JPH075473B2 - 局所適用シクロスポリン組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、有機成分としてシクロスポリンを含む新規
製剤、詳しくは、皮膚疾患、特に表皮細胞の病的増殖お
よび／または角質化を含む皮膚病の処置に特に適した局
所適用、特に皮膚適用新規製剤に関するものである。

［従来の技術］ シクロスポリン類は、医薬活性をもつ環状ウンデカペプ
チドの既知の一群を包含する。この種類の母体化合物
は、公知薬剤シクロスポリンＡまたは「シクロスポリ
ン」であり、サンディンムン（SANDIMMUN）という商業
名で市販されている。他のシクロスポリン類には、例え
ば（ジヒドロ−MeBmt）^１−（Val）^２−シクロスポリン
（ジヒドロ‐シクロスポリンＤとしても知られている）
および（Nva）^２−シクロスポリン（シクロスポリンＧ
としても知られている）がある。シクロスポリン・グル
ープに属する多くの他のシクロスポリン類は、例えばト
ラバー等、「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」（HeIv.C
him.Acta）、60、1274−1255（1977）および「ヘルベテ
ィカ・シミカ・アクタ」（Helv.Chim.Acta）、65、1655
−1667（1982）、コーベル等、「ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・アプライド・マイクロバイオロジー・アン
ド・バイオテクノロジー」（Europ.J.Applied Microbio
logy and Biotechnology）、14、273−240（1982）、フ
ォン・バルトブルグ等、「プログレス・イン・アラージ
ー」（Progress in Allergy）、38、28−45（1986）、
ベンガー、「トランスプル．プロク．」（Transpl.Pro
c.）、15、補遺１、2230（1983）、「アンゲバンテ・ヘ
ミー、インターナショナル・エディション・イン・イン
グリッシュ」（Angew.Chem.Int.Ed.）、24、77（1985）
および「プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・
オーガニック、ナチュラル・ブロダクツ」（Progress i
n the Chemistry of Organic Natural Products）、5
0、123（1986）並びに例えばアメリカ合衆国特許第4108
985号、同第4210581号、同第4220641号、同第4288431
号、同第4554351号、同第4396542号および同第4798823
号、ヨーロッパ特許公開第0034567号、同第0056782号、
同第0300784号および同第0300785号、同第0296122号、
イギリス国特許明細書第2206119号および国際特許公開
第WO86/02080号に開示されている。

この種類の母体化合物として、「シクロスポリン」はこ
れまでも最も注目されてきた。「シクロスポリン」に関
する臨床研究の主領域は、免疫抑制剤として、特に臓器
移植、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、すい臓、骨
髄、皮膚および角膜移植、および特に異型臓器移植の受
容者に対するその適用に関するものである。この分野に
おいて、「シクロスポリン」ぱ著しい効果を収めて好評
を博し、現在臨床で広く使用されている。

同時に、様々な自己免疫疾患および炎症状態、特に自己
免疫要素を含む原因を伴う炎症状態、例えば間接炎
（例、リウマチ様関節炎、進行性慢性関節炎および変形
性関節炎）およびリウマチ疾患に対する「シクロスポリ
ン」の適用性は強く、インビトロ、動物モデルおやび臨
床試験における報告および結果は文献に広く記載されて
いる。「シクロスポリン」療法が提案または適用されて
いる具体的な自己免疫疾患には、自己免疫血液疾患（例
えば溶血性貧血、再生不能性貧血、先天性形成不良性貧
血および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマ
トーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲネル肉芽腫
症、皮膚筋炎、慢性急性肝炎、重症筋無力症、乾せん、
スチーブン‐ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己
免疫炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン
病を含む）、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイド
ーシス、多発性硬化症、原発生胆汁性肝硬変、一次性若
年型糖尿病（真性糖尿病Ｉ型）、ブドウ膜炎（前部およ
び後部）、自己免疫性結膜炎（乾燥性角結膜炎および春
季角結膜炎を含む）、間質性肺線維症、乾せん性関節炎
および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴う場合および
伴わない場合、例えば特発性ネフローゼ症候群または微
細病変ヘフロパシーを含む）がある。

さらに別の研究領域は、マラリア、コクシジオイデス症
および住血吸虫症の処置を含めて使用可能と思われる駆
虫剤、特に抗原生動物剤として有望な適用性、例えば脱
毛症処置用の毛髪成長刺激剤としての使用、および多薬
剤耐性腫ようなどの処置における使用に関するものであ
る。

他のシクロスポリン類は「シクロスポリン」と同等の薬
理学的有用性を呈し、特に上述の適応症のいずれかにお
けるそれらの適用に関する様々な提案は文献に広く記載
されている。

