JPH075589B2

JPH075589B2 - 新規ベンゾピラン化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH075589B2
Application number: JP4049816A
Authority: JP
Inventors: ルボーギローム; − ポールバビンギジャン; − ミシェルロベルジャン; ルナルピエール; − フランソワルノードゥラファブリージャン; アダムジェラール
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1992-03-06
Publication date: 1995-01-25
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: NZ241866A; AU1147492A; US5290797A; FR2673629A1; FR2673629B1; IE920718A1; AU642078B2; EP0504017A1; CA2062407A1; JPH06166686A; ZA921701B

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なベンゾピラン化合
物、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を
含有する医薬組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】多数のベンゾピラン化合物が知られてお
り、特にトコフェノール化合物、ビタミンＥは特に抗酸
化性を示す。アルカン部分の側鎖の修飾によって、多数
のトコフェノール化合物が製造されているが、抗酸化活
性の増加は見られていない。他のベンゾピラン化合物、
たとえば（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−イル）−カルボン酸（Ｊ．Ａｍ．Ｏ
ｉｌＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４，５１，２００）は
良好な抗酸化活性を有するが、工業界でのみ使用されて
おり、治療の目的には使用されていない。

【０００３】さらに最近の特許出願ＷＯ８８／０８４
２４には、別のクロマン−２−イルカルボン酸化合物、
さらに一般的には、（クロマン−２−イル）アルキルカ
ルボン酸化合物が有用な抗酸化性を有するものとして記
載されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によって、ここ
に、最も密接に関係する従来技術を構成するＷＯ８８
／０８４２４出願の化合物に比較して、格別に優れた抗
酸化活性を有する新規なベンゾピラン化合物、さらに特
に、（ベンゾピラン−２−イル）カルボン酸または（ク
ロマン−２−イル）カルボン酸化合物が見い出された。

【０００５】

【発明の開示】さらに詳細には、本発明は下記の一般式
Ｉに相当する新規なベンゾピラン化合物、それらの異性
体、ならびにＸがＨ₂を表わす場合には、医薬的に許容
される酸によるそれらの付加塩およひＲが水素原子を表
わす場合には、医薬的に許容される塩基によるそれらの
付加塩に関するものである：

【化９】式中、Ｒ₁は水素原子を表わすか、または炭素原子１〜
３個を有するアルキル基を表わし、Ｒは水素原子を表わ
すか、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基ある
いはアシル基−ＣＯ−Ｒ′を表わし、ここでＲ′は炭素
原子１〜４個を有するアルキル基を表わし、そしてＸは
ＯまたはＨ₂を表わす。

【０００６】本発明の化合物を塩に変換するために使用
できる医薬的に許容される酸または塩基の中では、非制
限的例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ
酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、樟脳酸および樟脳スルホン酸、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジエチル
アミン、エタノールアミン、アルギニン、リジンおよび
ジエタノールアミンをあげることができる。

【０００７】本発明はまた、式Ｉで示される化合物を得
る方法を包含し、この方法は次の方法からなる：（６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−イル）カルボン酸を塩基性無水溶媒中で式Ｒ′−Ｃ
Ｏ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ′で示される酸無水物または式Ｒ′−
ＣＯ−Ｈａｌで示される酸ハライド（各式中、Ｒ′は式
Ｉの場合と同一の意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン
原子を表わす）によってエステル化し、下記式ＩＩで示
される酸を生成させ、

【化１０】（式中、Ｒ′は式Ｉの場合と同一の意味を有する）

【０００８】この式ＩＩで示される化合物を、無水溶媒
中で塩化チオニルの作用によって、そのクロライドに変
換し、次いで適当な溶媒中でアルカリ性剤の存在の下
に、次式ＩＩＩで示されるアミンで処理し、

【化１１】（式中、Ｒ₁は式Ｉの場合と同一の意味を有する）式Ｉの化合物において、Ｒが−ＣＯ−Ｒ′を表わし、そ
してＸが酸素原子を表わす特定の場合に相当する次式Ｉ
ａで示される化合物を生成させる、

【化１２】（式中、Ｒ′およびＲ₁は前記定義のとおりである）この式Ｉａで示される化合物を次いで、アルカリ金属水
酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の作用によって
加水分解し、式Ｉの化合物において、Ｒが水素原子を表
わし、そしてＸが酸素原子を表わす特定の場合に相当す
る次式Ｉｂで示される化合物を生成させる。

