JPH075466B2 - ピリドンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する抗菌剤 - Google Patents
ピリドンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する抗菌剤Info
- Publication number
- JPH075466B2 JPH075466B2 JP3359562A JP35956291A JPH075466B2 JP H075466 B2 JPH075466 B2 JP H075466B2 JP 3359562 A JP3359562 A JP 3359562A JP 35956291 A JP35956291 A JP 35956291A JP H075466 B2 JPH075466 B2 JP H075466B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- compound
- acid
- added
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式［１］
【化２】 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体またはその塩を
含有する抗菌剤に関する。本発明の目的は、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対し
て強力な抗菌作用を発揮するとともに、経口的または非
経口的投与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が
高いなどの優れた性質を有する式［１］で表わされる新
規な化合物またはその塩を含有する抗菌剤を提供するこ
とにある。
含有する抗菌剤に関する。本発明の目的は、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対し
て強力な抗菌作用を発揮するとともに、経口的または非
経口的投与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が
高いなどの優れた性質を有する式［１］で表わされる新
規な化合物またはその塩を含有する抗菌剤を提供するこ
とにある。
【０００２】
【従来の技術】従来、ピリドベンゾオキサジン系合成抗
菌剤としてオフロキサシンが広く臨床で用いられている
が、抗菌力においていまだ不十分な面が見られる。その
中で、とりわけ難治性である緑膿菌感染症の治療に対す
る効果は満足すべきものではない。
菌剤としてオフロキサシンが広く臨床で用いられている
が、抗菌力においていまだ不十分な面が見られる。その
中で、とりわけ難治性である緑膿菌感染症の治療に対す
る効果は満足すべきものではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】そのため、緑膿菌を含
むグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌に対しても有効
で広範囲の抗菌スペクトルを有すると同時に、溶解性に
優れ、高い血中濃度を示し、かつ中枢系への作用のない
など安全性の高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。
むグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌に対しても有効
で広範囲の抗菌スペクトルを有すると同時に、溶解性に
優れ、高い血中濃度を示し、かつ中枢系への作用のない
など安全性の高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、式［１］のピ
リドンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する抗菌剤
が、上記の目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、式［１］のピ
リドンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する抗菌剤
が、上記の目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。
【０００５】以下に、本発明を詳細に説明する。式
［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ
基のような塩基性基またはカルボキシル基のような酸性
基における塩を挙げることができる。塩基性基における
塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸または硫酸な
どの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ
酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トル
エンスルホン酸、メシチレンスルホン酸またはナフタレ
ンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基
における塩としては、たとえば、ナトリウムまたはカリ
ウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムまたはマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジル
アミン、Ｎ―ベンジル―β―フェネチルアミン、１―エ
フェナミンまたはＮ，Ｎ´―ジベンジルエチレンジアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができ
る。
［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ
基のような塩基性基またはカルボキシル基のような酸性
基における塩を挙げることができる。塩基性基における
塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸または硫酸な
どの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ
酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トル
エンスルホン酸、メシチレンスルホン酸またはナフタレ
ンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基
における塩としては、たとえば、ナトリウムまたはカリ
ウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムまたはマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジル
アミン、Ｎ―ベンジル―β―フェネチルアミン、１―エ
フェナミンまたはＮ，Ｎ´―ジベンジルエチレンジアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができ
る。
【０００６】また、式［１］の化合物およびその塩にお
いて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互
変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべ
ての異性体を包含し、また、すべての結晶形、溶媒和物
および水和物を包含するものである。
いて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互
変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべ
ての異性体を包含し、また、すべての結晶形、溶媒和物
および水和物を包含するものである。
【０００７】つぎに、式［１］の化合物およびその塩の
製造法について説明する。式［１］の化合物およびその
塩は、たとえば、つぎに示す製造ル―トによって製造す
ることができる。
製造法について説明する。式［１］の化合物およびその
塩は、たとえば、つぎに示す製造ル―トによって製造す
ることができる。
【０００８】
【化３】 「式中、Ｒ1 は、水素原子またはカルボキシル保護基
を；Ｒ1aは、Ｒ１と同様のカルボキシル保護基を；Ｒ２
は、保護されていてもよいアミノ基を示す。」
を；Ｒ1aは、Ｒ１と同様のカルボキシル保護基を；Ｒ２
は、保護されていてもよいアミノ基を示す。」
【０００９】Ｒ１におけるカルボキシル保護基として
は、たとえば、接触還元、化学的還元もしくはその他の
緩和な条件で処理することにより脱離するエステル形成
基、または生体内において容易に脱離するエステル形成
基、または水もしくはアルコールで処理することにより
容易に脱離する有機シリル基、有機リン基もしくは有機
スズ基などの特開昭59−80665号に記載された通常のカ
ルボキシル保護基などが挙げられる。Ｒ2 におけるアミ
ノ基の保護基としては、通常当該分野で使用される保護
基が挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル、ベンジ
ルおよび特開昭59−80665号に記載された通常のアミノ
保護基などが挙げられる。一般式［２］、［３］、
［５］および［６］の化合物並びに式［４］の化合物の
塩としては、式［１］の化合物の塩で説明したと同様の
塩が挙げられる。
は、たとえば、接触還元、化学的還元もしくはその他の
緩和な条件で処理することにより脱離するエステル形成
基、または生体内において容易に脱離するエステル形成
基、または水もしくはアルコールで処理することにより
容易に脱離する有機シリル基、有機リン基もしくは有機
スズ基などの特開昭59−80665号に記載された通常のカ
ルボキシル保護基などが挙げられる。Ｒ2 におけるアミ
ノ基の保護基としては、通常当該分野で使用される保護
基が挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル、ベンジ
ルおよび特開昭59−80665号に記載された通常のアミノ
保護基などが挙げられる。一般式［２］、［３］、
［５］および［６］の化合物並びに式［４］の化合物の
塩としては、式［１］の化合物の塩で説明したと同様の
塩が挙げられる。
【００１０】ついで、各工程について説明する。 (1) 一般式［３］の化合物またはその塩は、一般式
［２］の化合物またはその塩を通常当該分野で知られて
いるケトエステル化反応に付すことによって得ることが
できる。 (a) たとえば、一般式［２］の化合物またはその塩の