「シクロスポリン」は、特に臓器移植領域および自己免
疫疾患の治療に関して非常に大きく貢献したが、広範な
適用が阻まれているのは、腸溶投与された場合に、副作
用、例えば腎臓毒性作用を生ずることが報告されている
ためである。すなわち、「シクロスポリン」は既に例え
ば皮膚に作用する様々な疾患の処置においてかなりの有
望な価値を有することを示したが、経口治療後の副作用
の危険性が経口用量形態を用いる治療に対する主たる障
害となっている。

［発明の構成］ それらの困難な事態に対処するため、「シクロスポリ
ン」は腸溶適用ではなく局所適用されるべきであること
が提案された。しかしながら、有効な処置が行える局所
「シクロスポリン」製剤を提供する試みは、今までのと
ころ失敗に終わったか、または実際の一般的使用法また
は特定状態での使用法において不充分なものであること
が判明した。この発明は、これまでの困難な事態を打開
する、有効成分としてシクロスポリン、例えば「シクロ
スポリン」を含有する、局所、特に皮膚投与用新規医薬
製品を提供する。特にこの発明は、有効成分としてシク
ロスポリン、例えば「シクロスポリン」を含有し、皮膚
に作用する疾患、例えば『ダーマトロジカル・アプリケ
ーションズ・オブ・シクロスポリン』、ブライエン等、
「アーカイブス・オブ・ダーマトロジー」（Arch.Derma
tol.）、122、1028−1032（1986）に記載された疾患、
特に皮膚の自己免疫疾患または自己免疫病因もしくは自
己免疫要素を含む病因を有する皮膚病の処置を可能にす
る、特に皮膚投与用の新規医薬品製品を提供する。この
発明の医薬製品は、特に、表皮の病的増殖および／また
は角質化を伴う例えば前述の皮膚病の処置、特に乾せん
並びにアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくはアレルギ
ー性接触皮膚炎を含む皮膚炎の処置に適用され得る。ま
たこの発明の製品は、例えば円形脱毛症、全身性脱毛
症、男性型脱毛症または他の自己免疫もしくは自己免疫
関連疾患と関係のある脱毛症、例えば乾せん性脱毛症を
含む脱毛症の処置における毛髪成長促進に有用である。
この発明の組成物が適応性を示す他の用途には、皮膚移
植体の維持並びに例えば天ぼうそう（尋常性天ぼうそう
および類天ぼうそうを含む）、魚鱗せん、へん平紅色苔
せん、白斑および硬皮症の処理がある。

この発明は、その最も広い態様において、 ａ）ｉ）シクロスポリン、例えば「シクロスポリン」、
および ii）C₁₂-₂₄モノまたはポリ不飽和脂肪酸またはアルコー
ル を含む医薬組成物を提供する。

この発明の組成物における好ましい成分（ｉ）は、（Nv
a）^２−「シクロスポリン」および特に「シクロスポリ
ン」である。

好ましい成分（ii）は、C₁₂-₂₄モノまたはポリ‐エン酸
およびアルコール、特にC₁₂-₂₄モノ、ジまたはトリ‐エ
ン酸およびアルコール、特に直鎖酸およびアルコールで
ある。それらの酸およびアルコールにおける二重結合
（複数もあり得る）の立体配置はシスまたはトランスで
あり得る。ポリエン酸およびアルコールの場合、存在す
る二重結合は全て、好適にはシス立体配置またはトラン
ス立体配置を有する。各二重結合の立体配置がシスであ
る酸およびアルコールが特に興味深い。

この発明の組成物は、主として局所、例えば皮膚適用性
であり、例えば前述の疾患もしくは状態の処置または用
途に適している。

酸およびアルコール（ii）は12〜24個の炭素原子を含み
得る。好ましくは16〜20個の炭素原子を含み、さらに好
ましくはそれらは18個の炭素原子を有する。

この発明による使用に適した上記酸およびアルコールの
例としては、 ａ）式 CH₃−（CH₂）_５−CH＝CH−（CH₂）_９−Ｘ トランス で示されるバクセン酸およびバクセニルアルコール、 ｂ）式 CH₃−（CH₂）_５−CH＝CH−（CH₂）_９−Ｘ シス で示されるシス‐バクセン酸およびシス‐バクセニルア
ルコール、 （ｃ）式 CH₃−（CH₂）_４−CH＝CH-CH₂−CH＝CH-（CH₂）_７−Ｘ シス シス で示されるリノール酸またはリノレイルアルコール、 ｄ）式 CH₃−（CH₂−CH＝CH）_３−（CH₂）_７−Ｘ シス で示されるリノレン酸およびリノレニルアルコール、 ｅ）式 CH₃−（CH₂）_７−CH＝CH−（CH₂）_７−Ｘ トランス で示されるエライジン酸およびエライジンアルコール、 ｆ）式 CH₃−（CH₂）_７−CH＝CH−（CH₂）_７−Ｘ シス で示されるオレイン酸およびオレイルアルコール、 ｇ）式 CH₃−（CH₂）₁₀−CH＝CH−（CH₂）_４−ｘ シス で示されるペトロセリン酸およびペトロセリニルアルコ
ール、 ｈ）式 CH₃−（CH₂）_７−CH＝CH−（CH₂）₁₁−ｘ シス で示されるエルカ酸およびエルシルアルコール、 ｉ）式 CH₃−（CH₂）_７−CH＝CH−（CH₂）₁₃−ｘ シス で示されるネルボン酸およびネルボニルアルコール、 がある（ただし、Ｘ＝−CO−OHまたは−CH₂−OH）。