【化１３】（式中、Ｒ₁は前記定義の通りである）

【０００９】この式Ｉｂで示される化合物は次いで、医
薬的に許容される塩基により付加塩に変換してもよく、
あるいは式Ｒ₂−Ｈａｌ（式中、Ｒ₂は炭素原子１〜４
個を有するアルキル基を表わし、そしてＨａｌはハロゲ
ン原子を表わす）で示されるハロゲン化化合物によりエ
ーテル化して、式Ｉの化合物において、Ｘが酸素原子を
表わし、そしてＲが前記定義のとおりの基Ｒ₂を表わす
特定の場合に相当する次式Ｉｃで示される化合物を生成
させてもよく、

【化１４】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記定義の通りである）あるいはアルカリ金属混合水素化物の作用によって還元
し、式Ｉの化合物において、Ｒが水素原子を表わし、そ
してＸがＨ₂を表わす特定の場合に相当する次式Ｉｄで
示される化合物を生成させることもできる。

【化１５】（式中、Ｒ₁は前記定義の通りである）

【００１０】この式Ｉｄで示される化合物は、医薬的に
許容される塩基または酸の作用によって塩に変換しても
よく、あるいは式Ｒ′₂−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロ
ゲン原子を表わし、そしてＲ′₂は炭素原子１〜４個を
有するアルキル基または式Ｉに関して定義されていると
おりのアシル基−ＣＯ−Ｒ′を表わす）で示される化合
物の作用によってエーテル化またはエステル化し、式Ｉ
の化合物において、ＸがＨ₂を表わし、そしてＲがＲ′
₂の意味を有する特定の場合に相当する次式Ｉｅで示さ
れる化合物を生成させることができる。

【化１６】（式中、ＲおよびＲ′₂は前記定義の通りである）この式Ｉｅで示される化合物は、所望により、医薬的に
許容される酸の作用によって塩に変換してもよい。

【００１１】式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，ＩｄおよびＩｅで示
される化合物は式Ｉで示される化合物全体を構成するも
のであり、これらの化合物は、所望により、慣用の方法
にしたがい、それらの異性体に分離することができる。

【００１２】従来公知の化合物に比較して、本発明の化
合物は驚くべきことに、極めて実質的な抗酸化性を示
す。本発明の化合物は細胞脂質の枠内で、およびまた低
密度リポタンパク質（ＬＤＬ）過酸化プロセスにおい
て、格別の防護活性を有することが薬理学的試験によっ
て特に証明された。これらの活性は従来公知の最も近似
する化合物、すなわちＷＯ８８／０８４２４出願の例
１０２に記載の次式（ａ）で示される化合物の活性に比
較して１００倍大きい：

【化１７】

【００１３】さらにまた、本発明の化合物はエイコサノ
イド生合成に対し、強力な阻害作用を有する。この生合
成では、数段階が遊離ラジカルの潜在的発生体である過
酸化化合物を経て進行する。上記の公知の近似化合物は
この作用を示さない。従って、脂質過酸化阻害性とエイ
コサノイド生合成阻害性との両方を有する本発明の化合
物は、膜脂質の過酸化ばかりでなく、またエイコサノイ
ドの合成における障害を含む疾患に対して、特に新しく
かつまた有益な作用を有するものと予想することができ
る。

【００１４】従って、本発明の化合物は、過酸化現象お
よびエイコサノイド生合成の障害から生じるか、または
これらに付随する疾患の処置または予防に使用すること
ができ、特に中枢または末梢の虚血性疾患、リウマチ性
関節炎などの炎症性疾患、アテローム症および動脈硬化
症などの代謝障害、喘息または気腫などの呼吸器系疾
患、狼瘡じゅく状紅斑症などの免疫学的原因の疾患、ア
レルギー反応、或る種の癌、脳または皮膚の老化の処置
または予防に、およびまた臓器灌流などの手術上の外傷
によって生じる損傷の予防および処置に使用することが
できる。

【００１５】本発明はまた、式Ｉで示される化合物、あ
るいは医薬的に許容される酸または塩基によるその付加
塩を単独で、または１種あるいは２種以上の不活性で無
毒性の賦形剤と組合せて含有する医薬組成物に関するも
のである。本発明の医薬組成物の中では、経口、非経
口、鼻、直腸、舌下、眼または肺投与に適する組成物を
特にあげることができ、特に注射製剤、エアゾル、点眼
剤、点鼻剤、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、軟質ゼラチン
カプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、クリーム、軟膏
および皮膚用ゲルがあげられる。