カルボキシル基を塩化チオニルのようなハロゲン化剤で
酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリ
ウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反応さ
せ、含水溶媒中、p-トルエンスルホン酸またはトリフル
オロ酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離お
よび脱炭酸反応に付すことによって、一般式［３］の化
合物またはその塩に誘導することができる。酸ハライド
とマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響をおよぼさないものであれば
特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンお
よびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テ
トラヒドロフランおよびジエチルエ―テルなどのエ―テ
ル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミドおよびＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドな
どのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一
種または二種以上混合して使用してもよい。マロン酸ジ
エステルの金属塩の使用量は、一般式［２］の化合物の
酸ハライドに対して、等モル以上、好ましくは、１〜３
倍モルである。この反応は、通常、−50〜100 ℃で、５
分〜30時間実施すればよい。
［２］の化合物またはその塩を通常当該分野で知られて
いるケトエステル化反応に付すことによって得ることが
できる。 (a) たとえば、一般式［２］の化合物またはその塩の
カルボキシル基を塩化チオニルのようなハロゲン化剤で
酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリ
ウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反応さ
せ、含水溶媒中、p-トルエンスルホン酸またはトリフル
オロ酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離お
よび脱炭酸反応に付すことによって、一般式［３］の化
合物またはその塩に誘導することができる。酸ハライド
とマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響をおよぼさないものであれば
特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンお
よびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テ
トラヒドロフランおよびジエチルエ―テルなどのエ―テ
ル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミドおよびＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドな
どのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一
種または二種以上混合して使用してもよい。マロン酸ジ
エステルの金属塩の使用量は、一般式［２］の化合物の
酸ハライドに対して、等モル以上、好ましくは、１〜３
倍モルである。この反応は、通常、−50〜100 ℃で、５
分〜30時間実施すればよい。
【００１１】 (b) 別法として、たとえば、アンゲバ
ンテ・ヘミ・インタ―ナショナル・エディション・イン
・イングリッシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.)第18
巻、第72頁（1979年）に記載の方法に準じて、一般式
［２］の化合物またはその塩のカルボキシル基を、たと
えば、Ｎ，Ｎ´―カルボニルジイミダゾ―ルで活性酸ア
ミドに誘導した後、マロン酸モノエステルのマグネシウ
ム塩と反応させ、一般式［３］の化合物またはその塩を
得ることもできる。活性酸アミドとマロン酸モノエステ
ルのマグネシウム塩との反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、具体的には前述の(1)(a)と同様の溶媒が挙
げられる。Ｎ，Ｎ´―カルボニルジイミダゾ―ルおよび
マロン酸モノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一
般式［２］の化合物またはその塩に対して、それぞれ等
モル以上、好ましくは、１〜２倍モルである。この反応
は、通常、０〜100 ℃、好ましくは、10〜80℃で、５分
〜30時間実施すればよい。
ンテ・ヘミ・インタ―ナショナル・エディション・イン
・イングリッシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.)第18
巻、第72頁（1979年）に記載の方法に準じて、一般式
［２］の化合物またはその塩のカルボキシル基を、たと
えば、Ｎ，Ｎ´―カルボニルジイミダゾ―ルで活性酸ア
ミドに誘導した後、マロン酸モノエステルのマグネシウ
ム塩と反応させ、一般式［３］の化合物またはその塩を
得ることもできる。活性酸アミドとマロン酸モノエステ
ルのマグネシウム塩との反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、具体的には前述の(1)(a)と同様の溶媒が挙
げられる。Ｎ，Ｎ´―カルボニルジイミダゾ―ルおよび
マロン酸モノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一
般式［２］の化合物またはその塩に対して、それぞれ等
モル以上、好ましくは、１〜２倍モルである。この反応
は、通常、０〜100 ℃、好ましくは、10〜80℃で、５分
〜30時間実施すればよい。
【００１２】(2) (a) 一般式［５］の化合物またはその
塩は、一般式［３］の化合物またはその塩に、無水酢酸
中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応さ
せた後、式［４］の化合物またはその塩（光学活性な式
［４］の化合物またはその塩を使用すれば、光学活性な
式［１］のピリドンカルボン酸誘導体へ誘導することが
できる。）を反応させることによって得ることができ
る。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響
をおよぼさないものであれば特に限定されないが、たと
えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族
炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソ
―ル、ジエチレングリコ―ルジエチルエ―テルおよびジ
メチルセロソルブなどのエ―テル類；メタノ―ル、エタ
ノ―ルおよびプロパノ―ルなどのアルコ―ル類；塩化メ
チレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドおよ
びＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並び
にジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙
げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合
して使用してもよい。オルトギ酸メチルまたはオルトギ
酸エチルの使用量は、一般式［３］の化合物またはその
塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは、約１〜
10倍モルである。この反応は、通常、０〜150 ℃、好ま
しくは、50〜150 ℃で、20分〜50時間実施すればよい。
ついで、式［４］の化合物またはその塩を反応させるに
は、この式［４］の化合物またはその塩を、一般式
［３］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用
し、通常、０〜100 ℃、好ましくは、10〜60℃で、20分
〜30時間実施すればよい。
塩は、一般式［３］の化合物またはその塩に、無水酢酸
中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応さ
せた後、式［４］の化合物またはその塩（光学活性な式
［４］の化合物またはその塩を使用すれば、光学活性な
式［１］のピリドンカルボン酸誘導体へ誘導することが
できる。）を反応させることによって得ることができ
る。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響
をおよぼさないものであれば特に限定されないが、たと
えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族
炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソ
―ル、ジエチレングリコ―ルジエチルエ―テルおよびジ
メチルセロソルブなどのエ―テル類；メタノ―ル、エタ
ノ―ルおよびプロパノ―ルなどのアルコ―ル類；塩化メ
チレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドおよ
びＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並び
にジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙
げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合
して使用してもよい。オルトギ酸メチルまたはオルトギ
酸エチルの使用量は、一般式［３］の化合物またはその
塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは、約１〜
10倍モルである。この反応は、通常、０〜150 ℃、好ま
しくは、50〜150 ℃で、20分〜50時間実施すればよい。
ついで、式［４］の化合物またはその塩を反応させるに
は、この式［４］の化合物またはその塩を、一般式
［３］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用