上記アルコールは特に興味深い。オレイン酸およびオレ
イルアルコール、特にオレイルアルコールの使用が特に
好ましい。

成分（ｉ）および（ii）は、好適にはこの発明の組成物
において1:0.05〜1:30、好ましくは1:0.1〜1:30の重量
比で存在する。さらに好適には、それらは1:0.5〜1:2.
5、好ましくは1:1〜:20、例えば約1:1、1:5、1:10また
は1:20の重量比［（ｉ）：（ii）］で存在する。

この発明の組成物における成分（ｉ）は、好適には組成
物の全重量に対して0.1〜50重量％、例えば約1.0〜50重
量％の量で存在する。さらに好適には成分（ｉ）は、組
成物の全重量に対して0.5〜25重量％、例えば約1.0〜20
重量％の量で存在する。最も好適には成分（ｉ）は、組
成物の全重量に対して0.5〜10重量％、例えば約1.0、2.
0、2.5、5.0または10重量％の量で存在する。

この発明の組成物における成分（ii）は、好適には組成
物の全重量に対して１〜90重量％、好ましくは２〜30重
量％、さらに好ましくは３〜15重量％の量で存在する。
さらに好適には成分（ii）は、組成物の全重量に対して
３〜12重量％、例えば約10重量％の量で存在する。

この発明の組成物は、好適には１種またはそれ以上の担
体もしくは希釈剤および／または成分（ｉ）および（i
i）に担体系を提供する他の成分、例えば増粘剤、乳化
剤、保存剤、湿潤剤、着色剤などを含有する。

この発明による組成物は、局所適用、例えば皮膚表面へ
の適用に適した形態、例えば水分分散性濃厚懸濁剤（fl
owable）、例えば液体もしくは半固体形態、粉末形態ま
たは局所適用可能噴霧形態であり得る。適当な水分性濃
厚懸濁剤形態の例には、例えばゲル、例えば水中油およ
び油中水エマルジョン、クリーム、ペーストおよび軟膏
等並びにローションおよびチンキ等がある。

勿論、それらの製造の製造を目的とする賦形剤の選択
は、処置される特定の病気、その病状、処置される領
域、皮膚状態および所望の効果により決定される。すな
わち、慢性乾せん性プラークは、さらに好適には疎水
性、例えば脂肪ベースの組成物、例えば担体媒質として
ペトロラタムを基剤とする軟膏またはクリームを含有す
る本発明組成物により処置される。逆に、急性相の炎症
プロセスを伴う疾患状態の処置に使用される組成物は、
さらに好適には親水性の高い組成物、例えば水中油エマ
ルジョンまたはゲル形態の本発明組成物により処置され
る。後でさらに詳しく説明している通り、この発明によ
る組成物は、例えば希釈剤または希釈成分として例えば
低級アルカノール、例えばエタノールを含み得るが、こ
れらの使用は、例えば乾せんの場合のように傷付いた皮
膚を処置する場合、回避するのが好ましい。

この発明による組成物の製造における使用に適したさら
に別の成分は、下記（iii）〜（ix）項記載のものであ
る。列挙された成分の適量を括弧内に示す。示された量
は全て組成物の全重量に基づく重量パーセントである
（％b.w.c.として表す）。

（iii）担体賦形剤成分として： （iii）^１炭化水素、例えばペトロラタム（petroleum j
elly）、例えばペトロラタムまたはワセリン（Vaselin
e、商標）、セレシンおよび固体パラフィン並びに蝋、
例えば動物性、植物性および合成蝋、例えば鯨蝋、カル
ナウバ蝋および蜜蝋（５−70％b.w.c.）、 （iii）^２水と組み合わせるとゲル、ペースト、クリー
ム等の形態の水性エマルジョンを提供し得るヒドロコロ
イド増粘剤、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴ
ム、アルギン酸、アタパルジャイト、コロイド状シリ
カ、セルロース類およびセルロース誘導体、例えばヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースお
よびカルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに他
のヒドロコロイドポリマー材料、例えばポリビニル樹
脂、例えばポリビニルアセテートおよびポリビニルアル
コールおよびポリアクリレートまたはポリメタクリレー
ト樹脂（0.5−30％b.w.c.）、 （iii）^３医薬品用水、例えば（iii）^２との組み合わせ
（５−80％b.w.c.）、 （iii）^４ポリエチレングリコール類、例えばPEG400ま
たはPEG4000（5-70％b.w.c.）。

