JPH075631B2 - グルタチオン誘導体 - Google Patents
グルタチオン誘導体Info
- Publication number
- JPH075631B2 JPH075631B2 JP61063191A JP6319186A JPH075631B2 JP H075631 B2 JPH075631 B2 JP H075631B2 JP 61063191 A JP61063191 A JP 61063191A JP 6319186 A JP6319186 A JP 6319186A JP H075631 B2 JPH075631 B2 JP H075631B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- glutathione
- phenyl
- lower alkyl
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明化合物は肝障害抑制効果を有し、肝疾患治療剤と
して有用である。
して有用である。
「従来技術および発明が解決しようとする問題点」 グルタチオンは、生体内にもつとも多く存在するチオー
ル化合物であり、特に解毒機能に重要な肝に高濃度に存
在し、そのSH基の化学的特性より解毒代謝や酸化還元状
態の調節に重要な役割を果していることはよく知られて
いる。臨床医学的にも各種肝疾患、薬物や重金属による
中毒症、アレルギー疾患などの治療に広く用いられてい
るが、多量のグルタチオンが使用されているのが現状で
ある。各種肝疾患の治療に際し、その目的は肝細胞内グ
ルタチオンレベルを維持し、解毒、代謝機能を改善する
ことにあるが、グルタチオンは肝に取り込まれず、他臓
器で完全水解されたあとアミノ酸として膜輸送され、血
中から肝細胞質内に入り、グルタチオンが再合成され
る。このことは、臨床的にグルタチオンを投与し、肝細
胞内グルタチオンレベルを直接上昇・維持させる目的に
はきわめて不利である。
ル化合物であり、特に解毒機能に重要な肝に高濃度に存
在し、そのSH基の化学的特性より解毒代謝や酸化還元状
態の調節に重要な役割を果していることはよく知られて
いる。臨床医学的にも各種肝疾患、薬物や重金属による
中毒症、アレルギー疾患などの治療に広く用いられてい
るが、多量のグルタチオンが使用されているのが現状で
ある。各種肝疾患の治療に際し、その目的は肝細胞内グ
ルタチオンレベルを維持し、解毒、代謝機能を改善する
ことにあるが、グルタチオンは肝に取り込まれず、他臓
器で完全水解されたあとアミノ酸として膜輸送され、血
中から肝細胞質内に入り、グルタチオンが再合成され
る。このことは、臨床的にグルタチオンを投与し、肝細
胞内グルタチオンレベルを直接上昇・維持させる目的に
はきわめて不利である。
「問題を解決する為の手段および作用」 これらの問題点を解決する為、グルタチオンおよびその
エステル体のＮ−末端アミノ基をリン酸アミド化した一
般式〔Ｉ〕で表わされる化合物を合成し、それらの肝臓
への取り込みを検討した結果、本発明化合物がグルタチ
オンより優れた肝障害抑制効果を有することを見い出し
た。
エステル体のＮ−末端アミノ基をリン酸アミド化した一
般式〔Ｉ〕で表わされる化合物を合成し、それらの肝臓
への取り込みを検討した結果、本発明化合物がグルタチ
オンより優れた肝障害抑制効果を有することを見い出し
た。
（式中、R1およびR2は同一か又は異なつて、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、フエニル基、
フエニルオキシ基、フエニル低級アルキル基又はフエニ
ル低級アルコキシ基を示し、フエニル基、フエニルオキ
シ基、フエニル低級アルキル基およびフエニル低級アル
コキシ基のフエニル環はさらに低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基およびハロゲン原
子から選択される一つ又は複数の基で置換されていても
よい。
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、フエニル基、
フエニルオキシ基、フエニル低級アルキル基又はフエニ
ル低級アルコキシ基を示し、フエニル基、フエニルオキ
シ基、フエニル低級アルキル基およびフエニル低級アル
コキシ基のフエニル環はさらに低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基およびハロゲン原
子から選択される一つ又は複数の基で置換されていても
よい。
R3およびR4は同一か又は異なつて、水素原子、低級アル
キル基、フエニル基又はフエニル低級アルキル基を示
し、フエニル基およびフエニル低級アルキル基のフエニ
ル環はさらに低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、ニトロ基およびハロゲン原子から選択される
一つ又は複数の基で置換されていてもよい。
キル基、フエニル基又はフエニル低級アルキル基を示
し、フエニル基およびフエニル低級アルキル基のフエニ