し、通常、０〜100 ℃、好ましくは、10〜60℃で、20分
〜30時間実施すればよい。
【００１３】 (b)別法として、一般式［３］の化合物
またはその塩に、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタ―ルまたはＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドジエ
チルアセタ―ルなどのアセタ―ル類を反応させた後、式
［４］の化合物またはその塩（光学活性な式［４］の化
合物またはその塩を使用すれば、光学活性な式［１］の
ピリドンカルボン酸誘導体へ誘導することができる。）
を反応させて、一般式［５］の化合物またはその塩へ誘
導することもできる。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、具体的には前述の(2)(a)と同様の溶媒が挙
げられる。アセタ―ル類の使用量は、一般式［３］の化
合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、
約1.0 〜5.0 倍モルである。この反応は、通常、０〜
100 ℃、好ましくは、50〜85℃で、20分〜50時間実施す
ればよい。ついで、式［４］の化合物またはその塩を反
応させるには、この式［４］の化合物またはその塩を、
一般式［３］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、０〜100 ℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
またはその塩に、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタ―ルまたはＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドジエ
チルアセタ―ルなどのアセタ―ル類を反応させた後、式
［４］の化合物またはその塩（光学活性な式［４］の化
合物またはその塩を使用すれば、光学活性な式［１］の
ピリドンカルボン酸誘導体へ誘導することができる。）
を反応させて、一般式［５］の化合物またはその塩へ誘
導することもできる。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、具体的には前述の(2)(a)と同様の溶媒が挙
げられる。アセタ―ル類の使用量は、一般式［３］の化
合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、
約1.0 〜5.0 倍モルである。この反応は、通常、０〜
100 ℃、好ましくは、50〜85℃で、20分〜50時間実施す
ればよい。ついで、式［４］の化合物またはその塩を反
応させるには、この式［４］の化合物またはその塩を、
一般式［３］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、０〜100 ℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
【００１４】(3) 一般式［６］の化合物またはその塩
は、一般式［５］の化合物またはその塩を、フッ化塩も
しくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこ
とによって得ることができる。この反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響をおよぼさない溶媒であれば
特に限定されないが、たとえば、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミドおよびＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；ジオキサン、アニソ―ル、ジエチレングリコ―
ルジメチルエ―テルおよびジメチルセロソルブなどのエ
―テル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種また
は二種以上混合して使用してもよい。この反応で所望に
応じて用いられるフッ化塩としては、たとえば、フッ化
ナトリウムまたはフッ化カリウムなどが挙げられ、所望
に応じて用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム tert−ブトキシ
ドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられ、それらの使
用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、
それぞれ等モル以上、好ましくは、1.0 〜1.5 倍モルで
ある。この反応は、通常、０〜180 ℃で、５分〜30時間
実施すればよい。
は、一般式［５］の化合物またはその塩を、フッ化塩も
しくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこ
とによって得ることができる。この反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響をおよぼさない溶媒であれば
特に限定されないが、たとえば、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミドおよびＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；ジオキサン、アニソ―ル、ジエチレングリコ―
ルジメチルエ―テルおよびジメチルセロソルブなどのエ
―テル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種また
は二種以上混合して使用してもよい。この反応で所望に
応じて用いられるフッ化塩としては、たとえば、フッ化
ナトリウムまたはフッ化カリウムなどが挙げられ、所望
に応じて用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム tert−ブトキシ
ドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられ、それらの使
用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、
それぞれ等モル以上、好ましくは、1.0 〜1.5 倍モルで
ある。この反応は、通常、０〜180 ℃で、５分〜30時間
実施すればよい。
【００１５】(4) (a) 式［１］の化合物またはその塩
は、一般式［６］の化合物またはその塩を、フッ化塩も
しくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこ
とによって得ることができる。この反応は前述の(3)で
説明した閉環反応と同様の反応条件で実施すればよい。
は、一般式［６］の化合物またはその塩を、フッ化塩も
しくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこ
とによって得ることができる。この反応は前述の(3)で
説明した閉環反応と同様の反応条件で実施すればよい。
【００１６】(b)別法として、式［１］の化合物または
その塩は、一般式［５］の化合物またはその塩を、フッ
化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に
付すことによって得ることもできる。この反応で所望に
応じて用いられるフッ化塩または塩基の使用量は、一般
式［５］の化合物またはその塩に対して、それぞれ２倍
モル以上である。この反応は、通常、０〜180 ℃で、５
分〜30時間実施すればよい。
その塩は、一般式［５］の化合物またはその塩を、フッ
化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に
付すことによって得ることもできる。この反応で所望に
応じて用いられるフッ化塩または塩基の使用量は、一般
式［５］の化合物またはその塩に対して、それぞれ２倍
モル以上である。この反応は、通常、０〜180 ℃で、５
分〜30時間実施すればよい。
【００１７】一般式［２］、［３］、［５］および
［６］並びに式［４］の化合物におけるアミノ基を有す
る化合物は、あらかじめこのアミノ基を通常の保護基で
保護しておき、反応後、自体公知の方法で保護基を脱離
することができる。このようにして得られた式［１］の
化合物またはその塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグ
ラフィ−などの常法にしたがって単離精製することがで
きる。
［６］並びに式［４］の化合物におけるアミノ基を有す
る化合物は、あらかじめこのアミノ基を通常の保護基で
保護しておき、反応後、自体公知の方法で保護基を脱離
することができる。このようにして得られた式［１］の
化合物またはその塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグ
ラフィ−などの常法にしたがって単離精製することがで
きる。
【００１８】式［１］の化合物を製造するための原料で
ある一般式［２］の化合物またはその塩は、新規化合物
であり、たとえば、つぎに示す製造ル―トにしたがって
合成することができる。
ある一般式［２］の化合物またはその塩は、新規化合物
であり、たとえば、つぎに示す製造ル―トにしたがって
合成することができる。
【００１９】
【化４】 「式中、Ｒ1 、Ｒ1a およびＲ2 は、それぞれ、前記したと
同様の意味を有し；Ｒ1b は、Ｒ1 と同様のカルボキシル
保護基を示す。」一般式［８］または［９］の化合物も
しくはそれらの塩において、２つのＲ1b は同一または異
なっていてもよい。一般式［７］、［９］、［11］およ
び［12］の化合物の塩としては、式［１］の化合物の塩
で説明したと同様の塩が挙げられる。また、一般式
［８］および［10］の化合物の活性メチレンの塩として
は、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムな
どのアルカリ金属との塩が挙げられる。ついで、各工程
について説明する。一般式［７］の化合物またはその塩
を米国特許第3,590,036 号に記載の方法に準じて、一般
式［８］の化合物またはその塩と反応させることによっ
て、一般式［９］の化合物またはその塩に誘導し、これ
を通常の方法によって、脱保護および脱炭酸反応を行
い、ついで、カルボキシル保護基を導入することによっ
て、一般式［10］の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。これをケ―ミシェ・ベリヒテ（Chem. Ber.)
