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JPH075526B2 - Ｎ―（メトキシフェナシル）アミン誘導体およびこれを含む血管拡張剤ならびにこの誘導体の製造法 - Google Patents
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JPH075526B2 - Ｎ―（メトキシフェナシル）アミン誘導体およびこれを含む血管拡張剤ならびにこの誘導体の製造法 - Google Patents

Ｎ―（メトキシフェナシル）アミン誘導体およびこれを含む血管拡張剤ならびにこの誘導体の製造法

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JPH075526B2
JPH075526B2 JP59249446A JP24944684A JPH075526B2 JP H075526 B2 JPH075526 B2 JP H075526B2 JP 59249446 A JP59249446 A JP 59249446A JP 24944684 A JP24944684 A JP 24944684A JP H075526 B2 JPH075526 B2 JP H075526B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−（メトキシフェナシル）−アミン誘導体群
に属する新規な工業用化合物特に治療上有用な化合物に
関するものであり、又更にこれらの有用化合物を含む治
療用組成物並びに該化合物の製造法に関するものであ
る。更にまたこの発明は同じ様に治療上有用な２−アル
キルアミノ−１−（メトキシフェニル）−１−エタノー
ル誘導体の製造における中間化合物に関するものであ
る。
Ｎ−（メトシキフェナシル）−アミン誘導体の群に属す
る本発明の新規化合物は次に示される化合物よりなる群
から選択される点に特徴を有するものである。
一般式 （式中Ａはメトキシ基,Rは炭素数３〜８きアルキル基又
は炭素数３〜８のヒドロキシアルキル基を意味する） で示されるＮ−（メトキシフェナシル）−アルキルアミ
ン又はその付加塩。
ここで「付加塩」なる表現は、まず第１に化合物（Ｉ）
で示される遊離塩基を無機若しくは有機酸と反応させる
ことによって得られる酸付加塩を意味し、第２にはアン
モニウム塩で意味する。化合物（Ｉ）の遊離塩基を塩に
することのできる酸のうち代表的なものとしては、塩
酸，臭酸，酢酸，蟻酸，プロピオン酸，しゆう酸，フマ
ル酸，マレイン酸，こはく酸，安息香酸，桂皮酸，マン
デル酸，くえん酸，りんご酸，酒石酸，アスパラギン
酸，グルタミン酸，メタンスルホン酸,p−トルエンスル
ホン酸等が例示される。アンモニウム塩を得ることが可
能な化合物のうち代表的なものとしては、沃化メチル
（CH3I）や塩化メチル（CH3Cl）の如きハライド類を挙
げることができる。一般的に言うならば酸付加塩の方が
アンモニウム塩より好適である。
前記したＲで示される置換基の範囲に含まれるアルキル
基及びヒドロキシアルキル基のうち好ましいものとして
は、分岐状炭化水素鎖、更に好ましくは炭素数４〜６個
の分岐状炭化水素鎖を有するものが挙げられ、これを具
体的に例示するならばC(CH3)3,CH(CH3)CH(CH3)2,CH(C
H3)CH2CH(CH3)2,CH[CH(CH3)2]2,C(CH3)2CH2C(CH3)3,C(C
H3)2CH2OH,CH(CH3)2等が挙げられる。
本発明に係る化合物のうちいくつかを第１表に示すが、
これは本発明を制限する主旨のものではなく、単に例示
的なものである。
本発明に係る化合物のうち治療学的特性の面から特に好
ましい化合物は次に示す化合物群の中から選択的に例示
される。
ａ）Ｎ−（３−メトキシフェナシル）−第３級ブチルア
ミンメタンスルホン酸塩 ｂ）Ｎ−（４−メトキシフェナシル）−1,3−ジメチル
ブチルアミン及びその付加塩 ｃ）Ｎ−（２−メトキシフェナシル）−第３級ブチルア
ミン及びその付加塩 ｄ）Ｎ−（４−メトキシフェナシル）−Ｎ−２−（２−
ヒドロキシメチルプロピル）−アミン及びその付加塩 化合物（Ｉ）は古典的反応機構を適用したそれ自身公知
の方法によって製造することができる。
ここで推奨される方法は、 一般式 （式中Ａはメトキシ基,Rは炭素数３〜８のアルキル基又
は炭素数３〜８のヒドロキシアルキル基を意味する） で示されるＮ−（メトキシフェナシル）−アルキルアミ