ル環はさらに低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、ニトロ基およびハロゲン原子から選択される
一つ又は複数の基で置換されていてもよい。
Ｙは酸素又は硫黄を示す。以下同じ。） 上記各グループについて、さらに詳細に説明すると、低
級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ヘ
キシル基等の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を
示し、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ヘキシルオキシ基等の１〜６個の炭素原
子を有するアルコキシ基を示し、低級アルカノイルオキ
シ基とはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ヘ
キサノイルオキシ基等の２〜６個の炭素原子を有するア
ルカノイルオキシ基を示し、ハロゲン原子とはフツ素、
塩素、臭素及びヨウ素を示す。
級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ヘ
キシル基等の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を
示し、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ヘキシルオキシ基等の１〜６個の炭素原
子を有するアルコキシ基を示し、低級アルカノイルオキ
シ基とはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ヘ
キサノイルオキシ基等の２〜６個の炭素原子を有するア
ルカノイルオキシ基を示し、ハロゲン原子とはフツ素、
塩素、臭素及びヨウ素を示す。
本発明化合物の製造法を図で簡単に説明すると下記の方
法で示される。
法で示される。
（１）酸化型グルタチオンあるいはそのエステル体を出
発原料とする方法。
発原料とする方法。
（２）SH基保護グルタチオンあるいはそのエステル体を
出発原料とする方法。
出発原料とする方法。
前記反応式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R5はトリチル
基等の保護基を示す。トリチル基等の保護基の除去は常
法により行なうことができる。
基等の保護基を示す。トリチル基等の保護基の除去は常
法により行なうことができる。
式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、必要に応じて、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等の医薬として許容される塩とする
ことができる。
ウム塩、カリウム塩等の医薬として許容される塩とする
ことができる。
「実施例」 実施例1. Ｎ−（ジベンジルホスホリル）グルタチオン ジベンジ
ルエステルの製造 （ｉ）N,N′−ビス（ジベンジルホスホリル）酸化型グ
ルタチオン テトラベンジルエステルの製造 ジベンジルハイドロゲンホスフアイト（9.23g）の無水
四塩化炭素（30ml）溶液に窒素ガスを通じながらスルフ
リルクロリド（2.6ml）の無水四塩化炭素（10ml）溶液
を攪拌下０℃以下で滴下後、室温で２時間攪拌する。窒
素気流攪拌下上記の溶液およびトリエチルアミン（2.5m
l）のDMF（10ml）溶液を酸化型グルタチオン テトラベ
ンジルエステル（7.79g）のDMF（30ml）溶液に０℃以下
で同時滴下後、氷冷下２時間、さらに室温で16時間攪拌
する。反応混合物にクロロホルムを加え、Ｎ塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
8.93g（78％）を得る。
ルエステルの製造 （ｉ）N,N′−ビス（ジベンジルホスホリル）酸化型グ
ルタチオン テトラベンジルエステルの製造 ジベンジルハイドロゲンホスフアイト（9.23g）の無水
四塩化炭素（30ml）溶液に窒素ガスを通じながらスルフ
リルクロリド（2.6ml）の無水四塩化炭素（10ml）溶液
を攪拌下０℃以下で滴下後、室温で２時間攪拌する。窒
素気流攪拌下上記の溶液およびトリエチルアミン（2.5m
l）のDMF（10ml）溶液を酸化型グルタチオン テトラベ
ンジルエステル（7.79g）のDMF（30ml）溶液に０℃以下
で同時滴下後、氷冷下２時間、さらに室温で16時間攪拌
する。反応混合物にクロロホルムを加え、Ｎ塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
8.93g（78％）を得る。
融点164-165.5℃（酢酸エチル） ▲〔α〕25 D▼＋6.93°（ｃ＝2.0,CHCl3） IR（KBr,cm-1，以下特記なき限り同じ） :1728,1634,1213,998. （ii）Ｎ−（ジベンジルホスホリル）グルタチオン ジ
ベンジルエステルの製造 （ｉ）で得られたN,N′−ビス（ジベンジルホスホリ
ル）酸化型グルタチオン テトラベンジルエステル（2.