第99巻、第2407頁（1966年）に記載の方法に準じて、一
般式［11］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。さらに、一般式［11］の化合物またはその塩を水素
化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ヨウ化トリメチル
スルホキソニウムと反応させることによって、一般式［
12］の化合物またはその塩に誘導することができる。一
般式［２］の化合物またはその塩は、一般式［12］の化
合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、アミノ化
反応、クルチウス（Curtius)反応もしくはアルキル化反
応などの自体公知の反応に付すことによって、またはこ
れらの反応を適宜組み合わせることによって得ることが
できる。
同様の意味を有し；Ｒ1b は、Ｒ1 と同様のカルボキシル
保護基を示す。」一般式［８］または［９］の化合物も
しくはそれらの塩において、２つのＲ1b は同一または異
なっていてもよい。一般式［７］、［９］、［11］およ
び［12］の化合物の塩としては、式［１］の化合物の塩
で説明したと同様の塩が挙げられる。また、一般式
［８］および［10］の化合物の活性メチレンの塩として
は、たとえば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムな
どのアルカリ金属との塩が挙げられる。ついで、各工程
について説明する。一般式［７］の化合物またはその塩
を米国特許第3,590,036 号に記載の方法に準じて、一般
式［８］の化合物またはその塩と反応させることによっ
て、一般式［９］の化合物またはその塩に誘導し、これ
を通常の方法によって、脱保護および脱炭酸反応を行
い、ついで、カルボキシル保護基を導入することによっ
て、一般式［10］の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。これをケ―ミシェ・ベリヒテ（Chem. Ber.)
第99巻、第2407頁（1966年）に記載の方法に準じて、一
般式［11］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。さらに、一般式［11］の化合物またはその塩を水素
化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ヨウ化トリメチル
スルホキソニウムと反応させることによって、一般式［
12］の化合物またはその塩に誘導することができる。一
般式［２］の化合物またはその塩は、一般式［12］の化
合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、アミノ化
反応、クルチウス（Curtius)反応もしくはアルキル化反
応などの自体公知の反応に付すことによって、またはこ
れらの反応を適宜組み合わせることによって得ることが
できる。
【００２０】
【発明の効果】つぎに、本発明抗菌剤の有効成分である
式［１］の化合物またはその塩の薬理作用を示す。 １．抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピ−(CHEMOTHERAPY)
第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたがい、
ハ−ト インフュ−ジョン ブロ−ス
(Heart Infusion broth)( 栄研化学社製）で37℃、20時
間培養し、菌量を106 個／mlに調整した菌液１白金耳
を、薬剤を含むハ−ト インフュ−ジョン アガ−
(Heart Infusion agar) 培地（栄研化学社製）に接種
し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC (μg
/ ml）とした。その結果を表―１に示す。なお、表―１
中の記号は、つぎの意味を示す。 ＊：β−ラクタマ−ゼ産生菌
式［１］の化合物またはその塩の薬理作用を示す。 １．抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピ−(CHEMOTHERAPY)
第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたがい、
ハ−ト インフュ−ジョン ブロ−ス
(Heart Infusion broth)( 栄研化学社製）で37℃、20時
間培養し、菌量を106 個／mlに調整した菌液１白金耳
を、薬剤を含むハ−ト インフュ−ジョン アガ−
(Heart Infusion agar) 培地（栄研化学社製）に接種
し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC (μg
/ ml）とした。その結果を表―１に示す。なお、表―１
中の記号は、つぎの意味を示す。 ＊：β−ラクタマ−ゼ産生菌
【００２１】被検化合物 １．10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸の塩酸塩 ２．（Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸の塩酸塩 対照化合物：（±）９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（オフロキサシ
ン） （以下余白）
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸の塩酸塩 ２．（Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸の塩酸塩 対照化合物：（±）９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（オフロキサシ
ン） （以下余白）
【００２２】
【表−１】 ＭＩＣ（μg／ml） ──────────────────────────────────── 化合物番号 菌株 ───────────────────── １ ２ オフロキサシン（対照） ──────────────────────────────────── 大腸菌(E.coli)NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 大腸菌(E.coli)TK-111 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 肺炎桿菌(K.pneumoniae)Y-4* 0.2 ≦0.05 0.39 霊菌(S.marcescens)W-134 0.1 ≦0.05 0.2 変形菌(P.mirabilis)T-111 0.1 ≦0.05 0.39 モルガン菌(M.morganii)T-216 ≦0.05 ≦0.05 0.1 シトロバクター(C.freundii)N-7 ≦0.05 ≦0.05 0.39 緑膿菌(P.aeruginosa)GN-918* 0.2 0.1 3.13 ────────────────────────────────────
【００２３】２．急性毒性 １群３匹のICR 系雄性マウス（体重；22±1 g）に被検
化合物Ｎｏ．２を静脈内投与し、急性毒性を検討した。
なお、被検化合物Ｎｏ．２は、0.1 Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液に溶解させて調製した。その結果、被検化合物Ｎ
ｏ．２の50％致死量（LD50）は、1000mg／kg以上であっ
た。
化合物Ｎｏ．２を静脈内投与し、急性毒性を検討した。
なお、被検化合物Ｎｏ．２は、0.1 Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液に溶解させて調製した。その結果、被検化合物Ｎ
ｏ．２の50％致死量（LD50）は、1000mg／kg以上であっ
た。
【００２４】本発明の抗菌剤は、式［１］の化合物また
はその塩を、通常製剤化に使用される担体を適宜用い、
常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ
剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などに調製すれ
ばよい。また投与方法、投与量および投与回数は患者の
症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対し
ては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴、直腸
部位への投与など）的投与により、0.1 〜100 mg／kg／
日を１〜数回に分割して投与すればよい。
はその塩を、通常製剤化に使用される担体を適宜用い、
常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ
剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などに調製すれ
ばよい。また投与方法、投与量および投与回数は患者の
症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対し
ては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴、直腸
部位への投与など）的投与により、0.1 〜100 mg／kg／
日を１〜数回に分割して投与すればよい。
【００２５】
【実施例】つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、参考例および実施例中で用いられる記号は、
それぞれつぎの意味を有する。 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸， Ｄ2Ｏ：重水 また、カラムクロマトグラフィ―における担体は、特に
ことわらない限り、キ―ゼルゲル60、ア―ト.7734(Kies
elgel 60、Art.7734、メルク社製）を用いた。さらに、
溶離液における混合比は、すべて容量比である。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、参考例および実施例中で用いられる記号は、
それぞれつぎの意味を有する。 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸， Ｄ2Ｏ：重水 また、カラムクロマトグラフィ―における担体は、特に
ことわらない限り、キ―ゼルゲル60、ア―ト.7734(Kies
elgel 60、Art.7734、メルク社製）を用いた。さらに、
溶離液における混合比は、すべて容量比である。