（iv）皮膚軟膏化薬または増粘剤として働く脂肪成分、
例えば液体炭化水素、液体パラフィン、脂肪酸エステル
および蝋、例えばイソプロピルミリステートおよびセチ
ルパルミテート、植物油、例えばオリーブ油、コーン油
および仁（カーネル）油並びに植物油誘導体、例えば植
物性硬化油および部分植物油、例えばモノ‐およびジ‐
グリセリド（１−70％b.w.c.）。

（ｖ）界面活性剤、例えば乳化剤または湿潤剤、例えば
天然または硬化植物性油、例えばひまし油、およびエチ
レンオキシドの反応生成物、例えばクレモフォー（Crem
ophor）の商標名で市販されている製品、例えばクレモ
フォーRH40、クレモフォーRH60およびクレモフォーEL。
また、ニッコール（Nikkol）の商標名で市販されている
様々な界面活性剤、例えばニッコールHCO−60はこの範
ちゅうでの使用に好適； 例えばトウィーン（Tween）の商標名で市販されている
公知タイプのポリオキシエチレン‐ソルビタン‐脂肪酸
エステル類、例えばトウィーン製品20［ポリオキシエチ
レン（20）ソルビタンモノラウレート］、 40［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノパルミテ
ート］、 60［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステレー
ト］、 65［ポリオキシエチレン（20）ソルビタントリステアレ
ート］、 85［ポリオキシエチレン（20）ソルビタントリオレエー
ト］、 21［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレー
ト］、 61［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレ
ート］、および 81［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエー
ト］、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびエーテル、例
えばミリジ（Myrij）の商標名で市販されている公知タ
イプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル、セチ
オール（Cetiol）HEの商標名で市販されている公知ポリ
オキシエチレン脂肪酸エステルおよびブリージ（Brij）
の商標名で知られているポリオキシエチレン脂肪酸エー
テル、および ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンコポリマ
ー、例えばプルロニック（Pluronic）およびエンカリク
ス（Emkalyx）の商標名で市販されている公知タイプの
製品（２−50％b.w.c.）。

（vi）抗菌剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパ
ラベン（0.1−0.2％b.w.c.）、ベンジルアルコール（1.
0−2.0％b.w.c.）、塩化ベンザルコニウム（0.002−0.0
2％b.w.c.）、安息香酸（0.1−0.15％b.w.c.）またはソ
ルビン酸（0.1−0.15％b.w.c.）。

（vii）酸化防止剤、例えばｔ−ブチルヒドロキシトル
エン（0.001−0.02％b.w.c.）、α−トコフェノール
（0.001〜５％b.w.c.）、アスコルビルパルミテート
（0.001−1.0％b.w.c.）またはプロピルガレート（0.00
1−0.02％b.w.c.）。

（viii）例えばクリームの水相成分として、アルカノー
ル類［上記（ii）項記載以外］、例えばC₁-₈、好ましく
はC₁-₅アルカノール、例えばモノ‐およびポリ‐オール
類、および例えば増粘剤または乳化剤として、例えば少
なくとも８個の炭素原子を含む高級アルカノール類、例
えばC₈-₂₂飽和モノ‐またはポリ‐オール類、特にC₁₆-
₁₈飽和モノ‐またはポリ‐オール類。

適当な成分（viiiの例には、例えばエタノール、ｎ−お
よびｉ−プロパノール（10−70％b.w.c.）、1,2−プロ
ピレングリコール、エチレングリコールおよびグリセリ
ン（２−30％b.w.c.）およびテトラデカノール、オクチ
ル‐デシル‐、ラウリル‐、ミリスチル‐、セチル‐も
しくはステアリル‐アルコール、２−オクチル‐ドデカ
ノールおよびコレステロール（２−25％b.w.c.）があ
る。

（ix）安定剤、例えば微晶性澱粉、ナトリウム−EDTAお
よび硫酸マグネシウム（0.1−10％b.w.c.）。

この発明による組成物、例えば上記組成物は、好適に例
えばアトピー性もしくは接触皮膚炎反応、乾せん性病変
または脱毛の処置部位に、一定間隔で、例えば１日１
回、２回または３回適用される。