24g）、ジオキサン（40ml）、水（1ml）、トリ−ｎ−ブ
チルホスフイン（1.1ml）の混合物を室温下14時間攪拌
する。減圧濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物1.86g（83％）を得た。
ベンジルエステルの製造 （ｉ）で得られたN,N′−ビス（ジベンジルホスホリ
ル）酸化型グルタチオン テトラベンジルエステル（2.
24g）、ジオキサン（40ml）、水（1ml）、トリ−ｎ−ブ
チルホスフイン（1.1ml）の混合物を室温下14時間攪拌
する。減圧濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物1.86g（83％）を得た。
融点105-107℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） ▲〔α〕25 D▼−19.1°（ｃ＝2.0,CHCl3） IR:1727,1633,1212,1003. 実施例１と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。
る。
・Ｎ−（ジエチルホスホリル）グルタチオン ジベンジ
ルエステル 融点127-129℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） ▲〔α〕25 D▼−21.2°（ｃ＝2.0,CHCl3） IR:1726,1636,1222,1029. ・Ｎ−（ジプロピルチオホスフイニル）グルタチオン
ジエチルエステル IR:1732,1629. ・Ｎ−（ジブチルホスホリル）グルタチオン ｔ−ブチ
ル ４−ニトロベンジルエステル（R3＝ｔ−ブチル，R4
＝４−ニトロベンジル） IR:1727,1634,1205,1009. ・Ｎ−（ジフエニルホスフイニル）グルタチオン ベン
ジル エチルエステル（R3＝ベンジル，R4＝エチル） IR:1728,1639. ・Ｎ−（ジフエニルホスホリル）グルタチオン ジベン
ジルエステル IR:1730,1633,1230,1005. ・Ｎ−〔ビス（４−ヨードベンジル）ホスホリル〕グル
タチオン ジ−ｔ−ブチルエステル IR:1728,1629,1210,1005. ・Ｎ−（Ｏ−ベンジル−Ｐ−フエネチルホスホニル）グ
ルタチオン エチル シクロヘキシルエステル（R1＝ベ
ンジルオキシ，R2＝フエネチル，R3＝エチル，R4＝シク
ロヘキシル） IR:1732,1636,1212,1008. 実施例2. Ｎ−（ジベンジルホスホリル）グルタチオン ベンジル
エチルエステル（R3＝ベンジル，R4＝エチル）の製造 （ｉ）Ｎ−（ジベンジルホスホリル）−Ｓ−（トリチ
ル）グルタチオン ベンジル エチルエステル（R3＝ベ
ンジル，R4＝エチル）の製造 ジベンジルハイドロゲンホスフアイト（2.88g）、スル
フリルクロリド（0.8ml）、四塩化炭素（30ml）より実
施例１の（ｉ）と同様の操作によりジベンジルリン酸ク
ロリドの四塩化炭素溶液を調製する。この溶液およびト
リエチルアミン（1.4ml）をＳ−（トリチル）グルタチ
オン ベンジル エチルエステル（3.0g）のDMF（10m
l）溶液に０℃以下で同時滴下後、氷冷下一夜さらに室
温で２時間攪拌する。不溶物を去し、液を減圧濃縮
する。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｎ塩酸、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトにより精製し、標記化合物3.80g（91％）を
油状物として得る。