【００１６】投与量は、患者の年令および体重、投与経
路、疾患の種類および可能な組合せ処置によって変わる
が、０．５ｍｇ〜２ｇ／２４時間の範囲である。

【００１７】

【実施例】次例は本発明を説明するものであり、本発明
をいかなる点でも制限するものではない。出発物質は刊
行物に記載されている。

【００１８】例１：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−
２−イル）−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−イル）カルボキシアミド工程Ａ：（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−イル）カルボン酸（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−イル）カルボン酸５０ｇ（０．２モル）を無
水ピリジン１５０ｃｍ³中に溶解する。無水酢酸９．４
ｃｍ³（０．１モル）を窒素流の下に滴下して加える。
３０℃の温度で２時間攪拌する。冷却後に、この混合物
を若干の氷上に注ぎ入れ、生成する生成物をジエチルエ
ーテルにより抽出し、この有機相を０．２Ｎ塩酸溶液で
洗浄し、次いで水で中性まで洗浄する。溶剤を蒸発させ
た後に、油状の塊を採取し、ジイソプロピルエーテルと
すりまぜ、結晶化させる。

【００１９】工程Ｂ：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン
−２−イル）−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−イル）カルボキシアミド工程Ａで得られた化合物５．４ｇ（１８．４７ミリモ
ル）を無水ベンゼン３０ｃｍ³中に溶解し、塩化チオニ
ル２ｃｍ³（２７．４１ミリモル）を加え、３時間加熱
還流させ、次いで溶媒を減圧の下に蒸発させ、同時に過
剰の塩化チオニルを除去する。生成する酸クロライドを
ジクロロエタン３０ｃｍ³中に溶解する。もう一つの容
器で、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン２．２６
ｇ（１８．５ミリモル）をジクロロエタン２０ｃｍ³中
に溶解し、トリエチルアミン７．７ｃｍ³を加え、次い
でこの混合物に、上記で得た酸クロライド溶液を滴下し
て加える。８時間攪拌した後に、溶媒を減圧の下に蒸発
させ、残留物を水３０ｃｍ³中に取り、ＮａＨＣＯ₃溶
液で中性にし、塩化メチレンにより抽出し、この有機相
を水で洗浄し、次いでこれを硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せる。溶剤を蒸発させた後に、シリカゲルカラムで、溶
出剤として塩化メチレンを使用するクロマトグラフィに
よって精製する。所望の生成物が得られる（収率：７１％）融点：１２８−１２９℃ ＩＲスペクトル特性：ｖＮＨ：３４１０，３３９０ｃｍ^-1 ｖＣＯエステル：１７６０ｃｍ^-1 ｖＣＯアミド：１６９０ｃｍ^-1

【００２０】例２：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−
２−イル）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−イル）カルボキシアミド例１の化合物５．２５ｇ（１３．２４ミリモル）をエタ
ノール８０ｃｍ³中に溶解し、水４０ｃｍ³を加え、次
いで水１０ｃｍ³およびエタノール１０ｃｍ³中に溶解
した水酸化ナトリウム３．１８ｇを加える。窒素雰囲気
の下に３時間攪拌し、この混合物を酢酸で酸性にした水
で稀釈し、濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄し、乾
燥させ、次いで蒸発させる。この例の目的化合物４．４
９ｇ（収率：９６％）が得られる。融点：２４４−２４５℃ ＩＲスペクトル特性：ｖＮＨ：３３８０ｃｍ^-1 ｖＣ−Ｈ：２９９０，２９８０，２９３０ｃｍ^-1 ｖＣ＝Ｏ：１７００ｃｍ^-1

【００２１】例３：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−
２−イル）−（６−メトキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イル）カルボキシアミド０℃の温度において、ジメチルホルムアミド４０ｃｍ³
中の例２の化合物２．２ｇ（６．２ミリモル）の懸濁液
に、６０％水素化ナトリウム０．２５ｇ（６．２５ミリ
モル）を加える。１時間攪拌し、次いでジメチルホルム
アミド５ｃｍ³中に溶解したヨウ化メチル０．４ｃｍ³
（６．４２ミリモル）中に注ぎ入れ、９０分間攪拌を続
ける。この溶液を若干の氷上に注ぎ入れ、酢酸により酸
性にし、塩化メチレンで注出し、この有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させ、生
成する油状残留物を次いで、シリカゲル上で溶出剤とし
て塩化メチレンを用いるクロマトグラフィによって精製
する。この例の目的化合物１．６２ｇ（収率：７０．８
％）が得られる。融点：９７−９８℃ ＩＲスペクトル特性：ｖＮＨ：３４００，３３６０ｃｍ^-1 ｖＣＨ：２９８０，２９２０ｃｍ^-1 ｖＣＯ：１６８０ｃｍ^-1 ｖＮＨ：１５２０ｃｍ^-1