この明細書で使用されている「医薬組成物」という語
は、成分（ｉ）および（ii）および好適には（iii）〜
（ix）のうちの１種またはそれ以上を含み、（ii）の存
在下で（ｉ）の局所適用を可能にするかまたはそれに適
したシステムまたは装置を包含するものとして理解すべ
きである。それらのシステムは、前記成分が物理的また
は機能的会合状態で存在する、例えば皮膚適用可能なパ
ッチ、プラスター、パップなどを含み得る。すなわちそ
れらのシステムまたは装置は、例えば第一および第二層
または相において、例え成分（ｉ）および（ii）が最初
は離れて存在するかまたは実質的に離れて存在し、皮膚
適用時に皮膚表面と一緒に、または共働して２成分を通
過させる、例えば二層もしくは多層または二相もしくは
多相パッチまたはプラスター・システムを含む。それら
のシステムは、例えば薬剤の皮膚適用に関する技術文献
において公知または記載されているシステムを含み得
る。

勿論、この発明の組成物（またはシステムまたは装置）
での使用に選択される成分は、局所、例えば皮膚適用に
関して許容し得る成分である。

以下、実施例によりこの発明の説明を行う。

［実施例］ 実施例１ 例えば皮膚炎の処置における皮膚適用または毛髪成長の
刺激に適したこの発明による組成物。

1.1.成分 重量％ （ｉ）シクロスポリン 20 （ii）バクセニルアルコール 20 （viii）イソプロパノール 40 （ｖ）トウィーン80 20 1.2.成分 重量％ （ｉ）シクロスポリン 20 （ii）バクセニルアルコール 16 （viii）1,2−プロピレングリコール 64 成分を常法により緊密に混合し、所望により増粘剤、例
えばコロイド状SiO₂と合わせることにより、局所適用に
適したゲルが製造される。使用されるSiO₂の量は、好適
には最終組成物の全重量に対して５〜10重量％、例えば
約７重量％程度である。

実施例２ 皮膚炎の処置または毛髪成長の刺激に適したことの発明
による液体組成物は、成分（ｉ）として「シクロスポリ
ン」20重量％、成分（viii）としてイソプロパノール64
重量％および成分（ii）として下記の酸／アルコール各
々16重量％を混合することにより製造される。

実施例 酸／アルコール 2.1 バクセニルアルコール 2.2 オレイン酸 2.3 エルシルアルコール 2.4 エルカ酸 2.5 ペトロセリニルアルコール 2.6 ネルボン酸 2.7 リノレン酸 2.8 リノレニルアルコール 2.9 リノレイルアルコール 2.10 シス‐バクセン酸 2.11 バクセン酸 2.12 オレイルアルコール 2.13 エライジン酸 2.14 ペトロセリン酸 適用に際して、好適には上記組成物をさらに増粘剤、例
えば上記（iii）項記載のものと合わせて軟膏クリーム
またはゼリーを調製することにより、処置部位における
保持特性を改善する。

実施例３ 例えば乾せん性病変または皮膚炎の処置または毛髪成長
促進における使用に適した水中油エマルジョン形態（濃
化された水相を有するエマルジョン‐ゲル）の本発明組
成物。

成分 重量％ （ｉ）シクロスポリン 1.0 （ii）オレイルアルコール 20.0 （iii）｛カルボポール934 0.5 ｛水酸化ナトリウム（カルボポールの中和剤）
0.025 ｛医薬品用水 52.455 （iv）セチルパルミテート 15.0 （ｖ）トウィーン80 10.0 （vi）ベンジルアルコール 1.0 （vii）ブチルヒドロキシトルエン 0.02 （ｉ）を（ii）および（iv）に溶かす。（ｖ）および
（vii）を加え、混合物を温めて透明溶液を得る。（v
i）を（iii）の水成分の約半分に溶かし、約70℃に温
め、ホモジナイザーを用いて前記成分と合わせ、約40℃
に冷却する。（iii）のカルボポール成分を水成分（ii
i）の約20％に分散させ、先に得られたエマルジョンに
均一分散液を加え、再びホモジネートする。最後に、水
酸化ナトリウムを残りの水に溶かし、注意深く攪はんし
ながら加えてエマルジョンを濃化することにより、エマ
ルジョン・ゲルが得られる。

実施例４ 乾せん性病変、皮膚炎の処置または毛髪成長促進におけ
る使用に適した、クリーム形態の本発明組成物。

成分 重量％ （ｉ）シクロスポリン 1.0 （ii）オレイルアルコール 10.0 （iii）医薬品用水 57.9 （iv）ミグリロール812 10.0 （ｖ）｛トウィーン60 8.0 ｛アーラセル60 2.0 （vi）ベンジルアルコール 1.0 （vii）ブチルヒドロキシトルエン 0.02 （viii）｛セチルアルコール 5.0 ｛ステアリルアルコール 5.0 （vi）および（iii）を混合し、70℃に温める。これと
は別に残りの成分を合わせ、70℃に温め、ついで（vi）
＋（iii）と合わせ、ホモジネートするとエマルジョン
が得られる。得られたエマルジョンを攪はんしながら冷
却すると、クリーム生成物が得られる。