【００２６】参考例１ 60％水素化ナトリウム5.57ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド260mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、マロン
酸ジ―tert−ブチルエステル30.0ｇを１時間を要して滴
下し、同温度で10分間撹拌した後、得られた混合物に
２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸エチルエステ
ル25.7ｇを加え、室温で10時間撹拌する。反応混合物を
水800mlおよび酢酸エチル300mlの混合溶媒に加え、６Ｎ
塩酸でpH３に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をトリフルオロ酢酸100mlに溶解させ、
室温で20時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、
得られた残留物にジエチルエーテル150mlおよび水400ml
を順次加え、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にトルエン60mlを加え、1.5 時間還流する。減圧下に
反応混合物を濃縮し、得られた残留物にn-ヘキサンを加
えて結晶を濾取すれば、４―カルボキシメチル―２，
３，５―トリフルオロ安息香酸エチルエステル15.4ｇ
（収率50.8％）を得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1710
アミド260mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、マロン
酸ジ―tert−ブチルエステル30.0ｇを１時間を要して滴
下し、同温度で10分間撹拌した後、得られた混合物に
２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸エチルエステ
ル25.7ｇを加え、室温で10時間撹拌する。反応混合物を
水800mlおよび酢酸エチル300mlの混合溶媒に加え、６Ｎ
塩酸でpH３に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をトリフルオロ酢酸100mlに溶解させ、
室温で20時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、
得られた残留物にジエチルエーテル150mlおよび水400ml
を順次加え、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にトルエン60mlを加え、1.5 時間還流する。減圧下に
反応混合物を濃縮し、得られた残留物にn-ヘキサンを加
えて結晶を濾取すれば、４―カルボキシメチル―２，
３，５―トリフルオロ安息香酸エチルエステル15.4ｇ
（収率50.8％）を得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1710
【００２７】参考例２ ４―カルボキシメチル―２，３，５―トリフルオロ安息
香酸エチルエステル15.0ｇをジエチルエーテル25mlに溶
解させ、室温でジフェニルジアゾメタン―石油エーテル
溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。析出結晶を
取すれば、４―ジフェニルメトキシカルボニルメチル―
２，３，５―トリフルオロ安息香酸エチルエステル22.2
ｇ（収率90.6％）を得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1730
香酸エチルエステル15.0ｇをジエチルエーテル25mlに溶
解させ、室温でジフェニルジアゾメタン―石油エーテル
溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。析出結晶を
取すれば、４―ジフェニルメトキシカルボニルメチル―
２，３，５―トリフルオロ安息香酸エチルエステル22.2
ｇ（収率90.6％）を得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1730
【００２８】参考例３ ４―ジフェニルメトキシカルボニルメチル―２，３，５
―トリフルオロ安息香酸エチルエステル32.3ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド240mlに溶解させ、この溶液に
パラホルムアルデヒド2.38ｇおよびナトリウムエチラー
ト51mgを加えた後、室温で２時間撹拌する。反応混合物
に酢酸エチル250mlおよび水600mlを順次加え、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝10：1)で精
製すれば、４―（１―ジフェニルメトキシカルボニル―
２―ヒドロキシエチル）―２，３，５―トリフルオロ安
息香酸エチルエステル24.0ｇ（収率69.4％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νC=O 1720
―トリフルオロ安息香酸エチルエステル32.3ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド240mlに溶解させ、この溶液に
パラホルムアルデヒド2.38ｇおよびナトリウムエチラー
ト51mgを加えた後、室温で２時間撹拌する。反応混合物
に酢酸エチル250mlおよび水600mlを順次加え、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝10：1)で精
製すれば、４―（１―ジフェニルメトキシカルボニル―
２―ヒドロキシエチル）―２，３，５―トリフルオロ安
息香酸エチルエステル24.0ｇ（収率69.4％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νC=O 1720
【００２９】参考例４ ４―（１―ジフェニルメトキシカルボニル―２―ヒドロ
キシエチル）―２，３，５―トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル24.0ｇを塩化メチレン240mlに溶解させ、こ
の溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド6.6ｇを加
えた後、トリエチルアミン11.6ｇを10分間を要して滴下
し、同温度で１時間撹拌する。反応混合物に水200mlを
加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去すれば、４―（１―ジフェニルメトキ
シカルボニルビニル）―２，３，５―トリフルオロ安息
香酸エチルエステル22.9ｇ（収率99.3％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νC=O 1720
キシエチル）―２，３，５―トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル24.0ｇを塩化メチレン240mlに溶解させ、こ
の溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド6.6ｇを加
えた後、トリエチルアミン11.6ｇを10分間を要して滴下
し、同温度で１時間撹拌する。反応混合物に水200mlを
加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去すれば、４―（１―ジフェニルメトキ
シカルボニルビニル）―２，３，５―トリフルオロ安息
香酸エチルエステル22.9ｇ（収率99.3％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νC=O 1720
【００３０】参考例５ 60％水素化ナトリウム2.5ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド230mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウム13.7ｇを加え、室温で１時
間攪拌した後、得られた混合物に４―（１―ジフェニル
メトキシカルボニルビニル）―２，３，５―トリフルオ
ロ安息香酸エチルエステル22.9ｇを加え、同温度で２時
間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル250mlおよび水700
mlを順次加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−（１
―ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）―
２，３，５―トリフルオロ安息香酸エチルエステル15.8
ｇ（収率66.9％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νC=O 1725
アミド230mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウム13.7ｇを加え、室温で１時
間攪拌した後、得られた混合物に４―（１―ジフェニル
メトキシカルボニルビニル）―２，３，５―トリフルオ
ロ安息香酸エチルエステル22.9ｇを加え、同温度で２時
間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル250mlおよび水700
mlを順次加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−（１
―ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）―
２，３，５―トリフルオロ安息香酸エチルエステル15.8
ｇ（収率66.9％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νC=O 1725
【００３１】参考例６ ４―（１―ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）―２，３，５―トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル12.2ｇをアニソール60mlに溶解させ、この溶液にトリ
フルオロ酢酸60mlを加えた後、室温で２時間撹拌する。
減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物にn-ヘキ
サンを加えて結晶を濾取すれば、４―（１―カルボキシ
シクロプロピル）―２，３，５―トリフルオロ安息香酸