ルエステル 融点127-129℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） ▲〔α〕25 D▼−21.2°（ｃ＝2.0,CHCl3） IR:1726,1636,1222,1029. ・Ｎ−（ジプロピルチオホスフイニル）グルタチオン
ジエチルエステル IR:1732,1629. ・Ｎ−（ジブチルホスホリル）グルタチオン ｔ−ブチ
ル ４−ニトロベンジルエステル（R3＝ｔ−ブチル，R4
＝４−ニトロベンジル） IR:1727,1634,1205,1009. ・Ｎ−（ジフエニルホスフイニル）グルタチオン ベン
ジル エチルエステル（R3＝ベンジル，R4＝エチル） IR:1728,1639. ・Ｎ−（ジフエニルホスホリル）グルタチオン ジベン
ジルエステル IR:1730,1633,1230,1005. ・Ｎ−〔ビス（４−ヨードベンジル）ホスホリル〕グル
タチオン ジ−ｔ−ブチルエステル IR:1728,1629,1210,1005. ・Ｎ−（Ｏ−ベンジル−Ｐ−フエネチルホスホニル）グ
ルタチオン エチル シクロヘキシルエステル（R1＝ベ
ンジルオキシ，R2＝フエネチル，R3＝エチル，R4＝シク
ロヘキシル） IR:1732,1636,1212,1008. 実施例2. Ｎ−（ジベンジルホスホリル）グルタチオン ベンジル
エチルエステル（R3＝ベンジル，R4＝エチル）の製造 （ｉ）Ｎ−（ジベンジルホスホリル）−Ｓ−（トリチ
ル）グルタチオン ベンジル エチルエステル（R3＝ベ
ンジル，R4＝エチル）の製造 ジベンジルハイドロゲンホスフアイト（2.88g）、スル
フリルクロリド（0.8ml）、四塩化炭素（30ml）より実
施例１の（ｉ）と同様の操作によりジベンジルリン酸ク
ロリドの四塩化炭素溶液を調製する。この溶液およびト
リエチルアミン（1.4ml）をＳ−（トリチル）グルタチ
オン ベンジル エチルエステル（3.0g）のDMF（10m
l）溶液に０℃以下で同時滴下後、氷冷下一夜さらに室
温で２時間攪拌する。不溶物を去し、液を減圧濃縮
する。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｎ塩酸、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトにより精製し、標記化合物3.80g（91％）を
油状物として得る。
・▲〔α〕25 D▼−4.3°（ｃ＝1.0,アセトン） IR（film,cm-1）:1739,1656,1209,1003. （ii）Ｎ−（ジベンジルホスホリル）グルタチオン ベ
ンジル エチルエステルの製造 （ｉ）で得られたＮ−（ジベンジルホスホリル）−Ｓ−
（トリチル）グルタチオン ベンジル エチルエステル
（3.71g）のDMF（20ml）溶液に硝酸銀（2.04g）および
ピリジン（0.97ml）のメタノール（100ml）溶液を加
え、遮光下室温で3.5時間攪拌する。析出物を取し、
これをDMF（20ml）およびメタノール（20ml）の混液に
懸濁させ、２−メルカプトエタノール（4.2ml）を加
え、室温で１時間攪拌する。析出物を去し、液を減
圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を再結
晶し、標記化合物2.25g（82％）を得る。
ンジル エチルエステルの製造 （ｉ）で得られたＮ−（ジベンジルホスホリル）−Ｓ−
（トリチル）グルタチオン ベンジル エチルエステル
（3.71g）のDMF（20ml）溶液に硝酸銀（2.04g）および
ピリジン（0.97ml）のメタノール（100ml）溶液を加
え、遮光下室温で3.5時間攪拌する。析出物を取し、
これをDMF（20ml）およびメタノール（20ml）の混液に