実施例５ 乾せん性病変もしくは皮膚炎の処置または毛髪成長促進
における使用に適した、脂肪性軟膏形態の本発明組成
物。

成分 重量％ （ｉ）シクロスポリン 1.0 （ii）オレイルアルコール 10.0 （iii）白色ペトロラタム 42.0 （iv）流動パラフィン 35.0 （ｖ）グリセリンモノステアレート 12.0 （ｉ）を（ii）に溶かす。残りの成分を合わせて温める
ことにより透明溶液を調製し、次いでこれに（ｉ）＋
（ii）を攪はんしながら加える。合わせた混合物を冷却
すると軟膏が得られる。

実施例６ 成分（ii）としてオレイルアルコールの代わりに同量ま
たは当量の実施例２のアルコール2.1〜2.14の各々を用
いて実施例３を反復し、同じく実施例２の酸／アルコー
ル2.1〜2.14の各々を用いて実施例４および５を反復す
る。

実施例７ 成分（ｉ）として「シクロスポリン」の代わりに同量の
［Nva］^２−「シクロスポリン」を用いて実施例１〜６
を反復する。

実施例８ 実験装置を添付第１図に示す。使用される皮膚は無毛ラ
ットの皮膚である。皮膚試料（１）を、レセプター区画
として機能するセル・ボディー（２）およびドナー区画
として機能するセル・キャップ（３）の間に載せる。セ
ル・ボディー／セレプター区画（２）にレセプター媒質
として食塩水/20％メタノールを仕込む。これを周囲を
水ジャケット（４）により37℃に維持し、入口および出
口各々（５）および（６）により給水し、スターヘッド
磁石（７）により攪はんする。キャップ（３）は矢印
（8a）および（8b）で示した方向に空気を通し、三重水
素化された「シクロスポリン」（「H³−SIM」を含む試
験組成物は（９）において皮膚表面を通過することがで
きる。レセプター流体からの試料は試料採取口（10）に
おいて除去され得る。

このシステムを48時間各試験組成物に対して移動させ
る。この期間の最後にシステムを切り、製剤を拭き取
り、処置された皮膚（2cm²）を、穿孔することにより周
囲のクランプされた皮膚から除去する。角質層をテス‐
フィルムで剥ぎ取る。有効手順15回でストリッピングを
行い、５つの各ストリップを各々（ストリッピング1,2,
3」と標識した１つのガラス瓶に集める。ストリップお
よび表皮および真皮から成る皮膚組織をイソプロパノー
ルで抽出し、抽出流体中のH³−SIMの量を測定する。拡
散セルのレセプター流体におけるH³−SiMの量について
は24時間後および48時間後の両時点で測定する。

下記試験組成物を用いる（どの場合も「シクロスポリ
ン」成分はH³−SiMを含む）。

A.比較組成物（重量パーセント） A.1.20％「シクロスポリン」＋80％エタノール A.2.20％「シクロスポリン」＋80％エタノール／アゾン
（95:5p.p.w.） A.3.20％「シクロスポリン」＋80％エタノール/DMSO（7
0:30p.p.w.） A.4.10％「シクロスポリン」を含み「サンディムン」
（SANDIMMUN）という商標名で市販されている公知の
「シクロスポリン」“飲用液” B.この発明による組成物 B.1.実施例1.1の組成物 B.2.実施例1.2の組成物 ［注：組成物A.2およびA.3は、常用の皮膚浸透促進剤ア
ゾンおよびDMSO（ジメチルスルホキシド）を含む。サン
ディムン飲用液は、乾せんの試験的処置において様々な
研究者により局所適用された。組成物B.1およびB.2は増
粘剤無しで使用される。］ 次にH³−SIMの量は、記載された試験装置において記録
されたものである。

各組成物に関して適用されたシクロスポリン全体の％と
して表すと、これらの結果は下記の通り示され得る。

すなわち、この発明による組成物B.1およびB.2は、A.1
〜A.4のいずれの組成物よりも、角質浸透および具体的
には皮膚への送達に関して顕著で驚くべき改善を呈す
る。組成物A.4の場合、角質浸透は達成されるが、送達
される「シクロスポリン」の大部分はその後皮膚からレ
セプター区画中の媒質へ失われる。

