JPH075581B2 - ５−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕−ｐ−シメン誘導体，その誘導体の製造方法およびその誘導体が存在する薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−〔２−（ピロリジン−１−イル）−エトキ
シ〕−ｐ−シメン誘導体に関するものであり、またこれ
ら誘導体の製造方法および前記誘導体が存在する薬剤に
関するものである。

５−〔２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−ｐ
−シメン誘導体は式： （上式中、ＲはH,OH,OCOCH₃（アセトキシ）、およびOCO
(CH₂）_nCH₃を含む群より選ばれたものを表わし、ｎは１
〜８の間（１および８も含む）を表わす） で表わされる新規化合物、および薬剤的に許容される酸
と式（Ｉ）の化合物との塩である。

式（Ｉ）の化合物の製造方法は、第１段階において、チ
モールとＮ−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩、
との反応であり、この反応は、触媒（塩化トリエチルベ
ンジルアンモニウム）存在下、液体−液体系で相移動に
よりおこなわれ；これによりＲがＨである式（Ｉ）の化
合物を得る。Ｒ基がアセチルであるような式（Ｉ）の化
合物は、トルエンのような溶剤中で、70％過塩素酸存在
下、Ｒ＝Ｈの化合物と無水酢酸との反応により製造され
る。

Ｒ基がアセトキシである式（Ｉ）の化合物は、酸化剤、
例えばｍ−クロム過安息香酸とＲがアセチルである式
（Ｉ）の誘導体との反応により製造され、その反応は酸
（トリクロロ酢酸）存在下、溶剤（トルエン）中で行な
われる。

Ｒ基が水酸基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒがアセトキ
シ基である化合物を水酸化ナトリウム溶液で鹸化するこ
とにより製造される。

最後に、Ｒ基がOCO（CH₂）_nCH₃である式（Ｉ）の化合物
は、ＲがOHである化合物を式： で表わされる酸塩化物でエステル化することにより製造
される。

その塩、例えば塩酸塩、は式（Ｉ）の化合物の溶液をそ
の酸と接触させる（例えば塩化水素を式（Ｉ）の化合物
の溶液に吹込む）という周知の方法により得られる。

本発明はまた、活性物質として少なくとも１種の式
（Ｉ）の化合物を含む薬剤に関するものであり、その薬
剤は特に泌尿器学の分野で有効である。

本発明に係る化合物の製造方法を以下に、限定しない例
により説明する。

例1. ３−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕−ｐ−
シメン塩酸塩（B1007）の合成 1.3−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕−ｐ
−シメンの製造 冷却器、空気攪拌機、および温度計をとりつけた４リッ
トルの三つ口フラスコに、チモール150.2g（１モル）、
塩化トリエチルベンジルアンモニウム16.68g、および炭
酸ナトリウム溶液751mlを入れる。そして塩化メチレン1
495mlを加え、勢いよく攪拌する。

水70.9mlにＮ−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸
塩を212.76g（1.25モル）加えると、温度が25℃に上昇
する。

この混合物を勢いよく攪拌しながら、還流下４時間加熱
する。

室温に冷却後、有機相をとり除き、炭酸ナトリウム相を
塩化メチレン425mlで２回抽出する。

合わせた有機相を酸性水（0.25％酢酸）350mlで２回、
次いで塩化ナトリウム飽和水溶液700mlで２回洗液が中
性になるまで続けて洗う。そして硫酸ナトリウムで乾燥
する。

濾過後、溶剤を減圧下蒸発させる。

これにより、オレンジ色の油259.57gが得られる。

この粗生成物を減圧下分別蒸留により精製する。

無色の油184.7gが単離される。0.1mmHg下での沸点:155
〜160℃；過塩素酸／CH₃COOHタイター:102.1％。

2.塩酸塩の製造 この油24.73g（0.1モル）を無水エチルエーテル400mlに
溶かす。この溶液を氷浴中、乾燥HClガス流で飽和させ
る。形成した結晶をガラスフリットで濾別し、無水エチ
ルエーテルで洗浄し、70℃で水酸化カリウムで乾燥させ
る。

ベージュ色の結晶25.12gが得られる（粗生成物の収率＝
88.6％）。

酢酸エチルからの再結晶の後、わずかにベージュ色の結
晶22.22gが単離される。

得られたこの結晶を、元素分析を行ない（実験式C₁₆H₂₆
CINO）、以下の結果が得られた。

計算量 実測量 C 67.70 67.69 H 9.23 9.25 N 4.93 4.83 Cl 12.48 12.65 O 5.68 5.76 この結晶は157〜158℃の融点を有し、そのIRおよびNMR
スペクトルは、望む構造と一致している。

