JPH0753753B2

JPH0753753B2 - タチキニン由来の新規ぺプチドおよび医薬組成物

Info

Publication number: JPH0753753B2
Application number: JP4144566A
Authority: JP
Inventors: − リュックフォシュルジャン; クシアルジクナタリー; デ．モリアンジュラ; パラディノジョゼフ; ボンネジャクリン; ツリオクリストフ
Original assignee: アディールエコンパニー
Priority date: 1991-06-04
Filing date: 1992-06-04
Publication date: 1995-06-07
Anticipated expiration: 2010-06-07
Also published as: ZA924076B; EP0517589B1; EP0517589A3; NZ243000A; DK0517589T3; EP0676411A3; FR2677361B1; DE69216150D1; DE69216150T2; JPH05170794A; GR3022636T3; EP0517589A2; AU652250B2; CA2070331A1; AU1735492A; ATE146792T1; FR2677361A1; ES2098471T3; US5317014A; IE921791A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はタチキニン（ｔａｃｈｙ
ｋｉｎｉｎ）由来の新規ぺプチドおよびプソイドぺプチ
ド、その製造方法およびこれらを含有する医薬組成物に
関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】タチ
キニンはブラディキニンによって生ずる緩慢な収縮とは
反対に、平滑筋繊維の急速収縮を生ずるぺプチドの系統
を形成する。物質Ｐ、ニューロキニンＡおよびニューロ
キニンＢはそれぞれレセプターＮＫ₁，ＮＫ₂およびＮ
Ｋ₃に相当する主要な内在タチキニンを構成する。

【０００３】タチキニンの多数の拮抗ぺプチドは文献に
記載されている。例えば特許ＥＰ−Ａ−３３３１７４号
およびＥＰ−Ａ−３９４９８９号明細書に記載の化合物
はこの事例である。

【０００４】本発明の主題は、これらが新規である事実
とは別に、薬理性の強さのため特に有利であることが示
された合成ぺプチドである。これらはタチキニンに対す
るレセプターに関し強力な拮抗性を有するのみでなく、
特にＮＫ₁レセプター、すなわち物質Ｐに関し選択的で
強烈な性質を有する。これらの性質は特に疼痛、炎症、
胃腸疾病、喘息、アレルギーおよび中枢神経系の疾病の
治療に有用である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は特に一般式
（１）：

【化９】〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一または異り、水素原子、
直鎖または分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₃〜
Ｃ₇）シクロアルキル基またはベンジル基を表わし、Ｂ
は芳香族アミノ酸の残基を表わし、Ａは式のぺプチド残
基：

【化１０】（式中、Ａ₁は結合、残基２−アザバイシクロ〔２．
２．２〕オクタン−３−カルボニル（Ａｂｏ）、ロイシ
ン（Ｌｅｕ）、β−ナフチルアラニン（Ｎａｌ）、トリ
プトフアン（Ｔｒｐ）または基Ｑにより保護されたトリ
プトフアン（Ｔｒｐ（Ｑ））を表わし、Ｑは基 −Ｘ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ′ 式中、Ｘは結合、−ＣＯ−または−ＣＯＯ−を表わし、
ｎは０〜１０の整数であり、Ｒ′は水素、直鎖または分
枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル基、ベンジル、９−フルオ
レニルメチル、−ＮＨ₂−、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ
Ｒ″（Ｒ″＝直鎖または分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル
である、を表わし、Ａ₂はアスパラギン酸残基（Ａｓ
ｐ）またはグルタミン酸残基（Ｇｌｕ）を表わし、Ａ₃
は残基１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボニル（Ｔｉｃ）、２−アザバイシクロ〔２．
２．２〕オクタン−３−カルボニル（Ａｂｏ）、メチル
フェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ニトロ基により保護されたアルギニン（Ａｒｇ
（ＮＯ₂））、６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン（Ｄｈｔ）、スピナシン
（Ｓｐｉ）、４−ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、β−
ナフチルアラニン、（Ｎａｌ）またはプロリン（Ｐｒ
ｏ）を表わし、Ａ₁およびＡ₂間またはＡ₁が結合であ
る場合Ａ₂およびＢ間のぺプチド結合（−ＣＯ−ＮＨ
−）は−ＣＨ₂−ＮＨ−および−ＣＨ₂−Ｓ−のうちか
ら選択したプソイドぺプチド結合により置換できると解
される）、または式のぺプチド残基：Ｐ−Ａ₆−Ａ₅−Ａ₄− （式中、Ａ₄は残基２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボニル（Ａｂｏ）、ロイシン（Ｌｅ
ｕ）またはβ−ナフチルアラニン（Ｎａｌ）を表わし、
Ａ₅は結合または残基フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、β
−ナフチルアラニン（Ｎａｌ）または２−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボニル（Ａｂｏ）を
表わし、Ａ₆は結合または残基トリプトフアン（Ｔｒ
ｐ）、ホルミル基により保護されたトリプトフアン（Ｔ
ｒｐ（ＣＨＯ））、メチル基により保護されたトリプト
フアン（Ｔｒｐ（ＣＨ₃））または２−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボニル（Ａｂｏ）を
表わし、Ｐは水素原子またはベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３−イン
ドリルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニルまたは９
−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のよう
なアミン官能基を保護する基を表わしＡ₅およびＡ₆が
結合でない場合、Ａ₅およびＡ₆間のぺプチド結合（−
ＣＯ−ＮＨ−）は−ＣＨ₂−ＮＨ−および−ＣＨ₂−Ｓ
−のうちから選択したプソイドぺプチド結合により置換
できると解される）を表わす〕に相当する新規ぺプチド
誘導体、その光学的対掌体、ジアステレオイソマーおよ
びエピマーおよびその医薬的に許容しうる酸または塩基
付加塩に関し、ぺプチド配列の各アミノ酸は光学的に純
粋であり、各アミノ酸のα炭素はＤまたはＬ配置のもの
でありうると解される。