ン又はその付加塩を製造するに当たり、一般式 （式中Ａは前と同じ意味） で示されるメトキシフェナシルブロマイドに一般式 H2NR （III） （式中Ｒは前と同じ意味） で示されるアルキルアミンを反応させる方法であり、特
に炭素数１〜２のアルコール，クロロホルム，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン，並びにこれらの混合液よりな
る群から選択される不活性溶媒の存在下に、室温特に15
〜20℃から反応溶媒の還流下に0.25〜２時間、化合物
（II）に対して化合物（III）を少なくとも３倍モル反
応させることによって遂行される。
化合物（Ｉ）は次に示す化合物（IV）［２−アルキルア
ミノ−１−（メトキシフェニル）−１−エタノール誘導
体］を製造する為の中間体として有用であり、その反応
機構は次に示す式で表わされる。
（式中Ａ及びＲは前と同じ意味である） 化合物（IV）はフランス特許出願（出願番号第83 18866
9号，出願日1983年11月25日）において治療上有用な化
合物として開示されている。
本発明に係る化合物は中枢神経系（CNS）に対し、特に
心臓血管系に対して有効な作用を発揮する。また本発明
の化合物は、一方で攻撃性を低下させるという一般的特
性を有し、他方では血管拡張作用物質として作用すると
いう一般的特性を有している。
本発明によれば、少なくとも化合物（Ｉ）又はその非毒
性塩を有効成分として含み、更に生理学上受容し得る賦
形剤を含有する治療用組成物が提供される。
勿論このタイプの組成物においては有効成分は治療上の
有効量が含まれるものである。
この発明は利点及び特徴は以下に述べる実施例及び薬理
試験の結果に関する記載を読むことによって明確に理解
されるであろう。これらのデータは本発明に何等限定す
るものではなく、実施例に説明する為に掲げられるもの
である。
実施例１ Ｎ−（３−メトキシフェナシル）−第３級ブチルアミン
メタンスルホン酸塩（別名:3−メトキシフェニル）−
（第３級ブチルアミノメチルメタンスルホン酸塩の製造 （サンプル1:コードNo.CRL 40 833） ３−メトキシフェナシルブロミド50g（0.218モル）をク
ロロホルムに溶解し、得られた溶液を、第３級ブチルア
ミン79.6g（1.09モル,114ml）のメタノール（100ml）溶
液に注いだ。反応溶媒の還流温度で２時間加熱し、反応
終了後減圧乾燥した。残渣を水で洗い取ってエーテルで
抽出した後、エーテル層を水洗いしMgSO4で乾燥した。
メタンスルホン酸21gを添Mgすることによって予期され
た塩の沈澱が得られ、これをアセトン−エタノールの1:
1（容量比）混合液によって再結晶すると、10g（収率:1
6％）のCRL 40 833が得られた。mp200℃。
実施例２ Ｎ−（４−メトキシフェナシル）−1,3−ジメチルブチ
ルアミン塩酸塩の製造 （サンプル2:コードNo.CRL 40 799） 1,3−ジメチルブチルアミン110g（1.09モル）,4−メト
キシフェナシルブロミド50g（0.218モル），メタノール
100ml,クロロホルム200mlからなる混合物を室温（15〜2
0℃）で２時間攪拌した。この混合物を溶媒還流の温度
で0.25時間加熱した後冷却した。蒸発乾固した後の残渣
を500mlの水で洗い取ってエーテルで抽出し、エーテル
層を水500mlと濃塩酸（ｄ＝1.19g/cm3）50mlの混液で抽
出した。水層をエーテルで洗浄した後、K2CO3でpH11の
アルカリ性とした。次いでエーテルで抽出しエーテル層
を水洗いした後硫酸マグネシウムで乾燥し更に濾過し
た。7N塩酸31mlのエタノール溶液を濾液に加えると予期
された塩の沈澱が得られた。アセトン−エタノールの1:
1（容量比）混合液によって再結晶すると、17.8g（収
率:28％）のCRL 40 799が得られた。mp190℃（分解）。
元素分析 理論値 N:4.90％ 測定値 N:4.90％ 実施例３ Ｎ−（２−メトキシフェナシル）−第３級ブチルアミン
塩酸塩の製造 （サンプル3:コードNo.CRL 40 818） ２−メトキシフェナシルブロミド50g（0.218モル）をク
ロロホルム250mlに溶解した。第３級ブチルアミン79.57
g（1.09モル,114ml）をメタノール100mlに加えた溶液
に、前記で調製した溶液を注ぎ、得られた反応混合物を
溶媒の還流温度で２時間加熱し、次いで蒸発乾燥した。
残渣を水で洗い取り、エーテルで抽出した後、塩酸含有
エタノールを加えると予期された塩酸塩が沈澱した。ア