例2. ３−〔２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ〕−ｐ−
シメンの合成 例１の方法によって得た３−〔２−（ピロリジン−１−
イル）エトキシ〕−ｐ−シメンを出発物質として用い
る。この物質をあらかじめ精製しておく。

H₂SO₄トラップ、温度計および滴下漏斗をとりつけた冷
却器を備えた４リットルの三つ口フラスコ中のトルエン
1600mlおよび無水酢酸863mlに、この物質を247.38g（１
モル）溶かす。この混合物を攪拌し、70％過塩素酸を22
5.2ml滴下添加し、温度を45℃未満に保つ。

この混合物を１時間室温で攪拌し、NaClの飽和水溶液76
0mlに注ぐ。

氷浴で冷却し、炭酸ナトリウム溶液（pH12）で塩基性に
した後、有機相を分け塩化メチレン300mlで２回抽出を
行なう。有機相を合わせ、酸性水およびNaCl飽和水溶液
で、洗液が中性になるまで洗う。硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、溶剤を除去する。茶色の油が297.3g得ら
れ、GC純度は97％である（粗生成物の収率＞100％）。

この粗生成物を分別蒸留により精製する。

黄色の油196.14gが単離される。

この得られた物質は149〜153℃の沸点を有し、過塩素酸
タイターは98.6％であり、そのIRおよびNMRスペクトル
は望む構造と一致している。

例3. ２−アセトキシ−５−〔２−（ピロリジン−１−イル）
エトキシ〕−ｐ−シメン塩酸塩（B1024）の合成 1.2−アセトキシ−５−〔２−（ピロリジン−１−イ
ル）エトキシ〕−ｐ−シメンの合成 例２で得られた、精製した油を出発物質として用いる。

この物質289.42g（１モル）およびトルエン1650mlをH₂S
O₄トラップ、温度計および空気攪拌機をとりつけた、冷
却器を備えた４リットルの三つ口フラスコに入れる。

トリフルオロ酢酸を392.13g（2.4モル）注ぎ、温度を15
℃未満に保つ。80％のクロロ安息香酸258.84g（1.2モ
ル）を入れる。

この混合物を攪拌しながら15℃で24時間保つ。そして５
％の水性アンモニア2130mlに注ぐ。

有機相をデカンテーションにより分別する。水相をトル
エン890mlで２回抽出する。有機相を合わせ、酸性水890
mlおよびNaCl飽和水溶液1180mlで洗液が中性になるまで
洗う。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を除去する。

茶色の油が266.3g得られ、CG純度は97.2％である（粗生
成物の収率＝87.2％）。

2.塩酸塩の合成 この粗製油30.54gを無水エチルエーテルに溶かす。乾燥
HClガス流を氷浴中でこの溶液に吹き込む。形成した結
晶をガラスフリットで濾別し、無水エチルエーテルで洗
浄し、50℃で水酸化カリウムで乾燥させる。

ベージュ色の結晶16.74gを単離する（粗生成物の収率＝
49％）。

20/1のAcOEt/EtOHより再結晶した後、淡ベージュ色の結
晶11.31gが得られる。

この結晶は182〜183℃の融点を有し、過塩素酸タイター
は100.8％であり、そのIRおよびNMRスペクトルは望む構
造と一致している。

例4. ２−ヒドロキシ−５−〔２−（ピロリジン−１−イル）
エトキシ〕−ｐ−シメン塩酸塩（B1058）の合成 例３の最初の操作の後得られた精製油を出発物質として
用いる。

冷却器および磁気攪拌器を備えた500mlのコニカルフラ
スコにこの油30.5g（0.1モル）とエタノール110mlを入
れる。

1Nの水酸化ナトリウム溶液110ml（0.11モル）をこの溶
液に加え、室温で24時間攪拌する。エタノールを除き、
水150mlで残渣をとり出し、塩化メチレン180mlで３回抽
出する。

合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶性で、洗液
が中性になるまで洗う。硫酸ナトリウムで乾燥させ溶剤
を除去する。オレンジ色の油が25.28g得られる（粗生成
物の収率＝96％）。