【０００６】芳香族アミノ酸残基は特に残基フェニルア
ラニン（Ｐｈｃ）、チロシン（Ｔｙｒ）、１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル（Ｔｉ
ｃ）、トリプトフアン（Ｔｒｐ）、ホルミル基により保
護されたトリプトフアン（Ｔｒｐ（ＣＨＯ））またはピ
リジニルアラニン（Ｐｙａ）を意味すると解される。

【０００７】医薬的に許容しうる酸のうち、非限定的に
引用できるものは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、蓚酸、メタンスルホン
酸および樟脳酸などである。

【０００８】医薬的に許容しうる塩基のうち、非限定的
に引用できるものは水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、トリエチルアミンおよびｔ−ブチルアミンなどであ
る。

【０００９】本発明は式（１）の化合物の製造方法にも
関し、これらは固相逐次合成、酵素的合成、形質転換細
菌の遺伝子のクローニングおよび発現による遺伝合成ま
たはこれら手法の各種組み合せのような異る方法により
得ることができる。

【００１０】本発明のぺプチドは一般に固相また溶液で
製造できる選択的に保護されたぺプチド断片の溶液でカ
ップリングすることにより得られる。固相上でぺプチド
の一般的合成方法はＢ．Ｗ．ＥＲＩＣＫＳＯＮおよび
Ｒ．Ｂ．ＭＥＲＲＩＦＩＥＬＤが記載している（「Ｔｈ
ｅＰｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｓｏｌｉｄ−ＰｈａｓｅＰ
ｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、３版、２５７〜５
２７、１９７６）。

【００１１】特に、本発明化合物の製造方法は合成方法
および大きさおよび化合物の態種に適応した、溶液の断
片のカップリング方法に従う。

【００１２】この方法は光学的に純粋な式（２）のアミ
ド：

【化１１】（式中、Ｂ、Ｒ₁およびＲ₂は式（１）と同じ意味を有
する）を、得ようとする式（１）の化合物に従って、Ｎ
−末端アミン官能基を保護した式（３）または（４）：Ｐ₁−Ａ₁−ＯＨ（３）Ｐ₁−Ａ₄−ＯＨ（４）（式中、Ｐ₁はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−
ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）および９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を表わし、および
Ａ₁およびＡ₂は式（１）と同じ意味を有する）の第２
の光学的に純粋のアミノ酸と、ペアとしてジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール−１−オキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＢＯＰ）またはその他ではジフェニル
ホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のうちから選択したぺプ
チド合成の通例のカップリング試薬の存在下で反応さ
せ、Ｎ−末端アミン機能の選択的脱保護後、得ようとす
る式（１）の誘導体に従ってそれぞれ式（５）および
（６）の化合物：

【化１２】

【化１３】（式中、Ａ₁，Ａ₄，Ｂ，Ｒ₁およびＲ₂は式（１）と
同じ意味を有する）を形成し、

【００１３】式（５）の化合物は、式（７）の化合物：

【化１４】（式中、Ａ₂およびＡ₃は式（１）と同じ意味を有す
る）（式（７）の誘導体は保護された光学的に純粋のア
ミノ酸Ａ₃−ＯＨおよびＡ₂−ＯＨの通例のぺプチドカ
ップリングにより得られるもので、塩基性媒体中で相当
するジケトピペラジンに環化し、脱保護し、精製する）
と、上記ぺプチド合成の通例のカップリング試薬の存在
下で反応させ、式（１）化合物の特別の場合、式（１／
ａ）の化合物：

【化１５】（式中、Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃，Ｂ，Ｒ₁およびＲ₂は式
（１）と同じ意味を有し、基Ａ₁はトリプトフアン残基
を表わす場合、試薬および適当な溶媒、例えば水酸化ナ
トリウムおよび塩化メチレン中の硫酸水素テトラブチル
アンモニウムのような場合好適な溶媒の存在下で、基
Ｑ、例えばＱ−Ｃｌを含有する適当な試薬により任意に
保護できる）を形成し、