セトン−メタノールの1:1（容量比）混合液で再結晶す
ると、45g（収率:80％）のCRL 40 818が得られた。mp26
4℃（分解）。
元素分析 理論値 N:5.38％ 測定値 N:5.43％ 実施例４ Ｎ−（４−メトキシフェナシル）−Ｎ−２−（２−ヒド
ロキシメチルプロピル）−アミン塩酸塩の製造 （サンプル4:コードNo.CRL 40 798A） ４−メトキシフェナシルブロミド50g（0.218モル）のク
ロロホルム200ml溶液を、２−（２−ヒドロキシメチル
プロピル）アミン77.6g（0.872モル）のメタノール100m
l溶液に注ぎ、反応混合物を溶媒の還流温度まで高めて
２時間加熱した。次いで冷却し蒸発乾燥を行なって得た
残留物を水500mlで洗い取り酢酸エチルによる抽出を行
なった。酢酸エチル層を水洗し水500mlと濃塩酸（ｄ＝
1.19）22mlの混液で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄
した後、K2CO3を加えてpH11のアルカリ性とした。酢酸
エチルによる抽出、水洗、硫酸マグネシウムによる乾燥
及び濾過を行なった後、濾液に塩酸含有エタノールを加
えると、予期されたCRL 40 798Aの沈殿が得られた。
本発明の化合物について行なった薬理試験結果を以下に
要約する。
Ａ毒性 雄マウスに対する腹腔内投与によるLD−０（死亡を起こ
さない最大投与量は、CRL 40 833（サンプル１）につい
ては256mg/kgと450mg/kgの間であった。
雄マウスに対する腹腔内投与によるLD−60は、CRL 40 8
33（サンプル１）については500mg/kgのオーダーであ
り、CRL 40 799（サンプル２）については200mg/kgのオ
ーダーであり、CRL 40 818（サンプル３）については25
0mg/kgのオーダーであった。
Ｂ神経精神薬理学的研究 雄マウスに対する腹腔内投与によって次の様な事実が観
察された。
−固有運動性について CRL 40 833（8mg/kgから試験）及びCRL 40 818（64mg/k
gから試験）は固有運動性及び反応性の高まりが見られ
たが、CRL 40 799については固有運動性に影響を与えな
かった。一方CRL 40 833とCRL 40 799は、CRL 40 818と
違って、囲い内への封じ込みに慣らされたマウスの運動
活性についての明瞭な回復を呼び起こすことがなく、又
短期間減圧環境に置かれることによる運動性低下［低比
重性酸素欠乏症:600mmHg（約８×104パスカルに相当）
の減圧下において90秒間放置し、次に45秒間を要して常
圧へ戻したときの症状］を招いたマウスに対しても運動
性回復の改善効果を示さず、又更にクラーレ作用剤（ガ
ラミントリヨードエチレート）による窒息剤性けいれん
の投与に伴うけいれんの発症並びにそれに続く死亡まで
の所要時間を変化させる効果も示さなかった。
−グループ間攻撃性について CRL 40 833（32mg/kgの投与）,CRL 40 799（32mg/kgの
投与）及びCRL 40 818（16mg/kgからの投与）は雄マウ
ス間の斗争数を減少した。
−レセルピン及びオキソトレモリンとの相互作用につい
て 本発明の化合物はレセルピン及びオキソトレモリンによ
って惹起された低体温症に若干の拮抗を示した。
Ｃ心臓血管系に関する研究 本発明の化合物は、一般的に血管拡張物質として作用す
るが、特にCRL 40 833とCRL 40 818はその作用が顕著で
あり、治療という観点からはCRL 40 833がもっとも効果
的である。
１）麻酔犬に対して ａ）十二指腸経由の投与 ネンブタール（ペントバルビタールの商品名）で麻酔さ
れ且つCRL 40 833（0.08〜8mg/kg）の十二指腸投与を受
けた１群４匹の犬を対象にして臨床試験を行なったとこ
ろ次の様な結果が得られた。
−大腿動脈内の血流量が増加した。最低の有効投与量は
約0.4mg/kgであり、最大の効果をもたらす量は0.8〜2mg
/kgの範囲であった［測定開始時の大腿血流量が平均86m
l/minであったのに対し平均156ml/minに増加（81％の増
加）し、この効果は２時間から３時間以上に亘って発揮
された］。
−椎骨動脈内の血流量が増加した。最低の有効投与量は
約0.4mg/kgであり最大の効果をもたらす量は0.8mg/kgで
あった［測定開始の大腿血流量が平均51ml/minであった
のに対し平均83ml/min（57％の増加）し、この効果は１