【００２２】例４〜６：例１の工程Ｂにおいて、２−ア
ミノ−４，６−ジメチルピリジンの代りに、Ｎ−（４，
６−ジメチルピリジン−２−イル）エチルアミンを使用
し、次いで例２および例３と同様に処理し、下記の化合
物を順に生成させる：

【００２３】例４：Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジメチ
ルピリジン−２−イル）−（６−アセトキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボキシ
アミド収率：８４％融点：９５−９６℃ ＩＲスペクトル特性：ｖＣＨ₂，ＣＨ₃：２９８０，２９２０ｃｍ^-1 ｖＣＯエステル：１７５０ｃｍ^-1 ｖＣＯアミド：１６４５ｃｍ^-1

【００２４】例５：Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジメチ
ルピリジン−２−イル）−（６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボキシ
アミド収率：８６％融点：１７０−１７１℃ ＩＲスペクトル特性：ｖＯＨ：３５００，３２００ｃｍ^-1 ｖＣＨ₂，ＣＨ₃：２９８０，２９２０，２８６０ｃｍ
^-1 ｖＣＯ：１６２０ｃｍ^-1

【００２５】例６：Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジメチ
ルピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボキシ
アミド収率：６７．５％融点：９０−９２℃ ＩＲスペクトル特性：ｖＣＨ₃：２９７０，２９２０ｃｍ^-1 ｖＣＯ：１６４０ｃｍ^-1

【００２６】例７〜９：例１の工程Ｂにおいて、２−ア
ミノ−４，６−ジメチルピリジンの代りに、Ｎ−（４，
６−ジメチルピリジン−２−イル）メチルアミンを使用
し、次いで例２および例３に従って処理し、下記の化合
物を順に生成させる：

【００２７】例７：Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチ
ルピリジン−２−イル）−（６−アセトキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボキシ
アミド収率：７４％融点：１３３−１３４℃

【００２８】例８：Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチ
ルピリジン−２−イル）−（６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボキシ
アミド収率：８７％融点：１４１−１４２℃

【００２９】例９：Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチ
ルピリジン−２−イル）−（６−メトキシ−２，５，
７，８−テトラメルチルクロマン−２−イル）カルボキ
シアミド収率：８４％融点：１３５−１３６℃

【００３０】例１０〜１２例３，６および９において、ヨウ化メチルの代りに１−
ブロモプロパンを使用し、同様の方法で下記の化合物を
それぞれ、生成させる。例１０：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）
−（６−プロポキシ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−イル）カルボキシアミド収率：７７％ＩＲスペクトル特性：ｖＣＨ₂，ＣＨ₃：２９７０，２９２０，２８７０ｃｍ
^-1 ｖＣＯ：１６７０ｃｍ^-1

【００３１】例１１：Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）−（６−プロポキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボ
キシアミド収率：６９％ＩＲスペクトル特性：ｖＣＨ₂，ＣＨ₃：２９７０，２９１０，２８８０ｃｍ
^-1 ｖＣＯ：１６６０ｃｍ^-1

【００３２】例１２：Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）−（６−プロポキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボ
キシアミド収率：７２％ＩＲスペクトル特性：ｖＣＨ₂，ＣＨ₃：２９８０，２９２０，２８７０ｃｍ
^-1 ｖＣＯ：１６７０ｃｍ^-1 ｖＣ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ：１６２０，１５６０ｃｍ^-1

【００３３】例１３〜１５：例１の工程Ａにおいて、無
水酢酸の代りに、トリメチル酢酸クロライドを使用し、
次いで工程Ｂとして例１，４および７と同様に処理し、
下記の化合物をそれぞれ、生成させる：例１３：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）
−（６−トリメチルアセトキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−イル）カルボキシアミドＩＲスペクトル特性：ｖＮＨ：３４１０ｃｍ^-1 ｖＣＨ₂，ＣＨ₃：２９７０，２９２０，２８６０ｃｍ
^-1 ｖＣＯエステル＝１７５０ｃｍ^-1 ｖＣＯアミド＝１６９０ｃｍ^-1