【００１４】式（６）の化合物は、式（８）の化合物：Ｐ₁−Ａ₆−Ａ₅−ＯＨ（８）（式中、Ｐ₁は上記と同じ意味を有し、Ａ₅およびＡ₆
は式（１）と同じ意味を有する）（式（８）の誘導体は
保護されたアミノ酸Ａ₅−ＯＨおよびＡ₆−ＯＨの通例
のぺプチドカップリングにより得られるものである）と
上記ぺプチド合成の通例のカップリング試薬の存在下で
反応させ、通例の処理後、式（１）の化合物の特別の場
合、式（１／ｂ）の化合物

【化１６】（式中、Ａ₄，Ａ₅，Ａ₆，Ｂ，Ｒ₁，Ｒ₂およびＰは
式（１）と同じ意味を有し、基Ａ₄はトリプトフアン残
基を表わす場合、任意には基Ｑ、例えばＱ−Ｃｌを含有
する適当な試薬により、試薬および水酸化ナトリウムお
よび塩化メチレン中の硫酸テトラブチルアンモニウムの
ような好適な溶媒の存在下で任意に保護できる）を得、

【００１５】式（１／ａ）または（１／ｂ）の化合物は
通例の精製技術により精製し、必要の場合医薬的に許容
しうる酸または塩基付加塩に転換し、これらがプソイド
ぺプチド結合−ＣＨ₂−ＮＨ−または−ＣＨ₂−Ｓ−を
含む場合上記方法に従って製造し、

【００１６】−ＣＨ₂−ＮＨ−結合の導入はＦＥＨＲＥ
ＮＴＺおよびＣＡＳＴＲＯ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７
６〜６７８、１９８３）記載の技術に従って溶液でアル
デヒドＰ₁−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＨＯ（Ｐ₁はＢｏｃ、Ｆ
ｍｏｃおよびＺのうちから選択した保護基）を製造し、
ＳＡＳＡＫＩおよびＣＯＹ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、８、１
１９〜１２１、１９８８）記載の手法に従って固相で、
または溶液で生長するぺプチド鎖と縮合させることによ
り行ない、−ＣＨ₂−Ｓ−結合の導入は、相当するアル
コールから出発して製造した式Ｐ₁−ＮＨ−ＣＨＲ−Ｃ
Ｈ₂ＳＨのチオールをＣ−末端脱アミノぺプチドブロミ
ドと縮合させることにより行なう、ことを含む。

【００１７】本発明化合物は非常に有利な薬理特性を有
する。これらはＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃レセプター
に関し拮抗性を有するタチキニンレセプターに対し特異
的リガンドである。ＮＫ₁およびＮＫ₃レセプターは疼
痛伝達の調整および脈管透過性の増加に連座する。さら
に、ＮＫ₁レセプターの刺激は過流涎を誘発し、ＮＫ ₂
レセプターの刺激は頻搏、低血圧症および気管支狭窄を
生じ、最後にＮＫ₃レセプターの刺激は徐脈、低血圧症
および末梢血管拡張に続く（Ｄ．ＲＥＧＯＬＩら、ＴＩ
ＰＳ、９、２９０〜２９５、１９８８）。

【００１８】本発明は同様に活性成分として少なくとも
１種の一般式（１）の化合物または１種のその医薬的に
許容しうる酸付加塩をそれ自体で、または１種以上の不
活性、非毒性賦形剤またはビヒクルと組み合せて含有す
る医薬組成物に関する。

【００１９】本発明医薬組成物のうち、特に経口、非経
口または経鼻投与、単一または被覆錠剤、舌下錠剤、サ
シエット、パケット、ゼラチンカプセル、舌下製剤、舐
剤、坐薬、クリーム、軟骨、皮膚用ゲルおよびエアゾル
に適するものを引用できる。

【００２０】用量は患者の年令および体重、不快の性質
および重さおよび投与経路に従って変化する。後者は経
口、経鼻、経腸または非経口でありうる。一般に、用量
は２４時間につき１回以上の処置に対し０．２〜１００
ｍｇの範囲である。

【００２１】

【実施例】次例は本発明を説明するが限定するものでは
ない。なお、例３１〜３７は参考例である。大文字で始
まるアミノ酸の畧語はＬ配置のものである。小文字で始
まるアミノ酸の畧語はＤ配置のものである。文字Ψはか
っこでその性質を示すプソイドペプチド結合の存在を示
す。次の製造により本発明化合物を得ることはできない
が、本発明化合物の製造に有用な中間体を得ることがで
きる。