他のシクロスポリン、例えば［Nva］^２−「シクロスポ
リン」を用いても同等の結果を得ることができる。

実施例９ 実施例７の手順を反復するが、ただしストリップおよび
残りの皮膚組織を16時間シンチレーション・カクテル
（クィックシント（Quickszint）454）と共に振り混ぜ
る。次いで、抽出流体中のH³−SIMの量を測定する。レ
セプター流体および拡散セル中のH³−SIMの量を24およ
び48時間後に再び測定する。使用される組成物は、実施
例2.1〜2.14の組成物（増粘剤無し）並びに実施例７の
比較組成物A.1およびA.4である。

各組成物を３つの浸透セルに適用する。下記の結果（３
測定値の平均）が得られる。

得られた結果は、比較組成物A.1およびA.4のいずれの場
合よりも、皮膚中および皮膚を通る、例えば真皮／表皮
中への「シクロスポリン」のデリバリー、特に長期デリ
バリーが改善されていることを示す。他のシクロスポリ
ン、例えば［Nva］^２−「シクロスポリン」を用いても
同等の結果が得られる。

実施例10 無毛ラットにおけるインビボ皮膚浸透性。

試験動物として無毛ラットを用いて試験を行う。40μ
の試験組成物を、ロイコプラスト（Leukoplast、商標
名）により固定されたプラスチック・リング内に画定さ
れた面積6.15cm²の各部位に適用し、次いでフステラツ
ツ（Hustelatsts、商標名）バンドで包む。１動物当た
り２部位に適用を行い、１試験組成物当たり３動物を使
用する。

血液試料を試験開始を24時間後に採取し、次いで試験動
物を殺し、皮膚バイオプシー（生検試料）を穿孔により
摘出する。この目的を達成するため、適用部位を含む広
い面積の皮膚を摘出し、コルク板上にピンで留め、アル
ミニウムホイルで被覆する。最初は7.5mmのバイオプシ
ーを採取する（脂肪を含むバイオプシー）。

第二段階では、適用側を下向きにして皮膚試料をアルミ
ニウムホイル上に移し、脂肪組織を解剖用メスで除去す
る。真皮側を伴う皮膚の別のアルミニウムホイル上に移
した後、非剥離および剥離バイオプシーを採取する。浸
透および非浸透有効成分の合計量を計算するため、また
酢酸エチル／メタノール（9:1）を用いてアルミニウム
ホイルを抽出する。

集められた試料をスーパークリーン（商標名）3mlLC−C
Nカートリッジにおいて前精製し、「シクロスポリン」
含有フラクションをHPLCに付し、シクロスポリンをUV検
出法により検定する。（約30−60mgのパンチ・バイオプ
シーにおける検出限界＝約50ng/バイオプシー）。必要
とされる範囲内の回帰関数は一次関数である（0.1−30m
g/試料）。

下記試験組成物が使用される。

組成物Ｉ（対照） ５重量％ 「シクロスポリン」 95重量％ イソプロパノール 組成物II 10重量％ 「シクロスポリン」 72重量％ イソプロパノール 18重量％ オレイン酸 組成物III 10重量％ 「シクロスポリン」 70重量％ ミグリオール 20重量％ オレイルアルコール 組成物IV ５重量％ 「シクロスポリン」 74重量％ ミグリオール 21重量％ オレイルアルコール 下記の結果が得られる。

結果は、この発明による成分（ii）を含む組成物、特に
オレイルアルコールを（ii）として使用する場合に浸透
度が高まることを示している。

実施例11 臨床試験 乾せん患者として認められた一群のボランティア（平均
体重を有する男性および女性の混合）を用いて試験を実
施する。選択された対象は、主として長期乾せん患者お
よび慣用的乾せん療法に対する非応答者から選ばれた者
である。

各対象に本発明組成物、例えば実施例３、４または５に
よる組成物を投与する。乾せん病変部位に約0.005〜約
0.05g/cm²の量の組成物を局所適用する。病変の程度に
従い１日１、２または３回適用を行う。全部で少なくと
も２週間の期間各対象に処置する続行する。局所「シク
ロスポリン」処置の前および最中には別の乾せん処置を
止める。

「シクロスポリン」処置の開始前に各対象において充分
な皮膚学的試験を実施し、乾せん病変の範囲、場所およ
び重症度を測定する。また各対象に質問を行うことによ
り、病気の主観的経験を調べる。一週間間隔および処置
の終結時点で試験を反復し、状態変化を全て書き留め
る。処置の終結時点で各対象に再び質問を行うことによ
り、病気の主観的経験を調べる。対象の状態における変
化、特に病変（紅斑、湿潤、落屑）の範囲、激しさおよ
び副作用があればそれも全て書き留める。本発明組成物
の投与後に得られた結果を、「シクロスポリン」を含ま
ないプラセボ組成物が与えられた対照群において得られ
た結果と比較する。得られた結果は、プラセボが与えら
れた対照群の場合と比べると、前述の本発明組成物が投
与された対象においては乾せんが著しく減少し、特に表
皮病変が改善されていることを示す。試験された本発明
組成物は耐溶性良好であることが判った。