懸濁させ、２−メルカプトエタノール（4.2ml）を加
え、室温で１時間攪拌する。析出物を去し、液を減
圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を再結
晶し、標記化合物2.25g（82％）を得る。
融点131-132℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） ▲〔α〕25 D▼−10.3°（ｃ＝1.0,DMSO） IR:1729,1631,1235,1020. 実施例２と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。
る。
・Ｎ−（ジエチルホスホリル）グルタチオン ベンジル
４−メトキシベンジルエステル（R3＝ベンジル，R4＝
４−メトキシベンジル） IR:1725,1659,1222,1015. ・Ｎ−（Ｏ−エチル−Ｐ−フエニルチオホスホリル）グ
ルタチオン ジエチルエステル（R1＝エトキシ，R2＝フ
エニル） IR:1735,1655,1225,1033. ・Ｎ−〔ビス（４−ブロモベンジル）ホスホリル〕グル
タチオン ジエチルエステル IR:1735,1631,1227,1011. 実施例3. Ｎ−（ジベンジルホスホリル）グルタチオンの製造 （ｉ）Ｎ−（ジベンジルホスホリル）−Ｓ−（トリチ
ル）グルタチオンの製造 ジベンジルハイドロゲンホスフアイト（2.30g）、スル
フリルルクロリド（0.65ml）、四塩化炭素（20ml）より
実施例１の（ｉ）と同様の操作によりジベンジルリン酸
クロリドの四塩化炭素溶液を調製する。この溶液および
トリエチルアミン（2.2ml）をＳ−（トリチル）グルタ
チオン（2.20g）のDMF（20ml）溶液に０℃以下で同時滴
下し、氷冷下３時間攪拌する。不溶物を去し、液を
減圧濃縮する。残渣にクロロホルムおよび水を加えＮ塩
酸を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出する。水
および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮する。残渣油状物をエーテル中で結晶化
させ、標記化合物2.01g（62％）を得る。
４−メトキシベンジルエステル（R3＝ベンジル，R4＝
４−メトキシベンジル） IR:1725,1659,1222,1015. ・Ｎ−（Ｏ−エチル−Ｐ−フエニルチオホスホリル）グ
ルタチオン ジエチルエステル（R1＝エトキシ，R2＝フ
エニル） IR:1735,1655,1225,1033. ・Ｎ−〔ビス（４−ブロモベンジル）ホスホリル〕グル
タチオン ジエチルエステル IR:1735,1631,1227,1011. 実施例3. Ｎ−（ジベンジルホスホリル）グルタチオンの製造 （ｉ）Ｎ−（ジベンジルホスホリル）−Ｓ−（トリチ
ル）グルタチオンの製造 ジベンジルハイドロゲンホスフアイト（2.30g）、スル
フリルルクロリド（0.65ml）、四塩化炭素（20ml）より
実施例１の（ｉ）と同様の操作によりジベンジルリン酸
クロリドの四塩化炭素溶液を調製する。この溶液および
トリエチルアミン（2.2ml）をＳ−（トリチル）グルタ
チオン（2.20g）のDMF（20ml）溶液に０℃以下で同時滴
下し、氷冷下３時間攪拌する。不溶物を去し、液を
減圧濃縮する。残渣にクロロホルムおよび水を加えＮ塩
酸を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出する。水
および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮する。残渣油状物をエーテル中で結晶化