熱ペンタンからの結晶化およびヘキサンからの再結晶の
後、白い結晶が21.54g単離され、これは86〜87℃の融点
を有している。

得られた物質を以下の手順で塩（塩酸塩）に変えた。

精製した塩基13.16g（0.05モル）を、攪拌しながら無水
エチルエーテル200mlに溶かす。乾燥HClガス流を吹込ん
だ後、形成した結晶を濾過により単離する。

エチルエーテルで洗い、50℃で乾燥させた後、ベージュ
色の結晶が14.54g得られる（粗生成物の収量＝97％）。

AcOEt/EtOH混合物（2/1）からの再結晶の後、白い結晶
が11.1g単離される。

この結晶は147〜148℃の融点を有し、そのIRおよびNMR
スペクトルは望む構造に一致し、その結晶（実験式C₁₆H
₂₆CINO₂）の元素分析により以下の結果を得た。

計算量 実測量 C 64.09 64.08 H 8.74 8.78 N 4.67 4.65 Cl 11.82 11.96 O 10.67 10.86 例5. エステルおよびその塩酸塩の製造 Ａ−２−ブチリルオキシ−５−〔２−（ピロリジン−１
−イル）エトキシ〕−ｐ−シメン（Ｒ＝CH₃−(CH₂)
₂−）の合成 冷却器、空気攪拌機および温度計を備えた500mlの三つ
口フラスコに、攪拌しながら以下のものを入れる。

２−ヒドロキシ−５−〔２−（ピロリジン−１−イル）
エトキシ〕−ｐ−シメンを26.3g（0.1モル）、 ベンゼンを200ml、および トリエチルアミンを10.6g（0.105モル）。

塩化ブチリル11.2g（0.105モル）をこの溶液に加える。

反応媒体を20時間、50℃に加熱する。

反応の進行を媒体のガスクロマトグラフィー分析により
監視する。

室温に冷却した後、反応混合物を350mlの水に注ぐ。

ベンゼン相をデカントし、水相をベンゼン250mlで３
回、向流抽出を行なう。

合わせたベンゼン相を洗液が中性になるまで洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥させる。

濾過後、溶剤を除去する。

茶色の油が31.5g得られる。

粗生成物の収率 ＝94.5％ GC純度 ＝99.5％ 過塩素酸タイター ＝94.3％ TLC ＝単一スポット Ｂ−２−ブチリルオキシ−５−〔２−（ピロリジン−１
−イル）エトキシ〕−ｐ−シメン塩酸塩（B1132）の合
成 この油16.67g（0.05モル）を無水エチルエーテル180ml
に溶かす。この溶液を乾燥HClガス流で飽和させる（氷
浴中）。形成した結晶を濾別し、無水エチルエーテルで
洗い、50℃で五酸化燐で乾燥させる。

ベージュ色の結晶が12.18g得られる（粗生成率の収率＝
65.8％）。

イソプロパノールより再結晶の後、わずかにベージュ色
の結晶が10.04g単離される。

再結晶後の収率 ＝54.3％ 融点 ＝189〜190℃ TBAHタイター ＝97.8％ AgNO₃ ＝97％ GC純度 ＝99.8％ IR ＝望む構造と一致 NMR ＝望む構造と一致 カールフィッシャー（水分測定）＝0.2％ TLC ＝単一スポット 以下の一覧表で示す塩酸塩は例５と同じ方法で製造され
た。

本発明に係る生成物について、その毒性および薬学的特
性を調べた。

1.毒性 マウスにこの物質を経口投与（P.O.）および静注投与
（i.v.）の後、50％致死投与量が得られた。

得られた結果を表Ｉで比較する。

2.薬学的特性 2.1.−試験管内抗アドレナリン活性 ラットの精管およびウサギの尿道で調べた。

測定の原理： ノルエピネフリンは、とり出したラットの精管およびウ
サギの尿道の収縮を引起す。α−遮断物質が存在する
と、これらの収縮を阻害し、高濃度のα−遮断物質を用
いると、以下のものを計算することができる： ラットの精管におけるこの物質のpA₂，pA₂はこの生成物
が存在しない場合と同じ効果を得るために２倍必要なノ
ルエピネフリン濃度存在下でのこの生成物のモル濃度の
負対数である。および ウサギの尿道におけるこの物質のpD′_２,pD′_２は半減
した、ノルエピネフリンの収縮誘発活性存在下でのこの
生成物のモル濃度の負対数である。