エチルエステル7.1ｇ（収率91.7％）を得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1715,1685
ル）―２，３，５―トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル12.2ｇをアニソール60mlに溶解させ、この溶液にトリ
フルオロ酢酸60mlを加えた後、室温で２時間撹拌する。
減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物にn-ヘキ
サンを加えて結晶を濾取すれば、４―（１―カルボキシ
シクロプロピル）―２，３，５―トリフルオロ安息香酸
エチルエステル7.1ｇ（収率91.7％）を得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1715,1685
【００３２】参考例７ ４―（１―カルボキシシクロプロピル）―２，３，５―
トリフルオロ安息香酸エチルエステル6.6ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド66mlに溶解させ、この溶液に氷冷
下、クロル炭酸エチル3.0ｇおよびトリエチルアミン2.8
ｇを加えた後、同温度で30分間撹拌する。ついで、氷冷
下、アジ化ナトリウム1.9ｇを加え、同温度で１時間攪
拌する。反応混合物に酢酸エチル120mlおよび水250mlを
順次加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をジオキサン60mlおよび
ベンジルアルコール4.9ｇの混合溶媒に溶解させ、１時
間還流する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）
で精製すれば、４―（１―ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロピル）―２，３，５―トリフルオロ安息
香酸エチルエステル7.8ｇ（収率86.7％）を得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1735,1700
トリフルオロ安息香酸エチルエステル6.6ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド66mlに溶解させ、この溶液に氷冷
下、クロル炭酸エチル3.0ｇおよびトリエチルアミン2.8
ｇを加えた後、同温度で30分間撹拌する。ついで、氷冷
下、アジ化ナトリウム1.9ｇを加え、同温度で１時間攪
拌する。反応混合物に酢酸エチル120mlおよび水250mlを
順次加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をジオキサン60mlおよび
ベンジルアルコール4.9ｇの混合溶媒に溶解させ、１時
間還流する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）
で精製すれば、４―（１―ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロピル）―２，３，５―トリフルオロ安息
香酸エチルエステル7.8ｇ（収率86.7％）を得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1735,1700
【００３３】参考例８ ４―（１―ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）―２，３，５―トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル5.6ｇをエタノール34mlおよびジオキサン34mlの混
合溶媒に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液34mlを
加えた後、室温で１時間攪拌する。反応混合物に水150m
lを加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、酢酸エチル150
mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にn-ヘキサンを加えて結晶を濾取すれば、４−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）―２，
３，５―トリフルオロ安息香酸5.17ｇ（収率99.4％）を
得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1710,1675
ピル）―２，３，５―トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル5.6ｇをエタノール34mlおよびジオキサン34mlの混
合溶媒に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液34mlを
加えた後、室温で１時間攪拌する。反応混合物に水150m
lを加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整した後、酢酸エチル150
mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にn-ヘキサンを加えて結晶を濾取すれば、４−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）―２，
３，５―トリフルオロ安息香酸5.17ｇ（収率99.4％）を
得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1710,1675
【００３４】参考例９ ４−（１―ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸7.50ｇを無
水テトラヒドロフラン75mlに溶解させ、この溶液に氷冷
下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール4.99ｇを加
え、室温で１時間攪拌した後、得られた混合物にエトキ
シカルボニル酢酸のマグネシウム塩4.40ｇを加え、同温
度で20時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル150mlお
よび水200mlの混合溶媒に加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝50:1）で精製す
れば、４―（１―ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）―２，３，５―トリフルオロベンゾイル酢
酸エチルエステル8.10ｇ（収率90.6％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νC=O 1725,1700(sh)
ピル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸7.50ｇを無
水テトラヒドロフラン75mlに溶解させ、この溶液に氷冷
下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール4.99ｇを加
え、室温で１時間攪拌した後、得られた混合物にエトキ
シカルボニル酢酸のマグネシウム塩4.40ｇを加え、同温
度で20時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル150mlお
よび水200mlの混合溶媒に加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝50:1）で精製す
れば、４―（１―ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）―２，３，５―トリフルオロベンゾイル酢
酸エチルエステル8.10ｇ（収率90.6％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νC=O 1725,1700(sh)
【００３５】参考例１０ ４―（１―ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）―２，３，５―トリフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルエステル3.00ｇをベンゼン30mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール3.69ｇを加
え、30分間還流する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得
られた残留物をトルエン15mlに溶解させ、DL−２−アミ
ノ−１−プロパノール518mgを加え、室温で17時間攪拌
する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝5:1）で精製すれば、２−［４−（１−ベンジル
オキシカルボニルアミノシクロプロピル）―２，３，５
―トリフルオロベンゾイル］−３−（２−ヒドロキシ−
１−メチルエチルアミノ）アクリル酸エチルエステル3.
09ｇ（収率86.1％）を得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1690 同様にして、つぎの化合物を得る。 （Ｓ）−２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロピル）―２，３，５―トリフルオロベン
ゾイル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルア
ミノ）アクリル酸エチルエステル IR(KBr) cm-1；νC=O 1695
ピル）―２，３，５―トリフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルエステル3.00ｇをベンゼン30mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール3.69ｇを加
え、30分間還流する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得
られた残留物をトルエン15mlに溶解させ、DL−２−アミ
ノ−１−プロパノール518mgを加え、室温で17時間攪拌
する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝5:1）で精製すれば、２−［４−（１−ベンジル
オキシカルボニルアミノシクロプロピル）―２，３，５
―トリフルオロベンゾイル］−３−（２−ヒドロキシ−
１−メチルエチルアミノ）アクリル酸エチルエステル3.