【００２２】製造Ａ：

【化１７】６０ミリモルのＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨおよび６０ミリモ
ルのメチルベンジルアミンを１５０ｍｌのジメチルホル
ムアミドに溶解する。１００ｍｌのジメチルホルムアミ
ド中の６０ミリモルのヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）および次に４０ｍｌのジメチルホルムアミ
ドに溶解した８０ミリモルのジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）を上記混合物に添加する。室温で１６
時間攪拌を継続する。形成したジシクロヘキシルウレア
の濾過および溶媒の蒸発後、残留物は酢酸エチルにより
採取し、有機相は５％重炭酸ナトリウム溶液、次に硫酸
カリウム溶液、最後に飽和食塩溶液により洗浄する。溶
媒の蒸発後、粗残留物をシリカカラム上でクロマトグラ
フィにより精製する。フェニルアラニンの末端アミン官
能基は得た化合物をトリフルオロ酢酸または酢酸エチル
中のガス状塩酸中で２０分処理して脱保護する。こうし
て予期生成物を塩の形で得る。収量：９２％

【００２３】製造Ｂ：

【化１８】製造Ａで得た５０ミリモルの化合物を５０ミリモルのト
リエチルアミンの存在下で１００ｍｌのジメチルホルム
アミドに溶解する。５０ミリモルのＢｏｃ−ｔｒｐ（Ｃ
ＨＯ）−ＯＨおよび７０ｍｌのジメチルホルムアミド中
の５０ミリモルのＨＯＢＴを含有する溶液を上記混合物
に添加し、次いで３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の
７０ミリモルのＤＣＣを含有する溶液を添加した。全体
は室温で１６時間攪拌を続ける。トリフルオロアセテー
ト形の予期生成物を製造Ａにおけるように単離し、精製
し、脱保護する。収量：７８％

【００２４】例１：

【化１９】工程Ａ：Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｂｏ−ＯＭ
ｅ３５ミリモルのＨ−Ａｂｏ−ＯＭｅ・ＨＣｌを３５ミリ
モルのトリエチルアミンの存在で７０ｍｌのジメチルホ
ルムアミドに溶解する。３５ミリモルのＦｍｏｃ−Ａｓ
ｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨおよび３５ミリモルのＨＯＢＴを
含有する溶液は次に上記混合物に添加し、次いで２０ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中の４２ミリモルのＤＣＣを
含有する溶液を添加する。全体は室温で１４時間攪拌を
続ける。予期生成物は製造Ａにおけるように処理して単
離し、酢酸エチル／ペンタン１：１の混合物を溶離溶媒
として使用してシリカカラム上でクロマトグラフィによ
り精製する。収量：９６％

【００２５】工程Ｂ：

【化２０】上記工程で得た１２ミリモルの化合物を６０ｍｌのジメ
チルホルムアミド／ピペリジン混合物（８０：２０）に
溶解する。全体は室温で１５分攪拌を続ける。冷却およ
び溶媒の蒸発後、予期生成物を得、溶離溶媒として酢酸
エチルを使用してシリカカラム上で精製する。収量：６９％

【００２６】工程Ｃ：

【化２１】上記工程で得た９ミリモルの化合物を８０ｍｌのジクロ
ロメタン／酢酸混合物（５０：５０）に溶解し、全体は
室温で１時間攪拌する。溶媒の蒸発後、残留物はエチル
エーテルにより採取する。予期生成物は沈澱し、濾過し
て単離し、次いで洗浄し、乾燥する。収量：６９％

【００２７】工程Ｄ：

【化２２】製造Ｂで得た１．７ミリモルの化合物を１．７ミリモル
のトリエチルアミンの存在下で１５ｍｌのジメチルホル
ムアミドに溶解する。工程Ｃで得た１．７ミリモルの化
合物および１２ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．７
ミリモルのＨＯＢＴを含有する溶液を上記混合物に添加
し、次いで１ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．８ミ
リモルのＤＣＣを含有する溶液を添加する。全体は室温
で１４時間撹拌を続ける。予期生成物は製造Ａにおける
ように処理して単離し、溶離溶媒としてアセトニトリル
／水／トリフルオロ酢酸混合物（４０：６０：０．２）
を使用してＣ₁₈シリカ上でクロマトグラフィにより精製
する。収量：６４％マススペクトル（ＦＡＢ）ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７１７（分子量：７１６．８）得た生成物の分析は後者を酸加水分解によりアミノ酸に
分解後行ない、得たアミノ酸の定量分析は液体クロマト
グラフィにより行なう。ＡｂｏＡｓｐＰｈｅ＋ｔｒｐ％計算値１１２％測定値１．０９１．０９１．８２

【００２８】次例は例１記載のものと同じ合成方法を使
用して得た。例２：

【化２３】マススペクトル（Ｆａｂ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７１７（分子量：７１６．８）