【００３４】例１４：Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）−（６−トリメチルアセトキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イ
ル）カルボキシアミドＩＲスペクトル特性：ｖＣＨ，ＣＨ₂，ＣＨ₃：２９７０，２９１０，２８５
０ｃｍ^-1 ｖＣＯエステル：１７４０ｃｍ^-1 ｖＣＯアミド＝１６９５ｃｍ^-1

【００３５】例１５：Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル）−（６−トリメチルアセトキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イ
ル）カルボキシアミドＩＲスペクトル特性：ｖＣＨ，ＣＨ₃：２９７０，２９１５，２８６０ｃｍ^-1 ｖＣＯエステル：１７５０ｃｍ^-1 ｖＣＯアミド＝１６９５ｃｍ^-1

【００３６】例１６：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン
−２−イル）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−イル）メチルアミン例２の化合物２．２ｇ（６．２ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン１２０ｃｍ³中に溶解し、水素化リチウム
アルミニウム０．９４ｇを加え、次いで３時間、加熱還
流させる。冷却後に、この混合物を若干の氷上に注ぎ、
濾過し、次いで温いクロロホルムにより生成物を抽出す
る。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤
を蒸発させた後に、生成する油状残留物をジイソプロピ
ルエーテルとすりまぜる。この例の目的生成物１．７ｇ
が得られる：融点：１８４−１８５℃ ＩＲスペクトル特性：ｖＮＨ：３３８０ｃｍ^-1 ｖＣＨ₂，ＣＨ₃：２９７０，２９２０ｃｍ^-1

【００３７】例１７：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン
−２−イル）−（６−メトキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−イル）メチルアミン例１６において、例２の化合物の代りに、例３の化合物
を使用し、同様の方法で例１７の化合物を得る：収率：８６％融点２０７−２０８℃

【００３８】例１８：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン
−２−イル）−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−イル）メチルアミン、マレイ
ン酸塩例１の工程Ａに記載のとおりに処理するが、（６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロン−２−イ
ル）カルボン酸の代りに、例１６の化合物を使用し、そ
してマレイン酸を用いて塩に変換した後に、例１８の目
的化合物が得られる。生成物は酢酸エチルから再結晶さ
せる。収率：６２％融点：１５７−１５８℃。

【００３９】例１９〜２１：例１６において、例２の化
合物の代りに、例５の化合物を使用し、次いで例１６，
１７および１８と同様に処理し、同様の方法で下記の化
合物をそれぞれ、得る：例１９：Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン
−２−イル）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−イル）メチルアミン例２０：Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン
−２−イル）−（６−メトキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−イル）メチルアミン例２１：Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン
−２−イル）−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−イル）メチルアミン

【００４０】本発明の化合物の薬理学的研究本発明の化合物を、従来公知の最も近似化合物であるＷ
Ｏ８８／０８４２４出願の例１０２の次式（ａ）の化
合物と比較する：

【化１８】

【００４１】例２２：抗過酸化活性の研究一方で脂質の自発的過酸化に対し、そして他方でＦｅ²⁺
アスコルビン酸塩系（１０μＭ〜２５０μＭ）によって
誘発された過酸化に対し、・ＯＨラジカルを捕獲するこ
とができる本発明の化合物の作用をラット脳ホモジネー
トで試験した。自発性脂質過酸化に関しては、脳ホモジ
ネートを被験化合物の存在または不存在の下に、６０分
間、３７℃に保持する。反応は０℃で止め、ＹＡＧＩ，
Ｋの方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｍｅｄ．，１５，２１２〜
２１６頁（１９７６）〕によってチオバルビツール酸を
用いて、マロンジアルデヒドの量を計算する。脂質過酸
化はチオバルビツール酸との反応するこの物質によって
測定され、マロンジアルデヒドのナノモル単位で表わさ
れる。

