担体が液体である製剤には活性成分の水性ま
たは油性溶液が含まれる。

膣内投与に適した製剤は活性成分に加えてこの分野で適
当であることが知られている担体を含有するペツサリ
ー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオームま
たはスプレー製剤として提供できる。

非経口投与に適した製剤には、水性および非水性無菌注
射溶液ならびに水性および非水性無菌懸濁系が包含され
る。前者の注射液は酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、およ
び意図した受薬者の血液と製剤を等張にする溶質を含
み、後者の懸濁系は懸濁剤および濃厚化剤を含みうる。
これら製剤は単位用量または多回分用量容器、例えば封
じたアンプルおよびびんに入れて提供でき、そして凍結
乾燥状態で貯蔵できる。この凍結乾燥物は使用直前に例
えば注射用の水といつた無菌液体担体を添加するだけで
済む。即座の注射溶液および懸濁液は前述した種類の無
菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。

特に適当な単位投与製剤は前述したように１日用量ある
いは小用量、あるいはその適当な分割量の活性成分を含
有するものである。

上で個々に述べた成分以外に本発明製剤は、問題にして
いる製剤の型を顧慮してこの分野で常用される他の薬剤
を含みうることは明らかであり、例えば経口投与に適し
た製剤はフレーバ剤を含むことができる。

本発明化合物は同様な化合物の製造に対してこの分野で
公知のいずれかの方法［例は、英国特許第1,601,020号
明細書、欧州特許第61283号および第27065号明細書、あ
るいはRobins M.J.およびBarr,P.J.,J.Org.Chem.（198
3）48、1854〜1862記載の方法を含む］、ならびに後述
する例の中で述べる方法により製造できる。

本発明はまた本発明化合物の製造法も提供するものであ
つて、本法は： A.式II: の化合物を糖部分の５位にトリメチルアセチル基を導入
する働きをする化合物と反応させるか、あるいは B.式III: ［式中、Ｂはプリンまたはプリミジン塩基（５−（１−
プロピニル）ウラシル以外のもの）である］の化合物を
５−（１−プロピニル）ウラシルと反応させ、そして任
意にその後またはこれをと同時に、得られた化合物が式
Ｉの化合物である場合には、これをその塩に変え、ある
いは得られた化合物が塩である場合には、これを異なる
塩にまたは式Ｉの化合物に変えることからなる。

方法Ａに関して説明すると、式Ｉの化合物は式IIの化合
物（後者の製造は欧州特許第272066号明細書に記載され
ている）から、例えば反応溶媒としても役立つピリジン
またはトリエチルアミンといつた塩基存在下で、０°〜
70℃の範囲内の温度、有利な温度としては０°〜30℃、
なるべくは０〜15℃の温度において、適当なアシル化
剤、例えばハロゲン化トリメチルアセチル（例えば、塩
化物）あるいはトリメチル酢酸無水物を使用するアシル
化反応によりつくることができる。アシル化剤対式IIの
化合物の比は約1.2:1w/wがよい。

また、式Ｉの化合物は式IIの化合物から、反応溶媒とし
ても役立つピリジンまたはトリエチルアミンといつた塩
基存在下、トリメチル酢酸の適当なエステル（例えば、
メチルエステル）を使用するエステル交換により製造で
きる。

更にまた、このエステル化反応は、例えばピリジンまた
はジメチルアミドのような溶媒中、カツプリング剤、例
えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下、また任意に触媒塩基、例えば４−ジメチルアミノピ
リジンの存在下で前記アシル化剤を使用して行なうこと
ができる。その後、反応生成物として得られたエステル
は常法により単離できる。

方法Ｂについて説明すると、基Ｂは、例えばホスホリラ
ーゼ酵素といつた酵素をpH5.0〜9.0のリン酸塩存在下、
15°〜90℃、なるべくは40°〜60℃の温度で使用するこ
とにより、５−（１−プロピニル）ウラシルへエステル
化された糖を導入できるプリンまたはピリミジン塩基で
あるのがよい。

本発明に係る塩類は常法により、例えば式IIの化合物と
適当な塩基との反応により対応する塩基塩を生成させ、
続いてアシル化することによりつくりうる。また、塩は
エステル化した化合物を水素化ナトリウムのような塩基
と反応させて対応するナトリウム塩を生成せしめること
によつても製造できる。本発明に係る他の誘導体も常法
により製造できる。

下記の例は本発明を説明するためのものであり、如何な
る仕方においても本発明を制限するものと解釈すべきで
ない。

例１ ５−（１−プロピニル）−１−（５−Ｏ−トリメチルア
セチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１−プロ
ピニル）ウラシル（0.28g、１ミリモル；欧州特許第272
065号明細書記載の方法により合成）を乾燥ピリジン（5
ml）中窒素下に０℃でかきまぜた溶液へ、乾燥ジクロロ
メタン（5ml）中塩化トリメチルアセチル（0.15ml、0.1
4g、1.2ミリモル）の溶液を10分間にわたり滴加した。
混合物を０℃で90分、次に室温で２時間かきまぜた。溶
媒を減圧下に蒸発させ、残留するピリジンをエタノール
（３×25ml）と同時蒸発させることにより油を得た。シ
リカゲルカラム上８％メタノール／ジクロロメタンで溶
離するクロマトグラフイー分離により純粋生成物を得、
これをエーテルとすりまぜて表題化合物として同定され
た白色固体を得た。