【００２９】例３：

【化２４】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７３９（分子量：７３８．８）

【００３０】例４：

【化２５】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７１７（分子量：７１６．８）

【００３１】例５：

【化２６】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７１７（分子量：７１６．８）

【００３２】例６：

【化２７】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７３９（分子量：７３８．８）

【００３３】例７：

【化２８】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７４１（分子量：７４０．８）

【００３４】例８：

【化２９】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７８１（分子量：７８０．８）

【００３５】例９：

【化３０】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝６８９（分子量：６８８．８）

【００３６】例１０：

【化３１】トリプトファン保護はトリメチルアミノピリジンの存在
下で（Ｂｏｃ）₂Ｏにより行なった例９記載の化合物。マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７８９（分子量：７８８）

【００３７】例１１：

【化３２】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝６８９（分子量：６８８．８）

【００３８】例１２：

【化３３】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝６９３（分子量：６９２．８）

【００３９】例１３：

【化３４】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝６９３（分子量：６９２．８）

【００４０】次例では、方法は例１におけるものと同じ
であるが、工程Ｄでは製造Ａで得た生成物を使用する。例１４：

【化３５】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝５２７（分子量：５２６．６）

【００４１】例１５：

【化３６】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝５２５（分子量：５２４．６）

【００４２】例１６：

【化３７】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝５２５（分子量：５２４．６）

【００４３】例１７：

【化３８】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝５０３（分子量：５０２．６）

【００４４】例１８：

【化３９】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝５５７（分子量：５５６）

【００４５】例１９：

【化４０】

【００４６】例２０：

【化４１】Ｂｏｅ−Ｔｉｃ−ＯＨの代りにＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを
使用して製造Ａにおけるように得た化合物

【００４７】例２１：

【化４２】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝５０３（分子量：５０２．６）

【００４８】例２２：

【化４３】

【００４９】例２３：

【化４４】

【００５０】例２４：

【化４５】

【００５１】次例は例１の合成を使用して得る。例２５：

【化４６】（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７２９（分子量：７２８．８）

【００５２】例２６：

【化４７】（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７３３（分子量：７３２．８）

【００５３】例２７：

【化４８】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝６０４（分子量：５０３．６）

【００５４】例２８：

【化４９】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝６９０（分子量：６８９．８）

【００５５】例２９：

【化５０】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７０３（分子量：７０２）

【００５６】例３０：

【化５１】例１と同じ方法で合成した化合物、製造Ｂの化合物はＢ
ｏｃ−ｎａｌ−ＯＨから出発して得る。マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７００（分子量：６９９．８５）

【００５７】例３１：

【化５２】工程Ａ：

【化５３】製造Ａで得た３．３ミリモルの化合物（塩酸塩形）およ
び３５ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．３ミリモル
のトリエチルアミンを含有する溶液に、３．３ミリモル
のＢｏｃ−Ａｂｏ−ＯＨ、３．３ミリモルのＨＯＢＴお
よび３．６ミリモルのＤＣＣを添加する。混合物は１８
時間撹拌を続ける。予期生成物は製造Ａのおけるように
処理して単離し、溶離溶媒として酢酸エチルを使用して
シリカカラム上でクロマトグラフィにより精製する。収量：８３％

【００５８】工程Ｂ：

【化５４】工程Ａで得た２．８ミリモルの生成物を酢酸エチル中の
３．２Ｎ塩酸溶液中に導入する。全体は１時間室温で撹
拌を続け、次いで真空濃縮する。残留物はエーテルによ
り採取する。予期生成物は沈澱し、濾過し、エーテルで
洗浄し、乾燥する。収量：５４％

【００５９】工程Ｃ：

【化５５】上記工程で得た１．１３ミリモルの化合物および１２ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中の１．１３ミリモルのトリ
エチルアミンを含有する溶液に、１．１３ミリモルの３
−インドールカルボン酸、１．１３ミリモルのＨＯＢＴ
および１．２４ミリモルのＤＣＣを続けて添加する。混
合物は２４時間撹拌を続ける。予期生成物は製造Ａにお
けるように処理して得、クロマトグラフィにより精製す
る。収量：２３％マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝５４９（分子量：５４８．７）

【００６０】次例は例２４に記載のものと同じ合成方法
を使用して得た。例３２：

【化５６】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７０３（分子量：７０２．９）

【００６１】例３３：

【化５７】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７０３（分子量：７０２．９）

【００６２】例３４：Ｈ−Ｔｒｐ−ψ（ＣＨ₂Ｓ）−Ｐｈｅ−Ａｂｏ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂

【００６３】次の３例はＥｒｉｃｋｓｏｎおよびＭｅｒ
ｒｉｆｉｅｌｄに従って固相合成方法を使用して得た。例３５：Ｈ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｂｏ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂・ＣＦ₃
ＣＯ₂Ｈマススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝６３５
（分子量、塩基を含まず：６３４．８）

【００６４】例３６：Ｚ−Ｐｈｅ−ａｂｏ−Ｔｒｐ−ＮＨ₂ マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝６２２（分子量：６２１．７）