させ、標記化合物2.01g（62％）を得る。
融点170-174℃（分解） ▲〔α〕25 D▼−2.9°（ｃ＝1.0,CHCl3） IR:3276,1647,1517,1209. （ii）Ｎ−（ジベンジルホスホリル）グルタチオンの製
造 （ｉ）で得られたＮ−（ジベンジルホスホリル）−Ｓ−
（トリチル）グルタチオン（1.62g）のDMF（10ml）溶液
に硝酸銀（1.02g）およびピリジン（0.5ml）のメタノー
ル（45ml）溶液を加え、遮光して室温下１時間攪拌す
る。析出物を取し、これをDMF（15ml）およびメタノ
ール（15ml）の混液に懸濁させ、２−メルカプトエタノ
ール（2.1ml）を加え、室温下１時間攪拌する。析出物
を去し、液を減圧濃縮する。残渣をアセトン中で固
化させ、標記化合物0.59g（52％）を得る。
造 （ｉ）で得られたＮ−（ジベンジルホスホリル）−Ｓ−
（トリチル）グルタチオン（1.62g）のDMF（10ml）溶液
に硝酸銀（1.02g）およびピリジン（0.5ml）のメタノー
ル（45ml）溶液を加え、遮光して室温下１時間攪拌す
る。析出物を取し、これをDMF（15ml）およびメタノ
ール（15ml）の混液に懸濁させ、２−メルカプトエタノ
ール（2.1ml）を加え、室温下１時間攪拌する。析出物
を去し、液を減圧濃縮する。残渣をアセトン中で固
化させ、標記化合物0.59g（52％）を得る。
融点82-85℃（分解） ▲〔α〕25 D▼−14.3°（ｃ＝0.5,DMSO） IR:3256,1636,1527,1214. 実施例３と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。
る。
・Ｎ−（ジエチルホスホリル）グルタチオン 融点89-92℃（分解） ▲〔α〕25 D▼−10.8°（ｃ＝1.0,DMSO） IR:3244,1635,1519,1213. ・Ｎ−（ジフエニルチオホスフイニル）グルタチオン IR:3267,1632,1510. ・Ｎ−〔ビス（４−ニトロベンジル）ホスホリル〕グル
タチオン IR:3295,1638,1520,1232. ・Ｎ−（ホスホリル）グルタチオン IR:3250,1640,1515,1210. 薬理試験 肝障害抑制作用を調べるには、肝障害を起こさせる薬物
を動物に投与し、それによる実験的肝障害を抑制する効
果を調べることによつて行われる。実験的肝障害を起こ
す薬物として、四塩化炭素、チオアセトアミド、ブロモ
ベンゼン、パラセタモール、Ｄ−ガラクトサミン等があ
るが、特に四塩化炭素肝障害は炭素−塩素結合がチトク
ロームP-450で切断され、毒性の強いフリーラジカル（C
Cl3）を生じ、このフリーラジカルが肝細胞膜蛋白のチ
オール基と結合したり、膜の脂質過酸化反応を促して障
害を起こすものと考えられている〔Biochem.Pharmacol.
21,49（1972），同25,2163（1976）〕。
タチオン IR:3295,1638,1520,1232. ・Ｎ−（ホスホリル）グルタチオン IR:3250,1640,1515,1210. 薬理試験 肝障害抑制作用を調べるには、肝障害を起こさせる薬物
を動物に投与し、それによる実験的肝障害を抑制する効
果を調べることによつて行われる。実験的肝障害を起こ
す薬物として、四塩化炭素、チオアセトアミド、ブロモ
ベンゼン、パラセタモール、Ｄ−ガラクトサミン等があ
るが、特に四塩化炭素肝障害は炭素−塩素結合がチトク
ロームP-450で切断され、毒性の強いフリーラジカル（C
Cl3）を生じ、このフリーラジカルが肝細胞膜蛋白のチ
オール基と結合したり、膜の脂質過酸化反応を促して障
害を起こすものと考えられている〔Biochem.Pharmacol.