融点:204-210℃。

分析 計算値:C−55.74,H−6.011,N−7.65％。

実測値:C−55.95,H−6.006,N−7.525％。

δ（d₆DMSO）11.55（1H,6s,NH）、7.58（1H,s,H−
６）、6.0（1H,d,H−１′）、5.72（1H,d,OH−２′）、
5.62（1H,m,OH−３′）、4.4-4.13（2H,m,H−５′）、
4.08-3.89（3H,m,H−２′,H−３′,H−４）、1.97（3H,
s,C≡CCH₃）、1.19ppm（9H,s,tBu）。

例２ ５−（１−プロピニル）−１−（５−トリメチルアセチ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル 乾燥テトラヒドロフラン（4ml）中水素化ナトリウム
（油中80％w/v懸濁液0.05g、1.66ミリモル、乾燥テトラ
ヒドロフランで数回洗浄）の懸濁液を、水分を完全に排
除しながら乾燥テトラヒドロフラン中５−（１−プロピ
ニル）−１−（５−トリメチルアセチル−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）ウラシル（0.06g、1.64ミリモル）の
かきまぜた溶液へ加えた。１時間後溶媒を蒸発させて必
要なナトリウム塩0.1gを得た。

例Ａ 眼用溶液 活性成分 0.5g 塩化ナトリウム（分析用品等） 0.9g チオメルサール 0.001g 純水 100ml pHを 7.5に調節 例Ｂ 錠剤製剤 成分をポビドンの溶液で湿式粒化し、続いてステアリン
酸マグネシウムを加え、圧縮することにより下記製剤A,
BおよびＣを調製する。

製剤Ａ 製剤Ｂ 製剤Ｃ mg/錠 活性成分 100 乳糖 200 デンプン 50 ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム 4 359 下記製剤ＤおよびＥは混合した成分の直接圧縮によりつ
くる。製剤Ｅに用いた乳糖は直接圧縮型のものである。

製剤Ｄ mg/錠 活性成分 250 前コ化デンプンNF15 150 400 製剤Ｅ mg/錠 活性成分 250 乳糖 150 Avicel 100 500 製剤Ｆ 徐放性製剤 本製剤は成分（下記）をポビドン溶液で湿式粒化し、続
いてステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することに
より調製する。

mg/錠 （イ） 活性成分 500 （ロ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methoc
el K4M Premium） 112 （ハ） 乳糖（英国薬局方） 53 （ニ） ポビドンB.P.C. 28 （ホ） ステアリン酸マグネシウム 7 700 薬剤放出は約６〜８時間にわたつて起こり、12時間後に
終了した。

例Ｃ カプセル製剤 製剤Ａ 上記例Ｂ中の製剤Ｄの未圧縮成分を混合し、二部分硬質
ゼラチンカプセルに詰めることによりカプセル製剤をつ
くる。製剤Ｂ（下記）も同様にしてつくられる。

製剤Ｂ mg/カプセル （イ） 活性成分 250 （ロ） 乳糖（英国薬局方） 143 （ハ） グリコール酸デンプンナトリウム 25 （ニ） ステアリン酸マグネシウム 2 420 製剤Ｃ mg/カプセル （イ） 活性成分 250 （ロ） Macrogol 4000BP 350 600 Macrogol 4000 BPを融かし、活性成分をこの融解物中に
分散し、融解物を二部分硬質ゼラチンカプセルに詰める
ことによりカプセルを調製する。

製剤Ｄ mg/カプセル 活性成分 250 レチシン 100 落花性油 100 450 活性成分をレシチンおよび落花性油中に分散し、この分
散系を軟質の弾力性ゼラチンカプセルに詰めることによ
りカプセルを調製する。

製剤Ｅ 徐放性カプセル 押出機を用いて下記成分（イ）、（ロ）、および（ハ）
を押し出し、続いて押出物を丸めて乾かすことにより次
の徐放性カプセル製剤を調製する。次に乾燥ペレツトを
徐放性の膜（ニ）で被覆し、二部分硬質ゼラチンカプセ
ルに詰める。

mg/カプセル （イ） 活性成分 250 （ロ） ミクロクリスタリンセルロース 125 （ハ） 乳糖（英国薬局方） 125 （ニ） エチルセルロース 13 513 注射用製剤 例Ｄ 活性成分 0.200g 無菌、発熱物質不含リン酸塩緩衝液（pH7.0） 10mlとす
る量 活性成分をリン酸塩緩衝液（35〜40℃）の大部分に溶か
し、次に指定体積まで補充し、無菌ミクロポアフイルタ
ーを通して無菌の10ml黄褐色ガラスびん（型１）中に濾
過し、無菌のふたおよびオーバーシールを用いて封じ
る。