【００６５】例３７：ベンズヒドリルカルボニル−Ａｂｏ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−
ＮＨ₂ マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝６４８（分子量：６４７．８）

【００６６】例３８：

【化５８】工程Ａ：Ｂｏｃ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−ＣＯＯＨ５ｇ（３４．４ミリモル）の７−アミノヘプタン酸を８
０ｍｌのジオキサン／水混合物（４５：３５）に溶解す
る。３４．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを０℃で添加
する。２５ｍｌのジオキサンに予め溶解した８．２７ｇ
（３７．８４ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカルボネー
トを滴加する。一夜撹拌し、１５％硫酸水素カリウム溶
液でｐＨ２に酸性化後、通例の処理後有機相は黄色ゲル
を形成し、エーテル／ペンタン混合物中で白色粉末形に
沈澱する（８．４０ｇ）。収量：１００％

【００６７】工程Ｂ：Ｂｏｃ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−ＣＯＯ−ＮｐＮｐがパラニトロフェニル基を表わす場合。１０ｍｌの
ジクロロメタン中の工程Ａで得た３ｇ（１２．２ミリモ
ル）の化合物に１．８７４ｇ（１３．４ミリモル）のパ
ラ−ニトロフェノール、次いで２．７７５ｇ（１３．５
ミリモル）のＤＣＣを添加する。光から遮蔽して２日撹
拌後、反応の過程で形成した尿素は濾過して除去する。
濃縮有機相をペンタンで処理して３．２３ｇの淡黄色沈
澱を得る。収量：７２％

【００６８】工程Ｃ：

【化５９】４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．９５９ｇ（３．
６３ミリモル）の１８−６クラウンエーテルに、例３３
で得た２．５ｇ（３．６３ミリモル）の化合物、工程Ｂ
で得た１．６６２ｇ（４．５４ミリモル）のジイソプロ
ピルエチルアミンおよび４２２ｍｇの弗化カリウムを添
加する。混合物は光から遮蔽して７０時間撹拌し、次い
で真空濃縮する。反応媒体はエーテル／酢酸エチル混合
物により採取し、次いで有機相を通例的処理し、エーテ
ルにより採取後、灰白色生成物が沈澱する。後者はシリ
カ上でクロマトグラフィ（溶離液クロロホルム／メタノ
ール９７：３）により精製して１．５９ｇの予期生成物
を白色結晶形で得る。収量：４７％

【００６９】工程Ｄ：

【化６０】工程Ｃで得た１．５ｇ（１．６４ミリモル）の保護され
たペプチドを水性塩酸で飽和した１００ｍｌの酢酸エチ
ル溶液に溶解する。室温で１．５時間撹拌後、溶媒を蒸
発し、エーテル中で沈澱させ、逆相分取ＨＰＬＣによ
り、およびアニオン交換樹脂カラム上で精製し、次いで
塩酸塩を形成させ、予期生成物に相当する７２３ｍｇの
灰白色粉末を得る。収量：５２％

【００７０】次の２例は例３８に対し記載したものと同
じ合成方法を使用して行なった。例３９：

【化６１】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７８９（分子量：７８８．９）

【００７１】例４０：

【化６２】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝８０３（分子量：８０２．９）

【００７２】例４１〜４６の化合物は次のように修正し
て例３８のように製造した：溶媒：ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＴＨＦの代りに）粉末水酸化ナト
リウム（クラウンエーテルおよび弗化カリウムの代り
に）アシル化剤：相間移動触媒：テトラブチルアンモニウム
バイサルフェートの存在下で塩化アシル（活性エステル
または無水物の代りに）。例４１：

【化６３】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝８３２（分子量：８３２．０）

【００７３】例４２：

【化６４】塩化メチレンに溶解した例９で得た化合物にｎ−オクタ
ノイルクロリド、微粉水酸化ナトリウムおよびテトラブ
チルアンモニウムハイドロゲンサルフェートを添加して
予期生成物を得る。マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝８１５（分子量：８１５）

【００７４】次例は例４２に対し記載のものと同じ合成
方法を使用して行なった。例４３：

【化６５】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝８２３（分子量：８２２）

【００７５】例４４：

【化６６】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝８２３（分子量：８２２）

【００７６】例４５：

【化６７】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝７３１（分子量：７３０）

【００７７】例４６：

【化６８】マススペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ⁺：ｍ／ｅ＝９１１（分子量：９１１．１）