〜３時間に亘って発揮された］。
−心搏（即ち心臓の脈動数）は0.4mg/kgの投与から増加
し、速やかに最大値に到達した［測定開始時の心搏が19
7回/minであったのに対し217回/minに到達しており、こ
の様な軽度の頻搏は全薬理テストに亘って発生してい
た］。
ｂ）静脈経由の投与 ネンブタール（前出）で麻酔された２匹の犬に0.5mg/kg
及び1mg/kgのCRL 40 833を投与した。
１匹目の犬（体重20kg）で0.5mg/kgの投与で次の様な各
項目で夫々増加現象が観察された。
−87ml/minの大腿動脈流が１時間後に137ml/minに増加
（増加率:57％）した［３時間後には110ml/min（テスト
化合物投与前の同一動物について26％の増加に相当）に
なった］。
−25ml/minの椎骨動脈流が0.25時間後に55ml/minに増加
（増加率:120％）した［３時間後には40ml/min（増加
率:60％）になった］。
−180回/minの心搏は0.5時間後に225回/minに増加（増
加率:25％）した［３時間後には210回/min（増加率:16
％）になった］。
さらに0.5mg/kg I.V.の補充投与により次の様な現象が
認められた。
−大腿動脈流が122ml/minに増加（増加率:40％）し、こ
の増加は1.5時間で消滅した。
−椎骨動脈流が約1.5時間に亘って45ml/minに増加（増
加率:80％）した。
−心搏が230回/min（増加率:27％）に増加したが血圧は
変化しなかった。
２匹目の犬（体重13.5kg）に1mg/kg I.V.投与すると次
の様な現象が観察された。
−110ml/minの大腿動脈流が0.25時間後に150ml/minに増
加（増加率:36％）し、この現象は５時間以上に亘って
持続した。
−12ml/minの椎骨動脈流が0.25時間後には37ml/minに増
加（増加率:208％）した。この現象は、次いで24ml/min
（増加率:100％）になって安定し、５時間に亘って持続
した。
−150回/minの心搏が５時間後には195回/minに増加（増
加率:16％）したが、血圧は変化しなかった。
ｃ）大腿動脈経由の投与 テスト化合物を0.5時間で１匹の犬（体重11kg）の１本
の肢の大腿動脈から0.1mg/kg投与し、次いで0.5mg/kg投
与し、一方２匹の犬（体重は夫々12kgと13kg）にはまず
1mg/kg投与し、次いで1mg/kg投与した。CRL 40 833を投
与したものでは非投与肢側において0.6mg/kgの投与から
大腿血管拡張作用が見られ、更に椎骨血管拡張作用、頻
搏が引きおこされ、両方の大腿動脈には抗イソプレナリ
ン効果が認められた。
殊に0.1mg/kg及び0.5mg/kgの投与のものでは非投与肢に
おける大腿血流量は40ml/minから80ml/minに増加し、他
方1mg/kg及び1mg/kgの投与のものでは平均120ml/minか
ら152ml/minに増加した。一方椎骨血流量は、0.1mg/kg
及び0.5mg/kg投与のもので25ml/minから90ml/minに増加
し、心搏は0.1mg/kg及び0.5mg/kg投与のものでは180回/
minから220回/minに増加し、1mg/kg及び1mg/kg投与のも
のでは、２匹の平均162回/minから195回/minに増加し
た。
２）非麻酔犬に対して ａ）静脈経由の投与 ２匹ラブラドル（Labrador）犬を開放テーブル上へ静か
に乗せて慣し、心搏を50回/min及び100回/min増大させ
る量を知る目的でCRL 40 833を0.01,0.03,0.1,0.3及び1
mg/kgの順序で与えた。
ED−50回＝0.33mg/kg ED−100回＝1mg/kg ｂ）経口投与 他の２匹のラブラドル犬にCRL 40 833の1mg/kgを１回経
口投与した。１時間に血圧の28％降下（128mmHgから100
mmHg）及び心搏の98％増加（94回/minから187回/min）
が観察され、次いでこれらの効果が消滅した。即ち24時
間後には心搏数は対照値まで戻ったが、血圧は対照値よ
り依然として14％低い値を示した。
３）テンジクネズミ（モルモット）の気管 カルバコール（カルバミルコリンクロリド:3×10-7Ｍ）
によって収縮させ摘出したテンジクネズミの気管６検体
を用い、CRL 40 833とイソプレナリンの比較を行なっ
た。CRL 40 833の有効活性α（単位投与によるイソプレ
ナリンの最大効果に対するCRL 40 833の最大効果比）を