【００４２】誘発された脂質過酸化に関しては、上記と
同一の方法を用いるが、ホモジネートにラディカル誘発
性系Ｆｅ²⁺アスコルビン酸塩を加える。対照物質はプロ
ブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）およびビタミンＥであ
る。上記基質の過酸化を５０％抑止する被験化合物濃度
を計算する。本発明の化合物は、上記従来公知の最も近
似する化合物に比較して１００のファクターで優れてい
ることから、特に強力な抗酸化活性を有することは明ら
かである。この非常に重要な結果は、過酸化が自発性で
あるか、または化学系によって誘発されたものであるか
に関係なく、生じる。

【００４３】例２３：ＬＤＬ酸化に対する防護性の試験本発明の化合物の酸化ＬＤＬの割合を減少させる能力を
次の方法で測定した。自然のＬＤＬ類、遊離ラディカル
を発生するＣｕ²⁺系および被験化合物を一緒に、２４時
間インキュベートする。この混合物を高速クロマトグラ
フィ技術：ＦＰＬＣ（ＦａｓｔＰｒｏｔｅｉｎＬｉ
ｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）によって分
析して、結果を得る。被験化合物の防護性能は生じるク
ロマトグラムを、プロブコールであるポジィティブの対
照化合物のクロマトグラムと比較することによって決定
される。

【００４４】本発明の化合物は、上記従来公知の最も近
似する化合物に比較して、有意に優れた、非常に実質的
な防護能力を有することは全く明白である。比較する
と、１０^-5Ｍの濃度において、本発明の化合物によって
得られる防護レベルは、プロブコールよりも高く、かつ
また上記従来公知の最も近似する化合物に比較して５倍
以上大きい。

【００４５】例２４：本発明の化合物のエイコサノイド
生合成阻害活性の試験被験化合物のエイコサノイド生合成阻害活性の試験は、
トロンビンで予め活性化されたヒト血小板を使用し、こ
れを被験化合物の存在の下におくことによって行なっ
た。血小板におけるエイコサノイド生合成の主要生成物
であるトロンボキサンＢ₂の生成を、放射免疫検定法
（ＲＩＡ）によって測定する。本発明の化合物はトロン
ボキサンＢ₂の生成を非常に有意に阻害するのに対し、
上記従来公知の最も近似する化合物はその生成に対し、
何らの作用も有していない。たとえば、１０^-5Ｍの濃度
において、本発明の化合物は、トロンボキサンＢ₂の生
成を８０％の程度抑制する。