結果 得られた結果を表IIに示す。

これらの結果はこの生成物の興味深いα−遮断活性を示
している。

2.2.−生体内抗アドレナリン活性 2.2.1.−ラットの場合 測定の原理： ノルエピネフリンを多量に静脈に投与すると、投与した
15分以内に、動物の100％が死亡する。この死亡の原因
はアドレナリンレセプターの刺激により引起された動脈
高血圧による肺乳腫である。あらかじめ抗アドレナリン
物質を経口投与をしておくと、ノルエピネフリンの毒性
を下げることができる。ノルエピネフリン（0.4mg/kg）
を静注投与（i.v.）する前30分から６時間の間の時間
に、この生成物を経口投与する。

結果： 得られた結果を表IIIに示す。

これらの結果は、この生成物がノルエピネフリンの毒性
に対し防護効果を与えることを示している。

2.2.2.−麻酔をかけたウサギの場合 麻酔をかけたウサギの尿管および血管圧に関して、生体
内α−遮断活性を、生成物B1007,B1024,B1058,B1125お
よびB1134の静注投与により調べた。

測定の原理： ノルエピネフリンの静注投与は、ウサギの動脈および尿
道圧において投与量依存の増加を引起す。静注投与した
α−遮断物質は投与量により、その圧力増加を抑制す
る。動脈および尿道圧に対するノルエピネフリンの効果
を50％へらす生成物の量として規定される50％抑制量
（ID₅₀）を計算する。

結果： 得られた結果を表IVに示す。

これらの結果は、この生成物が動脈圧における増加を抑
制するに必要な量より少ない量で尿道圧の増加を抑制す
ることを示している。

2.2.3.−麻酔した犬における尿道特異性 神経性尿道高血圧および動脈圧に対する、静注投与した
生成物B1007,B1024,B1125およびB1134の効果を麻酔した
犬で調べた。

測定の原理： 下腹部神経の電気刺激は神経の交感神経繊維からのノル
エピネフリンの放出により尿動圧の増加を引起す。

α−遮断物質は投与量により、この尿動圧の増加を抑制
し、血管レセプターにおける遮断作用により血管の低血
圧を引起す。

尿道圧に対し下腹部神経の刺激効果の50％抑制を引起す
投与量（ID₅₀）および20％血管低血圧を引起す投与量
（ED₂₀）を計算する。

結果： 得られた結果を表Ｖに示す。

これらの結果は、この生成物が、低血圧性血管効果を引
起す量よりずっと低い量で、下腹部神経の刺激により引
起される尿道圧の増加を抑制することを示している。

この毒性学および薬学実験は、本発明に係る生成物を経
口または注射によって、交感神経機構により機能的尿道
病理学において薬剤として投与してもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−イブ ラコール フランス国，78860 サン−ノン−ラ−ブ レテシュ，レジダンス デュ パルク（番 地なし)

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： （上式中、ＲはH,OH,−OCOCH₃および−Ｏ−CO−（CH₂）
   _n−CH₃を含んでなる群より選ばれたものを表わし、ｎは
   １〜８の間を表わす）で表わされる新規化合物、または
   薬剤的に許容される酸と式（Ｉ）の化合物との塩。
2. 【請求項２】ｎが1,4および８を含んでなる群より選ば
   れる、特許請求の範囲第１項記載の新規化合物。
3. 【請求項３】ＲがＨである式： の化合物を製造する方法であって、その際、チモールを
   Ｎ−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩と反応させ
   る方法。
4. 【請求項４】Ｒが−Ｏ−COCH₃である式： の化合物を製造する方法であって、その際Ｒが−COCH₃
   である式（Ｉ）の化合物を、ＲがＨである式（Ｉ）の化
   合物を過塩素酸存在下で無水酢酸と反応させて得て、こ
   れを酸存在下でｍ−クロロ安息香酸と反応させる方法。
5. 【請求項５】ＲがOHである式： の化合物を製造とする方法であって、その際、Ｒが−Ｏ
   −COCH₃である式（Ｉ）の化合物を炭酸ナトリウム溶液
   と反応させる方法。
6. 【請求項６】式： のエステルを製造する方法であって、その際、２−ヒド
   ロキシ−５−〔２−（ピロリジン−１−イル）−エトキ
   シ〕−ｐ−シメンを式： （上式中、ＲはCH₃−（CH₂）_nを表わし、ｎは１〜８の
   間を表わす） で表わされる酸塩化物と反応させる方法。
7. 【請求項７】少なくとも１種の式： の化合物またはその化合物の塩を含む、特にα−遮断活
   性を有する薬剤。