例Ｅ 筋肉内注射剤 活性成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g Glycofurol 75 1.45g 注射用水 3.00mlとする量 活性成分をGlycofurolに溶かす。次にベンジルアルコー
ルを加え、溶解し、水を加えて3mlとする。次に混合物
を無菌ミクロポアフイルターを通して濾過し、無菌3ml
ガラスびん（型１）に封じる。

例Ｆ シロツプ懸濁系 活性成分 0.2500g ソルビトール溶液 1.5000g グリセリン 2.0000g 分散性セルロース 0.0750g 安息香酸ナトリウム 0.0050g フレーバ、ピーチ17.42.3169 0.0125ml 純水 5.0000mlとする量 安息香酸ナトリウムを純水の一部に溶かし、ソルビトー
ル溶液を加える。活性成分を加えて分散させる。グリセ
リンの中にシツクナー（分散性セルロース）を分散させ
る。これら二つの分散系を混合し、純水で必要な量にす
る。

例Ｇ 坐薬 mg/座薬 活性成分（63μｍ） 250 硬質脂肪（英国薬局方）（Witepsol H15-Dynamit NoBe
l） 1770 2020 ＊活性成分は粒子の少なくとも90％が直径63μｍ以下で
ある粉末として使用する。

Witepsol H15の五分の一を水蒸気ジヤケツトつきパン中
最高45℃で融かす。活性成分を200μｍのふるいを通し
てふるい、なめらかな分散系が得られるまで、カツテイ
ングヘツドつきシルバーソンを用いて混合しつつ融解基
剤中に加える。混合物を45℃に保ちつつ、残りのWiteps
ol H15を懸濁系に加え、かきまぜて均一混合物とする。
懸濁系全体を250μｍステンレス鋼ふるいを通過させ、
絶えずかきまぜながら、40℃まで放冷する。38℃から40
℃の温度で、2.02gの混合物を適当なプラスチツク型に
詰める。座薬を室温で放冷する。

例Ｈ ペツサリー mg/ペツサリー 活性成分63μｍ 250 無水ぶどう糖 380 ポテトデンプン 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記成分を直接混合し、得られた混合物の直接圧縮によ
りペツサリーをつくる。

例Ｉ 局所製剤 クリーム 活性成分 5.00 グリセリン 2.00g セトステアリルアルコール 6.75g 硫酸ラウリルナトリウム 0.75g 白色軟質パラフイン 12.50g 流動パラフイン 5.00g クロロクレゾール 0.10g 純水 100.00gとする量 活性化合物を純水とグリセリンとの混合物に溶かし、70
℃に加熱する。残りの成分を合わせて70℃で加熱する。
これらの二つの部分を一緒に加え乳化する。冷却し、容
器に詰める。

経口バイオアベイラビリテイーの測定 Long Evansラツトに例１の化合物または親化合物を50mg
/Kgの用量で胃管により投与した。投与後24時間と48時
間に採尿し、限外濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフ
イーにより分析した。例１の化合物および親化合物の経
口バイオアベイラビリテイーは48時間の採尿時間にわた
り尿中に１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
（１−プロピニル）ウラシル、即ち親化合物として排泄
された量を投与量のパーセントとして表わした。化合物 尿中の回収量（投与量の％） 例１ 64.89 親化合物 9.70 毒性 細胞毒性は細胞生長抑制検定で評価される。96−ウエル
マイクロタイター皿で培養したベロー細胞の亜合流培養
を薬剤の種々な希釈液に暴露し、テトラゾリウム染料
（MTT）の取り込みを用いて複製培養上で細胞の生活力
を毎日測定した。96時間における細胞生活力の50％抑制
に要求される濃度をCCID₅₀で表わす。

例 96時間におけるCCID₅₀（μｍ） １ 477

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: を有する化合物あるいはそのエノール形あるいはその
   塩。
2. 【請求項２】５−（１−プロピニル）−１−（５−Ｏ−
   トリメチルアセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウ
   ラシル。
3. 【請求項３】請求項第１項記載の化合物及び１種以上の
   製薬上容認しうる担体からなる抗ウイルス製剤。
4. 【請求項４】経口投与に適した請求項第３項記載の製
   剤。
5. 【請求項５】錠剤あるいは液体の形にある請求項第４項
   記載の製剤。
6. 【請求項６】製剤は抗ヘルペス製剤あるいは抗水痘・帯
   状疱疹製剤である、請求項第３項記載の抗ウイルス製
   剤。
7. 【請求項７】式I: を有する化合物あるいはそのエノール形あるいはその塩
   の製造法において、 A.式II: を有する化合物を、糖部分の５位にトリメチルアセチル
   基を導入する働きをする化合物と反応させるか、あるい
   は B.式III: 〔式中、Ｂはプリンまたはビリミジン塩基（５−（１−
   プロピニル）ウラシル以外のもの）である〕を有する化
   合物を５−（１−プロピニル）ウラシルと反応させ、そ
   して任意にその後で、あるいはこれと同時に、もし得ら
   れた化合物が式Ｉの化合物である場合には、それをその
   塩に変換し、あるいは得られた化合物が塩である場合に
   はそれを異なる塩または式Ｉの化合物に変換することか
   らなる上記方法。