【００７８】本発明誘導体の薬理学的研究例４７：単離平滑筋に対するバイオアッセイ本発明化合物のニューロキニン拮抗性潜在力を評価する
ために、３つの平滑筋調製物を使用した。ニューロキニ
ンに対するレセプターの１つのタイプに対しすぐれた特
異性を有するとして記載した各これらの調製物は文献に
記載の次の手法に従って行なった： −Ｄ．ＲＥＧＯＬＩら（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，ｉｎｐｒｅｓｓ）によるＮＫ₁
レセプターの研究に対しウサギ大静脈、 −Ｄ．ＲＥＧＯＬＩら（ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，１２５、３７−４４、１９８５）によ
るＮＫ₂レセプターの研究に対し内皮のないウサギ肺動
脈、 −Ｄ．ＲＥＧＯＬＩら（ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，１３４、３２１−３２６、１９８６）
によるＮＫ₃レセプターの研究に対しラットの門脈。本発明化合物の拮抗力はＯ．ＡＲＵＮＬＡＫＳＨＡＮＡ
およびＨ．Ｏ．ＳＣＨＩＬＤ（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，１４、４８〜５８、１９５９）により規
定されたｐＡ₂形で表わす。下記表１に非限定例として
結果を集める。

【表１】本発明化合物はＮＫ₁レセプターに関し強力な拮抗活性
を有し、大体はＮＫ₂およびＮＫ₃レセプターに対しよ
り低い活性を有する。これは特に例２４の化合物の事例
である。

【００７９】例４８：生体内活性。マウスにおけるＥｄ
ｄｙ試験脊髄レベルで疼痛伝達において物質Ｐが連座するので
（Ｍ．ＯＴＳＵＫＡ及びＳ．ＫＯＮＩＳＨＩ、ＴＩＮ
Ｓ、６、３１７−３２０、１９８３）本発明化合物の生
体内薬理学的活性はＮ．Ｂ．ＥＤＤＹら（Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１０７、３８５〜３
９３、１９５３）が始めに記載した熱性痛覚過敏試験に
マウスで研究された。この試験は５５℃に加熱した金属
板上のマウス（ＣＤ，雄、Ｃｈ．Ｒｉｖｅｒ、２５〜３
０ｇ）が前足を舐めることにより測定した熱に対する反
応時間を測定することにある。動物は熱板上に通す５分
前に本発明化合物を静脈内に処置した。各処置バッチ
（１２匹のマウス／バッチ）に対し得た反応時間の平均
は相当する対照バッチの平均と比較した。結果はＥＤ₅₀
として表わし、これは５０％が反応時間を延ばす用量に
相当する。これらの結果は表２に示す。

【表２】本発明化合物はかなりの無痛覚性を有する。例１の化合
物は特にモルヒネよりすぐれた拮抗力を有する。既知の
ものとは異る任意のニューロキニンレセプターに対し作
用しうる本発明化合物の鎮痛活性も特許請求する。

【００８０】医薬組成物例４９：錠剤：１０００錠に対する製剤処方２ｍｇ錠剤例１の化合物２ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ小麦澱粉１０ｇ乳糖１００ｇステアリン酸マグネシウム３ｇタルク３ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＦＡＣＪＣ０７Ｋ 1/06 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＦＡＣＪ (72)発明者ジョゼフパラディノフランス国コンフランサントアノラン，リュデクドリエル４ (72)発明者ジャクリンボンネフランス国パリ，リュシャルコ 19 (72)発明者クリストフツリオフランス国ブローニュスュルセーヌ, リュドゥシリー 120