測定した。pD2値（受容器に対する働筋の親和性を評価
する値）及びCE50（テスト化合物の投与によって得られ
る最大効果の50％の効果を与える濃度）を計算した。こ
れらの試験結果は第２表に示す通りである。
第２表に示されるデータからCRL 40 833は▲αβ+ 2▼効
果を有意義に有しこれはイソプレナリンのそれに比べて
574倍低いことを示す。
更に遺伝的高血圧ラットに対する経口投与実験によると
CRL 40 833は血管拡張剤としての効果が確認された。
臨床実験においてはCRL 40 833は血管拡張剤として良好
な結果を示し、殊に成人に対して１日３〜４ゼラチンカ
プセル剤（CRL 40 833を各50mg含有）の投与により有効
な効果が認められた。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ｉ）一般式 （式中Ａはメトキシ基,Rは炭素数３〜８のアルキル基又
    は炭素数３〜８のヒドロキシアルキル基を意味する） で示されるＮ−（メトキシフェナシル）−アルキルアミ
    ン又は （ii）その付加塩よりなる群から選択されるＮ−（メト
    キシフェナシル）−アミン誘導体。
  2. 【請求項２】Ｒが炭素数３〜８の分岐炭化水素鎖からな
    るものである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが炭素数４〜６の分岐炭化水素鎖からな
    るものである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】ａ）Ｎ−（３−メトキシフェナシル）−第
    ３級ブチルアミンメタンスルホン酸塩 ｂ）Ｎ−（４−メトキシフェナシル）−1,3−ジメチル
    ブチルアミン及びその付加塩 ｃ）Ｎ−（２−メトキシフェナシル）−第３級ブチルア
    ミン及びその付加塩 ｄ）Ｎ−（４−メトキシフェナシル）−Ｎ−２−（２−
    ヒドロキシメチルプロピル）−アミン及びその付加塩 よりなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−（３−メトキシフェナシル）−第３級
    ブチルアミンメタンスルホン酸塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】（ｉ）一般式 （式中Ａはメトキシ基,Rは炭素数３〜８のアルキル基又
    は炭素数３〜８のヒドロキシアルキル基を意味する） で示されるＮ−（メトキシフェナシル）−アルキルアミ
    ン又は（ii）その付加塩よりなる群から選択されるＮ−
    （メトキシフェナシル）−アミン誘導体の治療上有効量
    と生理学的に受容し得る賦形剤を含有する血管拡張剤。
  7. 【請求項７】（ｉ）一般式 （式中Ａはメトキシ基,Rは炭素数３〜８のアルキル基又
    は炭素数３〜８のヒドロキシアルキル基を意味する） て示されるＮ−（メトキシフェナシル）−アルキルアミ
    ン又は（ii）その付加塩よりなる群から選択されるＮ−
    （メトキシフェナシル）−アミン誘導体を製造するに当
    たり、一般式 （式中Ａは前と同じ意味） で示されるメトキシフェナシルブロマイドに一般式 H2NR （III） （式中Ｒは前と同じ意味） で示されるアルキルアミンを反応させることを特徴とす
    るＮ−（メトキシフェナシル）アルキルアミンの製造
    法。
  8. 【請求項８】炭素数１〜２のアルコール，クロロホル
    ム，ジオキサン，テトラヒドロフラン，並びにこれらの
    混合液よりなる群から選択される不活性溶媒中で反応を
    行なう特許請求の範囲第７項に記載の製造法。
  9. 【請求項９】0.25〜２時間反応を行なう特許請求の範囲
    第７項に記載の製造法。
  10. 【請求項１０】室温乃至反応溶媒の還流下に反応を行な
    う特許請求の範囲第７項に記載の製造法。
  11. 【請求項１１】化合物（III）は化合物（II）に対して
    少なくとも３倍モル使用して反応を行なう特許請求の範
    囲第７項に記載の製造法。
JP59249446A 1983-11-25 1984-11-26 Ｎ―（メトキシフェナシル）アミン誘導体およびこれを含む血管拡張剤ならびにこの誘導体の製造法 Expired - Lifetime JPH075526B2 (ja)

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