またこの発明の組成物の効力は、アトピー性皮膚炎を示
すかまたは脱毛症の処置を必要とする対象を用い、例え
ば実施例１〜５の組成物のいずれかを用いた試験におい
て立証され得る。

実施例６および７による組成物を用いても同等の結果が
得られる。

勿論、この発明による組成物の量および有効な治療に必
要とされる適用割合は、例えば処置される状態、病変の
範囲および重症度、所望の効果および使用される組成物
中の成分、特に成分（ｉ）の濃度により変化する。しか
しながら、一般に、例えば皮膚炎、脱毛症または乾せん
の処置においては、１日１、２または３回、例えば約0.
005〜約0.05g/cm²の量において約１〜10％の成分（ｉ）
を含む局所適用クリーム、ゲル、ローション、チンキな
どを投与すると、満足すべき結果が得られる。さらに一
連の実施態様において、この発明はまた次のものを提供
する。

ｂ）前述の成分（ｉ）および成分（ii）を含む医薬組成
物（ただし、成分（ii）は、前記組成物において成分
（ｉ）の皮膚浸透を高めるかまたは可能にするのに充分
な濃度で存在する）、 ｃ）前記の成分（ｉ）および成分（ii）を含む医薬組成
物（ただし、成分（ｉ）および成分（ii）の濃度および
相対比率は、前記組成物の局所投与による免疫抑制有効
量または毛髪成長刺激友好量での成分（ｉ）の皮膚デリ
バリーを提供する）、 ｄ）処置を必要とする対象における、例えば前述のいず
れか１つのタイプに属する、皮膚病、例えば皮膚の自己
免疫疾患、例えば乾せんまたは皮膚炎の処置方法、また
は例えば前述のいずれか１つのタイプに属する、例えば
脱毛症の処置における毛髪成長の刺激方法であって、前
記組成物、例えば上記（ａ）〜（ｄ）のいずれか１項記
載の組成物の有効量の局所適用、例えば皮膚適用を含む
方法。

ｅ）上記（ｄ）項記載の方法で使用される、前述の医薬
組成物、例えば上記（ａ）〜（ｃ）のいずれか１項記載
の医薬組成物。

この発明によって可能となるものをさらに列挙すると次
の通りである。

（１） （ｉ）シクロスポリン（cyclosporin）、および （ii）C_12-24モノ−またはポリ不飽和脂肪酸またはアル
コール を含み、所望により１種またはそれ以上の担体または希
釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物。

（２）（ｉ）が「シクロスポリン」（Ciclosporin）で
ある、１記載の組成物。

（３）（ii）が、バクセン酸、バクセニルアルコー、リ
ノール、リノレイルアルコール、リノレン酸、リノレニ
ルアルコール、エライジン酸、エライジンアルコール、
エルカ酸およびエルカアルコールから成る群から選択さ
れるものである、１または２記載の組成物。

（４）（ii）が、シス‐バクセン酸、シス‐バクセニル
アルコール、ペトロセリン酸、ペトロセリニルアルコー
ル、ネルボン酸およびネルボニルアルコールから成る群
から選択されるものである、１または２記載の組成物。

（５）（ii）がオレイン酸またはオレイルアルコールで
ある、１または２記載の組成物。

（６）成分（ｉ）：（ii）の重量比が、1:0.05〜1:30で
ある、１〜５のいずれか１項記載の組成物。

（７）（ｉ）が、組成物の前重量に対して0.1〜50重量
％の量で存在する、１〜６のいずれか１項記載の組成
物。

（８）（ｉ）が、組成物の全重量に対して1.0〜20重量
％の量で存在する、７記載の組成物。

（９）皮膚病の処置または毛髪成長促進方法であって、
１〜８のいずれか１項記載の組成物の局所適用を含む方
法。

（10）乾せん、皮膚炎または脱毛症の処置を目的とする
９記載の方法。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例８に記載した試験を実施するための装
置の一例を示す断面図である。 １……皮膚試料、２……セル・ボデイー ３……セル・キヤツプ、４……ジヤケツト ５……入口、６……出口 ７……磁石、８……採取口

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】必須成分として（ｉ）シクロスポリン（cy
   closporin）および（ii）C_12-24モノ−またはポリ不飽
   和脂肪酸またはアルコールを含むことを特徴とする皮膚
   病処理処置または毛髪成長促進用局所投与剤。