【００４６】例２５：医薬組成物錠剤：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−
（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−イル）カルボキシアミド５０ｍｇをそれぞれ
含有する錠剤錠剤１０００個に対する処方：Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル） −（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボキシアミド５０ｇ小麦デンプン１５ｇトウモロコシデンプン１５ｇ乳糖６５ｇステアリン酸マグネシウム２ｇシリカ１ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＲ 9454−4ＣＡＢＸＡＣＤＡＣＦＡＤＡ (72)発明者ピエールルナルフランス国ヴェルサイユ，アブニュードゥヴィルニューヴレタング 50 (72)発明者ジャン − フランソワルノードゥラファブリーフランス国ルシェスネ，リュデエラブルーロックンクール７ (72)発明者ジェラールアダムフランス国ルメスニルルロワ，ルクロデュメスニルルトデュペク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式Ｉで示される化合物およびそ
れらの異性体、ならびにＸがＨ₂を表わす場合には、医
薬的に許容される酸によるそれらの付加塩およびＲが水
素原子を表わす場合には、医薬的に許容される塩基によ
るそれらの付加塩：【化１】式中、Ｒ₁は水素原子を表わすか、または炭素原子１〜
３個を有するアルキル基を表わし、Ｒは水素原子を表わすか、または炭素原子１〜４個を有
するアルキル基あるいはアシル基−ＣＯ−Ｒ′を表わ
し、ここでＲ′は炭素原子１〜４個を有するアルキル基
を表わし、そしてＸはＯまたはＨ₂を表わす。
【請求項２】式Ｉにおいて、Ｒが水素原子を表わす化
合物、それらの異性体および医薬的に許容される塩基ま
たは酸によるそれらの付加塩である、請求項１に記載の
化合物。
【請求項３】式Ｉにおいて、Ｘが酸素原子を表わす化
合物、それらの異性体および医薬的に許容される塩基に
よるそれらの付加塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−
イル）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−イル）カルボキシアミド、その異性
体および医薬的に許容される塩基によるその付加塩であ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピ
リジン−２−イル）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボキシアミ
ド、その異性体および医薬的に許容される塩基によるそ
の付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピ
リジン−２−イル）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボキシアミ
ド、その異性体および医薬的に許容される塩基によるそ
の付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−
イル）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−イル）メチルアミン、その異性体お
よび医薬的に許容される塩基または酸によるその付加塩
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
を得る方法であって、（６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−イル）カルボン酸を塩
基性無水溶媒中で、式Ｒ′−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ′で示
される酸無水物により、または式Ｒ′−ＣＯ−Ｈａｌで
示される酸ハライドによりエステル化し（上記各式中、
Ｒ′は式Ｉの場合と同一の意味を有し、そしてＨａｌは
ハロゲン原子を表わす）、下記式ＩＩで示される酸を生
成させ、【化２】（式中、Ｒ′は式Ｉの場合と同一の意味を有する）この
式ＩＩで示される化合物を次いで、無水溶媒中で塩化チ
オニルの作用によってそのクロライドに変換し、次いで
適当な溶媒中でアルカリ性剤の存在の下に、次式ＩＩＩ
で示されるアミンにより処理し、【化３】（式中、Ｒ₁は式Ｉの場合と同一の意味を有する）式Ｉ
の化合物において、Ｒが−ＣＯ−Ｒ′を表わし、そして
Ｘが酸素原子を表わす特定の場合に相当する次式Ｉａで
示される化合物を生成させ、【化４】（式中、Ｒ′およびＲ₁は前記定義のとおりである）この式Ｉａで示される化合物を次いで、アルカリ金属水
酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の作用によって
加水分解し、式Ｉの化合物において、Ｒが水素原子を表
わし、そしてＸが酸素原子を表わす特定の場合に相当す
る次式Ｉｂで示される化合物を生成させ、【化５】（式中、Ｒ₁は前記定義の通りである）この式Ｉｂで示される化合物は次いで、医薬的に許容さ
れる塩基により付加塩に変換してもよく、または式Ｒ₂
−Ｈａｌ（式中、Ｒ₂は炭素原子１〜４個を有するアル
キル基を表わし、そしてＨａｌはハロゲン原子を表わ
す）で示されるハロゲン化化合物によりエーテル化し
て、式Ｉの化合物において、Ｘが酸素原子を表わし、そ
してＲが前記定義のとおりの基Ｒ₂を表わす特定の場合
に相当する次式Ｉｃで示される化合物を生成させてもよ
く、【化６】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記定義の通りである）またはアルカリ金属混合水素化物の作用によって還元
し、式Ｉの化合物において、Ｒが水素原子を表わし、そ
してＸがＨ₂を表わす特定の場合に相当する次式Ｉｄで
示される化合物を生成させてもよく、【化７】（式中、Ｒ₁は前記定義のとおりである）この式Ｉｄで示される化合物はまた、医薬的に許容され
る塩基または酸の作用によって、塩に変換してもよく、
または式Ｒ′₂−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子
を表わし、そしてＲ′₂は炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基または式Ｉに関して定義されているとおりのア
シル基−ＣＯ−Ｒ′を表わす）で示される化合物の作用
によってエーテル化あるいはエステル化し、式Ｉの化合
物において、ＸがＨ₂を表わし、そしてＲがＲ′₂の意
味を有する特定の場合に相当する次式Ｉｅで示される化
合物を生成させてもよく、【化８】（式中、ＲおよびＲ′₂は前記定義のとおりである）この式Ｉｅで示される化合物は所望により、医薬的に許
容される酸の作用によって、塩に変換することができ、
そして式Ｉで示される化合物全体を構成する式Ｉａ，Ｉ
ｂ，Ｉｃ，ＩｄおよびＩｅで示される化合物は所望によ
り、慣用の分離方法によって、それらの光学異性体に分
離することができる、ことからなる製造方法。
【請求項９】活性成分として、請求項１〜７のいずれ
か一項に記載の化合物を単独で、あるいは１種または２
種以上の不活性で無毒性の賦形剤と組合せて含有する、
エイコサノイド類の合成異常および過酸化現象から生じ
る、またはこれらの付随する疾患、すなわち中枢または
末梢の虚血性疾患、炎症性疾患、代謝障害：アテローム
および動脈硬化症、呼吸器系疾患：喘息または気腫、免
疫学的原因の障害：狼瘡じゅく状紅斑、アレルギー反
応、或る種の癌、脳または皮膚の老化の処置および予防
に、およびまたは臓器灌流などの手術上の外傷によって
生じる損傷の予防および処置に有用な医薬組成物。