09ｇ（収率86.1％）を得る。 IR(KBr)cm-1；νC=O 1690 同様にして、つぎの化合物を得る。 （Ｓ）−２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロピル）―２，３，５―トリフルオロベン
ゾイル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルア
ミノ）アクリル酸エチルエステル IR(KBr) cm-1；νC=O 1695
【００３６】参考例１１ ２―［４―（１―ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）―２，３，５―トリフルオロベンゾイル］
―３―（２―ヒドロキシ―１―メチルエチルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル3.07ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド25mlに溶解させ、氷冷下、60％水素化ナトリウ
ム519 mgを加え、室温で18時間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶媒に加え、２Ｎ塩
酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝１：１）で精製すれば、10―（１
―ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）―
９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒ
ドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベン
ゾオキサジン―６―カルボン酸エチルエステル760mg
（収率26.9％）を得る。 IR(KBr) cm-1；νC=O 1715
ロプロピル）―２，３，５―トリフルオロベンゾイル］
―３―（２―ヒドロキシ―１―メチルエチルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル3.07ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド25mlに溶解させ、氷冷下、60％水素化ナトリウ
ム519 mgを加え、室温で18時間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶媒に加え、２Ｎ塩
酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝１：１）で精製すれば、10―（１
―ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）―
９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒ
ドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベン
ゾオキサジン―６―カルボン酸エチルエステル760mg
（収率26.9％）を得る。 IR(KBr) cm-1；νC=O 1715
【００３７】参考例１２ （Ｓ）−２―［４―（１―ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロピル）―２，３，５―トリフルオロベン
ゾイル］―３―（２―ヒドロキシ―１―メチルエチルア
ミノ）アクリル酸エチルエステル1.13ｇをＮ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド11mlに溶解させ、炭酸カリウム660mg
を加え、90〜100 ℃で3.5 時間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチル40mlおよび水40mlの混合溶媒に加え、２Ｎ塩
酸でpH1.5 に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を濾取
すれば、（Ｓ）−10―（１―ベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―
７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，
２，３―de]［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボ
ン酸エチルエステル800mg（収率76.7％）を得る。 IR(KBr) cm-1；νC=O 1715
ミノシクロプロピル）―２，３，５―トリフルオロベン
ゾイル］―３―（２―ヒドロキシ―１―メチルエチルア
ミノ）アクリル酸エチルエステル1.13ｇをＮ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド11mlに溶解させ、炭酸カリウム660mg
を加え、90〜100 ℃で3.5 時間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチル40mlおよび水40mlの混合溶媒に加え、２Ｎ塩
酸でpH1.5 に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を濾取
すれば、（Ｓ）−10―（１―ベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―
７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，
２，３―de]［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボ
ン酸エチルエステル800mg（収率76.7％）を得る。 IR(KBr) cm-1；νC=O 1715
【００３８】参考例１３ （Ｓ）―10―（１―ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―d
e］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸エチ
ルエステル10ｇを酢酸100mlに溶解させ、５％パラジウ
ム−炭素２ｇを加え、常圧室温で、水素気流中、２時間
撹拌する。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下に濃
縮乾固した後、得られた残留物に塩化メチレン200mlお
よび水200mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でp
H7.7 に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテルを加えて結晶を濾取すれば、（Ｓ）―10―（１
―アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル
―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，
２，３―de］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボ
ン酸エチルエステル6.43ｇ（収率89.2％）を得る。 IR(KBr) cm-1；νC=O 1705
クロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―d
e］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸エチ
ルエステル10ｇを酢酸100mlに溶解させ、５％パラジウ
ム−炭素２ｇを加え、常圧室温で、水素気流中、２時間
撹拌する。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下に濃
縮乾固した後、得られた残留物に塩化メチレン200mlお
よび水200mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でp
H7.7 に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテルを加えて結晶を濾取すれば、（Ｓ）―10―（１
―アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル
―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，
２，３―de］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボ
ン酸エチルエステル6.43ｇ（収率89.2％）を得る。 IR(KBr) cm-1；νC=O 1705
【００３９】参考例１４ （Ｓ）−10―（１ーベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―d
e］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸エチ
ルエステル800mgに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８ml、
エタノール８mlおよびジオキサン４mlを加え、室温で1.
5 時間撹拌する。反応混合物に水30mlを加え、２Ｎ塩酸
でpH３に調整した後、酢酸エチル60mlを加え、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル
を加えて結晶を濾取すれば、（Ｓ）−10―（１−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）―９―フル
オロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７
Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン―６―カルボン酸690mg（収率91.6％）を得る。 融点；180〜182℃ IR(KBr) cm-1；νC=O 1705 同様にして、つぎの化合物を得る。 10―（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，
３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，
４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸 IR(KBr) cm-1；νC=O 1705
クロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―d
e］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸エチ
ルエステル800mgに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８ml、
エタノール８mlおよびジオキサン４mlを加え、室温で1.
5 時間撹拌する。反応混合物に水30mlを加え、２Ｎ塩酸
でpH３に調整した後、酢酸エチル60mlを加え、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル
を加えて結晶を濾取すれば、（Ｓ）−10―（１−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）―９―フル
オロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７
Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン―６―カルボン酸690mg（収率91.6％）を得る。 融点；180〜182℃ IR(KBr) cm-1；νC=O 1705 同様にして、つぎの化合物を得る。 10―（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，
３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，
４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸 IR(KBr) cm-1；νC=O 1705
【００４０】実施例１ （Ｓ）―10―（１―ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―d
e］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸690mg
を酢酸30mlに溶解させ、５％パラジウム―炭素650mgを
加え、常圧室温で、水素気流中、２時間撹拌する。反応
混合物を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた
残留物に２Ｎ塩酸５mlを加え、さらに減圧下に濃縮し、
得られた残留物にエタノールを加えて結晶を濾取すれ
ば、（Ｓ）―10―（１―アミノシクロプロピル）―９―
フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ
―７Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオ
キサジン―６―カルボン酸の塩酸塩470mg（収率86.9
％）を得る。 融点；243.5〜247.5℃ （再結溶媒；エタノール―メタノール） IR(KBr) cm-1；νC=O 1710 NMR(d1-TFA)δ値；1.30〜2.30(7H,m),4.70〜5.60(3H,
m),8.05(1H,d,J=9.5Hz),9.43(1H,s) 旋光度 −32.5゜（25℃，Ｃ＝0.5，水） 同様にして、つぎの化合物を得る。 10―（１−アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３
―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリ
ド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサジン―６
―カルボン酸の塩酸塩 融点；254〜257℃ （再結溶媒；メタノール） IR(KBr) cm-1；νC=O 1715 NMR(d1-TFA)δ値；1.20〜2.20(7H,m),4.60〜5.60(3H,
m),8.06(1H,d,J=10.0Hz),9.43(1H,s)
クロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―d
e］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸690mg
を酢酸30mlに溶解させ、５％パラジウム―炭素650mgを
加え、常圧室温で、水素気流中、２時間撹拌する。反応
混合物を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた
残留物に２Ｎ塩酸５mlを加え、さらに減圧下に濃縮し、
得られた残留物にエタノールを加えて結晶を濾取すれ
ば、（Ｓ）―10―（１―アミノシクロプロピル）―９―
フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ
―７Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオ