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１−１）：【化１】〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なり、水素原
子、直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ
_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基またはベンジル基を表わ
し、Ｂは芳香族アミノ酸の残基を表わし、Ａ_１は結合、
残基２−アザバイシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−
カルボニル（Ａｂｏ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、β−ナフ
チルアラニン（Ｎａｌ）、トリプトフアン（Ｔｒｐ）ま
たは基Ｑにより保護されたトリプトフアン（Ｔｒｐ
（Ｑ））を表わし、Ｑは基 −Ｘ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ′ 式中、Ｘは結合、−ＣＯ−または−ＣＯＯ−を表わし、
ｎは０〜１０の整数であり、Ｒ′は水素、直鎖または分
枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基、ベンジル、９−フル
オレニルメチル、−ＮＨ_２−、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ
ＯＲ″（Ｒ″＝直鎖または分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキ
ル）である、を表わし、Ａ_２はアスパラギン酸残基（Ａ
ｓｐ）またはグルタミン酸残基（Ｇｌｕ）を表わし、Ａ
_３は残基１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボニル（Ｔｉｃ）、２−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン−３−カルボニル（Ａｂｏ）、メチル
フェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、アルギニン（Ａｒ
ｇ）、ニトロ基により保護されたアルギニン（Ａｒｇ
（ＮＯ_２））、６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン（Ｄｈｔ）、スピナシン
（Ｓｐｉ）、４−ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、β−
ナフチルアラニン（Ｎａｌ）またはプロリン（Ｐｒｏ）
を表わし、Ａ_１およびＡ_２間またはＡ_１が結合である場
合Ａ_２およびＢ間のペプチド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）は
−ＣＨ_２−ＮＨ−および−ＣＨ_２−Ｓ−のうちから選択
したプソイドペプチド結合により置換できると解され
る〕を有し、ペプチド配列の各アミノ酸は光学的に純粋
であり、各アミノ酸のα炭素はＤまたはＬ配置のもので
ありうる、化合物、その光学的対掌体、ジアステレオイ
ソマーおよびエピマーおよびその医薬的に許容しうる酸
または塩基付加塩。
【請求項２】Ｂは残基フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、
チロシン（Ｔｙｒ）、１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボニル（Ｔｉｃ）、トリプトフア
ン（Ｔｒｐ）、またはホルミル基により保護されたトリ
プトフアン（Ｔｒｐ（ＣＨＯ））、３−ピリジニルアラ
ニン（Ｐｙａ）を表わす請求項１記載の化合物、その光
学的対掌体、ジアステレオイソマーおよびエピマーおよ
びその医薬的に許容しうる酸または塩基付加塩。
【請求項３】【化４】である請求項１記載の化合物、その光学的対掌体、ジア
ステレオイソマーおよびエピマー。
【請求項４】【化６】である請求項１記載の化合物、その光学的対掌体、ジア
ステレオイソマーおよびエピマー。
【請求項５】【化７】である請求項１記載の化合物、その光学的対掌体、ジア
ステレオイソマーおよびエピマーおよびそのアンモニウ
ム塩。
【請求項６】【化８】である請求項１記載の化合物、その光学的対掌体、ジア
ステレオイソマーおよびエピマーおよびそのアンモニウ
ム塩。
【請求項７】請求項１記載の式（１ー１）の化合物の
製造方法において、光学的に純粋な式（２）のアミド：【化１１】（式中、Ｂ、Ｒ_１およびＲ_２は式（１）と同じ意味を有
する）を、Ｎ−末端アミン官能基を保護した式（３）：Ｐ_１−Ａ_１−ＯＨ（３）（式中、Ｐ_１はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−
ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）および９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を表わし、および
Ａ_１は式（１−１）と同じ意味を有する）の第２の光学
的に純粋のアミノ酸と、ペアとしてジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール−１−オキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート（ＢＯＰ）またはその他ではジフェニルホスホ
リルアジド（ＤＰＰＡ）のうちから選択したペプチド合
成の通例のカップリング試薬の存在下で反応させ、Ｎ−
末端アミン機能の選択的脱保護後、式（５）の化合物：【化１２】（式中、Ａ_１，Ｂ，Ｒ_１およびＲ_２は式（１−１）と同
じ意味を有する）を形成し、式（５）の化合物は、式
（７）の化合物：【化１４】（式中、Ａ_２およびＡ_３は式（１−１）と同じ意味を有
する）（式（７）の誘導体は保護された光学的に純粋の
アミノ酸Ａ_３−ＯＨおよびＡ_２−ＯＨの通例のペプチド
カップリングにより得られるもので、塩基性媒体中で相
当するジケトピペラジンに環化し、脱保護し、精製す
る）と、上記ペプチド合成の通例のカップリング試薬の
存在下で反応させ、式（１−１）化合物の特別の場合、
式（１／ａ）の化合物：【化１５】（式中、Ａ_１，Ａ_２，Ａ_３，Ｂ，Ｒ_１およびＲ_２は式
（１−１）と同じ意味を有し、基Ａ_１はトリプトフアン
残基を表わす場合、請求項１で定義された基Ｑを含有す
る適当な試薬により任意に保護できる）を形成し、式
（１／ａ）の化合物は通例の精製技術により精製し、必
要の場合医薬的に許容しうる酸または塩基付加塩に転換
し、これらがプソイドペプチド結合−ＣＨ_２−ＮＨ−ま
たは−ＣＨ_２−Ｓ−を含む場合上記方法に従って製造
し、−ＣＨ_２−ＮＨ−結合の導入は溶液でアルデヒドＰ
_１−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＨＯ（Ｐ_１はＢｏｃ、Ｆｍｏｃお
よびＺのうちから選択した保護基）を製造し、固相で、
または溶液で生長するペプチド鎖と縮合させることによ
り行ない、−ＣＨ_２−Ｓ−結合の導入は、相当するアル
コールから出発して製造した式Ｐ_１−ＮＨ−ＣＨＲ−Ｃ
Ｈ_２ＳＨのチオールをＣ−末端脱アミノペプチドブロミ
ドと縮合させることにより行なう、ことを特徴とする上
記製造方法。
【請求項８】活性成分として請求項１〜６のいずれか
１項に記載の少なくとも１種の化合物をそれだけで、ま
たは１種以上の不活性、非毒性の医薬的に許容しうる賦
形剤またはビヒクルと組み合せて含有し、疼痛、炎症、
胃腸疾病、喘息、アレルギーおよび中枢神経系の疾病の
治療に物質Ｐの拮抗剤として有用な医薬組成物。