21,49（1972），同25,2163（1976）〕。
本発明においては、肝障害抑制効果を検索するため、実
験的肝障害を起こす薬物として四塩化炭素を用い、本化
合物の肝障害抑制効果を血清トランスアミナーゼ（S-GO
TおよびS-GPT）を指標として検討した。
験的肝障害を起こす薬物として四塩化炭素を用い、本化
合物の肝障害抑制効果を血清トランスアミナーゼ（S-GO
TおよびS-GPT）を指標として検討した。
本願化合物の代表例としてＮ−（ジベンジルホスホリ
ル）グルタチオン ベンジル エチルエステル（R3＝ベ
ンジル，R4＝エチル）を用い、比較薬物としてグルタチ
オンを用いて実験を行なつた。
ル）グルタチオン ベンジル エチルエステル（R3＝ベ
ンジル，R4＝エチル）を用い、比較薬物としてグルタチ
オンを用いて実験を行なつた。
化合物I:グルタチオン（比較薬物） 化合物II:N−（ジベンジルホスホリル）グルタチオン
ベンジル エチルエステル（本願化合物，R3＝ベンジ
ル，R4＝エチル） 実験例 体重170〜200gの雄性ウイスター系ラツトを１群３−５
匹とし、17時間絶食させたのち実験に用いた。化合物
Ｉ、IIは体重1kgあたり300mgを経口投与した。四塩化炭
素は各化合物の投与60分後、体重1kgあたり0.25ml（オ
リーブ油溶液として、体重1kgあたり5ml）を腹腔内投与
した。また、対照として体重1kgあたり5mlのオリーブ油
溶液のみを腹腔内投与した。そして四塩化炭素投与24時
間後に、血清トランスアミナーゼを測定した。
ベンジル エチルエステル（本願化合物，R3＝ベンジ
ル，R4＝エチル） 実験例 体重170〜200gの雄性ウイスター系ラツトを１群３−５
匹とし、17時間絶食させたのち実験に用いた。化合物
Ｉ、IIは体重1kgあたり300mgを経口投与した。四塩化炭
素は各化合物の投与60分後、体重1kgあたり0.25ml（オ
リーブ油溶液として、体重1kgあたり5ml）を腹腔内投与
した。また、対照として体重1kgあたり5mlのオリーブ油
溶液のみを腹腔内投与した。そして四塩化炭素投与24時
間後に、血清トランスアミナーゼを測定した。
その結果、表に示した様に対照群に比し、グルタチオン
（化合物Ｉ）投与群では若干の抑制傾向が見られたにす
ぎないのに対し、化合物IIではS-GOTならびにS-GPTの有
意な抑制が認められた。
（化合物Ｉ）投与群では若干の抑制傾向が見られたにす
ぎないのに対し、化合物IIではS-GOTならびにS-GPTの有
意な抑制が認められた。
「発明の効果」 グルタチオン誘導体である本発明化合物はグルタチオン
より優れた肝障害抑制効果を有し、肝障害治療剤として
有用である。
より優れた肝障害抑制効果を有し、肝障害治療剤として
有用である。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびそ
の塩類。 （式中、R1およびR2は同一か又は異なつて、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、フエニル基、
フエニルオキシ基、フエニル低級アルキル基又はフエニ
ル低級アルコキシ基を示し、フエニル基、フエニルオキ
シ基、フエニル低級アルキル基およびフエニル低級アル
コキシ基のフエニル環はさらに低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基およびハロゲン原
子から選択される一つ又は複数の基で置換されていても
よい。 R3およびR4は同一か又は異なつて、水素原子、低級アル
キル基、フエニル基又はフエニル低級アルキル基を示
し、フエニル基およびフエニル低級アルキル基のフエニ
ル環はさらに低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、ニトロ基およびハロゲン原子から選択される
一つ又は複数の基で置換されていてもよい。 Ｙは酸素又は硫黄を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61063191A JPH075631B2 (ja) | 1986-03-19 | 1986-03-19 | グルタチオン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61063191A JPH075631B2 (ja) | 1986-03-19 | 1986-03-19 | グルタチオン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62221698A JPS62221698A (ja) | 1987-09-29 |
| JPH075631B2 true JPH075631B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=13222085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61063191A Expired - Lifetime JPH075631B2 (ja) | 1986-03-19 | 1986-03-19 | グルタチオン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075631B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070142267A1 (en) | 1998-11-23 | 2007-06-21 | Novelos Therapeutics, Inc. | Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells |
| RU2144374C1 (ru) | 1998-11-23 | 2000-01-20 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Способ получения композита окисленного глутатиона с cis-диаминодихлорплатиной и фармацевтических композиций на его основе, регулирующих метаболизм, пролиферацию, дифференцировку и механизмы апоптоза нормальных и трансформированных клеток |
| US20030073618A1 (en) * | 2001-02-08 | 2003-04-17 | Kozhemyakin Leonid A. | Compounds comprising disulfide-containing peptides and nitrogenous bases, and medical uses thereof |
-
1986
- 1986-03-19 JP JP61063191A patent/JPH075631B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62221698A (ja) | 1987-09-29 |
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