キサジン―６―カルボン酸の塩酸塩470mg（収率86.9
％）を得る。 融点；243.5〜247.5℃ （再結溶媒；エタノール―メタノール） IR(KBr) cm-1；νC=O 1710 NMR(d1-TFA)δ値；1.30〜2.30(7H,m),4.70〜5.60(3H,
m),8.05(1H,d,J=9.5Hz),9.43(1H,s) 旋光度 −32.5゜（25℃，Ｃ＝0.5，水） 同様にして、つぎの化合物を得る。 10―（１−アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３
―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリ
ド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサジン―６
―カルボン酸の塩酸塩 融点；254〜257℃ （再結溶媒；メタノール） IR(KBr) cm-1；νC=O 1715 NMR(d1-TFA)δ値；1.20〜2.20(7H,m),4.60〜5.60(3H,
m),8.06(1H,d,J=10.0Hz),9.43(1H,s)
【００４１】実施例２ （Ｓ）―10―（１―アミノシクロプロピル）―９―フル
オロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７
Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン―６―カルボン酸の塩酸塩730mgを水8.57mlに溶解
させ、水酸化カリウム242mgおよびエタノ―ル5.84mlを
加える。ついで、60℃で濃塩酸0.19mlを30分間を要して
滴下した後、２時間を要して20℃まで冷却する。20℃で
30分間撹拌し、析出結晶を濾取すれば、（Ｓ）―10―
（１―アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３―メ
チル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド
［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサジン―６―
カルボン酸570mg（収率87.0％）を得る。 融点；269 〜271.5 ℃ IR(KBr) cm-1；νC=O 1705 NMR( d1-TFA）δ値；1.30〜2.20(7H,m),4.45〜5.55(3H,
m),8.06(1H,d,J=9.5Hz),9.42(1H,s) 旋光度 −88.0゜ （25℃，Ｃ＝0.5,0.05Ｎ水酸化ナトリウム水溶液）
オロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７
Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン―６―カルボン酸の塩酸塩730mgを水8.57mlに溶解
させ、水酸化カリウム242mgおよびエタノ―ル5.84mlを
加える。ついで、60℃で濃塩酸0.19mlを30分間を要して
滴下した後、２時間を要して20℃まで冷却する。20℃で
30分間撹拌し、析出結晶を濾取すれば、（Ｓ）―10―
（１―アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３―メ
チル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド
［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサジン―６―
カルボン酸570mg（収率87.0％）を得る。 融点；269 〜271.5 ℃ IR(KBr) cm-1；νC=O 1705 NMR( d1-TFA）δ値；1.30〜2.20(7H,m),4.45〜5.55(3H,
m),8.06(1H,d,J=9.5Hz),9.42(1H,s) 旋光度 −88.0゜ （25℃，Ｃ＝0.5,0.05Ｎ水酸化ナトリウム水溶液）
【００４２】実施例３ （Ｓ）―10―（１―アミノシクロプロピル）―９―フル
オロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７
Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン―６―カルボン酸3.00ｇをエタノ―ル120mlに懸濁
させ、50℃でメタンスルホン酸996mgを添加した後、２
時間を要して20℃まで冷却し、析出結晶を濾取すれば、
（Ｓ）―10―（１―アミノシクロプロピル）―９―フル
オロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７
Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン―６―カルボン酸のメタンスルホン酸塩3.05ｇ（収
率78.1％）を得る。 融点；263〜265 ℃ IR(KBr) cm-1；νC=O 1710 NMR(D2O)δ値；1.30〜1.90(7H,m),2.84(3H,s),4.25〜5.
20(3H,m),7.53(1H,d,J=10.0Hz),8.84(1H,s)
オロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７
Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン―６―カルボン酸3.00ｇをエタノ―ル120mlに懸濁
させ、50℃でメタンスルホン酸996mgを添加した後、２
時間を要して20℃まで冷却し、析出結晶を濾取すれば、
（Ｓ）―10―（１―アミノシクロプロピル）―９―フル
オロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７
Ｈ―ピリド［１，２，３―de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン―６―カルボン酸のメタンスルホン酸塩3.05ｇ（収
率78.1％）を得る。 融点；263〜265 ℃ IR(KBr) cm-1；νC=O 1710 NMR(D2O)δ値；1.30〜1.90(7H,m),2.84(3H,s),4.25〜5.
20(3H,m),7.53(1H,d,J=10.0Hz),8.84(1H,s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福岡 義和 富山県富山市犬島すずかけ台141 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審査官 横尾 俊一
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体またはその塩を
含有する抗菌剤。 - 【請求項２】（Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸またはその塩を
含有する抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10062888 | 1988-04-23 | ||
| JP63-100628 | 1988-04-23 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1075873A Division JPH0228178A (ja) | 1988-03-28 | 1989-03-28 | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0543464A JPH0543464A (ja) | 1993-02-23 |
| JPH075466B2 true JPH075466B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=14279102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3359562A Expired - Lifetime JPH075466B2 (ja) | 1988-04-23 | 1991-12-27 | ピリドンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する抗菌剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075466B2 (ja) |
| ZA (1) | ZA892906B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5104868A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-14 | Pfizer Inc. | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters |
| KR100494882B1 (ko) * | 1999-08-21 | 2005-06-14 | 경동제약 주식회사 | (-)-9-플루오로-2,3-디히드로-3(ｓ)-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7ｈ-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조방법 |
| CN1332962C (zh) * | 2005-07-12 | 2007-08-22 | 武汉人福药业有限责任公司 | 一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法 |
-
1989
- 1989-04-20 ZA ZA892906A patent/ZA892906B/xx unknown
-
1991
- 1991-12-27 JP JP3359562A patent/JPH075466B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA892906B (en) | 1989-12-27 |
| JPH0543464A (ja) | 1993-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU601324B2 (en) | Pyridone carboxylic acid derivatives and salts thereof, process for producing the same and antibacterial agents comprising the same | |
| JPS6320828B2 (ja) | ||
| KR100339059B1 (ko) | 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트 | |
| EP0314362B1 (en) | Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters | |
| JP2787713B2 (ja) | 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 | |
| JPH075466B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する抗菌剤 | |
| JPH02264724A (ja) | キノロンカルボン酸またはその塩の可溶化法 | |
| JPS6233176A (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| JP2884094B2 (ja) | 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 | |
| JP2704428B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
| JP2787704B2 (ja) | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
| JP2779948B2 (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその塩 | |
| US5126337A (en) | Thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPS62207258A (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその塩 | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| JP3140525B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
| KR0154901B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) | |
| JP2630566B2 (ja) | １，４−ジヒドロー４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩 | |
| CN119923396A (zh) | 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和其医药上的用途 | |
| JPH0717643B2 (ja) | 新規なナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| CN118359601A (zh) | 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPH01268692A (ja) | ３−（１−置換ピリジニウム−４−イル）チオメチルセファロスポリン誘導体 | |
| JP2003104988A (ja) | 抗菌剤として有用なキノロン誘導体 | |
| JPS6237006B2 (ja) | ||
| CS250698B2 (cs) | Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090125 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100125 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100125 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110125 Year of fee payment: 16 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120125 Year of fee payment: 17 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130125 Year of fee payment: 18 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130125 Year of fee payment: 18 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |