JPH0759591B2 - トリフルオロメチルケトン置換されたペプチド誘導体、その製法及びこれを含有するエラスタ−ゼ介在組織変性疾病の治療剤 - Google Patents
トリフルオロメチルケトン置換されたペプチド誘導体、その製法及びこれを含有するエラスタ−ゼ介在組織変性疾病の治療剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、特定のトリフルオロメチルケトン置換された
ペプチド誘導体に関し、これは、ヒト白血球エラスター
ゼ（HLE）阻害剤であり、このような阻害が望ましい場
合例えば製剤学的な診断及び関連研究における検査用具
に、かつ温血動物の組織変質性疾患例えば肺気腫、アテ
ローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎及び変形性関節
炎の治療に有用である。本発明は、その製法及びこのペ
プチド誘導体を含有する医薬組成物及びその使用にも関
する。
ペプチド誘導体に関し、これは、ヒト白血球エラスター
ゼ（HLE）阻害剤であり、このような阻害が望ましい場
合例えば製剤学的な診断及び関連研究における検査用具
に、かつ温血動物の組織変質性疾患例えば肺気腫、アテ
ローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎及び変形性関節
炎の治療に有用である。本発明は、その製法及びこのペ
プチド誘導体を含有する医薬組成物及びその使用にも関
する。
本発明の置換されたペプチドは、次の式Ib: ［式中ｎは１であり、Ａは−CO−、−NH-CO−、−Ｏ−C
O−又は−Ｓ（Ｏ2）−であり、Ｒ1はイソプロピルであ
り、Ｒ2は、フェニル、ベンジルであるか又は、１個の
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニルスル
ホニルアミノ）カルボニル基を有していてよい（C1〜
４）アルキル基であり、Ｒ3は次のもの： （１） １個の（C1〜４）アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、２−［（C1〜４）アルコキシ］エトキシ、アダ
マンチル、モルホリニル、ピリジル、チエニル、オキソ
ピロリジニル、フェニル、［（C1〜４）アルコキシ・カ
ルボニル］フェニル、（カルボキシ）フェニル、（カル
バモイル）フェノキシ、［（C1〜４）アルコキシ・カル
ボニル］フェノキシ、（カルバモイルメチル）フェノキ
シ、（ナフタレンスルホニルアミノ）カルボニル又は
（クロロベンゼンスルホニルアミノカルボニル）フェニ
ル基を有していてもよい（C1〜６）アルキル基； （２） ナフチル、アダマンチル、（アミノ）（クロ
ロ）フェニル基、又はヒドロキシ、（C1〜４）アルコキ
シ、（C1〜４）アルコキシ・カルボニル、カルボキシ、
ハロゲノ、ジハロゲノ、アセタミド、（メタンスルホニ
ルアミノ）カルボニル、（ナフタレンスルホニルアミ
ノ）カルボニル又は［Ｎ−ベンジル−（４−ブロモベン
ゼンスルホニル）アミノ］カルボニルにより置換されて
いてもよいフェニル基； （３） 式:W・SO2・NH・CO・フェニル（ここでＷはハ
ロゲン又はニトロを有していてもよいフェニルである）
の基； （４） （C1〜４）アルコキシ・カルボニル又はカルボ
キシによって置換されたシクロペンチル； （５） フェニル環内で（C1〜４）アルコキシ・カルボ
ニル、カルボキシ又は（クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）カルボニルにより置換された２−フェニルビニル
基； （６） ２−（ウレイドカルボニル）ビニル； から選択されたものであり、Ｒ4は水素である］で表わ
される化合物又はその薬物学的に認容性の酸又は塩基付
加塩である。
O−又は−Ｓ（Ｏ2）−であり、Ｒ1はイソプロピルであ
り、Ｒ2は、フェニル、ベンジルであるか又は、１個の
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニルスル
ホニルアミノ）カルボニル基を有していてよい（C1〜
４）アルキル基であり、Ｒ3は次のもの： （１） １個の（C1〜４）アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、２−［（C1〜４）アルコキシ］エトキシ、アダ
マンチル、モルホリニル、ピリジル、チエニル、オキソ
ピロリジニル、フェニル、［（C1〜４）アルコキシ・カ
ルボニル］フェニル、（カルボキシ）フェニル、（カル
バモイル）フェノキシ、［（C1〜４）アルコキシ・カル
ボニル］フェノキシ、（カルバモイルメチル）フェノキ
シ、（ナフタレンスルホニルアミノ）カルボニル又は
（クロロベンゼンスルホニルアミノカルボニル）フェニ
ル基を有していてもよい（C1〜６）アルキル基； （２） ナフチル、アダマンチル、（アミノ）（クロ
ロ）フェニル基、又はヒドロキシ、（C1〜４）アルコキ
シ、（C1〜４）アルコキシ・カルボニル、カルボキシ、
ハロゲノ、ジハロゲノ、アセタミド、（メタンスルホニ
ルアミノ）カルボニル、（ナフタレンスルホニルアミ
ノ）カルボニル又は［Ｎ−ベンジル−（４−ブロモベン
ゼンスルホニル）アミノ］カルボニルにより置換されて
いてもよいフェニル基； （３） 式:W・SO2・NH・CO・フェニル（ここでＷはハ
ロゲン又はニトロを有していてもよいフェニルである）
の基； （４） （C1〜４）アルコキシ・カルボニル又はカルボ
キシによって置換されたシクロペンチル； （５） フェニル環内で（C1〜４）アルコキシ・カルボ
ニル、カルボキシ又は（クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）カルボニルにより置換された２−フェニルビニル
基； （６） ２−（ウレイドカルボニル）ビニル； から選択されたものであり、Ｒ4は水素である］で表わ
される化合物又はその薬物学的に認容性の酸又は塩基付
加塩である。
式Ibの化合物の塩は、製剤的認容性塩基−又は酸付加
塩、すなわち、鉱酸例えば塩酸又は有機酸例えばクエン
酸、マレイン酸、フマル酸又は酢酸を用いて製造された
酸付加塩を包含する。塩基付加塩は、アルカリ金属水酸
化物例えば水酸化ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩及び
重炭酸塩、アルカリ土類水酸化物及び有機アミン塩を用
いて製造された塩を包含する。このような塩は、ペプチ
ド誘導体を水と水混合性有機溶剤との混合物中で溶か
し、塩基の水性溶液を加えかつ同水性溶液から塩を回収
することによって製造することができる。
塩、すなわち、鉱酸例えば塩酸又は有機酸例えばクエン
酸、マレイン酸、フマル酸又は酢酸を用いて製造された
酸付加塩を包含する。塩基付加塩は、アルカリ金属水酸
化物例えば水酸化ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩及び
重炭酸塩、アルカリ土類水酸化物及び有機アミン塩を用
いて製造された塩を包含する。このような塩は、ペプチ
ド誘導体を水と水混合性有機溶剤との混合物中で溶か
し、塩基の水性溶液を加えかつ同水性溶液から塩を回収
することによって製造することができる。
本発明の有利な化合物は、下記の式IIb中の＊で示され
るキラル中心でＳ立体配置（つまり天然に生じるＬ−ア
ミノ酸の立体配置）を有する。次下の方法Ａ及びＢで記
載した合成法によれば、記号△で示されたキラル中心で
Ｒ及びＳの両立体配置を有する生成物の存在の結果とし
てジアステレオ異性体混合物が得られる。次下の方法Ｃ
及びＤで記載した分離及び合成方法により、大体におい
て鏡像異性的及びジアステレオ異性的に純粋な化合物が
得られる。有利な化合物は記号△で示される中心でＳ立
体配置を示すものである。
るキラル中心でＳ立体配置（つまり天然に生じるＬ−ア
ミノ酸の立体配置）を有する。次下の方法Ａ及びＢで記
載した合成法によれば、記号△で示されたキラル中心で
Ｒ及びＳの両立体配置を有する生成物の存在の結果とし
てジアステレオ異性体混合物が得られる。次下の方法Ｃ
及びＤで記載した分離及び合成方法により、大体におい
て鏡像異性的及びジアステレオ異性的に純粋な化合物が
得られる。有利な化合物は記号△で示される中心でＳ立
体配置を示すものである。
個々の異性体の活性は、当業者によって認められている
ように、同じではなく、従ってより一層活性のある異性
体を使用するのが好ましい。本発明はジアステレオ異性
体混合物ならびに活性Ｓ及びＲ異性体の両方を包含す
る。
ように、同じではなく、従ってより一層活性のある異性
体を使用するのが好ましい。本発明はジアステレオ異性
体混合物ならびに活性Ｓ及びＲ異性体の両方を包含す
る。
当業者にも認められているように、トリフルオロメチル
ケトンは、式IIIbによって示される溶媒和物、特に水和
物として存在することができ、これらの化合物は本発明
に包含される。
ケトンは、式IIIbによって示される溶媒和物、特に水和
物として存在することができ、これらの化合物は本発明
に包含される。
本発明のペプチド誘導体は、商業的に得られるアルファ
−アミノ酸（すなわち、NH2基が−COOH基の隣りの炭酸
原子に結合しているアミノ酸）から製造するのが好まし
い。この理由からペプチド誘導体の上記式中の有利なＲ
2置換基は、次のアミノ酸から得られるものである：ア
ラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシ
ン、ノルロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リジン、α−アミノ酪酸及びフェニ
ルグリシン。
−アミノ酸（すなわち、NH2基が−COOH基の隣りの炭酸
原子に結合しているアミノ酸）から製造するのが好まし
い。この理由からペプチド誘導体の上記式中の有利なＲ
2置換基は、次のアミノ酸から得られるものである：ア
ラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシ
ン、ノルロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リジン、α−アミノ酪酸及びフェニ
ルグリシン。
有利な化合物の群は、例６、８、12〜15、17〜19、20〜
25、27、28、31、32、34、37、40、41、43、44、46〜4
8、51、53〜60、62〜80、83、84、86、88及び90の各メ
インタイトルとして挙げた化合物を包含する。これらの
化合物の中で例13、21、27、40、43、46〜48、54、58、
62〜65、67、69、73〜76、79、83、84及び88の化合物は
より一層有利であり、例46、64、74、83及び84の化合物
が最も有利である。
25、27、28、31、32、34、37、40、41、43、44、46〜4
8、51、53〜60、62〜80、83、84、86、88及び90の各メ
インタイトルとして挙げた化合物を包含する。これらの
化合物の中で例13、21、27、40、43、46〜48、54、58、
62〜65、67、69、73〜76、79、83、84及び88の化合物は
より一層有利であり、例46、64、74、83及び84の化合物
が最も有利である。
本発明の他の特徴によれば、式Ibの少なくとも１種のペ
プチド誘導体の製剤的有効量と製剤的認容性希釈剤又は
キャリアーとから成る製剤組成物が提供される。
プチド誘導体の製剤的有効量と製剤的認容性希釈剤又は
キャリアーとから成る製剤組成物が提供される。
式Ibの化合物は次のようにして製造することができる。
方法Ａ 第１段階はアミノアルコールV: の製造である（有利には塩酸塩として単離）。式Ｒ1CH2
NO2（他の方法で得られない場合には標準方法によって
製造）の適当なニトロアルカンと、式［CF3CH（OH）OCH
2CH3］のトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセ
タールとのヘンリー（Henry）縮合（McBee,E.T.等,J.Am
er.Chem.Soc.,78、4053頁（1956））により、式VI: で示されるニトロアルコールが生成されるが、このもの
は２種々のラセミジアステレオ異性体（［２（RS）,3
（RS）］及び［２（RS）,3（SR）］）の混合物として得
られる（例えば例Ib参照のこと）。化合物VI中のニトロ
基を、適当な還元剤で還元すると、化合物Ｖが２種のラ
セミジアステレオ異性体（［２（RS）,3（RS）］）及び
［２（RS）,3（SR）］の混合物として得られる（例えば
例Ic参照のこと）。このアミン塩は次の合成のために直
接使用される。
NO2（他の方法で得られない場合には標準方法によって
製造）の適当なニトロアルカンと、式［CF3CH（OH）OCH
2CH3］のトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセ
タールとのヘンリー（Henry）縮合（McBee,E.T.等,J.Am
er.Chem.Soc.,78、4053頁（1956））により、式VI: で示されるニトロアルコールが生成されるが、このもの
は２種々のラセミジアステレオ異性体（［２（RS）,3
（RS）］及び［２（RS）,3（SR）］）の混合物として得
られる（例えば例Ib参照のこと）。化合物VI中のニトロ
基を、適当な還元剤で還元すると、化合物Ｖが２種のラ
セミジアステレオ異性体（［２（RS）,3（RS）］）及び
［２（RS）,3（SR）］の混合物として得られる（例えば
例Ic参照のこと）。このアミン塩は次の合成のために直
接使用される。
第２段階は、当業者に周知の方法、例えばM.ボーダンス
ッキー（Bodansxky）、プリンシプルス・オブ・ペプチ
ド・シンセシス（Principles of Peptide Synthesis）
［ベルリン在シュプリンガー−フェルラーク（Springer
-Verlag）,1984］及びザ・ペプチズ・アナリシス，シン
セシス・アンド・バイオロジー（The Peptides・Analys
is,Synthesis and Biology）［編者E.Gross of J.Meien
hofer,1〜５巻（ニューヨーク在アカデミックプレス）,
1979〜1983年］に記載された方法を用いて、化合物Ｖを
式IVa及びIVbの基本中間体に変えることである。
ッキー（Bodansxky）、プリンシプルス・オブ・ペプチ
ド・シンセシス（Principles of Peptide Synthesis）
［ベルリン在シュプリンガー−フェルラーク（Springer
-Verlag）,1984］及びザ・ペプチズ・アナリシス，シン
セシス・アンド・バイオロジー（The Peptides・Analys
is,Synthesis and Biology）［編者E.Gross of J.Meien
hofer,1〜５巻（ニューヨーク在アカデミックプレス）,
1979〜1983年］に記載された方法を用いて、化合物Ｖを
式IVa及びIVbの基本中間体に変えることである。
適当にＮ−保護した環状アミノ酸（例えばCBZ−プロリ
ン）を使用し、ペプチド結合法を行い、適当にアミノ保
護基を除去することによって式IVaの化合物が得られ
る。適当なＮ−保護ジペプチド酸を用いる同様なペプチ
ド結合及び保護基の除去によって式IVbの化合物が得ら
れる。さらに式IVaの化合物は同原理のペプチド合成法
を用いることによって式IVbの化合物に変えることもで
きる。上述のようにして得られた生成物は、分離しない
限り混合物（［２（RS）,3（RS）］）及び［２（RS）,3
（SR）］である。
ン）を使用し、ペプチド結合法を行い、適当にアミノ保
護基を除去することによって式IVaの化合物が得られ
る。適当なＮ−保護ジペプチド酸を用いる同様なペプチ
ド結合及び保護基の除去によって式IVbの化合物が得ら
れる。さらに式IVaの化合物は同原理のペプチド合成法
を用いることによって式IVbの化合物に変えることもで
きる。上述のようにして得られた生成物は、分離しない
限り混合物（［２（RS）,3（RS）］）及び［２（RS）,3
（SR）］である。
第３段階は、式IVa、IVb又はIVcの中間体を、アミド、
尿素、ウレタン及びスルホンアミドを形成するための適
当な試薬［酸塩化物、無水物、混合無水物、イソシアネ
ート、４−ニトロフェニルカーボネートのような炭酸塩
（Kunz,H.等、Angew.Chem.1nt.Ed.（Eng），22、（198
3）、783〜784頁に記載されたようにして製造）、クロ
ロホルメート、スルホニルクロリド及びスルフィニルク
ロリドを包含する］と反応させ、次に文献周知の方法に
よって酸化することによって、前記中間体を、中間体VI
Ib: に変えることである。このようにして得られた生成物
は、分離しない限り混合物（［２（RS）,3（SR）］及び
［２（RS）,3（RS）］）である。
尿素、ウレタン及びスルホンアミドを形成するための適
当な試薬［酸塩化物、無水物、混合無水物、イソシアネ
ート、４−ニトロフェニルカーボネートのような炭酸塩
（Kunz,H.等、Angew.Chem.1nt.Ed.（Eng），22、（198
3）、783〜784頁に記載されたようにして製造）、クロ
ロホルメート、スルホニルクロリド及びスルフィニルク
ロリドを包含する］と反応させ、次に文献周知の方法に
よって酸化することによって、前記中間体を、中間体VI
Ib: に変えることである。このようにして得られた生成物
は、分離しない限り混合物（［２（RS）,3（SR）］及び
［２（RS）,3（RS）］）である。
当業者には明らかなように、第２及び第３段階の段階順
序は、ペプチド結合法、ラセミ化、保護基の除去法等に
関して適当に考慮するならば、変えることもできる。す
なわち、適当な条件下では式VIIbの中間体はＶ又はIVa
で示される化合物から直接製造できる。
序は、ペプチド結合法、ラセミ化、保護基の除去法等に
関して適当に考慮するならば、変えることもできる。す
なわち、適当な条件下では式VIIbの中間体はＶ又はIVa
で示される化合物から直接製造できる。
第４段階は、式VIIbで示される中間体を酸化して、Ibを
生成させることである。有用な方法は、塩化オキサゾリ
ル、DMSO及び第三アミンの使用（Marx,M.等、J.Org.Che
m.、49（1984）、788〜793頁参照。最良の結果は10〜20
当量の酸化剤を用いて得られる）、無水酢酸及びDMSOの
使用、塩化メチレン中の三酸化クロム・ピリジン錯体の
使用、及びデス−マーチン・ペルイオジナン（Dess-Mar
tin Periodinane）［1,1,1−トリアセトキシ−2,1−ベ
ンゾキシオドール−３（3H）−オン］の使用（Dess,D.
B.等、J.Org.Chem.、48（1983）、4155〜56頁に記載さ
れた方法）を包含する。有利な方法はデス−マーチンペ
ルイオジナンの使用である。この方法によって得られる
生成物Ibは、分離されない限り、大体において２種のジ
アステレオ異性体から成る混合物（３（RS）］を含有
し、この際式IIbにおける＊で示される中心に相当する
中心は大体において鏡像異性的に純粋である。
生成させることである。有用な方法は、塩化オキサゾリ
ル、DMSO及び第三アミンの使用（Marx,M.等、J.Org.Che
m.、49（1984）、788〜793頁参照。最良の結果は10〜20
当量の酸化剤を用いて得られる）、無水酢酸及びDMSOの
使用、塩化メチレン中の三酸化クロム・ピリジン錯体の
使用、及びデス−マーチン・ペルイオジナン（Dess-Mar
tin Periodinane）［1,1,1−トリアセトキシ−2,1−ベ
ンゾキシオドール−３（3H）−オン］の使用（Dess,D.
B.等、J.Org.Chem.、48（1983）、4155〜56頁に記載さ
れた方法）を包含する。有利な方法はデス−マーチンペ
ルイオジナンの使用である。この方法によって得られる
生成物Ibは、分離されない限り、大体において２種のジ
アステレオ異性体から成る混合物（３（RS）］を含有
し、この際式IIbにおける＊で示される中心に相当する
中心は大体において鏡像異性的に純粋である。
第５段階は、式Ibの生成物の、式Ibの他の生成物への変
化であり、加水分解、結合及び保護基除去反応を包含す
る。生成物混合物の立体化学は第４段階の場合と同じで
ある。
化であり、加水分解、結合及び保護基除去反応を包含す
る。生成物混合物の立体化学は第４段階の場合と同じで
ある。
方法Ｂは方法Ａと比べて有利な方法である。
第１段階は、方法Ａの第１段階の生成物のように得られ
た式VIのラセミジアステレオ異性体の混合物を分留及び
結晶化によって分離して、ニトロアルコールVIを他方の
ラセミジアステレオ異性体［２（RS）,3（RS）］を大体
において含まない大体において純粋なラセミジアステレ
オ異性体［２（RS）,3（SR）］として得る工程である。
ニトロ基を10％パラジウム／炭素触媒による有利な水素
化法によって還元すると、Ｖが、大体において他方のラ
セミジアステレオ異性体を含まない１種のラセミジアス
テレオ異性体［２（RS）,3（SR）］として得られる。
（又ジアステレオ異性体［２（RS）,3（RS）］も本発明
の化合物の製造のために使用できることは当業者には明
らかでろう）。
た式VIのラセミジアステレオ異性体の混合物を分留及び
結晶化によって分離して、ニトロアルコールVIを他方の
ラセミジアステレオ異性体［２（RS）,3（RS）］を大体
において含まない大体において純粋なラセミジアステレ
オ異性体［２（RS）,3（SR）］として得る工程である。
ニトロ基を10％パラジウム／炭素触媒による有利な水素
化法によって還元すると、Ｖが、大体において他方のラ
セミジアステレオ異性体を含まない１種のラセミジアス
テレオ異性体［２（RS）,3（SR）］として得られる。
（又ジアステレオ異性体［２（RS）,3（RS）］も本発明
の化合物の製造のために使用できることは当業者には明
らかでろう）。
第２段階は方法Ａの場合と同様であるが、方法Ｂの第１
段階で記載したように製造したアミンＶを使用する点が
異なる。この方法によって得られ生成物は大体において
純粋な［２（RS）,3（SR）］混合物である。
段階で記載したように製造したアミンＶを使用する点が
異なる。この方法によって得られ生成物は大体において
純粋な［２（RS）,3（SR）］混合物である。
第３段階は方法Ａの場合と同様であるが、方法Ｂの第２
段階により製造した生成物を使用する点が異なる。この
方法によって得られた生成物は大体において純粋な［２
（RS）,3（SR）］混合物である。
段階により製造した生成物を使用する点が異なる。この
方法によって得られた生成物は大体において純粋な［２
（RS）,3（SR）］混合物である。
方法Ａの場合のように、第２段階と第３段階の段階順序
は適当な条件下で変えてもよい。
は適当な条件下で変えてもよい。
第４段階は方法Ａの第４段階と同様である。得られる生
成物混合物は、方法Ａの第４段階で得られた生成物混合
物と同じである。
成物混合物は、方法Ａの第４段階で得られた生成物混合
物と同じである。
第５段階は方法Ａの第５段階と同じである。
方法Ｃ この方法は、例えば＊及び△に相応する中心がすべてＳ
であるIIbによる生成物の場合、他方のジアステレオ異
性体を大体において含まない式Ibの個々の（“分割され
た”）異性体を直接合成するための方法である。
であるIIbによる生成物の場合、他方のジアステレオ異
性体を大体において含まない式Ibの個々の（“分割され
た”）異性体を直接合成するための方法である。
第１段階は、方法Ｂの第１段階により製造されたラセミ
体Ｖの分割を包含する。Ｖに相応する遊離塩基を遊離し
た後、Ｄ−酒石酸を用いてジアステレオ異性体の塩を形
成し、この塩を分別結晶によって分離することによって
分割を行う。次に分離された塩から塩基を遊離して例え
ば式Ｖの化合物における２（Ｒ）３（Ｓ）に相応する遊
離塩基を与えることによって所望のアミンが得られる。
このようにして得られた生成物は大体において鏡像異性
的及びジアステレオ異性的に純粋である。
体Ｖの分割を包含する。Ｖに相応する遊離塩基を遊離し
た後、Ｄ−酒石酸を用いてジアステレオ異性体の塩を形
成し、この塩を分別結晶によって分離することによって
分割を行う。次に分離された塩から塩基を遊離して例え
ば式Ｖの化合物における２（Ｒ）３（Ｓ）に相応する遊
離塩基を与えることによって所望のアミンが得られる。
このようにして得られた生成物は大体において鏡像異性
的及びジアステレオ異性的に純粋である。
第２及び第３段階は、大体において方法Ａ及びＢにおけ
る第２及び第３段階と同じであるが、式IIbで＊印を付
けた中心に相応する中心のラセミ化を回避する方法に限
定される。このようにして得られた生成物は鏡像異性的
及びジアステレオ異性的に事実上純粋である。
る第２及び第３段階と同じであるが、式IIbで＊印を付
けた中心に相応する中心のラセミ化を回避する方法に限
定される。このようにして得られた生成物は鏡像異性的
及びジアステレオ異性的に事実上純粋である。
第４段階は、式IIbで＊及び△の印を付した中心でラセ
ミ化を回避する方法に限定される。有利な方法はデス−
マーチンペリオジナンの使用である。このようにして得
られた生成物Ibは鏡像異性的及びジアステレオ異性的に
事実上純粋である。
ミ化を回避する方法に限定される。有利な方法はデス−
マーチンペリオジナンの使用である。このようにして得
られた生成物Ibは鏡像異性的及びジアステレオ異性的に
事実上純粋である。
第５段階は、式IIbで＊及び△の印を付した中心でラセ
ミ化を回避する方法に限定される。
ミ化を回避する方法に限定される。
方法Ｄ 方法Ａ又はＢによって製造された、ジアステレオ異性体
混合物（３（RS）中心による）である式Ibの化合物を、
大体においてジアステレオ異性的及び鏡像異性的に純粋
な単一異性体に分離することである。この分離を完成す
るための有利な方法は、分取クロマトグラフィー、例え
ばMPLC及びHPLCの使用である。
混合物（３（RS）中心による）である式Ibの化合物を、
大体においてジアステレオ異性的及び鏡像異性的に純粋
な単一異性体に分離することである。この分離を完成す
るための有利な方法は、分取クロマトグラフィー、例え
ばMPLC及びHPLCの使用である。
第２段階は、方法Ｃの第５段階と同じである。
抑制の測定 エラスターゼ抑制剤として作用する本発明の化合物の効
力は、初期には、低分子量ペプチド基質に対するヒト白
血球エラスターゼ（HLE）の作用を抑制する本発明の化
合物の能力によって測定された。抑制剤の効力は、該抑
制剤とHLEとの相互作用から形成される複合体の解離定
数Kiの速度論的測定によって評価される。使用される基
質はアニリドメトキシスクシニル−アラニル−プロリル
−バリン−ｐ−ニトロアニリド［J.Biol.Chem.、254（1
979）:4027〜4032頁でK.ナカジマ等によって;J.Biol.Ch
em.、257:No.9（1982）、5085〜5091頁でT.テシマ等に
よって記載］であった。これらの研究で使用されたHLE
酵素は、米国ミズーリ州セイント・ルイス在のエラスチ
ン・プロダクツ（Elastin Products）から入手すること
ができるか又は次下のように、プレパラチブ・バイオケ
ミストリー（Preparative Biochemistry）、Vol13、57
〜67頁（1983）でB.R.ビスカレロ（Viscarello）等によ
って記載されたようにして精製することもでき、この際
すべての作業は４℃の低温室で行われた。
力は、初期には、低分子量ペプチド基質に対するヒト白
血球エラスターゼ（HLE）の作用を抑制する本発明の化
合物の能力によって測定された。抑制剤の効力は、該抑
制剤とHLEとの相互作用から形成される複合体の解離定
数Kiの速度論的測定によって評価される。使用される基
質はアニリドメトキシスクシニル−アラニル−プロリル
−バリン−ｐ−ニトロアニリド［J.Biol.Chem.、254（1
979）:4027〜4032頁でK.ナカジマ等によって;J.Biol.Ch
em.、257:No.9（1982）、5085〜5091頁でT.テシマ等に
よって記載］であった。これらの研究で使用されたHLE
酵素は、米国ミズーリ州セイント・ルイス在のエラスチ
ン・プロダクツ（Elastin Products）から入手すること
ができるか又は次下のように、プレパラチブ・バイオケ
ミストリー（Preparative Biochemistry）、Vol13、57
〜67頁（1983）でB.R.ビスカレロ（Viscarello）等によ
って記載されたようにして精製することもでき、この際
すべての作業は４℃の低温室で行われた。
塩抽出−DNアーゼ（DNase）処理：出発物質たるプルレ
ント・スプツム（purulent sputum）193gを、冷蒸留水2
00mlと一緒に均質化し、４℃で20分間30,000×重力で遠
心分離した。上層を捨て、ペレットから高塩（high sal
t）を用いて抽出を施し、J.Biol.Chem.、252（1977）、
1917〜1926頁に記載されたD.Y.ツマシ（Twumasi）等の
方法によりDNアーゼで処理した。エラスチン・アガロー
ゼ（Elastin Agarose）におけるクロマトグラフィー:DN
アーゼ消化物からの沈殿物を、２つのトリス50mM、NaC
1.0M（pH8）の40ml量中に取った。この懸濁液を遠心
分離し、生じる上層液を可溶性のエラスチン・セファロ
ーズ（elastin-Sepharose）4Bのカラム（2.5×20cm）に
直接施した。平衡緩衝液（トリス50mM、NaCl50mM、pH8.
0）を用いて、溶離液の280nmの光学濃度（OD280）が基
準線に戻るまでカラムを洗浄した。付加的な汚染タンパ
ク質をカラム容積の酢酸塩50mM、NaC1.0M、pH5.0を２
回用いて溶離した。最後に酢酸50mM、NaC1.0M、DMSO2
0％、pH5.0を用いてエラスターゼ及びカセプシン（cath
epsin）Ｇ（HLC−Ｇ）を溶離させた。集めたフラクショ
ン10mlを用いてカラムを6ml/minで展開した。活性フラ
クションをプールし、6l量の酢酸塩50mM、NaCl0.1M、pH
5.5を用いて２回透析し、アミコン（Amicon ）限外濾
過装置（YM-10膜）により40mlに濃縮した。
ント・スプツム（purulent sputum）193gを、冷蒸留水2
00mlと一緒に均質化し、４℃で20分間30,000×重力で遠
心分離した。上層を捨て、ペレットから高塩（high sal
t）を用いて抽出を施し、J.Biol.Chem.、252（1977）、
1917〜1926頁に記載されたD.Y.ツマシ（Twumasi）等の
方法によりDNアーゼで処理した。エラスチン・アガロー
ゼ（Elastin Agarose）におけるクロマトグラフィー:DN
アーゼ消化物からの沈殿物を、２つのトリス50mM、NaC
1.0M（pH8）の40ml量中に取った。この懸濁液を遠心
分離し、生じる上層液を可溶性のエラスチン・セファロ
ーズ（elastin-Sepharose）4Bのカラム（2.5×20cm）に
直接施した。平衡緩衝液（トリス50mM、NaCl50mM、pH8.
0）を用いて、溶離液の280nmの光学濃度（OD280）が基
準線に戻るまでカラムを洗浄した。付加的な汚染タンパ
ク質をカラム容積の酢酸塩50mM、NaC1.0M、pH5.0を２
回用いて溶離した。最後に酢酸50mM、NaC1.0M、DMSO2
0％、pH5.0を用いてエラスターゼ及びカセプシン（cath
epsin）Ｇ（HLC−Ｇ）を溶離させた。集めたフラクショ
ン10mlを用いてカラムを6ml/minで展開した。活性フラ
クションをプールし、6l量の酢酸塩50mM、NaCl0.1M、pH
5.5を用いて２回透析し、アミコン（Amicon ）限外濾
過装置（YM-10膜）により40mlに濃縮した。
CM−クロマトグラフィー：濃縮活性フラクションを、予
め酢酸塩50mM、NaCl0.1M、pH5.5を用いて平衡させたCM
−セファデスク（Sephadex ）Ｃ−50のカラム（2.2×1
0cm）に適用し、次に同カラムを前記緩衝液で洗浄して
汚染タンパク質を除去した。酢酸50mM、NaCl0.2M、pH5.
5を用いて溶離を続けると、結果としてBz-Phe-Val-Arg-
pNAに対して検定した活性のピークが移動した。次にNaC
l0.45Mを含有する酢酸塩緩衝液を用いて溶離したが、HL
C−Ｇの溶離には、プレパラチブ・バイオケミストリ（P
reparative Biochemistry）、Vol.9（1979）、15〜31頁
でR.マルトダム（Martodam）等が記載しているように緩
衝液中にNaC1.0Mの存在が必要であった。このカラム
を集めたフラクション5.5mlを用いて30ml/hで展開し
た。このようにして精製したHLEから、ｐ−ニトロアニ
リンの標準生成速度を、25℃でカリー（Cary）210分光
光度計［バリアン・アソウシエイツ（Varian Associate
s）製］から自動的にデータを取得しながら、410nmの可
視スペクトルで分光測光的に測定した。反応は、HLE溶
液10μｌを、緩衝液（燐酸ナトリウム10mM、NaCl500m
M、pH7.6）2.89ml、DMSO中の基質溶液50μｌ及びDMSO50
μｌを含有する3mlキュベット中に注入することによっ
て開始された。ｐ−ニトロアニリン生成の初期定常状態
反応速度は、実験データを最小二乗法によって時間に対
する一次従属性に適合させることによって計算された。
抑制剤の存在しない場合に測定した前記速度を、抑制剤
のKi値の計算の際の標準として使用した。
め酢酸塩50mM、NaCl0.1M、pH5.5を用いて平衡させたCM
−セファデスク（Sephadex ）Ｃ−50のカラム（2.2×1
0cm）に適用し、次に同カラムを前記緩衝液で洗浄して
汚染タンパク質を除去した。酢酸50mM、NaCl0.2M、pH5.
5を用いて溶離を続けると、結果としてBz-Phe-Val-Arg-
pNAに対して検定した活性のピークが移動した。次にNaC
l0.45Mを含有する酢酸塩緩衝液を用いて溶離したが、HL
C−Ｇの溶離には、プレパラチブ・バイオケミストリ（P
reparative Biochemistry）、Vol.9（1979）、15〜31頁
でR.マルトダム（Martodam）等が記載しているように緩
衝液中にNaC1.0Mの存在が必要であった。このカラム
を集めたフラクション5.5mlを用いて30ml/hで展開し
た。このようにして精製したHLEから、ｐ−ニトロアニ
リンの標準生成速度を、25℃でカリー（Cary）210分光
光度計［バリアン・アソウシエイツ（Varian Associate
s）製］から自動的にデータを取得しながら、410nmの可
視スペクトルで分光測光的に測定した。反応は、HLE溶
液10μｌを、緩衝液（燐酸ナトリウム10mM、NaCl500m
M、pH7.6）2.89ml、DMSO中の基質溶液50μｌ及びDMSO50
μｌを含有する3mlキュベット中に注入することによっ
て開始された。ｐ−ニトロアニリン生成の初期定常状態
反応速度は、実験データを最小二乗法によって時間に対
する一次従属性に適合させることによって計算された。
抑制剤の存在しない場合に測定した前記速度を、抑制剤
のKi値の計算の際の標準として使用した。
本発明のすべてのペプチド誘導体は、例外なく、“結合
の遅い（slow-binding）"HLE抑制剤であることが判明し
た。従って該誘導体のHLE抑制のKi値を正確に測定する
ためには特殊な分析法が要求された（これらの分析法の
説明に関しては、ウイリアムス（Williams）、J.W.及び
モリソン（Morrison）、J.F.、Meth.Enx.63（1979）、4
37頁参照のこと）。代表的実験の場合には、3mlキュベ
ットに、緩衝液（燐酸ナトリウム10mM、塩化ナトリウム
500mM、pH7.6）2.89ml、DMSO中の抑制剤溶液50μｌ及び
DMSO中の基質溶液50μｌを加えた。このキュベットに栓
をして、これを数回反転させてその内容物を混合し、25
℃で分光光度計に保持した。５分間反応溶液を熱平衡さ
せた後、貯蔵酵素溶液10μｌをキュベットに加えて反応
を開始させた。抑制剤ゼロ濃度及び少なくとも３つのゼ
ロでない抑制剤濃度で二重又は三重反復試験を実施し
た。ウイリアムス及びモリソンによる上記参照文献で概
説された方法によりKi値を計算した。選定化合物のKi値
は10-7Ｍ未満であった。
の遅い（slow-binding）"HLE抑制剤であることが判明し
た。従って該誘導体のHLE抑制のKi値を正確に測定する
ためには特殊な分析法が要求された（これらの分析法の
説明に関しては、ウイリアムス（Williams）、J.W.及び
モリソン（Morrison）、J.F.、Meth.Enx.63（1979）、4
37頁参照のこと）。代表的実験の場合には、3mlキュベ
ットに、緩衝液（燐酸ナトリウム10mM、塩化ナトリウム
500mM、pH7.6）2.89ml、DMSO中の抑制剤溶液50μｌ及び
DMSO中の基質溶液50μｌを加えた。このキュベットに栓
をして、これを数回反転させてその内容物を混合し、25
℃で分光光度計に保持した。５分間反応溶液を熱平衡さ
せた後、貯蔵酵素溶液10μｌをキュベットに加えて反応
を開始させた。抑制剤ゼロ濃度及び少なくとも３つのゼ
ロでない抑制剤濃度で二重又は三重反復試験を実施し
た。ウイリアムス及びモリソンによる上記参照文献で概
説された方法によりKi値を計算した。選定化合物のKi値
は10-7Ｍ未満であった。
式Ibの代表的化合物の酵素ヒト白血球エラスターゼに対
する抑制特性（Kiモル値）の詳細を、先に記載の方法を
用いて測定した結果を次に示す：式Ibの化合物:R1＝イ
ソプロピル;R4＝H;n＝１ （ａ） 例60に対する二者択一的異性体 （ｂ） 例27の混合物から誘導された異性体 （ｃ） 例61から誘導された第１の異性体 （ｄ） 例61から誘導された第２の異性体 （ｅ） 例64から誘導された第１の異性体 （ｆ） 例64から誘導された第２の異性体 （ｇ） 例73から誘導された第１の異性体 （ｈ） 例73から誘導された第２の異性体 （ｉ） 例８から誘導された第１の異性体 （ｊ） 例８から誘導された第２の異性体 （ｋ） 例13から誘導された第１の異性体 （ｌ） 例13から誘導された第２の異性体 動物モデル 気腫の動物モデルは、弾力繊維分解プロテアーゼの気管
内（i.t.）投与による徐々に進行する肺の破壊的病変の
惹起を包含する。このような病変は普通は初期発作後数
週間乃至数ケ月間評価される。しかし前記プロテアーゼ
も初期の数時間で明白な病変を起こす。初期病変は最初
は出血し、初期の24時間の終りまでには炎症性病変に進
行し、発作後の第１週で消散する。この初期病変を利用
するために、次のモデルを使用した。
する抑制特性（Kiモル値）の詳細を、先に記載の方法を
用いて測定した結果を次に示す：式Ibの化合物:R1＝イ
ソプロピル;R4＝H;n＝１ （ａ） 例60に対する二者択一的異性体 （ｂ） 例27の混合物から誘導された異性体 （ｃ） 例61から誘導された第１の異性体 （ｄ） 例61から誘導された第２の異性体 （ｅ） 例64から誘導された第１の異性体 （ｆ） 例64から誘導された第２の異性体 （ｇ） 例73から誘導された第１の異性体 （ｈ） 例73から誘導された第２の異性体 （ｉ） 例８から誘導された第１の異性体 （ｊ） 例８から誘導された第２の異性体 （ｋ） 例13から誘導された第１の異性体 （ｌ） 例13から誘導された第２の異性体 動物モデル 気腫の動物モデルは、弾力繊維分解プロテアーゼの気管
内（i.t.）投与による徐々に進行する肺の破壊的病変の
惹起を包含する。このような病変は普通は初期発作後数
週間乃至数ケ月間評価される。しかし前記プロテアーゼ
も初期の数時間で明白な病変を起こす。初期病変は最初
は出血し、初期の24時間の終りまでには炎症性病変に進
行し、発作後の第１週で消散する。この初期病変を利用
するために、次のモデルを使用した。
ハムスターに初めに軽くブレビタール（Brevital）で麻
酔をかける。次にpH7.4の燐酸塩緩衝塩水（PBS）を単独
で又はヒト白血球エラスターゼ（HLE）400μｇを含有す
る同塩水を気管中に直接投与する。24時間後に該動物を
殺し、肺を取出し、外部組織を注意深く整える。湿潤肺
重量の測定の次に、肺をPBSで洗浄し、回復した洗浄可
能な全赤色及び白色細胞を測定する。湿潤肺重量の値、
全洗浄性赤色細胞及び全洗浄性白色細胞は、HLEの投与
後に用量に依存して増大される。有効なエラスターゼ抑
制剤である化合物は重症の酵素誘導病変を防止するか又
は減少させることができ、その結果としてHLEのみの投
与と比べてより低い湿潤重量をもたらし、全洗浄性細胞
（赤色及び白色）の値を減少させる。HLE病変を防止す
る化合物の使用効果を決定するために化合物は、HLEの
投与前の種々の時間について又は種々の時点で該化合物
を投与することによって評価されうる。本発明による化
合物は、HLEのみと比べて、湿潤肺重量及び全洗浄性細
胞における十分に有意な減少をもたらした。
酔をかける。次にpH7.4の燐酸塩緩衝塩水（PBS）を単独
で又はヒト白血球エラスターゼ（HLE）400μｇを含有す
る同塩水を気管中に直接投与する。24時間後に該動物を
殺し、肺を取出し、外部組織を注意深く整える。湿潤肺
重量の測定の次に、肺をPBSで洗浄し、回復した洗浄可
能な全赤色及び白色細胞を測定する。湿潤肺重量の値、
全洗浄性赤色細胞及び全洗浄性白色細胞は、HLEの投与
後に用量に依存して増大される。有効なエラスターゼ抑
制剤である化合物は重症の酵素誘導病変を防止するか又
は減少させることができ、その結果としてHLEのみの投
与と比べてより低い湿潤重量をもたらし、全洗浄性細胞
（赤色及び白色）の値を減少させる。HLE病変を防止す
る化合物の使用効果を決定するために化合物は、HLEの
投与前の種々の時間について又は種々の時点で該化合物
を投与することによって評価されうる。本発明による化
合物は、HLEのみと比べて、湿潤肺重量及び全洗浄性細
胞における十分に有意な減少をもたらした。
本発明による化合物は、抑制測定又は動物モデルの中の
上記試験の少なくとも１つにおいて活性を示した。抑制
測定試験においてKi値として測定された該化合物の活性
と、動物モデル試験において得られたHLEのみの投与と
比べた、全洗浄性細胞及び湿潤肺重量の減少値との間に
は、必ずしも直接的相関関係がないことを注意しなけれ
ばならない。動物モデル試験が、気腫の治療における該
化合物の活性をより良好に予測していると考えられる。
上記試験の少なくとも１つにおいて活性を示した。抑制
測定試験においてKi値として測定された該化合物の活性
と、動物モデル試験において得られたHLEのみの投与と
比べた、全洗浄性細胞及び湿潤肺重量の減少値との間に
は、必ずしも直接的相関関係がないことを注意しなけれ
ばならない。動物モデル試験が、気腫の治療における該
化合物の活性をより良好に予測していると考えられる。
薬物的速度論：被検化合物をシリア産ハムスターの雄
（80〜120g）に静脈内注射する。注射前及び注射後の変
化する時間周期で、これらのハムスターに軽くエーテル
麻酔をかけ、心臓穿刺によってそれぞれ約0.2mlの血液
試料を採取する。血液を2mlの遠心管に入れ、１時間凝
固させる。次に試料を遠心分離し、血清を除去する。
（80〜120g）に静脈内注射する。注射前及び注射後の変
化する時間周期で、これらのハムスターに軽くエーテル
麻酔をかけ、心臓穿刺によってそれぞれ約0.2mlの血液
試料を採取する。血液を2mlの遠心管に入れ、１時間凝
固させる。次に試料を遠心分離し、血清を除去する。
薬剤水準は、先づ、牛膵臓トリプシン5mg/mlを含有する
緩衝液50μｌと一緒に同容量の血清を５分間恒温保持す
ることによって内生エラスターゼ抑制因子を不活性化す
ることによって測定される。次にトリプシン不活性化血
清（10μｌ）を、HLEに対して20nMの緩衝液を含有する
0.52mlキュベットに加える。さらに30分の恒温保持後
に、基質（MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA、1.6mm）350μ
ｌを加えて反応を開始させ、反応を波長410nMで分光測
光的に監視する。比較のために被検化合物の血清不変性
を次のようにして測定する： 血清試料の抑制パーセントを次のようにして計算した： ここでVoは対照血清の存在で得られる速度であり、Viは
抑制反応の速度である。データは抑制剤投与後の時間に
対する抑制logパーセントとして表わされる。得られる
曲線から近似的な血清半減期（t1/2）が計算される。
緩衝液50μｌと一緒に同容量の血清を５分間恒温保持す
ることによって内生エラスターゼ抑制因子を不活性化す
ることによって測定される。次にトリプシン不活性化血
清（10μｌ）を、HLEに対して20nMの緩衝液を含有する
0.52mlキュベットに加える。さらに30分の恒温保持後
に、基質（MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA、1.6mm）350μ
ｌを加えて反応を開始させ、反応を波長410nMで分光測
光的に監視する。比較のために被検化合物の血清不変性
を次のようにして測定する： 血清試料の抑制パーセントを次のようにして計算した： ここでVoは対照血清の存在で得られる速度であり、Viは
抑制反応の速度である。データは抑制剤投与後の時間に
対する抑制logパーセントとして表わされる。得られる
曲線から近似的な血清半減期（t1/2）が計算される。
本発明による化合物は、肺気腫、アテローム性動脈硬化
症、変形関節炎及び骨関節炎の状態の治療、特に気腫の
場合、同化合物を必要とする温血動物、特に人間に投与
することができる。投与方法は経口、非経口的であり、
浸透ポンプによる皮下蓄積を包含し、又は粉末又は液体
エーロゾルによる。該化合物は、１用量当り約10〜250m
gを、慣用のベヒクル、賦形剤、バインダー、防腐剤、
安定剤、香味料又は例えば米国特許第3,755,340号明細
書で記載されているような認容された製剤法によって要
求されているような類似の物と一緒に配合して、常法に
より経口又は非経口的適量形で処方することができる。
非経口投与の場合には、１日３又は４回、本発明の化合
物約0.02〜10mg/kg体重を含有する１〜10mlの静脈内、
筋肉内又は皮下注射液が投与される。注射液は、水性等
張無菌溶液又は懸濁液中に場合によってはフェノールの
ような防腐剤又はエチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）
のような可溶化剤と一緒に本発明の化合物を含有する。
粉末エーロゾルの場合には、本発明の化合物は、スピン
ヘイラー（Spinhaler ）ターボ吸入装置［マサチュー
セッツ州ベッドフォード（Bedford）在フイソンス・コ
ーポレーション（Fisons Corp.）製］により１カプセル
当り0.1〜50mgの割合で、クロモリンナトリウム（cromo
lynsodium）と同様にして投与することができ、平均的
人間の場合には毎日１〜８カプセルを投与する。スピン
ヘイラーで使用すべき各カプセルは、必要量の本発明の
化合物と共に、20mgカプセルの残量である製剤的認容性
キャリアー例えばラクトースを含有する。
症、変形関節炎及び骨関節炎の状態の治療、特に気腫の
場合、同化合物を必要とする温血動物、特に人間に投与
することができる。投与方法は経口、非経口的であり、
浸透ポンプによる皮下蓄積を包含し、又は粉末又は液体
エーロゾルによる。該化合物は、１用量当り約10〜250m
gを、慣用のベヒクル、賦形剤、バインダー、防腐剤、
安定剤、香味料又は例えば米国特許第3,755,340号明細
書で記載されているような認容された製剤法によって要
求されているような類似の物と一緒に配合して、常法に
より経口又は非経口的適量形で処方することができる。
非経口投与の場合には、１日３又は４回、本発明の化合
物約0.02〜10mg/kg体重を含有する１〜10mlの静脈内、
筋肉内又は皮下注射液が投与される。注射液は、水性等
張無菌溶液又は懸濁液中に場合によってはフェノールの
ような防腐剤又はエチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）
のような可溶化剤と一緒に本発明の化合物を含有する。
粉末エーロゾルの場合には、本発明の化合物は、スピン
ヘイラー（Spinhaler ）ターボ吸入装置［マサチュー
セッツ州ベッドフォード（Bedford）在フイソンス・コ
ーポレーション（Fisons Corp.）製］により１カプセル
当り0.1〜50mgの割合で、クロモリンナトリウム（cromo
lynsodium）と同様にして投与することができ、平均的
人間の場合には毎日１〜８カプセルを投与する。スピン
ヘイラーで使用すべき各カプセルは、必要量の本発明の
化合物と共に、20mgカプセルの残量である製剤的認容性
キャリアー例えばラクトースを含有する。
液体エーロゾルの場合には、本発明の化合物は、“１吹
き（puff）”、すなわち標準容量の噴射剤の活性化放出
毎に約100〜1000μｇの割合で投与される。液体エーロ
ゾルは１日１〜８吹きの割合で、治療すべき症状の重
さ、患者の体重及びエーロゾルの粒度分布（粒子が小さ
くなればそれだけ大きい肺浸透が達成される）により用
量を変えて投与される。液体エーロゾル用の噴射剤例え
ば弗素化炭素水素又はイソブタン、容器、バルブ及び作
動器は、L.ラッチマン（Lachman）等によって“ザ・セ
オリー・アンド・プラクチス・オブ・インダストリアル
・ファルマシー（The Theory and Practice of Industr
ial Pharmacy）”（1976）［フィラデルフィア在リー・
アンド・フイバイジャー（Lea and Febiger）刊］に記
載されている。
き（puff）”、すなわち標準容量の噴射剤の活性化放出
毎に約100〜1000μｇの割合で投与される。液体エーロ
ゾルは１日１〜８吹きの割合で、治療すべき症状の重
さ、患者の体重及びエーロゾルの粒度分布（粒子が小さ
くなればそれだけ大きい肺浸透が達成される）により用
量を変えて投与される。液体エーロゾル用の噴射剤例え
ば弗素化炭素水素又はイソブタン、容器、バルブ及び作
動器は、L.ラッチマン（Lachman）等によって“ザ・セ
オリー・アンド・プラクチス・オブ・インダストリアル
・ファルマシー（The Theory and Practice of Industr
ial Pharmacy）”（1976）［フィラデルフィア在リー・
アンド・フイバイジャー（Lea and Febiger）刊］に記
載されている。
次の実施例及び明細書全体を通して次の略語及び慣用語
を使用する： atm（大気圧）;bp（沸点）；℃（摂氏度）（他の指摘が
なければ全温度は℃である）;g（グラム）;hr（時）;mg
（ミリグラム）;min（分）;ml（ミリリットル）;l（リ
ットル）;mol（ミル）;m mol（ミリモル）;mp（融点）;
N（規定）;nm（ナノメートル）;nM（ナノモル）;satd又
はsat′ｄ（飽和された）;aq（水性の）;conc（濃厚
な）;x（倍）；室温（20〜23°）;DCC（1,3−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド）;DMF（ジメチルホルムアミ
ド）;DMSO（ジメチルスルホキシド）;Et2Ｏ（ジエチル
エーテル）;EtOAc（酢酸エチル）;HOAc（酢酸）;HOBT
（ヒドロキシベンゾトリアゾール）;MeOH（メチルアル
コール）;EtOH（エチルアルコール）;Pd/C（木炭上のパ
ラジウム触媒）;pNA（パラニトロアニリド）;THF（テト
ラヒドロフラン）;CBZ（ベンジルオキシカルボニル）;t
−BOC（第三ブチルオキシカルボニル）;DMF（ジメチル
ホルムアミド）;TEA（トリエチルアミン）;DCC（1,3−
ジシクロヘキシルカルボジイミド）;AcOH（酢酸）;S.M.
（出発物質）;NMM（Ｎ−メチルモルホリン）；（未満
又は等しい）;TEA（トリエチルアミン）;TFA（トリフル
オロ酢酸）;Ac2Ｏ（無水酢酸）;CDI（スルボニルジイミ
ダゾール）;WSCDI（水溶性カルボジイミド:1−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒ
ドロクロリド）;DMAP（４−ジメチルアミノピリジ
ン）；デス−マーチンペルイオジナン（Dess-Martin pe
r-iodinane）（1,1,1−トリアセトキシ−2,1−ベンゾキ
シイオドール−３（3H）−オン）;HClガス（ガス状HC
l）−他の場合にはHClは水性溶液である;Rh/C（木炭上
のロジウム触媒）；φ（フェニル基）;TLC（他に指定が
なければシリカゲルによる薄層クロマトグラフィー）;R
f（TLCにおける相対移動度）;MPLC（中圧力液体クロマ
トグラフィー）;HPLC（高圧液体クロマトグラフィー）;
tr（HPLC保持時間（min））;FR（HPLCの流量（ml/mi
n））;CoI A［ゾルバクス（Zorbax ）ODS分析カラム、
4.6mm×25cm］;CoI B［フェノメネクス（Fenomenex ）
・ゾルバクスＣ−８分析カラム、4.6mm×35cm］;CoI C
［アルテクス・ウルトラスフェーレ（Aitex Ultraspher
e ）／オクチル10mmI.D.×25cm5μ分析及び分取カラ
ム）；フラッシュクロマトグラフィー（他に指定がなけ
ればシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー）；吸着クロマトグラフィー（シリカゲルによる吸
着カラムクロマトグラフィー）。さらにＣ、Ｈ、Ｎ等
（元素の通常の記号）も用いる:133.3パスカル＝１トル
＝14.7ポンド／平方インチ（psi）；1H NMR（核磁気共
鳴）スペクトルは80M Hz又は250M Hz装置及び内部標準
としてのテトラメチルシラン（TMS）（例中では特別の
例の溶剤が注目される）を用いて得られた；δ（TMSか
ら低磁場側へ移動されたppm）;s（単線）;d（二重線）;
dd（二重線の二重線）;m（多重線）。命名法；均一性及
び透明性に関しては、“アミノ酸配列型”という名称
を、可能な場合には何時でも使用する。また式Ｖのアミ
ン及びＶから形式的に誘導される式Ｉ、II、III、IV及
びVIIのＣ未満アミドのＮ−置換基には下に示すように
番号を付する： 必要な場合又は指摘してあるように、種々の例は、より
多量の物質を必要とする場合には反復した。
を使用する： atm（大気圧）;bp（沸点）；℃（摂氏度）（他の指摘が
なければ全温度は℃である）;g（グラム）;hr（時）;mg
（ミリグラム）;min（分）;ml（ミリリットル）;l（リ
ットル）;mol（ミル）;m mol（ミリモル）;mp（融点）;
N（規定）;nm（ナノメートル）;nM（ナノモル）;satd又
はsat′ｄ（飽和された）;aq（水性の）;conc（濃厚
な）;x（倍）；室温（20〜23°）;DCC（1,3−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド）;DMF（ジメチルホルムアミ
ド）;DMSO（ジメチルスルホキシド）;Et2Ｏ（ジエチル
エーテル）;EtOAc（酢酸エチル）;HOAc（酢酸）;HOBT
（ヒドロキシベンゾトリアゾール）;MeOH（メチルアル
コール）;EtOH（エチルアルコール）;Pd/C（木炭上のパ
ラジウム触媒）;pNA（パラニトロアニリド）;THF（テト
ラヒドロフラン）;CBZ（ベンジルオキシカルボニル）;t
−BOC（第三ブチルオキシカルボニル）;DMF（ジメチル
ホルムアミド）;TEA（トリエチルアミン）;DCC（1,3−
ジシクロヘキシルカルボジイミド）;AcOH（酢酸）;S.M.
（出発物質）;NMM（Ｎ−メチルモルホリン）；（未満
又は等しい）;TEA（トリエチルアミン）;TFA（トリフル
オロ酢酸）;Ac2Ｏ（無水酢酸）;CDI（スルボニルジイミ
ダゾール）;WSCDI（水溶性カルボジイミド:1−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒ
ドロクロリド）;DMAP（４−ジメチルアミノピリジ
ン）；デス−マーチンペルイオジナン（Dess-Martin pe
r-iodinane）（1,1,1−トリアセトキシ−2,1−ベンゾキ
シイオドール−３（3H）−オン）;HClガス（ガス状HC
l）−他の場合にはHClは水性溶液である;Rh/C（木炭上
のロジウム触媒）；φ（フェニル基）;TLC（他に指定が
なければシリカゲルによる薄層クロマトグラフィー）;R
f（TLCにおける相対移動度）;MPLC（中圧力液体クロマ
トグラフィー）;HPLC（高圧液体クロマトグラフィー）;
tr（HPLC保持時間（min））;FR（HPLCの流量（ml/mi
n））;CoI A［ゾルバクス（Zorbax ）ODS分析カラム、
4.6mm×25cm］;CoI B［フェノメネクス（Fenomenex ）
・ゾルバクスＣ−８分析カラム、4.6mm×35cm］;CoI C
［アルテクス・ウルトラスフェーレ（Aitex Ultraspher
e ）／オクチル10mmI.D.×25cm5μ分析及び分取カラ
ム）；フラッシュクロマトグラフィー（他に指定がなけ
ればシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー）；吸着クロマトグラフィー（シリカゲルによる吸
着カラムクロマトグラフィー）。さらにＣ、Ｈ、Ｎ等
（元素の通常の記号）も用いる:133.3パスカル＝１トル
＝14.7ポンド／平方インチ（psi）；1H NMR（核磁気共
鳴）スペクトルは80M Hz又は250M Hz装置及び内部標準
としてのテトラメチルシラン（TMS）（例中では特別の
例の溶剤が注目される）を用いて得られた；δ（TMSか
ら低磁場側へ移動されたppm）;s（単線）;d（二重線）;
dd（二重線の二重線）;m（多重線）。命名法；均一性及
び透明性に関しては、“アミノ酸配列型”という名称
を、可能な場合には何時でも使用する。また式Ｖのアミ
ン及びＶから形式的に誘導される式Ｉ、II、III、IV及
びVIIのＣ未満アミドのＮ−置換基には下に示すように
番号を付する： 必要な場合又は指摘してあるように、種々の例は、より
多量の物質を必要とする場合には反復した。
例１ ２（RS）,3（SR）−３−アミノ−４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 a.2−メチル−１−ニトロプロパン １−ヨード−２−メチルプロパン（94.0g、0.51モル）
を予備冷却された（０℃）、Et2Ｏ（180ml）中のAgNO2
（100.0g、0.65モル）の懸濁液に滴加した。反応を光か
ら保護し、室温に加温するのを許しながら一晩中撹拌し
た。反応混合物をセライト（Celite ）を介して濾過し
た。濾液を真空下に濃縮し、残渣を真空下に蒸留して
（潜在的な爆発に注意して）生成物を得た（37.7g、0.3
66モル）；沸点6913.6Pa（52mmHg）で61〜65℃。
トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 a.2−メチル−１−ニトロプロパン １−ヨード−２−メチルプロパン（94.0g、0.51モル）
を予備冷却された（０℃）、Et2Ｏ（180ml）中のAgNO2
（100.0g、0.65モル）の懸濁液に滴加した。反応を光か
ら保護し、室温に加温するのを許しながら一晩中撹拌し
た。反応混合物をセライト（Celite ）を介して濾過し
た。濾液を真空下に濃縮し、残渣を真空下に蒸留して
（潜在的な爆発に注意して）生成物を得た（37.7g、0.3
66モル）；沸点6913.6Pa（52mmHg）で61〜65℃。
b.2（RS）,3（SR）−４−メチル−３−ニトロ−1,1,1−
トリフルオロ−２−ペンタノール 例1aからの１−ニトロ−２−メチルプロパン（37.7g、
0.366モル）、トリフルオロアセトアルデヒド、エチル
ヘミアセタール（58.5g、0.366モル、純度90％）および
Ｋ2CO3（3.4g、0.025モル）を混合し、60℃で３時間お
よびその後室温で３日間撹拌した。食塩水（75ml）およ
び1N水性HCl（50ml）を添加し、低い有機層を分離し
た。水性層をEt2Ｏで抽出し（各々250mlで２回）、結合
した有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、CH2Cl2：
ヘキサン（50:50）、CH2Cl2：ヘキサン（75:25）、CH2C
l2（100％）およびMeOH:CH2Cl2（5:95）の勾配溶離液を
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生
成物（44.9g）を生じた:TLC,Rf＝0.65、シリカゲル、Et
OAc:CHCl3（5:95）。
トリフルオロ−２−ペンタノール 例1aからの１−ニトロ−２−メチルプロパン（37.7g、
0.366モル）、トリフルオロアセトアルデヒド、エチル
ヘミアセタール（58.5g、0.366モル、純度90％）および
Ｋ2CO3（3.4g、0.025モル）を混合し、60℃で３時間お
よびその後室温で３日間撹拌した。食塩水（75ml）およ
び1N水性HCl（50ml）を添加し、低い有機層を分離し
た。水性層をEt2Ｏで抽出し（各々250mlで２回）、結合
した有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、CH2Cl2：
ヘキサン（50:50）、CH2Cl2：ヘキサン（75:25）、CH2C
l2（100％）およびMeOH:CH2Cl2（5:95）の勾配溶離液を
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生
成物（44.9g）を生じた:TLC,Rf＝0.65、シリカゲル、Et
OAc:CHCl3（5:95）。
c.2（RS）,3（SR）−３−アミノ−４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 Et2Ｏ（200ml）中の例1bの生成物の一部（37.0g、0.184
モル）の溶液をEt2Ｏ（800ml）中の水素化リチウムアル
ミニウム（22.0g、0.58モル）の懸濁液に滴加した。反
応混合物を45分間撹拌し、Na2SO4の飽和水溶液（110m
l）を注意深く添加した。生じる懸濁液を濾過した；濾
液をエーテルのHClで処理し、真空下に濃縮し、さらに
精製することなしに使用される生成物（37.6g）を生じ
た。1HNMRデータ（CD3COCD3）（250MHz）:1.2δ,m,6H;
2.3δ,m,1H;3.58δ,m,1H;4.98δ,m,2H;7.78δ,m,（N
H2）。
トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 Et2Ｏ（200ml）中の例1bの生成物の一部（37.0g、0.184
モル）の溶液をEt2Ｏ（800ml）中の水素化リチウムアル
ミニウム（22.0g、0.58モル）の懸濁液に滴加した。反
応混合物を45分間撹拌し、Na2SO4の飽和水溶液（110m
l）を注意深く添加した。生じる懸濁液を濾過した；濾
液をエーテルのHClで処理し、真空下に濃縮し、さらに
精製することなしに使用される生成物（37.6g）を生じ
た。1HNMRデータ（CD3COCD3）（250MHz）:1.2δ,m,6H;
2.3δ,m,1H;3.58δ,m,1H;4.98δ,m,2H;7.78δ,m,（N
H2）。
例２ ２（RS）,3（SR）−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド a.2（RS）,3（SR）−１−［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−トリフル
オロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロリン−ア
ミド 無水THF（30ml）中のイソブチルクロロホルメート（11.
01g、0.08モル）の溶液を、THF（300ml）中のCBZ−Ｌ−
プロリン（19.21g、0.077モル）およびＮ−メチルモル
ホリン（8.18g、0.081モル）の予備冷却された溶液（−
15℃）に５分間にわたって窒素雰囲気下に滴加した。反
応混合物を−15℃で15分間撹拌した。反応温度をその後
−40℃に低下させ、THF（200ml）中の例1cの生成物の一
部（16.00g、0.077モル）およびＮ−メチルモルホリン
（8.18g、0.081モル）の溶液を反応に滴加した。反応混
合物を−40℃で１時間撹拌し、その後徐々に室温に加温
するのを許し、付加的に１時間撹拌した。反応生成物を
濾過し、真空下に濃縮した。生じるシロップをCHCl3中
に溶かし、水性20％クエン酸で洗浄した（各々75mlで２
回）。有機層を真空下に濃縮すると、白濁したシロップ
として粗生成物を生じる。粗生成物をエーテル：ヘキサ
ン（1:2）と擦し、白色粉末として生成物が３回得られ
た（17.11g）:TLC,Rf＝0.47,シリカゲル、MeOH:CHCl
3（3:97）；融点152〜154℃;HPLC、ｔR＝14.06、16.6
3、18.23、19.00、ツオルバックス（Zorbax） ODS分析
カラム、Ｈ2O:CH3CN（70:30）、流速3ml/min。
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド a.2（RS）,3（SR）−１−［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−トリフル
オロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロリン−ア
ミド 無水THF（30ml）中のイソブチルクロロホルメート（11.
01g、0.08モル）の溶液を、THF（300ml）中のCBZ−Ｌ−
プロリン（19.21g、0.077モル）およびＮ−メチルモル
ホリン（8.18g、0.081モル）の予備冷却された溶液（−
15℃）に５分間にわたって窒素雰囲気下に滴加した。反
応混合物を−15℃で15分間撹拌した。反応温度をその後
−40℃に低下させ、THF（200ml）中の例1cの生成物の一
部（16.00g、0.077モル）およびＮ−メチルモルホリン
（8.18g、0.081モル）の溶液を反応に滴加した。反応混
合物を−40℃で１時間撹拌し、その後徐々に室温に加温
するのを許し、付加的に１時間撹拌した。反応生成物を
濾過し、真空下に濃縮した。生じるシロップをCHCl3中
に溶かし、水性20％クエン酸で洗浄した（各々75mlで２
回）。有機層を真空下に濃縮すると、白濁したシロップ
として粗生成物を生じる。粗生成物をエーテル：ヘキサ
ン（1:2）と擦し、白色粉末として生成物が３回得られ
た（17.11g）:TLC,Rf＝0.47,シリカゲル、MeOH:CHCl
3（3:97）；融点152〜154℃;HPLC、ｔR＝14.06、16.6
3、18.23、19.00、ツオルバックス（Zorbax） ODS分析
カラム、Ｈ2O:CH3CN（70:30）、流速3ml/min。
b.2（RS）,3（SR）−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド 例2aの生成物（2.00g、4.97mモル）を無水エタノール
（50ml）中に溶かし、10％Pd/c（0.5g）を添加し、反応
混合物を３時間室温で水素化分解した（310126.53Pa、
3.15kg/cm2（45psi））。反応混合物をセライト を介
して濾過し、溶剤を真空下に除去し、さらに精製するこ
となしに使用される生成物（1.36g）を得た。
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド 例2aの生成物（2.00g、4.97mモル）を無水エタノール
（50ml）中に溶かし、10％Pd/c（0.5g）を添加し、反応
混合物を３時間室温で水素化分解した（310126.53Pa、
3.15kg/cm2（45psi））。反応混合物をセライト を介
して濾過し、溶剤を真空下に除去し、さらに精製するこ
となしに使用される生成物（1.36g）を得た。
例３ ２（RS）,3（SR）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチ
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド a.N−［（フェニルメトキシ）］カルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリンメチルエステル １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（163.3g、1.2モ
ル）を予備冷却された（０℃）、DMF（1.3l）中のＮ−
ベンジルオキシカルボニル−ｌ−バリン（151.8g、0.6
モル）の溶液に添加し、15分間撹拌した。DMF（0.7l）
中のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（100.0g、0.6
モル）およびTEA（64.2g、0.63モル）の懸濁液を添加
し、引続きDCC（137.1g、0.66モル）を添加した。反応
混合物を０℃で３時間、その後室温で３日間撹拌した。
反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を
EtOAc（0.75l）と混合し、濾過した。濾液を引続き20％
水性クエン酸（0.75l）飽和水性NaHCO3および食塩水で
洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過しおよび真
空下に濃縮して粗生成物（271.3g）を生じた。生成物を
シリカゲル上、CH2Cl2で開始し、MeOH:CH2Cl2（4:96）
で終了する勾配溶離液を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、生成物（218.1g）を得た;TLC,Rf
＝0.48、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド a.N−［（フェニルメトキシ）］カルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリンメチルエステル １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（163.3g、1.2モ
ル）を予備冷却された（０℃）、DMF（1.3l）中のＮ−
ベンジルオキシカルボニル−ｌ−バリン（151.8g、0.6
モル）の溶液に添加し、15分間撹拌した。DMF（0.7l）
中のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（100.0g、0.6
モル）およびTEA（64.2g、0.63モル）の懸濁液を添加
し、引続きDCC（137.1g、0.66モル）を添加した。反応
混合物を０℃で３時間、その後室温で３日間撹拌した。
反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を
EtOAc（0.75l）と混合し、濾過した。濾液を引続き20％
水性クエン酸（0.75l）飽和水性NaHCO3および食塩水で
洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過しおよび真
空下に濃縮して粗生成物（271.3g）を生じた。生成物を
シリカゲル上、CH2Cl2で開始し、MeOH:CH2Cl2（4:96）
で終了する勾配溶離液を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、生成物（218.1g）を得た;TLC,Rf
＝0.48、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
b.N−［（フェニルメトキシ）］カルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリン MeOH（1.6l）中の例3aの生成物の一部（158.8g、0.438
モル）の溶液に1N水性NaOH（500ml）を添加し、溶液を
室温で17時間撹拌した。1N水性NaOH（100ml）を添加
し、連続して５時間撹拌した。付加的に1N水性NaOH（50
ml）を添加し、一晩中撹拌した。反応生成物を真空下に
濃縮してMeOHを除去した。Ｈ2Ｏ（1.0l）を添加し、水
溶液をEt2Ｏで抽出した。水溶液を1N水性HCl（700ml）
で酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を食塩水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過および真空下に濃縮し
て生成物（159.2g）を得た;TLC,Rf＝0.34、シリカゲ
ル、MeOH:CHCl3:AcOH（5:94:1）。
リル−Ｌ−プロリン MeOH（1.6l）中の例3aの生成物の一部（158.8g、0.438
モル）の溶液に1N水性NaOH（500ml）を添加し、溶液を
室温で17時間撹拌した。1N水性NaOH（100ml）を添加
し、連続して５時間撹拌した。付加的に1N水性NaOH（50
ml）を添加し、一晩中撹拌した。反応生成物を真空下に
濃縮してMeOHを除去した。Ｈ2Ｏ（1.0l）を添加し、水
溶液をEt2Ｏで抽出した。水溶液を1N水性HCl（700ml）
で酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を食塩水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過および真空下に濃縮し
て生成物（159.2g）を得た;TLC,Rf＝0.34、シリカゲ
ル、MeOH:CHCl3:AcOH（5:94:1）。
c.2（RS）,3（SR）−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド イソブチルクロロホルメート（77.3g、0.566モル）を無
水THF（2.5l）中のＮ−メチルモルホリン（59.25g、0.5
66モル）および例3bの生成物（197.2g、0.566モル）の
予備冷却された（−15℃）溶液に添加し、反応混合物を
10分間撹拌した。温度を−40℃に低下し、Ｎ−メチルモ
ルホリン（59.25g、0.566モル）を添加し、引続きTHF
（2.5l）中の例1c）の生成物（117.5l、0.566モル）の
溶液を滴下した。反応生成物を室温に加温するのを許
し、３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空
下に濃縮した。残渣をEtOAcに溶かし、引続きＨ2Ｏ、1N
水性HClおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で
乾燥し、濾過および濃縮して粗生成物（267.8g）を得
た。生成物をシリカゲル上、THF:トルエン（5:95）から
THF:トルエン（25:75）の勾配溶離液を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（183.3g）
を得た;TLC、Rf＝0.4、シリカゲル、THF:トルエン（20:
80）。
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド イソブチルクロロホルメート（77.3g、0.566モル）を無
水THF（2.5l）中のＮ−メチルモルホリン（59.25g、0.5
66モル）および例3bの生成物（197.2g、0.566モル）の
予備冷却された（−15℃）溶液に添加し、反応混合物を
10分間撹拌した。温度を−40℃に低下し、Ｎ−メチルモ
ルホリン（59.25g、0.566モル）を添加し、引続きTHF
（2.5l）中の例1c）の生成物（117.5l、0.566モル）の
溶液を滴下した。反応生成物を室温に加温するのを許
し、３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空
下に濃縮した。残渣をEtOAcに溶かし、引続きＨ2Ｏ、1N
水性HClおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で
乾燥し、濾過および濃縮して粗生成物（267.8g）を得
た。生成物をシリカゲル上、THF:トルエン（5:95）から
THF:トルエン（25:75）の勾配溶離液を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（183.3g）
を得た;TLC、Rf＝0.4、シリカゲル、THF:トルエン（20:
80）。
d.2（RS）,3（SR）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メ
チル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド EtOH（0.6l）中の例3cの生成物の一部（36.7g、0.073モ
ル）および10％Pd/c（10％,50％含水率）の混合物をパ
ール振とう機（Parr shaker）（303.924Pa、3atm H2）
で水素添加した。１時間後反応容器を放圧し、Ｈ2で再
加圧した。さらに0.5時間後、反応混合物をセライト
を介して濾過し、真空下に濃縮して生成物（26.0g）を
得た;TLC、Rf＝0.16、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:9
5）。
チル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド EtOH（0.6l）中の例3cの生成物の一部（36.7g、0.073モ
ル）および10％Pd/c（10％,50％含水率）の混合物をパ
ール振とう機（Parr shaker）（303.924Pa、3atm H2）
で水素添加した。１時間後反応容器を放圧し、Ｈ2で再
加圧した。さらに0.5時間後、反応混合物をセライト
を介して濾過し、真空下に濃縮して生成物（26.0g）を
得た;TLC、Rf＝0.16、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:9
5）。
例４ ２（RS）,3（SR）−３−アミノ−４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 a.2−メチル−１−ニトロプロパン 例1aの化合物の製造のための二者択一的方法は次のよう
なものである。
トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 a.2−メチル−１−ニトロプロパン 例1aの化合物の製造のための二者択一的方法は次のよう
なものである。
5l、三頚丸底フラスコに、機械的撹拌機、温度計、滴下
ロートおよびＮ2装入口を装備した。フラスコにEt2Ｏ
（2.5l）中のAgNO2（1006.8、6.54モル）を充填し、ヨ
ウ化イソブチル（927.2g、5.03モル）を滴下ロートに配
置した。フラスコと滴下ロートの双方を光から反応を保
護するためにアルミニウムシートで覆った。撹拌した懸
濁液を約５℃に冷却した後（氷浴）、２時間にわたるヨ
ウ化物の滴加を開始した。反応温度を添加の進行の間、
５℃またはそれより下に保った。添加の終了時に反応容
器を氷中に詰め、一晩中徐々に室温に加温するのを許し
た。撹拌の48時間後反応混合物からとった一部のNMR分
析は、ヨウ化イソブチルの全てが消費されたことを示し
た。反応混合物をセライト を通して濾過して、銀塩を
除去し、濾滓をEt2Ｏで洗浄した（３×500ml）。結合し
た濾液をMgSo4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器（浴温
＝35℃）で約600mlに濃縮した。分別蒸留（大気圧）
（潜在的な爆発の危険に注意して）で精製されたニトロ
化合物（350.4g、収率68％）を得た；沸点135〜142℃。
ロートおよびＮ2装入口を装備した。フラスコにEt2Ｏ
（2.5l）中のAgNO2（1006.8、6.54モル）を充填し、ヨ
ウ化イソブチル（927.2g、5.03モル）を滴下ロートに配
置した。フラスコと滴下ロートの双方を光から反応を保
護するためにアルミニウムシートで覆った。撹拌した懸
濁液を約５℃に冷却した後（氷浴）、２時間にわたるヨ
ウ化物の滴加を開始した。反応温度を添加の進行の間、
５℃またはそれより下に保った。添加の終了時に反応容
器を氷中に詰め、一晩中徐々に室温に加温するのを許し
た。撹拌の48時間後反応混合物からとった一部のNMR分
析は、ヨウ化イソブチルの全てが消費されたことを示し
た。反応混合物をセライト を通して濾過して、銀塩を
除去し、濾滓をEt2Ｏで洗浄した（３×500ml）。結合し
た濾液をMgSo4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器（浴温
＝35℃）で約600mlに濃縮した。分別蒸留（大気圧）
（潜在的な爆発の危険に注意して）で精製されたニトロ
化合物（350.4g、収率68％）を得た；沸点135〜142℃。
b.2（RS）,3（SR）−４−メチル−３−ニトロ−1,1,1−
トリフルオロ−２−ペンタノール 機械的撹拌機、Ｎ2入口を備えた3l、三頚丸底フラスコ
をＫ2CO3（470.0g、3.4モル）、例4aの生成物（350.0
g、3.4モル）および最後にトリフルオロアセトアルデヒ
ドエチルヘミアセタール（708.0g、4.4モル）で充填し
た。混合物を室温で76時間強力に撹拌し、この時1Ｈ-NM
Rはニトロアルカンのほぼ完全な消費を示した。反応混
合物をCH2Cl2で稀釈し、濾過した。濾液を水性HClでpH
＝３まで処理した。層を分離し、水性層をCH2Cl2（500m
l）で洗浄した。結合したCH2Cl2分をＨ2Ｏ（１）およ
び食塩水（１）で洗浄した。乾燥（MgSO4）および濃
縮が黄色の油として粗生成物854.6gを生じた。1Ｈ-NMR
は二つのジアステレオマーのニトロアルコール（アルコ
ール陽子の積分により計算して約3:1の比で存在）を示
し、これは溶剤および出発物質の少量により汚染された
アセトン−ｄ6中で実施する場合、δ6.0〜6.5の範囲で
一貫して表われる。
トリフルオロ−２−ペンタノール 機械的撹拌機、Ｎ2入口を備えた3l、三頚丸底フラスコ
をＫ2CO3（470.0g、3.4モル）、例4aの生成物（350.0
g、3.4モル）および最後にトリフルオロアセトアルデヒ
ドエチルヘミアセタール（708.0g、4.4モル）で充填し
た。混合物を室温で76時間強力に撹拌し、この時1Ｈ-NM
Rはニトロアルカンのほぼ完全な消費を示した。反応混
合物をCH2Cl2で稀釈し、濾過した。濾液を水性HClでpH
＝３まで処理した。層を分離し、水性層をCH2Cl2（500m
l）で洗浄した。結合したCH2Cl2分をＨ2Ｏ（１）およ
び食塩水（１）で洗浄した。乾燥（MgSO4）および濃
縮が黄色の油として粗生成物854.6gを生じた。1Ｈ-NMR
は二つのジアステレオマーのニトロアルコール（アルコ
ール陽子の積分により計算して約3:1の比で存在）を示
し、これは溶剤および出発物質の少量により汚染された
アセトン−ｄ6中で実施する場合、δ6.0〜6.5の範囲で
一貫して表われる。
減少された圧力での蒸留が次の画分を生じた： 重 量 沸 点（℃） A 191.7g 42〜50℃/atm S.M.＋溶剤 B 34.8g 35°/1トル〜45°/.5トル C 213.6g 45°/.5トル〜95°/1.5トル D 337.8g 95°/1.5トル〜105°/2トル E 114.0g トラップ揮発物 引続く合成工程での精製を容易にするために、この時点
で、主要なジアステレオマーの一対を実質的に純粋な状
態で得、この物質をみを次々に進める努力がなされた。
主要なジアステレオマー対はジアステレオマーの混合
物、同じく冷ペンタンから結晶し、無色の針状結晶を生
じる。このようにして上記の蒸留からの画分Ｃが冷蔵庫
中で一晩中結晶するのを許した。生成物を集め、冷ペン
タンで洗浄し、真空炉中で数時間乾燥し（この物質はい
くぶん揮発性であり、かなりの量が拡大された真空処理
下に損失しうるので注意すること）、ほぼ純粋な物質5
2.0gを生じた。所望の異性体のかなりの量を含有するこ
とがわかっている（NMRにより）画分を繰り返しこの方
法で処理し（および所望のジアステレオマー中でさらに
富化された新しい画分を供給するために再蒸留し）、結
局実質的に純粋なニトロアルコールの総計197.7gを得
る。この量は実施された方法の典型的タイプを表わす
が、収率の上限は表わさない。
で、主要なジアステレオマーの一対を実質的に純粋な状
態で得、この物質をみを次々に進める努力がなされた。
主要なジアステレオマー対はジアステレオマーの混合
物、同じく冷ペンタンから結晶し、無色の針状結晶を生
じる。このようにして上記の蒸留からの画分Ｃが冷蔵庫
中で一晩中結晶するのを許した。生成物を集め、冷ペン
タンで洗浄し、真空炉中で数時間乾燥し（この物質はい
くぶん揮発性であり、かなりの量が拡大された真空処理
下に損失しうるので注意すること）、ほぼ純粋な物質5
2.0gを生じた。所望の異性体のかなりの量を含有するこ
とがわかっている（NMRにより）画分を繰り返しこの方
法で処理し（および所望のジアステレオマー中でさらに
富化された新しい画分を供給するために再蒸留し）、結
局実質的に純粋なニトロアルコールの総計197.7gを得
る。この量は実施された方法の典型的タイプを表わす
が、収率の上限は表わさない。
c.2（RS）,3（SR）−３−アミノ−４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 無水EtOH（232ml）を10％Pd/c触媒（2.30g）にＮ2＊下
に添加した。例4bの生成物（22.93g、0.144モル）を添
加し、生じる混合物をパール（Parr）水素添加装置（約
480000Pa、3kg/cm2（55psi）Ｈ2）に一晩中配置した。
触媒をセライト を通す濾過により除去した。濾滓をそ
の後EtOHで洗浄した。HClガスを結合した濾液を通し
て、約8g（約0.22モル）が吸着するまで発泡させた。溶
液を回転蒸発器で濃縮し、生じる残渣をEt2Ｏから数回
濃縮して、白色の固形物を得た。固形物をEt2Ｏで洗浄
し、真空炉中で一晩中乾燥し、アミン塩酸塩20.79g（88
％）を得た。融点のために、ゆっくりと加熱して材料は
90℃で軟化し、118〜120℃で溶ける。試料を110℃に予
熱された浴に沈めた場合、これは即座に溶解した。
トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 無水EtOH（232ml）を10％Pd/c触媒（2.30g）にＮ2＊下
に添加した。例4bの生成物（22.93g、0.144モル）を添
加し、生じる混合物をパール（Parr）水素添加装置（約
480000Pa、3kg/cm2（55psi）Ｈ2）に一晩中配置した。
触媒をセライト を通す濾過により除去した。濾滓をそ
の後EtOHで洗浄した。HClガスを結合した濾液を通し
て、約8g（約0.22モル）が吸着するまで発泡させた。溶
液を回転蒸発器で濃縮し、生じる残渣をEt2Ｏから数回
濃縮して、白色の固形物を得た。固形物をEt2Ｏで洗浄
し、真空炉中で一晩中乾燥し、アミン塩酸塩20.79g（88
％）を得た。融点のために、ゆっくりと加熱して材料は
90℃で軟化し、118〜120℃で溶ける。試料を110℃に予
熱された浴に沈めた場合、これは即座に溶解した。
＊よりわずかな活性の触媒（たとえば10％Pd/BaSO4、湿
潤10％Pd/c）または不十分な反応時間は１種または数種
の副生成物の生成に導く。
潤10％Pd/c）または不十分な反応時間は１種または数種
の副生成物の生成に導く。
例５ ２（RS）,3（SR）−Ｌ−バリル−Ｌ−［３−（４−メチ
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド a.N−［（フェニルメトキシ）カルボミル）］−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリンメチルエステル DMF（１、ふるい上で乾燥）中のCBZ−Ｌ−バリン（10
0.0g、0.40モル）の溶液を機械的撹拌器、Ｎ2入口およ
び温度計を装備した3l、三頚丸底フラスコに加えた。反
応生成物を０℃に冷却し、HOBT水和物（108.1g、0.80モ
ル）を添加した。Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩
（66.2g、0.40ミル）およびTEA（41.8g、0.42モル）のD
MF（500ml）スラリを１回で添加する前に約15分間撹拌
することを許した。スラリの運搬を完成するために付加
的にDMF（500ml）を使用した。DOC（90.8g、0.44モル）
を反応に添加し、DMF（100ml）で洗い流した。反応生成
物を０℃で３時間撹拌し、その後室温に加温し、３日間
撹拌することを許した。反応混合物をその後濾過し、濾
液を減圧で濃縮した。濾滓をEtOAcで洗浄し（３×１
）、生じる濾液を濃縮すると、DMF溶液の濃縮からの
残渣と結合した物質を生じた。結合した生成物混合物
（約2.5l）をEt2Ｏ（2l）で希釈し、冷蔵庫で一晩中貯
蔵した。沈殿物を濾過により除去した。濾液を1N HCl
（１）で洗浄し、付加的な沈殿物が形成し、濾過によ
り除去した。濾液をその後1N HCl（１）、Ｈ2Ｏ（0.5
l）、飽和NaHCO3（２×１）および食塩水（0.5l）で
洗浄した。乾燥（MgSO4）および濃縮すると粗生成物58
7.2gを与えた。この物質をシリカゲル（3.5kg）上、勾
配溶離液（CH2Cl2から５％MeOH:CH2Cl2（5:95））を用
いるフラッシュクロマトグラフィーにかけた。混合した
画分を不純物を除去するために繰り返しクロマトグラフ
ィーにかけた。所望の生成物を含有する画分の組合せ
は、低いRf値の不純物の少量で汚染された物質500.7g
（87％）を生じた;TLC、Rf＝0.37、シリカゲル、Et2O:
ヘキサン（3:1）;Rf＝0.53、シリカゲル、MeOH:CHCl
3（5:95）。
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド a.N−［（フェニルメトキシ）カルボミル）］−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリンメチルエステル DMF（１、ふるい上で乾燥）中のCBZ−Ｌ−バリン（10
0.0g、0.40モル）の溶液を機械的撹拌器、Ｎ2入口およ
び温度計を装備した3l、三頚丸底フラスコに加えた。反
応生成物を０℃に冷却し、HOBT水和物（108.1g、0.80モ
ル）を添加した。Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩
（66.2g、0.40ミル）およびTEA（41.8g、0.42モル）のD
MF（500ml）スラリを１回で添加する前に約15分間撹拌
することを許した。スラリの運搬を完成するために付加
的にDMF（500ml）を使用した。DOC（90.8g、0.44モル）
を反応に添加し、DMF（100ml）で洗い流した。反応生成
物を０℃で３時間撹拌し、その後室温に加温し、３日間
撹拌することを許した。反応混合物をその後濾過し、濾
液を減圧で濃縮した。濾滓をEtOAcで洗浄し（３×１
）、生じる濾液を濃縮すると、DMF溶液の濃縮からの
残渣と結合した物質を生じた。結合した生成物混合物
（約2.5l）をEt2Ｏ（2l）で希釈し、冷蔵庫で一晩中貯
蔵した。沈殿物を濾過により除去した。濾液を1N HCl
（１）で洗浄し、付加的な沈殿物が形成し、濾過によ
り除去した。濾液をその後1N HCl（１）、Ｈ2Ｏ（0.5
l）、飽和NaHCO3（２×１）および食塩水（0.5l）で
洗浄した。乾燥（MgSO4）および濃縮すると粗生成物58
7.2gを与えた。この物質をシリカゲル（3.5kg）上、勾
配溶離液（CH2Cl2から５％MeOH:CH2Cl2（5:95））を用
いるフラッシュクロマトグラフィーにかけた。混合した
画分を不純物を除去するために繰り返しクロマトグラフ
ィーにかけた。所望の生成物を含有する画分の組合せ
は、低いRf値の不純物の少量で汚染された物質500.7g
（87％）を生じた;TLC、Rf＝0.37、シリカゲル、Et2O:
ヘキサン（3:1）;Rf＝0.53、シリカゲル、MeOH:CHCl
3（5:95）。
b.N−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−プロリン 例5aの生成物（500.7g、1.38モル）のメタノールの（4
l）溶液を、機械的撹拌機およびＮ2入口を装備した12
l、三頚丸底フラスコに加えた。撹拌溶液に1N NaOH（1.
4l）を添加し、pHを約13にする。反応混合物を３時間撹
拌した後、pHは11に下がった。付加的に1N NaOH（0.1
）を使用してpHを12にし、反応生成物を室温で一晩中
撹拌した。MeOHを回転蒸発器で濃縮することにより反応
混合物から除去した。溶剤除去工程の間、Ｈ2Ｏあわせ
て１を添加して塩基の濃縮を減少した。水溶液をEt2
Ｏで洗浄し、その後1N HCl（1.5l）で約3.5のpHに酸性
化した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した（３×
１）。集めた有機物を食塩水（１）で洗浄し、乾燥
し（MgSO4）、濃縮して白色の固形物として生成物493.0
g（100％）を得た;TLC,Rf＝0.51、シリカゲル、MeOH:CH
Cl3（5:95）AcOHの添加を有する。
ル−Ｌ−プロリン 例5aの生成物（500.7g、1.38モル）のメタノールの（4
l）溶液を、機械的撹拌機およびＮ2入口を装備した12
l、三頚丸底フラスコに加えた。撹拌溶液に1N NaOH（1.
4l）を添加し、pHを約13にする。反応混合物を３時間撹
拌した後、pHは11に下がった。付加的に1N NaOH（0.1
）を使用してpHを12にし、反応生成物を室温で一晩中
撹拌した。MeOHを回転蒸発器で濃縮することにより反応
混合物から除去した。溶剤除去工程の間、Ｈ2Ｏあわせ
て１を添加して塩基の濃縮を減少した。水溶液をEt2
Ｏで洗浄し、その後1N HCl（1.5l）で約3.5のpHに酸性
化した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した（３×
１）。集めた有機物を食塩水（１）で洗浄し、乾燥
し（MgSO4）、濃縮して白色の固形物として生成物493.0
g（100％）を得た;TLC,Rf＝0.51、シリカゲル、MeOH:CH
Cl3（5:95）AcOHの添加を有する。
c.2（RS）,3（SR）−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド 例5bの生成物（105.3g、0.302モル）をＮ2下に、機械的
撹拌機、温度計、Ｎ2入口および滴下ロートを装備した3
l三頚丸底フラスコ中で無水THF（1.5l）に溶かした。溶
液を−35℃に冷却し、NMM1当量（34ml、0.309モル）で
処理した。−35℃の温度を保ちながらイソブチルクロ
ロホルメート（39ml、0.307モル）を20分間にわたって
滴加した。添加の終了後、反応混合物を−35℃で１時間
撹拌した。さらにNMM1当量（34ml）を添加した。THF（3
00ml）中の例4cの生成物（62.8l、0.302モル）をその
後、温度が−35℃で維持されるような割合で添加し
た。添加の終了後、温度を−35℃で１時間保ち、その
後一晩中撹拌しながら混合物が室温に加温するのを許し
た。反応混合物を濾過し、濾滓をTHF（１）で洗浄し
た。集めた濾液を濃縮して粗生成物189gを得た。この物
質をシリカゲル（5000ml）上、THF:トルエン（1:9）で
溶離してフラッシュクロマトグラフィーにかけた。１度
生成物が溶離しはじめると、溶剤極性は傾斜型で変化し
た:THF:トルエン（15:85）;THF:トルエン（20:80）およ
び最後にMeOH:THF:トルエン（2.5:30:70）（MeOH使用は
低いRfの値の不純物の溶離を阻止するために最小にし
た）。カラム画分の濃縮、それに引続く真空化の一晩中
の乾燥がわずかに不純な生成物12.0g（８％）および実
質的に純粋な物質131.6g（87％）を生じた。（注意：こ
の物質の溶液は完全な乾燥を行なった場合、拡張された
真空処理下についに固化する、フォームを生じた。フォ
ームの膨張に適応させるために、この工程を十分な大き
さのフラスコで行なうように注意する）。TLC,Rf＝0.2
5、シルカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）;Rf＝0.37、シリカ
ゲル、THF:トルエン（20:80）。物質をわずかに点滴す
ると、２つの異性体は分割されてRf＝0.37およびRf＝0.
46でスポットを生じた。シリカゲル、THF:トルエン（2
0:80）。（注意：この方法で引用される内部温度の維持
は、実質的な純粋な生成物を得るためには困難であると
思われる）。
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド 例5bの生成物（105.3g、0.302モル）をＮ2下に、機械的
撹拌機、温度計、Ｎ2入口および滴下ロートを装備した3
l三頚丸底フラスコ中で無水THF（1.5l）に溶かした。溶
液を−35℃に冷却し、NMM1当量（34ml、0.309モル）で
処理した。−35℃の温度を保ちながらイソブチルクロ
ロホルメート（39ml、0.307モル）を20分間にわたって
滴加した。添加の終了後、反応混合物を−35℃で１時間
撹拌した。さらにNMM1当量（34ml）を添加した。THF（3
00ml）中の例4cの生成物（62.8l、0.302モル）をその
後、温度が−35℃で維持されるような割合で添加し
た。添加の終了後、温度を−35℃で１時間保ち、その
後一晩中撹拌しながら混合物が室温に加温するのを許し
た。反応混合物を濾過し、濾滓をTHF（１）で洗浄し
た。集めた濾液を濃縮して粗生成物189gを得た。この物
質をシリカゲル（5000ml）上、THF:トルエン（1:9）で
溶離してフラッシュクロマトグラフィーにかけた。１度
生成物が溶離しはじめると、溶剤極性は傾斜型で変化し
た:THF:トルエン（15:85）;THF:トルエン（20:80）およ
び最後にMeOH:THF:トルエン（2.5:30:70）（MeOH使用は
低いRfの値の不純物の溶離を阻止するために最小にし
た）。カラム画分の濃縮、それに引続く真空化の一晩中
の乾燥がわずかに不純な生成物12.0g（８％）および実
質的に純粋な物質131.6g（87％）を生じた。（注意：こ
の物質の溶液は完全な乾燥を行なった場合、拡張された
真空処理下についに固化する、フォームを生じた。フォ
ームの膨張に適応させるために、この工程を十分な大き
さのフラスコで行なうように注意する）。TLC,Rf＝0.2
5、シルカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）;Rf＝0.37、シリカ
ゲル、THF:トルエン（20:80）。物質をわずかに点滴す
ると、２つの異性体は分割されてRf＝0.37およびRf＝0.
46でスポットを生じた。シリカゲル、THF:トルエン（2
0:80）。（注意：この方法で引用される内部温度の維持
は、実質的な純粋な生成物を得るためには困難であると
思われる）。
d.2（RS）,3（SR）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メ
チル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド 例5cの生成物（131.6g、0.262モル）をEtOH（750ml）に
溶解し、Ｎ2下に大きなパール（Parr）水素添加びん
中、10％Pd/c触媒（50％Ｈ2Ｏ、13.0g）と結合した。反
応混合物を480.000Pa、Ｈ2の3.85kg/cm（55psi）下にパ
ール装置で振とうした。Ｈ2での再加圧を、さらなる吸
収が観察されなくなるまで続けた。TLCによる反応の試
験は出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をセラ
イト を介して濾過し、フォームに濃縮した。この物質
をEt2Ｏと擦し、濾過し、乾燥して薄灰色の固形物81.4g
（84％）を得た;TLC、Rf＝0.41、シリカゲル、CHCl3:Me
OH（10:1）。
チル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド 例5cの生成物（131.6g、0.262モル）をEtOH（750ml）に
溶解し、Ｎ2下に大きなパール（Parr）水素添加びん
中、10％Pd/c触媒（50％Ｈ2Ｏ、13.0g）と結合した。反
応混合物を480.000Pa、Ｈ2の3.85kg/cm（55psi）下にパ
ール装置で振とうした。Ｈ2での再加圧を、さらなる吸
収が観察されなくなるまで続けた。TLCによる反応の試
験は出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をセラ
イト を介して濾過し、フォームに濃縮した。この物質
をEt2Ｏと擦し、濾過し、乾燥して薄灰色の固形物81.4g
（84％）を得た;TLC、Rf＝0.41、シリカゲル、CHCl3:Me
OH（10:1）。
例６ 3S（またはＲ）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−バ
リル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式1b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3
＝φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2R,3S−３−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−ペンタノール−Ｄ−酒石酸塩 例4eにおけるように製造したアミン塩酸塩（20g）をＨ2
Ｏに溶解し、固形NaHCO3で中和した。水溶液をCH2Cl2で
数回抽出した。結合した抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濃
縮して、白色の固形物としてアミン遊離塩基（14.04g）
を生じた。この物質を沸騰無水EtOH（100ml）中、Ｄ−
酒石酸（12.31g）と結合し、生じる濁った溶液を濾紙を
通して熱時に濾過した。溶液を最初に徐々に一晩かかっ
て室温に冷却し、その後数時間冷蔵庫に配置した。沈殿
物をフリットを付けられたロートに集め、冷EtOHで洗浄
し、一晩中真空炉中40°で乾燥した。乾燥した白色固形
物の試料（4.56g）は127〜130°で溶融した。この物質
の大部分（4.05g）は沸騰EtOH（20ml）中で溶解し、溶
液を徐々に室温に冷却した。沈殿した白色のゲル状固形
物を焼結ガラスロートに集め、EtOHの数回分で洗浄し
た。数時間40℃で真空炉乾燥して、白色の固形物を得
た。融点132〜134℃。
リル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式1b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3
＝φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2R,3S−３−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−ペンタノール−Ｄ−酒石酸塩 例4eにおけるように製造したアミン塩酸塩（20g）をＨ2
Ｏに溶解し、固形NaHCO3で中和した。水溶液をCH2Cl2で
数回抽出した。結合した抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濃
縮して、白色の固形物としてアミン遊離塩基（14.04g）
を生じた。この物質を沸騰無水EtOH（100ml）中、Ｄ−
酒石酸（12.31g）と結合し、生じる濁った溶液を濾紙を
通して熱時に濾過した。溶液を最初に徐々に一晩かかっ
て室温に冷却し、その後数時間冷蔵庫に配置した。沈殿
物をフリットを付けられたロートに集め、冷EtOHで洗浄
し、一晩中真空炉中40°で乾燥した。乾燥した白色固形
物の試料（4.56g）は127〜130°で溶融した。この物質
の大部分（4.05g）は沸騰EtOH（20ml）中で溶解し、溶
液を徐々に室温に冷却した。沈殿した白色のゲル状固形
物を焼結ガラスロートに集め、EtOHの数回分で洗浄し
た。数時間40℃で真空炉乾燥して、白色の固形物を得
た。融点132〜134℃。
b.2R,3S−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−メチル−ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、
Ｒ3＝φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例5bにより製造した酸（1.00g、2.87mモル）をＮ2下
に、温度計、Ｎ2入口、隔壁および磁気撹拌機を装備し
た50ml三頚丸底フラスコ中、無水THF（16ml）に溶解し
た。NMM（0.34ml、3.09mモル）を添加し、生じる撹拌溶
液を−35°の内部温度に冷却した。イソブチルクロロホ
ルメート（0.37ml、2.85mモル）を、内部温度が−35°
より上に上昇することを許さずに、２分間にわたって添
加した。反応混合物を−45〜−35℃で１時間撹拌した。
THF（5ml）およびDMSO（2ml）の混合物中の例6aからの
Ｄ−酒石酸塩（0.92g、2.86mモル）をMMM（0.68ml）で
処理し、濁った溶液を反応混合物に、温度を−40℃より
下に保つような割合で添加した。反応混合物を−45〜−
15℃で１時間撹拌し、その後一晩中室温に加温するのを
許した。混合物をCHCl3で希釈し、その後洗浄し（Ｈ
2Ｏ、飽和NaHCO3水溶液）、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し
て表記生成物（1.15g、80％）を白色固形物として得
た。DMSO−ｄ6中でこの物質の1Ｈ-NMRスペクトルはδ6.
43で二重線を示し、これは指定された相対位置を有する
物質中のアルコール陽子の適切な化学シフトである。
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−メチル−ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、
Ｒ3＝φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例5bにより製造した酸（1.00g、2.87mモル）をＮ2下
に、温度計、Ｎ2入口、隔壁および磁気撹拌機を装備し
た50ml三頚丸底フラスコ中、無水THF（16ml）に溶解し
た。NMM（0.34ml、3.09mモル）を添加し、生じる撹拌溶
液を−35°の内部温度に冷却した。イソブチルクロロホ
ルメート（0.37ml、2.85mモル）を、内部温度が−35°
より上に上昇することを許さずに、２分間にわたって添
加した。反応混合物を−45〜−35℃で１時間撹拌した。
THF（5ml）およびDMSO（2ml）の混合物中の例6aからの
Ｄ−酒石酸塩（0.92g、2.86mモル）をMMM（0.68ml）で
処理し、濁った溶液を反応混合物に、温度を−40℃より
下に保つような割合で添加した。反応混合物を−45〜−
15℃で１時間撹拌し、その後一晩中室温に加温するのを
許した。混合物をCHCl3で希釈し、その後洗浄し（Ｈ
2Ｏ、飽和NaHCO3水溶液）、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し
て表記生成物（1.15g、80％）を白色固形物として得
た。DMSO−ｄ6中でこの物質の1Ｈ-NMRスペクトルはδ6.
43で二重線を示し、これは指定された相対位置を有する
物質中のアルコール陽子の適切な化学シフトである。
c.3S（または）Ｒ−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式I
b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝φCH
2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例6bで生じたアルコールの一部（0.25g、0.5mモル）をC
H2Cl2に溶解し、デス・マーチン（Dess-Martin）ペルイ
オジナン（0.42g、0.99mモル）で１度に処理した。TEA
（0.08ml、1.04mモル）を添加し、わずかに濁った混合
物を一晩中撹拌するのを許した。白色の懸濁液が反応混
合物中に形成した。TLCにより証明されたように、出発
物質は実質的に存在しない。Na2Ｓ2Ｏ3（0.78g）および
NaHCO3（0.42g）を含有する水を添加し、反応混合物と
撹拌した。有機層を結局白色固形懸濁液から取り除く場
合、これは水性相から分離された。有機層を洗浄し（飽
和NaHCO3水溶液）、乾燥し（Na2SO4）および濃縮して油
状物を生じた。この物質を再溶解し、Et2O/ヘキサンか
ら濃縮して、白色固形物（0.21g、収率84％）を得た。
熱Et2O/ヘキサンからの再結晶が実質的に純粋な異性体
として表記化合物の実質的に純粋な試料を生じ、これは
例117に記載されたようにして製造された表記生成物の
真の試料のものと同一の保持時間を有するHPLCにおいて
単独ピークを示した;HPLC、ｔR＝5.65、ColA、Ｈ2O:CH3
CH（55:45）、FR＝2.0。
バリル−Ｎ−［３−1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式I
b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝φCH
2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例6bで生じたアルコールの一部（0.25g、0.5mモル）をC
H2Cl2に溶解し、デス・マーチン（Dess-Martin）ペルイ
オジナン（0.42g、0.99mモル）で１度に処理した。TEA
（0.08ml、1.04mモル）を添加し、わずかに濁った混合
物を一晩中撹拌するのを許した。白色の懸濁液が反応混
合物中に形成した。TLCにより証明されたように、出発
物質は実質的に存在しない。Na2Ｓ2Ｏ3（0.78g）および
NaHCO3（0.42g）を含有する水を添加し、反応混合物と
撹拌した。有機層を結局白色固形懸濁液から取り除く場
合、これは水性相から分離された。有機層を洗浄し（飽
和NaHCO3水溶液）、乾燥し（Na2SO4）および濃縮して油
状物を生じた。この物質を再溶解し、Et2O/ヘキサンか
ら濃縮して、白色固形物（0.21g、収率84％）を得た。
熱Et2O/ヘキサンからの再結晶が実質的に純粋な異性体
として表記化合物の実質的に純粋な試料を生じ、これは
例117に記載されたようにして製造された表記生成物の
真の試料のものと同一の保持時間を有するHPLCにおいて
単独ピークを示した;HPLC、ｔR＝5.65、ColA、Ｈ2O:CH3
CH（55:45）、FR＝2.0。
例７ ２（RS）,3（SR）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチ
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
） a.N−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−プロリンメチルエステル 例3aの方法を繰り返した。
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
） a.N−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−プロリンメチルエステル 例3aの方法を繰り返した。
b.N−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−プロリン 例3bの方法を例7aの物質を用いて繰り返した。
ル−Ｌ−プロリン 例3bの方法を例7aの物質を用いて繰り返した。
c.2−メチル−１−ニトロプロパン 例1aの方法を繰り返した。
d.2（RS）,3（SR）−４−メチル−３−ニトロ−1,1,1−
トリフルオロ−２−ペンタノール 例1bの方法を例7cからの物質を用いて繰り返した。
トリフルオロ−２−ペンタノール 例1bの方法を例7cからの物質を用いて繰り返した。
e.2（RS）,3（SR）−３−アミノ−４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 例1cの方法を例7dからの物質を用いて繰り返した。
トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 例1cの方法を例7dからの物質を用いて繰り返した。
f.2（RS）,3（SR）−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル−Ｌ−プロリン
アミド 例3cの方法を、例7aおよび7eからの化合物を用いて繰り
返した。
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル−Ｌ−プロリン
アミド 例3cの方法を、例7aおよび7eからの化合物を用いて繰り
返した。
g.2（RS）,3（SR）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メ
チル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド 例3dの方法を例7fからの化合物を用いて繰り返した。
チル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド 例3dの方法を例7fからの化合物を用いて繰り返した。
例８ ３（RS）−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−トリフルオ
ロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド ａ−ｆ 工程ａ−ｆは例7a−ｆで述べたように繰り返し
た。
バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−トリフルオ
ロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド ａ−ｆ 工程ａ−ｆは例7a−ｆで述べたように繰り返し
た。
g.3（RS）−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−［３−メチル−1,1,1−トリフルオロ−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 乾燥CH2Cl2（12ml）中のDMSO（12.46g、159.50mモル）
の溶液を窒素雰囲気下に10分間にわたって予備冷却され
た（−60℃）、CH2Cl2（160ml）中の塩化オキサリル（1
0.12g、79.75mモル）の撹拌溶液に滴加した。反応温度
は添加の間決して−50℃を越えてはならない。CH2Cl
2（160ml）中の例8fのアルコール（2.00g、3.99mモル）
の溶液を10分間にわたって−60℃で添加した。反応混合
物を−60℃で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルア
ミン（20.62g、159.50mモル）を−60℃で10分間にわた
って添加した。反応混合物を室温に加熱しながら１時間
撹拌した。反応混合物を1N水性HCl、その後食塩水で洗
浄し、および真空下に濃縮してオレンジ色のシロップと
して粗生成物（2.76g）を得た。粗生成物をシリカゲル
上、各々１）エーテル：ヘキサン（80:20）、２）MeOH:
CHCl3（2.5:97.5）、３）MeOH:CHCl3（2.5:97.5）で溶
離して、三連続フラッシュクロマトグラフィーで精製し
て、白色のフォームとして生成物を生じた（0.88g）;TL
C、Rf＝0.45、シリカゲル、MeOH:CHCl3（3:97）;HPLC、
ｔR＝6.45、11.10、ツオルバックスODS分析カラム、0.1
％トルフルオロ酢酸を有する、Ｈ2O:CH3CN（55:45）流
速＝2mm/min。
−バリル−Ｎ−［３−メチル−1,1,1−トリフルオロ−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 乾燥CH2Cl2（12ml）中のDMSO（12.46g、159.50mモル）
の溶液を窒素雰囲気下に10分間にわたって予備冷却され
た（−60℃）、CH2Cl2（160ml）中の塩化オキサリル（1
0.12g、79.75mモル）の撹拌溶液に滴加した。反応温度
は添加の間決して−50℃を越えてはならない。CH2Cl
2（160ml）中の例8fのアルコール（2.00g、3.99mモル）
の溶液を10分間にわたって−60℃で添加した。反応混合
物を−60℃で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルア
ミン（20.62g、159.50mモル）を−60℃で10分間にわた
って添加した。反応混合物を室温に加熱しながら１時間
撹拌した。反応混合物を1N水性HCl、その後食塩水で洗
浄し、および真空下に濃縮してオレンジ色のシロップと
して粗生成物（2.76g）を得た。粗生成物をシリカゲル
上、各々１）エーテル：ヘキサン（80:20）、２）MeOH:
CHCl3（2.5:97.5）、３）MeOH:CHCl3（2.5:97.5）で溶
離して、三連続フラッシュクロマトグラフィーで精製し
て、白色のフォームとして生成物を生じた（0.88g）;TL
C、Rf＝0.45、シリカゲル、MeOH:CHCl3（3:97）;HPLC、
ｔR＝6.45、11.10、ツオルバックスODS分析カラム、0.1
％トルフルオロ酢酸を有する、Ｈ2O:CH3CN（55:45）流
速＝2mm/min。
計算値： Ｃ24Ｈ32Ｎ3Ｏ5Ｆ3・0.5H2O: C,56.68;H,6.54;N,8.26 測定値:C,56.58;H,5.52;N,8.21 例９ ３（RS）−［２−（２−オキソピロリジニル）エトキシ
カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−
1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド a.4−ニトロフェニル−２−（２−オキソピロリジニ
ル）エチル炭酸塩 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（3.00
g、23.2mモル）を窒素雰囲気下にジエチルエーテル（20
ml）に溶かし、室温で撹拌した。ジエチルエーテル（25
ml）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（4.68
g、23.2mモル）の溶液を混合物に２時間にわたって滴加
した。混合物をさらに２時間付加的に撹拌した。混合物
を真空下に濃縮し、粗生成物（7.90g）を生じた。粗生
成物をシリカゲル上、MeOH:CHCl3（5:95）でフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として生成
物を得た（4.62g）;TLC、Rf＝0.51、シリカゲル、MeOH:
CHCl3（3:97）。
カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−
1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド a.4−ニトロフェニル−２−（２−オキソピロリジニ
ル）エチル炭酸塩 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（3.00
g、23.2mモル）を窒素雰囲気下にジエチルエーテル（20
ml）に溶かし、室温で撹拌した。ジエチルエーテル（25
ml）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（4.68
g、23.2mモル）の溶液を混合物に２時間にわたって滴加
した。混合物をさらに２時間付加的に撹拌した。混合物
を真空下に濃縮し、粗生成物（7.90g）を生じた。粗生
成物をシリカゲル上、MeOH:CHCl3（5:95）でフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として生成
物を得た（4.62g）;TLC、Rf＝0.51、シリカゲル、MeOH:
CHCl3（3:97）。
b.2（RS）,3（SR）−［２−（２−オキソピロリジニ
ル）エトキシカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 炭酸カリウム（2.820g、40.80mモル）をDMF（100ml）中
のエチル−２−ピロリドン−ｐ−ニトロフェニルカルボ
ネート（1.20g、4.08mモル）及び例3dの方法を用いた製
造した生成物（1.50g、4.08mモル）の溶液に室温で窒素
雰囲気下に添加した。反応混合物を一晩中撹拌した。反
応混合物をEtOAcで希釈し、過剰のＫ2CO3を濾過した。
濾液を真空下に濃縮して残渣を生じ、これをEtOAcに溶
かし、引続き水性10％NaHCO3、水、水性５％クエン酸、
および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、
濾過し、真空下に濃縮して、粗アルコールを生じた。ア
ルコールをシリカゲルで、MeOH:CHCl3（5:95）を用いる
フフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、生
成物（0.72g）を得た;TLC,Rf＝0.46、シリカゲル、MeO
H:CHCl3（7:93）。
ル）エトキシカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 炭酸カリウム（2.820g、40.80mモル）をDMF（100ml）中
のエチル−２−ピロリドン−ｐ−ニトロフェニルカルボ
ネート（1.20g、4.08mモル）及び例3dの方法を用いた製
造した生成物（1.50g、4.08mモル）の溶液に室温で窒素
雰囲気下に添加した。反応混合物を一晩中撹拌した。反
応混合物をEtOAcで希釈し、過剰のＫ2CO3を濾過した。
濾液を真空下に濃縮して残渣を生じ、これをEtOAcに溶
かし、引続き水性10％NaHCO3、水、水性５％クエン酸、
および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、
濾過し、真空下に濃縮して、粗アルコールを生じた。ア
ルコールをシリカゲルで、MeOH:CHCl3（5:95）を用いる
フフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、生
成物（0.72g）を得た;TLC,Rf＝0.46、シリカゲル、MeO
H:CHCl3（7:93）。
c.3（RS）−［２−（２−オキソピロリジニル）エトキ
シカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル
−1,1,1−トリフルオロ−２−オキシペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド 乾燥CH2Cl2（6ml）のDMSO（4.310g、55.20mモル）の溶
液を、10分間にわたって窒素雰囲気下に予備冷却された
（−60℃）、CH2Cl2（80ml）中の塩化オキサリル（3.50
0g、27.60mモル）の撹拌溶液に添加した。反応温度は添
加の間決して−50℃を越えない。CH2Cl2（80ml）中の例
9bからのアルコール（0.720g、1.38mモル）の溶液を10
分間−60℃で滴加した。反応混合物を−60℃で１時間撹
拌した。CH2Cl2（50ml）中のジイソプロピルエチルアミ
ン（7.13g、55.2mモル）の溶液を10分間にわたって−60
℃で添加した。反応混合物を室温に加温しながら１時間
撹拌した。反応混合物を1N水性HClおよび食塩水で洗浄
し、その後真空下に濃縮して、オレンジ色のシロップと
して粗生成物を生じた。粗生成物をシリカゲル上、MeO
H:CHCg3（5:95）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、白色のフォームとして生成物（0.43
g）を得た;TLC,Rf＝0.33、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:
95）;HPLC,tR＝3.50、4.36、ツオルバックス ODS分析
カラム、Ｈ2O:CH3CN（55:45）、流速＝1ml/min。
シカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル
−1,1,1−トリフルオロ−２−オキシペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド 乾燥CH2Cl2（6ml）のDMSO（4.310g、55.20mモル）の溶
液を、10分間にわたって窒素雰囲気下に予備冷却された
（−60℃）、CH2Cl2（80ml）中の塩化オキサリル（3.50
0g、27.60mモル）の撹拌溶液に添加した。反応温度は添
加の間決して−50℃を越えない。CH2Cl2（80ml）中の例
9bからのアルコール（0.720g、1.38mモル）の溶液を10
分間−60℃で滴加した。反応混合物を−60℃で１時間撹
拌した。CH2Cl2（50ml）中のジイソプロピルエチルアミ
ン（7.13g、55.2mモル）の溶液を10分間にわたって−60
℃で添加した。反応混合物を室温に加温しながら１時間
撹拌した。反応混合物を1N水性HClおよび食塩水で洗浄
し、その後真空下に濃縮して、オレンジ色のシロップと
して粗生成物を生じた。粗生成物をシリカゲル上、MeO
H:CHCg3（5:95）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、白色のフォームとして生成物（0.43
g）を得た;TLC,Rf＝0.33、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:
95）;HPLC,tR＝3.50、4.36、ツオルバックス ODS分析
カラム、Ｈ2O:CH3CN（55:45）、流速＝1ml/min。
計算値： Ｃ23Ｈ35Ｎ4Ｏ6Ｆ3・Ｈ2O: C,51.29;H,6.92;N,10.40 測定値:C,51.20;H,6.86;N,10.03 例10 ３（RS）−［２−メトキシカルボニル）エチルカルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロメチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステル DMF（565ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリル（56.25g、0.244モル）およびHOBT（60.67g、0.4
5モル）の溶液を５℃に冷却した。DCC（50.89g、0.247
モル）を１度に添加した。混合物を５℃でさらに15分間
撹拌し、その後Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（38.3
6g、0.224モル）を添加した。混合物を５℃でさらに２
時間、その後室温で48時間撹拌した。混合物を濾過し、
真空下に濃縮した。油状残渣をEtOAc（１）に溶解
し、引続き20％水性クエン酸、飽和水性NaHCO3および食
塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、
真空下に濃縮して、白色のフォームとして生成物（92.0
g）を得た;TLC,Rf＝0.9、シリカゲル、CHCl3:EtOAc（8
5:15）。
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロメチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステル DMF（565ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリル（56.25g、0.244モル）およびHOBT（60.67g、0.4
5モル）の溶液を５℃に冷却した。DCC（50.89g、0.247
モル）を１度に添加した。混合物を５℃でさらに15分間
撹拌し、その後Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（38.3
6g、0.224モル）を添加した。混合物を５℃でさらに２
時間、その後室温で48時間撹拌した。混合物を濾過し、
真空下に濃縮した。油状残渣をEtOAc（１）に溶解
し、引続き20％水性クエン酸、飽和水性NaHCO3および食
塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、
真空下に濃縮して、白色のフォームとして生成物（92.0
g）を得た;TLC,Rf＝0.9、シリカゲル、CHCl3:EtOAc（8
5:15）。
b.L−バリル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル EtOH（１）中の例10aの生成物（92.0g、0.227モル）
および10％Pd/c（10g）の混合物をパール振とう機で６
時間、4.2kg/cm2（60psi）、室温で水素添加した。混合
物をセライト を介して濾過し、真空下に濃縮して粘性
の黄色の油状物として生成物（62g）を得た;TLC,Rf＝0.
3、シリカゲル、MeOH:CHCl3（10:90）。
および10％Pd/c（10g）の混合物をパール振とう機で６
時間、4.2kg/cm2（60psi）、室温で水素添加した。混合
物をセライト を介して濾過し、真空下に濃縮して粘性
の黄色の油状物として生成物（62g）を得た;TLC,Rf＝0.
3、シリカゲル、MeOH:CHCl3（10:90）。
c.N−［２−（メトキシカルボニル）エチルカルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−1,1−ジメチルエチ
ルエステル 1N水性NaOH（8.0ml）を予備冷却された（０℃）、CH2Cl
2（60ml）中の例10bの生成物（2.1g、7.8mモル）の溶液
に添加した。混合物を撹拌し、３−カルボメトキシプロ
ピオニルクロリド（0.96ml、7.8mモル）を添加した。反
応混合物を０℃で15分間強力に撹拌した。溶液を氷浴か
ら除去し、Ｈ2Ｏ（30ml）で希釈し、1N水性HClで酸性化
した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。有
機層を結合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下に濃
縮した。生じる残渣をシリカゲルカラム上、Et2Ｏ、引
続きEtOAcで溶離する、フラッシュクロマトグラフィー
により精製し、生成物（2.68g）を得た;TLC,Rf＝0.28、
シリカゲル、Et2Ｏ。
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−1,1−ジメチルエチ
ルエステル 1N水性NaOH（8.0ml）を予備冷却された（０℃）、CH2Cl
2（60ml）中の例10bの生成物（2.1g、7.8mモル）の溶液
に添加した。混合物を撹拌し、３−カルボメトキシプロ
ピオニルクロリド（0.96ml、7.8mモル）を添加した。反
応混合物を０℃で15分間強力に撹拌した。溶液を氷浴か
ら除去し、Ｈ2Ｏ（30ml）で希釈し、1N水性HClで酸性化
した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。有
機層を結合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下に濃
縮した。生じる残渣をシリカゲルカラム上、Et2Ｏ、引
続きEtOAcで溶離する、フラッシュクロマトグラフィー
により精製し、生成物（2.68g）を得た;TLC,Rf＝0.28、
シリカゲル、Et2Ｏ。
d.N−［２−（メトキシカルボニル）エチルカルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリントリフルオロ酢酸（1
1.0ml、143mモル）をCH2Cl2（11ml）中の例の10cの生成
物（2.68g、6.98mモル）の溶液に添加した。混合物を４
時間撹拌し、真空下に濃縮して、さらに精製することな
しに使用される生成物（2.13g）を得た。
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリントリフルオロ酢酸（1
1.0ml、143mモル）をCH2Cl2（11ml）中の例の10cの生成
物（2.68g、6.98mモル）の溶液に添加した。混合物を４
時間撹拌し、真空下に濃縮して、さらに精製することな
しに使用される生成物（2.13g）を得た。
e.2（RS）,3（SR）−［２−（メトキシカルボニル）エ
チルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−［３−（４−メチ
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−ペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド イソブチルクロロホルメート（0.85ml、6.5mモル）を予
備冷却された（−15℃）、THF（50ml）中のＮ−メチル
モルホリン（0.71ml、6.5mモル）及び例10dの生成物
（2.13g、6.5mモル）の溶液に添加した。反応混合物を1
0分間撹拌し、温度を−50℃に減少した。THF（50ml）中
のＮ−メチルモルホリン（0.71ml、6.5mモル）及び例1c
の方法を用いて製造した生成物（1.39g、6.5mモル）の
懸濁液を一度に添加し、反応混合物を室温に加温するの
を許しながら一晩中撹拌した。反応混合物を濾過し、濾
液を真空下に濃縮した。残渣をEtOAcにとり、引続き1N
水性HClおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で
乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリ
カゲル上、MeOH:CHCl3（5:95）を用いて溶離して、フラ
ッシュクロマトグラフィー精製して、生成物（1.92g）
を得た;TLC,Rf＝0.24、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:9
5）。
チルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−［３−（４−メチ
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−ペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド イソブチルクロロホルメート（0.85ml、6.5mモル）を予
備冷却された（−15℃）、THF（50ml）中のＮ−メチル
モルホリン（0.71ml、6.5mモル）及び例10dの生成物
（2.13g、6.5mモル）の溶液に添加した。反応混合物を1
0分間撹拌し、温度を−50℃に減少した。THF（50ml）中
のＮ−メチルモルホリン（0.71ml、6.5mモル）及び例1c
の方法を用いて製造した生成物（1.39g、6.5mモル）の
懸濁液を一度に添加し、反応混合物を室温に加温するの
を許しながら一晩中撹拌した。反応混合物を濾過し、濾
液を真空下に濃縮した。残渣をEtOAcにとり、引続き1N
水性HClおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で
乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリ
カゲル上、MeOH:CHCl3（5:95）を用いて溶離して、フラ
ッシュクロマトグラフィー精製して、生成物（1.92g）
を得た;TLC,Rf＝0.24、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:9
5）。
f.3（SR）−［２−（メトキシカルボニル）エチルカル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,
1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド CH2Cl2（12ml）中のDMSO（11.2ml、0.158モル）の溶液
を徐々に予備冷却された（−60℃）、CH2Cl2（160ml）
中の塩化オキサリル（6.9ml、0.079モル）の溶液に添加
した。CH2Cl2（160ml）中の例10eの生成物（1.90g、3.9
5mモル）の溶液を反応混合物に添加し、−60℃で１時間
撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（28.0ml、0.15
8モル）を徐々に添加し、反応混合物が室温に加温する
のを許した。溶液を1N水性HCl（２×80ml）および食塩
水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過および
濃縮して粗生成物（3.5g）を得た。生成物をEtOAcを有
するシリカゲルを通す濾過、引続きシリカゲル上MeOH:C
HCl3（5:95）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、生成物（1.49g）を得た;TLC,Rf＝0.31、シ
リカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）；特徴的な1HNMRシフト
（CD3SOCD3、250MHz）:0.9,m,12H;3.54,s,3H;3.54-3.6
8,m,2H;4.34,m,1H;4.40,m,1H;4.48,dd,1/2H;4.58,dd,1/
2H;8.1,d,1H;8.58,dd,1H。
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,
1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド CH2Cl2（12ml）中のDMSO（11.2ml、0.158モル）の溶液
を徐々に予備冷却された（−60℃）、CH2Cl2（160ml）
中の塩化オキサリル（6.9ml、0.079モル）の溶液に添加
した。CH2Cl2（160ml）中の例10eの生成物（1.90g、3.9
5mモル）の溶液を反応混合物に添加し、−60℃で１時間
撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（28.0ml、0.15
8モル）を徐々に添加し、反応混合物が室温に加温する
のを許した。溶液を1N水性HCl（２×80ml）および食塩
水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過および
濃縮して粗生成物（3.5g）を得た。生成物をEtOAcを有
するシリカゲルを通す濾過、引続きシリカゲル上MeOH:C
HCl3（5:95）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、生成物（1.49g）を得た;TLC,Rf＝0.31、シ
リカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）；特徴的な1HNMRシフト
（CD3SOCD3、250MHz）:0.9,m,12H;3.54,s,3H;3.54-3.6
8,m,2H;4.34,m,1H;4.40,m,1H;4.48,dd,1/2H;4.58,dd,1/
2H;8.1,d,1H;8.58,dd,1H。
例11 ３（RS）−［（２−カルボキシエチル）カルボニル］−
Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−トリフ
ルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 1N水性NaOH（0.92ml）をMeOH（10ml）中の例10fの生成
物（0.20g、0.42mモル）の溶液に添加し、反応混合物を
室温で一晩中撹拌した。1N水性HCl（1ml）を添加し、反
応混合物を真空下に濃縮し、MeOHを除去した。残留する
水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2
SO4上で乾燥し、濾過および真空下に濃縮して生成物
（0.18g）を得た;TLC,Rf＝0.2、シリカゲル、MeOH:CHCl
3:TFA（5:94:1）;HPLC、ｔR＝2.9、5.86、適用したサイ
エンス アブソーブオスフェーレ （Science Absorbos
phere）C8、4.6mm×10cm、CH3CN:H2O:TFA（20:80:0.
1）、流速＝1.6ml/min。
Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−トリフ
ルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 1N水性NaOH（0.92ml）をMeOH（10ml）中の例10fの生成
物（0.20g、0.42mモル）の溶液に添加し、反応混合物を
室温で一晩中撹拌した。1N水性HCl（1ml）を添加し、反
応混合物を真空下に濃縮し、MeOHを除去した。残留する
水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2
SO4上で乾燥し、濾過および真空下に濃縮して生成物
（0.18g）を得た;TLC,Rf＝0.2、シリカゲル、MeOH:CHCl
3:TFA（5:94:1）;HPLC、ｔR＝2.9、5.86、適用したサイ
エンス アブソーブオスフェーレ （Science Absorbos
phere）C8、4.6mm×10cm、CH3CN:H2O:TFA（20:80:0.
1）、流速＝1.6ml/min。
例12 ３（RS）−［（４−（エトキシカルボニル）フェニル）
アミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−［３−（４−メ
チル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド a.2（RS）,3（SR）−［４−エトキシカルボニルフェニ
ル）アミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４
−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド CHCl3（2ml）中のエチル４−イソシアネートベンゾエー
ト（0.86g、4.5mモル）の溶液をCHCl3（20ml）中の例3d
の方法を用いて製造した生成物（1.65g、4.5mモル）の
溶液に添加し、反応混合物を室温で１晩中撹拌した。反
応混合物を真空下に濃縮して粗生成物を得た。生成物を
シリカゲル上、溶離剤としてMeOH:CHCl3（2.5:97.5）お
よびMeOH:CHCl3（5:95）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、生成物（1.76g）を得た;TLC,Rf
＝0.34、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
アミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−［３−（４−メ
チル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド a.2（RS）,3（SR）−［４−エトキシカルボニルフェニ
ル）アミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４
−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド CHCl3（2ml）中のエチル４−イソシアネートベンゾエー
ト（0.86g、4.5mモル）の溶液をCHCl3（20ml）中の例3d
の方法を用いて製造した生成物（1.65g、4.5mモル）の
溶液に添加し、反応混合物を室温で１晩中撹拌した。反
応混合物を真空下に濃縮して粗生成物を得た。生成物を
シリカゲル上、溶離剤としてMeOH:CHCl3（2.5:97.5）お
よびMeOH:CHCl3（5:95）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、生成物（1.76g）を得た;TLC,Rf
＝0.34、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
b.3（RS）−［（４−エトキシカルボニルフェニル）ア
ミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチ
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド CH2Cl2（5ml）中のDMSO（4.5ml、63mモル）の溶剤を徐
々に、予備冷却された（−60℃）、CH2Cl2（60ml）中の
塩化オキサリル（2.75ml、31.5mモル）の溶液に添加し
た。反応混合物を−60℃で15分間撹拌した。CH2Cl2（60
ml）中の例12aの生成物（1.76g、3.15mモル）の溶液を
反応混合物に添加し、−60℃で１時間撹拌した。ジイソ
プロピルエチルアミン（11ml、63mモル）を徐々に添加
し、反応混合物が室温に加温するのを許した。溶液を1N
水性HCl（２×60ml）および食塩水で洗浄した。有機層
をNa2SO4上で乾燥し、濾過および真空下に濃縮して粗生
成物（2.3g）を得た。生成物をシリカゲル上、CHCl3、M
eOH:CHCl3（2.5:97.5）およびMeOH:CHCl3（5:95）の傾
斜溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、生成物（0.91g）を得た;TLC,Rf＝0.42、シリカ
ゲル、MeOH:CHCl3（5:95）;HPLC,tR＝6.77、11.27、ツ
オルバックス ODS分析カラム、CH3CN:H2Ｏ（45:55）、
流速＝2ml/min。
ミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチ
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド CH2Cl2（5ml）中のDMSO（4.5ml、63mモル）の溶剤を徐
々に、予備冷却された（−60℃）、CH2Cl2（60ml）中の
塩化オキサリル（2.75ml、31.5mモル）の溶液に添加し
た。反応混合物を−60℃で15分間撹拌した。CH2Cl2（60
ml）中の例12aの生成物（1.76g、3.15mモル）の溶液を
反応混合物に添加し、−60℃で１時間撹拌した。ジイソ
プロピルエチルアミン（11ml、63mモル）を徐々に添加
し、反応混合物が室温に加温するのを許した。溶液を1N
水性HCl（２×60ml）および食塩水で洗浄した。有機層
をNa2SO4上で乾燥し、濾過および真空下に濃縮して粗生
成物（2.3g）を得た。生成物をシリカゲル上、CHCl3、M
eOH:CHCl3（2.5:97.5）およびMeOH:CHCl3（5:95）の傾
斜溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、生成物（0.91g）を得た;TLC,Rf＝0.42、シリカ
ゲル、MeOH:CHCl3（5:95）;HPLC,tR＝6.77、11.27、ツ
オルバックス ODS分析カラム、CH3CN:H2Ｏ（45:55）、
流速＝2ml/min。
例13 ３（RS）−［（４−カルボキシフェニル）アミノカルボ
ニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1
−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド 1N水性NaOH（1ml）をMeOH:H2Ｏ（8ml:7ml）中の例12bの
生成物（0.48g、0.86mモル）の溶液に添加した。反応混
合物を３時間撹拌し、付加的に1N水性NaOH（1ml）を添
加し、反応混合物を室温で１晩中撹拌した。1N水性HCl
（2.5ml）を添加し、メタノールを真空下に除去した。
Ｈ2Ｏ（10ml）を残渣に添加し、EtOAc（２×50ml）で抽
出した。結合した有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥し、濾過および真空下に濃縮して、生成物（0.42
g）を得た;TLC,Rf＝0.17、シリカゲル、MeOH:CHCl3:AcO
H（5:94:1）;HPLC,tR＝2.38、2.78、ツオルバックス O
DS分析カラム、CH3CN:H2Ｏ（30:70）、流速＝1ml/min。
ニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1
−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド 1N水性NaOH（1ml）をMeOH:H2Ｏ（8ml:7ml）中の例12bの
生成物（0.48g、0.86mモル）の溶液に添加した。反応混
合物を３時間撹拌し、付加的に1N水性NaOH（1ml）を添
加し、反応混合物を室温で１晩中撹拌した。1N水性HCl
（2.5ml）を添加し、メタノールを真空下に除去した。
Ｈ2Ｏ（10ml）を残渣に添加し、EtOAc（２×50ml）で抽
出した。結合した有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥し、濾過および真空下に濃縮して、生成物（0.42
g）を得た;TLC,Rf＝0.17、シリカゲル、MeOH:CHCl3:AcO
H（5:94:1）;HPLC,tR＝2.38、2.78、ツオルバックス O
DS分析カラム、CH3CN:H2Ｏ（30:70）、流速＝1ml/min。
例14 ３（RS）−〔（４−フエニルブチル）カルボニル〕−Ｌ
−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフル
オロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド a.2（RS）,3（SR）−〔（４−フエニルブチル）カルボ
ニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1
−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−プ
ロリンアミド DOC（0.906g、4.4mモル）をTHF（75ml）中で５−フエニ
ル吉草酸（0.728g、4.08mモル）、例3dの方法を用いて
製造した生成物（1.5g、4.08mモル）およびHOBT（1.19
g、8.8mモル）の溶液に０℃で添加した。混合物を撹拌
し、徐々に一晩中室温に加温するのを許した。混合物を
真空下に濃縮し、生じる残渣をCHCl3（60ml）にとり、
引続き20％水性クエン酸（30ml）、Ｈ2Ｏ（30ml）、５
％水性NaHCO3（30ml）および食塩水（30ml）で洗浄し
た。有機相を集め、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮して粗生成物（2.0g）を得た。シリカゲル上、Me
OH:CHCl3（5:95）を用いて溶離するフラッシュクロマト
グラフイーによる精製が白色のフオームとして生成物
（1.0g）を与えた:TLC,Rf＝（0.5-0.55）、シリカゲ
ル、MeOH:CHCl3（5:95）。
−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフル
オロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド a.2（RS）,3（SR）−〔（４−フエニルブチル）カルボ
ニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1
−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−プ
ロリンアミド DOC（0.906g、4.4mモル）をTHF（75ml）中で５−フエニ
ル吉草酸（0.728g、4.08mモル）、例3dの方法を用いて
製造した生成物（1.5g、4.08mモル）およびHOBT（1.19
g、8.8mモル）の溶液に０℃で添加した。混合物を撹拌
し、徐々に一晩中室温に加温するのを許した。混合物を
真空下に濃縮し、生じる残渣をCHCl3（60ml）にとり、
引続き20％水性クエン酸（30ml）、Ｈ2Ｏ（30ml）、５
％水性NaHCO3（30ml）および食塩水（30ml）で洗浄し
た。有機相を集め、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮して粗生成物（2.0g）を得た。シリカゲル上、Me
OH:CHCl3（5:95）を用いて溶離するフラッシュクロマト
グラフイーによる精製が白色のフオームとして生成物
（1.0g）を与えた:TLC,Rf＝（0.5-0.55）、シリカゲ
ル、MeOH:CHCl3（5:95）。
b.3（RS）−〔（４−フエニルブチル）カルボニル〕−
Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフ
ルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド 乾燥CH2Cl2（4ml）中のDMSO（3.4ml、48mモル）の溶液
をＮ2雰囲気下に、−60℃に冷却された無水CH2Cl2（50m
l）中の塩化オキサリル（2.10ml、24mモル）の撹拌溶液
に滴加した。溶液を−60℃で15分間撹拌した。乾燥CH2C
l2（30ml）中の例14aの生成物（1.00g、1.89mモル）の
溶液を徐々に、溶液温度を−50℃より下に保ちながら添
加した。混合物を（−50℃で）１時間撹拌した。ジイソ
プロピルエチルアミン（8.48ml、48mモル）を滴加し、
反応混合物が徐々に室温に加温することを許した。反応
混合物を引続き1N水性HClおよび食塩水で洗浄した。有
機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過および真空下に濃縮
して粗ケトンを得た。ケトンをシリカゲルおよびMeOH:C
HCl3（5:95）、CHCl3（100％）−MeOH:CHCl3（3:97）、
およびEt2Ｏ（100％）−MeOH:Et2Ｏ（10:90）の溶離液
を用いる３連続フラッシュクロマトグラフイーにより精
製し、白色のワックス状固形物として最終生成物（0.2
g）を得た;HPLC,tR＝6.80、8.90、ツオルバックス ODS
カラム;H2O:CH3CN:TFA（40:60:0.1）、流速＝0.75ml/mi
n。
Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフ
ルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド 乾燥CH2Cl2（4ml）中のDMSO（3.4ml、48mモル）の溶液
をＮ2雰囲気下に、−60℃に冷却された無水CH2Cl2（50m
l）中の塩化オキサリル（2.10ml、24mモル）の撹拌溶液
に滴加した。溶液を−60℃で15分間撹拌した。乾燥CH2C
l2（30ml）中の例14aの生成物（1.00g、1.89mモル）の
溶液を徐々に、溶液温度を−50℃より下に保ちながら添
加した。混合物を（−50℃で）１時間撹拌した。ジイソ
プロピルエチルアミン（8.48ml、48mモル）を滴加し、
反応混合物が徐々に室温に加温することを許した。反応
混合物を引続き1N水性HClおよび食塩水で洗浄した。有
機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過および真空下に濃縮
して粗ケトンを得た。ケトンをシリカゲルおよびMeOH:C
HCl3（5:95）、CHCl3（100％）−MeOH:CHCl3（3:97）、
およびEt2Ｏ（100％）−MeOH:Et2Ｏ（10:90）の溶離液
を用いる３連続フラッシュクロマトグラフイーにより精
製し、白色のワックス状固形物として最終生成物（0.2
g）を得た;HPLC,tR＝6.80、8.90、ツオルバックス ODS
カラム;H2O:CH3CN:TFA（40:60:0.1）、流速＝0.75ml/mi
n。
計算値:C27Ｎ3Ｏ4Ｆ3Ｈ38・0.5H2： C,60.65;H,7.35;N,7.85 測定値:C,60.68;H,7.30;N,7.67 例15 ３（RS）−２〔２−（トリシクロ〔3.3.1.13.7〕デシ−
１−イル）エトキシカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド a.4−ニトロフエニル２−（トリシクロ〔3.3.1.13.7〕
デシ−１−イル）−エチル炭酸塩 生成物は参考例1aの方法を用いて得た。
１−イル）エトキシカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド a.4−ニトロフエニル２−（トリシクロ〔3.3.1.13.7〕
デシ−１−イル）−エチル炭酸塩 生成物は参考例1aの方法を用いて得た。
b.2（RS）,3（SR）−〔２−（トリシクロ〕3.3.1.
13,7〕デシ−１−イル）エトキシカルボニル〕−Ｌ−バ
リル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ
−２−ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド DMF（75ml）中の例15aの生成物（0.758g、2.19mモ
ル）、例3dの方法を用いて製造した生成物（0.768g、2.
09mモル）およびＫ2CO3（2.89g、20.9mモル）の溶液を
室温で18時間撹拌し、濾過し、溶剤を真空下に除去し
た。残渣を酢酸エチルで希釈し、10％水性NaOHで３回お
よび食塩水で洗浄し、固形Ｋ2CO3:Na2SO4（10:90）上で
乾燥し、濾過し、溶剤を減圧で除去した。粗生成物をシ
リカゲル上、MeOH:CHCl3（2:98）で溶離して、フラッシ
ュクロマトグラフイーにより精製して白色のフオームと
して生成物（0.965g）を得た;TLC,Rf＝0.14および0.1
8、シリカゲル、MeOH:CHCl3（2:98）。
13,7〕デシ−１−イル）エトキシカルボニル〕−Ｌ−バ
リル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ
−２−ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド DMF（75ml）中の例15aの生成物（0.758g、2.19mモ
ル）、例3dの方法を用いて製造した生成物（0.768g、2.
09mモル）およびＫ2CO3（2.89g、20.9mモル）の溶液を
室温で18時間撹拌し、濾過し、溶剤を真空下に除去し
た。残渣を酢酸エチルで希釈し、10％水性NaOHで３回お
よび食塩水で洗浄し、固形Ｋ2CO3:Na2SO4（10:90）上で
乾燥し、濾過し、溶剤を減圧で除去した。粗生成物をシ
リカゲル上、MeOH:CHCl3（2:98）で溶離して、フラッシ
ュクロマトグラフイーにより精製して白色のフオームと
して生成物（0.965g）を得た;TLC,Rf＝0.14および0.1
8、シリカゲル、MeOH:CHCl3（2:98）。
c.3（RS）−〔２−（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−
１−イル）エトキシカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド −43℃に冷却された乾燥CH2Cl2（30ml）中の塩化オキサ
リル（2.14g、16.8mモル）の溶液にCH2Cl2（20ml）中の
DMSO（2.66g、33.6mモル）を１時間にわたって滴加し、
引続き同様の方法で例15bの生成物（0.965g、1.68mモ
ル）を30分間にわたって添加した。溶液を−43℃でさら
に１時間撹拌した後、トリエチルアミン（8.50g、84.0m
モル）を添加し、溶液が室温に加温するのを許した。溶
液をCH2Cl2で希釈し、５％水性HCl、５％水性NaOClで洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過および溶剤を真空下に除
去した。粗生成物をシリカゲル上、MeOH:CHCl3（1:99）
での前処理後、CHCl3で溶離しながらフラッシュクロマ
トグラフイーにより精製し、白色のフオームとして生成
物（410mg）を得る;TLC,Rf＝0.39、シリカゲル、MeOH:C
HCl3（2:98）;HPLC,tR＝8.12および10.75、ツオルバッ
クス ODSカラム、流速＝1.5ml/min、CH3CN:H2O:TFA（7
0:30:0.1）。
１−イル）エトキシカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド −43℃に冷却された乾燥CH2Cl2（30ml）中の塩化オキサ
リル（2.14g、16.8mモル）の溶液にCH2Cl2（20ml）中の
DMSO（2.66g、33.6mモル）を１時間にわたって滴加し、
引続き同様の方法で例15bの生成物（0.965g、1.68mモ
ル）を30分間にわたって添加した。溶液を−43℃でさら
に１時間撹拌した後、トリエチルアミン（8.50g、84.0m
モル）を添加し、溶液が室温に加温するのを許した。溶
液をCH2Cl2で希釈し、５％水性HCl、５％水性NaOClで洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過および溶剤を真空下に除
去した。粗生成物をシリカゲル上、MeOH:CHCl3（1:99）
での前処理後、CHCl3で溶離しながらフラッシュクロマ
トグラフイーにより精製し、白色のフオームとして生成
物（410mg）を得る;TLC,Rf＝0.39、シリカゲル、MeOH:C
HCl3（2:98）;HPLC,tR＝8.12および10.75、ツオルバッ
クス ODSカラム、流速＝1.5ml/min、CH3CN:H2O:TFA（7
0:30:0.1）。
計算値:C29Ｈ44Ｎ3Ｆ3Ｏ5・0.75H2O: C,59.52;H,7.83;N,7.18 測定値:C,59.48;H,7.70;N,7.17 例16 ３（RS）−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカ
ルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,
1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プ
ロリンアミド a.2−（２−メトキシエトキシ）エチル４−ニトロフエ
ニル炭酸塩 Et2Ｏ（50ml）中のｐ−ニトロフエニルクロロホルメー
ト（2.00g、9.92mモル）の溶液に０℃でピリジン（8m
l）を添加し、引続きEt2Ｏ（25ml）中の２−（２−メト
キシ−エトキシ）エタノール（1.14g、9.45mモル）を添
加した。生じる混合物を室温で12時間撹拌し、Ｈ2Ｏお
よびEt2Ｏに分配した。エーテル層を５％水性HCl、pH7.
0リン酸塩緩衝液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、
溶剤を真空下に除去した。粗生成物をシリカゲル上EtOA
c:ヘキサン（30:70）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフイーにより精製し、無色澄明な油状物として生成物
（1.30g）を得た;TLC、Ｒf＝0.11、シリカゲルEtOAc:ヘ
キサン（30:70）。
ルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,
1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プ
ロリンアミド a.2−（２−メトキシエトキシ）エチル４−ニトロフエ
ニル炭酸塩 Et2Ｏ（50ml）中のｐ−ニトロフエニルクロロホルメー
ト（2.00g、9.92mモル）の溶液に０℃でピリジン（8m
l）を添加し、引続きEt2Ｏ（25ml）中の２−（２−メト
キシ−エトキシ）エタノール（1.14g、9.45mモル）を添
加した。生じる混合物を室温で12時間撹拌し、Ｈ2Ｏお
よびEt2Ｏに分配した。エーテル層を５％水性HCl、pH7.
0リン酸塩緩衝液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、
溶剤を真空下に除去した。粗生成物をシリカゲル上EtOA
c:ヘキサン（30:70）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフイーにより精製し、無色澄明な油状物として生成物
（1.30g）を得た;TLC、Ｒf＝0.11、シリカゲルEtOAc:ヘ
キサン（30:70）。
b.2（RS）,3（SR）−〔−２−（２−メトキシエトキシ
エトキシ）カルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４
−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペン
チル）〕−Ｌ−プロリンアミド DMF（100ml）中の例16aからの生成物（1.11g、3.90mモ
ル）、例3dの方法を用いて製造した生成物（1.37g、3.7
2mモル）およびＫ2CO3（5.14g、37.2mモル）の溶液を室
温で18時間撹拌し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。
残渣を酢酸エチルにとり、10％水性NaOHで３回および食
塩水で洗浄し、固形Ｋ2CO3:Na2SO4（10:90）上で乾燥
し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。粗生成物をシリ
カゲル上、TEA:ヘキサン（1:9）でシリカゲルを前処理
した後、EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフイ
ーにより精製して、無色澄明なガラス状物として生成物
（1.13g）を得た;TLC,Rf＝0.43および0.48、シリカゲ
ル、MeOH:CHCl3（1:9）。
エトキシ）カルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４
−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペン
チル）〕−Ｌ−プロリンアミド DMF（100ml）中の例16aからの生成物（1.11g、3.90mモ
ル）、例3dの方法を用いて製造した生成物（1.37g、3.7
2mモル）およびＫ2CO3（5.14g、37.2mモル）の溶液を室
温で18時間撹拌し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。
残渣を酢酸エチルにとり、10％水性NaOHで３回および食
塩水で洗浄し、固形Ｋ2CO3:Na2SO4（10:90）上で乾燥
し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。粗生成物をシリ
カゲル上、TEA:ヘキサン（1:9）でシリカゲルを前処理
した後、EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフイ
ーにより精製して、無色澄明なガラス状物として生成物
（1.13g）を得た;TLC,Rf＝0.43および0.48、シリカゲ
ル、MeOH:CHCl3（1:9）。
計算値:C22Ｈ38Ｎ3Ｏ7Ｆ3： C,51.45;H,7.45;N,8.18 測定値:C,51.48;H,7.35;N,8.01 c.3（RS）−〔−２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル
−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ
−プロリンアミド −43℃に冷却した、乾燥CH2Cl2（70ml）中の塩化オキサ
リル（3.26g、2.57mモル）の溶液にCH2Cl2（20ml）中の
DMSO（4.07g、51.4mモル）を１時間にわたって滴加し、
引続き同様の方法でCH2Cl2（25ml）中の例16bの生成物
（1.10g、2.14mモル）を30分間にわたって添加した。−
43℃でさらに１時間溶液を撹拌した後、TEA（10.80g、1
07.0mモル）を添加し、溶液が徐々に室温に加温するの
を許した。溶液をCH2Cl2で希釈し、５％水性HCl、５％
水性NaOClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶剤を
真空下に除去した。粗生成物をシリカゲル上、MeOH:CHC
l3（2:98）を用いて溶離してフラッシュクロマトグラフ
イーにより精製し、澄明な淡黄色のシロップとして生成
物を得た;TLC,Rf＝0.32および0.37、シリカゲル、MeOH:
CHCl3（5:95）;HPLC,tR＝7.38および9.55、ツオルバッ
クス ODS分析カラム、流速＝0.5ml/min、CH3CN:H2O:TE
A（50:50:0.1）。
シカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル
−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ
−プロリンアミド −43℃に冷却した、乾燥CH2Cl2（70ml）中の塩化オキサ
リル（3.26g、2.57mモル）の溶液にCH2Cl2（20ml）中の
DMSO（4.07g、51.4mモル）を１時間にわたって滴加し、
引続き同様の方法でCH2Cl2（25ml）中の例16bの生成物
（1.10g、2.14mモル）を30分間にわたって添加した。−
43℃でさらに１時間溶液を撹拌した後、TEA（10.80g、1
07.0mモル）を添加し、溶液が徐々に室温に加温するの
を許した。溶液をCH2Cl2で希釈し、５％水性HCl、５％
水性NaOClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶剤を
真空下に除去した。粗生成物をシリカゲル上、MeOH:CHC
l3（2:98）を用いて溶離してフラッシュクロマトグラフ
イーにより精製し、澄明な淡黄色のシロップとして生成
物を得た;TLC,Rf＝0.32および0.37、シリカゲル、MeOH:
CHCl3（5:95）;HPLC,tR＝7.38および9.55、ツオルバッ
クス ODS分析カラム、流速＝0.5ml/min、CH3CN:H2O:TE
A（50:50:0.1）。
計算値:C22Ｈ36Ｎ3Ｏ7Ｆ30.75H2O: C,50.33;H,7.20;N,8.00 測定値:C,50.34;H,7.21;N,7.58 例17 ３（RS）−〔（４−メトキシフエニル）カルボニル〕−
Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフ
ルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド a.2（RS）,3（SR）−〔（４−メトキシフエニル）カル
ボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,
1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−
プロリンアミド ０℃に冷却した、CHCl3（50ml）中の例3aの方法を用い
て製造した生成物（1.50g、4.08mモル）およびTEA（2.0
6g、20.4mモル）の溶液にCHCl3（40ml）中の４−メトキ
シベンゾイルクロリド（0.766g、4.49mモル）を１時間
にわたって滴加し、溶液を室温で一晩中撹拌した。溶剤
を真空下に除去し、残渣をEtOAcにとり、５％水性HCl、
20％水性NaOHで洗浄し、固形Ｋ2CO3:Na2SO4（10:90）上
で乾燥し、溶剤を真空下に除去した。粗生成物をシリカ
ゲル上、MeOH:CHCl3（5:95）を用いて溶離しながらフラ
ッシュクロマトグラフイーにより精製して、白色のフオ
ームとして生成物（1.84g）を得た;TLC、Ｒf＝0.33、シ
リカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリフ
ルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド a.2（RS）,3（SR）−〔（４−メトキシフエニル）カル
ボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,
1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−
プロリンアミド ０℃に冷却した、CHCl3（50ml）中の例3aの方法を用い
て製造した生成物（1.50g、4.08mモル）およびTEA（2.0
6g、20.4mモル）の溶液にCHCl3（40ml）中の４−メトキ
シベンゾイルクロリド（0.766g、4.49mモル）を１時間
にわたって滴加し、溶液を室温で一晩中撹拌した。溶剤
を真空下に除去し、残渣をEtOAcにとり、５％水性HCl、
20％水性NaOHで洗浄し、固形Ｋ2CO3:Na2SO4（10:90）上
で乾燥し、溶剤を真空下に除去した。粗生成物をシリカ
ゲル上、MeOH:CHCl3（5:95）を用いて溶離しながらフラ
ッシュクロマトグラフイーにより精製して、白色のフオ
ームとして生成物（1.84g）を得た;TLC、Ｒf＝0.33、シ
リカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
計算値:C24Ｈ34Ｏ5Ｎ3Ｆ30.3H2O: C,56.86;H,6.88;N,8.29 測定値:C,56.80;H,6.88;N,8.07 b.3（RS）−〔（４−メトキシフエニル）カルボニル〕
−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリ
フルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミ
ド −43℃に冷却した、乾燥CH2Cl2（50ml）中の塩化オキサ
リル（3.79g、29.9mモル）の溶液に、CH2Cl2（20ml）中
のDMSO（4.73g、59.8mモル）を40分間にわたって滴加
し、引続き同様の方法でCH2Cl2（20ml）中の17aの生成
物（1.50g、2.99mモル）を30分間にわたって添加した。
溶液を−43℃でさらに１時間撹拌した後、TEA（15.10
g、149.5mモル）を添加し、溶液が徐々に室温に加温す
るのを許した。溶液をCH2Cl2で希釈し、５％水性HCl、
５％水性NaOClで希釈し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶
剤を真空下に除去した。粗生成物をシリカゲル上、シリ
カゲルをTEA:ヘキサン（10:90）で前処理した後、EtOA
c:ヘキサン（1:1）で溶離するフラッシュクロマトグラ
フイーにより精製し、白色のフオームとして生成物（48
9mg）を得た;TEC、Ｒf＝0.15および0.19、シリカゲル、
MeOH:CHCl3（2:98）:HPLC、ｔR＝6.62および9.72、ツオ
バックス ODSカラム、流速＝1ml/min、CH3CN:H2O:TEA
（50:50:0.1）。
−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリ
フルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミ
ド −43℃に冷却した、乾燥CH2Cl2（50ml）中の塩化オキサ
リル（3.79g、29.9mモル）の溶液に、CH2Cl2（20ml）中
のDMSO（4.73g、59.8mモル）を40分間にわたって滴加
し、引続き同様の方法でCH2Cl2（20ml）中の17aの生成
物（1.50g、2.99mモル）を30分間にわたって添加した。
溶液を−43℃でさらに１時間撹拌した後、TEA（15.10
g、149.5mモル）を添加し、溶液が徐々に室温に加温す
るのを許した。溶液をCH2Cl2で希釈し、５％水性HCl、
５％水性NaOClで希釈し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶
剤を真空下に除去した。粗生成物をシリカゲル上、シリ
カゲルをTEA:ヘキサン（10:90）で前処理した後、EtOA
c:ヘキサン（1:1）で溶離するフラッシュクロマトグラ
フイーにより精製し、白色のフオームとして生成物（48
9mg）を得た;TEC、Ｒf＝0.15および0.19、シリカゲル、
MeOH:CHCl3（2:98）:HPLC、ｔR＝6.62および9.72、ツオ
バックス ODSカラム、流速＝1ml/min、CH3CN:H2O:TEA
（50:50:0.1）。
計算値:C24Ｈ32Ｏ5Ｎ3Ｆ3： C,57.71;H,6.46;N,8.41 測定値:C,57.39;H,6.67;N,8.18 例18 ３（RS）−Ｎ2,N6−ジ〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−リシル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリン
アミド a.2（RS）,3（SR）−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド 例2bの方法を用いて生成物を得た。
ル〕−Ｌ−リシル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリン
アミド a.2（RS）,3（SR）−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド 例2bの方法を用いて生成物を得た。
b.2（RS）,3（SR）−Ｎ2,N6−ジ〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−リシル−Ｎ−〔３−（４−メチ
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド DOC（0.84g、4.09mモル）をＮ2,N6−ジベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−リシン（1.54g、3.72mモル）、例18
の生成物（1.0g、3.72mモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（1.01g、7.44mモル）および無水THF（70m
l）の撹拌溶液に０℃で窒素下に添加した。反応混合物
を０℃て１時間撹拌し、徐々に一晩中室温に加温するも
のを許した。反応混合物を濾過し、溶剤を真空下に除去
し、残渣をCHCl3に溶解した。
シ）カルボニル〕−Ｌ−リシル−Ｎ−〔３−（４−メチ
ル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド DOC（0.84g、4.09mモル）をＮ2,N6−ジベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−リシン（1.54g、3.72mモル）、例18
の生成物（1.0g、3.72mモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（1.01g、7.44mモル）および無水THF（70m
l）の撹拌溶液に０℃で窒素下に添加した。反応混合物
を０℃て１時間撹拌し、徐々に一晩中室温に加温するも
のを許した。反応混合物を濾過し、溶剤を真空下に除去
し、残渣をCHCl3に溶解した。
CHCl3溶液を20％水性クエン酸で洗浄し、有機層をNa2SO
4で乾燥し、濾過した。溶剤を真空下に除去し、粗生成
物（3.14g）を得た。生成物をシリカゲル上、CHCl3:MeO
H（97:3）を用いて溶離しながらフラッシュクロマトグ
ラフイーにより精製し、最終生成物1.50gを得た、Ｒf＝
0.33〜0.45、CHCl3:MeOH（95:5）、シリカゲル。c.3（R
S）−Ｎ2,N6−ジ〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕
−Ｌ−リシル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリ
フルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミ
ド DMSO（3.59g、46mモル）および乾燥CH2Cl2（30ml）の溶
液を、−60℃で窒素下に塩化オキサリル（3.04g、24mモ
ル）および乾燥CH2Cl2（50ml）の撹拌溶液に添加した。
反応混合物を−60℃で５分間撹拌し、−30℃に加温する
のを許した。例18bの生成物（1.32g、2.0mモル）および
乾燥CH2Cl2（30ml）の溶液を滴加した。生じる反応混合
物を−25℃で１時間撹拌した。TEA（7.8g、77.4mモル）
を添加し、反応混合物が徐々に室温に加温するのを許し
た。反応混合物を1N水性HCl、および食塩水で洗浄し
た。有機層をNa2SO4上が乾燥し、濾過し、溶剤を真空下
に除去して生成物を得た（2.6g）。生成物をフラッシュ
クロマトグラフイーにより（シリカゲル、CHCl3:MeOH、
97:3）精製して生成物を得る（0.99g）;TEC,Rf＝0.4〜
0.52、CHCl3:MeOH（95:5）、シリカゲル。
4で乾燥し、濾過した。溶剤を真空下に除去し、粗生成
物（3.14g）を得た。生成物をシリカゲル上、CHCl3:MeO
H（97:3）を用いて溶離しながらフラッシュクロマトグ
ラフイーにより精製し、最終生成物1.50gを得た、Ｒf＝
0.33〜0.45、CHCl3:MeOH（95:5）、シリカゲル。c.3（R
S）−Ｎ2,N6−ジ〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕
−Ｌ−リシル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−トリ
フルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミ
ド DMSO（3.59g、46mモル）および乾燥CH2Cl2（30ml）の溶
液を、−60℃で窒素下に塩化オキサリル（3.04g、24mモ
ル）および乾燥CH2Cl2（50ml）の撹拌溶液に添加した。
反応混合物を−60℃で５分間撹拌し、−30℃に加温する
のを許した。例18bの生成物（1.32g、2.0mモル）および
乾燥CH2Cl2（30ml）の溶液を滴加した。生じる反応混合
物を−25℃で１時間撹拌した。TEA（7.8g、77.4mモル）
を添加し、反応混合物が徐々に室温に加温するのを許し
た。反応混合物を1N水性HCl、および食塩水で洗浄し
た。有機層をNa2SO4上が乾燥し、濾過し、溶剤を真空下
に除去して生成物を得た（2.6g）。生成物をフラッシュ
クロマトグラフイーにより（シリカゲル、CHCl3:MeOH、
97:3）精製して生成物を得る（0.99g）;TEC,Rf＝0.4〜
0.52、CHCl3:MeOH（95:5）、シリカゲル。
例19 ３（RS）−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
フエニルアラニル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリン
アミド a.2（RS）,3（SR）−〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−〔３−（４−メチル
−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）〕
−Ｌ−プロリンアミド DCC（1.01g、4.92mモル）を例18aの生成物の一部（1.41
g、4.47mモル）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−フエニルアラニン（1.20g、4.47mモル）、１−ヒド
ロキシ−ベンゾトリアゾール（1.21g、8.94mモル）およ
び無水THF（75ml）の撹拌溶液に０℃で窒素下に添加し
た。反応混合物を０℃て１時間撹拌し、室温に加温する
のを許し、一晩中撹拌した。反応混合物を濾過し、溶剤
を真空下に除去し、CHCl3に溶解された粗残渣を得た。C
HCl3溶液を20％水性クエン酸および食塩水で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥した。CHCl3溶液を濾過し、溶剤を真空下
に除去して粗生成物（3.57g）を得た。生成物をシリカ
ゲル上、CHCl3:MeOH（97:3）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフイーにより精製し、白色のフオームとして生
成物（1.45g）を得た;TLC、Ｒf＝0.39〜0.60、CHCl3:Me
OH（95:5）、シリカゲル、HPLC:ツオルバックス ODS分
析カラム、CH3CN:H2Ｏ（50:50）、流速＝2.5ml/min、ｔ
R＝6.47および7.63。
フエニルアラニル−Ｎ−〔３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリン
アミド a.2（RS）,3（SR）−〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−〔３−（４−メチル
−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）〕
−Ｌ−プロリンアミド DCC（1.01g、4.92mモル）を例18aの生成物の一部（1.41
g、4.47mモル）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−フエニルアラニン（1.20g、4.47mモル）、１−ヒド
ロキシ−ベンゾトリアゾール（1.21g、8.94mモル）およ
び無水THF（75ml）の撹拌溶液に０℃で窒素下に添加し
た。反応混合物を０℃て１時間撹拌し、室温に加温する
のを許し、一晩中撹拌した。反応混合物を濾過し、溶剤
を真空下に除去し、CHCl3に溶解された粗残渣を得た。C
HCl3溶液を20％水性クエン酸および食塩水で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥した。CHCl3溶液を濾過し、溶剤を真空下
に除去して粗生成物（3.57g）を得た。生成物をシリカ
ゲル上、CHCl3:MeOH（97:3）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフイーにより精製し、白色のフオームとして生
成物（1.45g）を得た;TLC、Ｒf＝0.39〜0.60、CHCl3:Me
OH（95:5）、シリカゲル、HPLC:ツオルバックス ODS分
析カラム、CH3CN:H2Ｏ（50:50）、流速＝2.5ml/min、ｔ
R＝6.47および7.63。
b.3（RS）−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−フエニルアラニル−Ｌ−〔３−（４−メチル−1,1,1
−トリフルオロ−２−オキシペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド DMSO（2.33g、29.9mモル）および乾燥CH2Cl2（40ml）の
溶液を塩化オキサリル（1.89g、14.9モル）および乾燥C
H2Cl2（40ml）の撹拌溶液に、−60℃で窒素下に滴加し
た。例19aの生成物（1.43g、2.49mモル）および乾燥CH2
Cl2（40ml）の溶液を−50℃で添加した。生じる混合物
を−60℃で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミ
ン（7.70g、59.7mモル）を添加し、反応混合物が室温に
加温するのを許した。混合物を1N水性HClで２回、その
後食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過
し、溶剤を真空下で除去して粗生成物（1.87g）を得
た。生成物をシリカゲル上、CHCl3:MeOH（98:2）でのフ
ラッシュクロマトグラフイーにより精製し、白色のフオ
ームとして生成物（0.771g）を得る;TLC、Ｒf＝0.62〜
0.69、CHCl3:MeOH（95:5）、シリカゲル;HPLC:ツオルバ
ックス ODS分析カラム、CH3CN:H2Ｏ（50:50）、流速＝
2.5ml/min,tR＝6.11および6.21。
−フエニルアラニル−Ｌ−〔３−（４−メチル−1,1,1
−トリフルオロ−２−オキシペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド DMSO（2.33g、29.9mモル）および乾燥CH2Cl2（40ml）の
溶液を塩化オキサリル（1.89g、14.9モル）および乾燥C
H2Cl2（40ml）の撹拌溶液に、−60℃で窒素下に滴加し
た。例19aの生成物（1.43g、2.49mモル）および乾燥CH2
Cl2（40ml）の溶液を−50℃で添加した。生じる混合物
を−60℃で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミ
ン（7.70g、59.7mモル）を添加し、反応混合物が室温に
加温するのを許した。混合物を1N水性HClで２回、その
後食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過
し、溶剤を真空下で除去して粗生成物（1.87g）を得
た。生成物をシリカゲル上、CHCl3:MeOH（98:2）でのフ
ラッシュクロマトグラフイーにより精製し、白色のフオ
ームとして生成物（0.771g）を得る;TLC、Ｒf＝0.62〜
0.69、CHCl3:MeOH（95:5）、シリカゲル;HPLC:ツオルバ
ックス ODS分析カラム、CH3CN:H2Ｏ（50:50）、流速＝
2.5ml/min,tR＝6.11および6.21。
分析:C28Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5： 計算値:C,61.41;H,5.85;N,7.67 測定値:C,61.53;H,5.82;N,7.67 例20 ３（RS）−（１−ナフチルカルボニル）−Ｌ−バリル−
Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1
＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝１−ナフチ
ル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C0、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（１−ナフチルカルボニル）−Ｌ
−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ
3＝１−ナフチル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例17aの方法により、例3dの工程で製造された材料を１
−ナフタリンカルボニルクロリドと反応させると、表題
の化合物が生じ、調整TLC（ヘキサン:Et2Ｏ（4:6））で
精製した後38％の収率で単離した;TEC,Rf＝0.46及び0.4
1、MeOH:CHCl3（5:95）。
Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1
＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝１−ナフチ
ル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C0、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（１−ナフチルカルボニル）−Ｌ
−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ
3＝１−ナフチル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例17aの方法により、例3dの工程で製造された材料を１
−ナフタリンカルボニルクロリドと反応させると、表題
の化合物が生じ、調整TLC（ヘキサン:Et2Ｏ（4:6））で
精製した後38％の収率で単離した;TEC,Rf＝0.46及び0.4
1、MeOH:CHCl3（5:95）。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ27Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ4： C60.32;H6.37;N7.82 測定値:C60.89;H6.21;N7.68 b.3（RS）−（１−ナフチルカルボニル）−Ｌ−バリル
−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝１−ナフチ
ル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） CH2Cl2（81ml）中のDMSO（29.7g、380mモル）の溶液をC
H2Cl2（350ml）中の塩化オキサリル（24.0g、190mモ
ル）の予め冷却した溶液（−43℃）に徐々に加え、生じ
た溶液を15分間撹拌し、その後CH2Cl2（83ml）中の例20
b（9.4mモル）の生成物の溶液を加えた。反応後−30℃
で１時間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（48.9
g、380mモル）を滴加した。反応混合物を室温に加温
し、その後洗浄し（1N HCl、５％水性NaOCl、塩水）、
乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を
分取TLC（ヘキサン:Et2Ｏ（40:60））で精製すると、表
題の生成物（38％）が生じた;HPLC、ｔR＝5.21及び7.3
1、Col.A、CH3CN:H2O:TFA（50:50:0.1）、FR＝1.5。
−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝１−ナフチ
ル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） CH2Cl2（81ml）中のDMSO（29.7g、380mモル）の溶液をC
H2Cl2（350ml）中の塩化オキサリル（24.0g、190mモ
ル）の予め冷却した溶液（−43℃）に徐々に加え、生じ
た溶液を15分間撹拌し、その後CH2Cl2（83ml）中の例20
b（9.4mモル）の生成物の溶液を加えた。反応後−30℃
で１時間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（48.9
g、380mモル）を滴加した。反応混合物を室温に加温
し、その後洗浄し（1N HCl、５％水性NaOCl、塩水）、
乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を
分取TLC（ヘキサン:Et2Ｏ（40:60））で精製すると、表
題の生成物（38％）が生じた;HPLC、ｔR＝5.21及び7.3
1、Col.A、CH3CN:H2O:TFA（50:50:0.1）、FR＝1.5。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ27Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ4・0.75H2O: C60.32;H6.37;N7.82 測定値:C60.69;H6.21;N7.68 例21 ３（RS）−〔４−（メチルスルホニルアミノカルボニ
ル）フエニルアミノカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝４−〔CH3Ｓ
（Ｏ2）NHCO〕φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例58の方法を用いて、例13の工程により製造した材料を
メタンスルホンアミドと反応させると、ベーカー（Bake
r）pH5.0シリカゲルを介してのフラッシュ・クロマトグ
ラフイ（傾斜、CHCl3:MeOH（97:3）〜（90:10））で精
製した後、表題の生成物（59％）が生じた;HPLC、ｔR＝
2.60及び3.33、Col.C、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝6.
0。
ル）フエニルアミノカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝４−〔CH3Ｓ
（Ｏ2）NHCO〕φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例58の方法を用いて、例13の工程により製造した材料を
メタンスルホンアミドと反応させると、ベーカー（Bake
r）pH5.0シリカゲルを介してのフラッシュ・クロマトグ
ラフイ（傾斜、CHCl3:MeOH（97:3）〜（90:10））で精
製した後、表題の生成物（59％）が生じた;HPLC、ｔR＝
2.60及び3.33、Col.C、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝6.
0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ25Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ7Ｓ・0.5H2O: C48.85;H5.74;N11.39 測定値:C49.03;H5.74;N10.86 例22 ３（RS）−〔２−（４−モルホリニル）エトキシカルボ
ニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝４−モルホリニル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−〔２−（４−モルホリニル）エト
キシカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝４−モルホリニル−CH2CH
2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 参考例1bの方法を用いて、例3dの工程により製造した材
料を参考例4aの工程により製造した材料と反応させると
表題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフイ
（MeOH:CHCl3（2.5:97.5））で精製した後55％の収率で
単離した;HPLC、ｔR＝4.62および5.85、Col.A、CH3CN:H
2Ｏ（1:1）、FR＝2.0。
ニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝４−モルホリニル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−〔２−（４−モルホリニル）エト
キシカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝４−モルホリニル−CH2CH
2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 参考例1bの方法を用いて、例3dの工程により製造した材
料を参考例4aの工程により製造した材料と反応させると
表題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフイ
（MeOH:CHCl3（2.5:97.5））で精製した後55％の収率で
単離した;HPLC、ｔR＝4.62および5.85、Col.A、CH3CN:H
2Ｏ（1:1）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ39Ｆ3Ｎ4Ｏ6・Ｈ2O: C59.91;H7.61;N10.32 測定値:C50.95;H7.20;N10.02 b.3（RS）−〔２−（４−モルホリニル）エトキシカル
ボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝４−モルホリニル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１） CH2Cl2（135ml）中のDMSO（29.7g、380mモル）の溶液を
CH2Cl2（350ml）中の塩化オキサリル（24.0g、190mモ
ル）の予め冷却した（−43℃）溶液に加え、生じた溶液
を15分間撹拌し、その後にCH2Cl2（125ml）中の例22aの
生成物（9.4mモル）の溶液を加えた。反応混合物を−43
℃から−20℃に加温し、１時間撹拌した。その後ジイソ
プロピルエチルアミン（48.9g、380mモル）を滴加し、
反応混合物を室温に加温した後、更にCH2Cl2で希釈し、
洗浄し（pH＝10の水性NaOH）、乾燥し（Ｋ2CO3/Na2S
O4）、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマト
グラフイ（MeOH:CHCl3（2:98））で精製すると、表題の
生成物（18％）が生じた： HPLC、ｔR＝2.00及び2.60、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（1:
1）、FR＝2.0。
ボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝４−モルホリニル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１） CH2Cl2（135ml）中のDMSO（29.7g、380mモル）の溶液を
CH2Cl2（350ml）中の塩化オキサリル（24.0g、190mモ
ル）の予め冷却した（−43℃）溶液に加え、生じた溶液
を15分間撹拌し、その後にCH2Cl2（125ml）中の例22aの
生成物（9.4mモル）の溶液を加えた。反応混合物を−43
℃から−20℃に加温し、１時間撹拌した。その後ジイソ
プロピルエチルアミン（48.9g、380mモル）を滴加し、
反応混合物を室温に加温した後、更にCH2Cl2で希釈し、
洗浄し（pH＝10の水性NaOH）、乾燥し（Ｋ2CO3/Na2S
O4）、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマト
グラフイ（MeOH:CHCl3（2:98））で精製すると、表題の
生成物（18％）が生じた： HPLC、ｔR＝2.00及び2.60、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（1:
1）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ6・1.5H2O: C50.26;H7.34;N10.19 測定値:C50.49;H6.96;N9.96 例23 ３（RS）−〔（2,4−ジクロロフエニル）カルボニ
ル）〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝2,4−ジクロロφ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１） a.2（RS）,3（SR）−〔（2,4−ジクロロフエニル）カル
ボニル）〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）〕−Ｌ
−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
CH（CH3）2、Ｒ3＝2,4−ジクロロφ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） 例17aの方法を用いて、例3dの工程により製造した材料
を2,4−ジクロロベンゾイルクロリドと反応させると、
表題の化合物が生じ、98％の収率で単離した;TLC、Ｒf
＝0.54、MeOH:CHCl3（5:95）。
ル）〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝2,4−ジクロロφ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１） a.2（RS）,3（SR）−〔（2,4−ジクロロフエニル）カル
ボニル）〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）〕−Ｌ
−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
CH（CH3）2、Ｒ3＝2,4−ジクロロφ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） 例17aの方法を用いて、例3dの工程により製造した材料
を2,4−ジクロロベンゾイルクロリドと反応させると、
表題の化合物が生じ、98％の収率で単離した;TLC、Ｒf
＝0.54、MeOH:CHCl3（5:95）。
b.3（RS）−〔（2,4−ジクロロフエニル）カルボニ
ル）〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝2,4−ジクロロφ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１）。
ル）〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝2,4−ジクロロφ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１）。
CH2Cl2（27ml）中のDMSO（29.7g、380mモル）の溶液をC
H2Cl2（350ml）中の塩化オキサリル（24.0g、190mモ
ル）の予め冷却した（−65℃）溶液に徐々に加え、得ら
れた溶液を15分撹拌し、その後CH2Cl2（250ml）中の例2
3aの方法で製造した生成物（9.4mモル）の溶液を加え
た。反応後−65℃で１時間撹拌し、ジイソプロピルエチ
ルアミン（48.9g、380mモル）を滴加した。反応混合物
を室温に加温し、その後洗浄し（1N HCl、塩水）、乾燥
し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラ
ッシュ・クロマトグラフイ（MeOH:CHCl3（3:97））で精
製すると、タイトルの生成物（15％）が生じた;HPLC、
ｔR＝17.93および18.55、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（55:4
5）、FR＝2.0。
H2Cl2（350ml）中の塩化オキサリル（24.0g、190mモ
ル）の予め冷却した（−65℃）溶液に徐々に加え、得ら
れた溶液を15分撹拌し、その後CH2Cl2（250ml）中の例2
3aの方法で製造した生成物（9.4mモル）の溶液を加え
た。反応後−65℃で１時間撹拌し、ジイソプロピルエチ
ルアミン（48.9g、380mモル）を滴加した。反応混合物
を室温に加温し、その後洗浄し（1N HCl、塩水）、乾燥
し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラ
ッシュ・クロマトグラフイ（MeOH:CHCl3（3:97））で精
製すると、タイトルの生成物（15％）が生じた;HPLC、
ｔR＝17.93および18.55、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（55:4
5）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ28Cl2Ｆ3Ｎ3Ｏ4・Ｈ2O: C49.65;H5.43;N7.55 測定値:C49.95;H5.31;N7.35 例24 ３（RS）−フエノキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１）。
〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１）。
a.2（RS）,3（SR）−フエノキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−４−メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式
VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例17aの方法を用いて、例3dの工程で製造した材料をフ
エニルクロロホルマートと反応させると、タイトルの化
合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフイ（MeOH:CHC
l3（5:95））で精製した後61％の収率で単離した;TLC、
Ｒf＝0.31及び0.36、MeOH:CHCl3（3:97） b.3（RS）−フエノキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１）。例23bの方法を用いて、例24aの生成
物を酸化すると、フラッシュ・クロマトグラフイ（ヘキ
サン:Et2Ｏ（15:85））で精製した後、表題の生成物（3
7％）が生じた;HPLC、ｔR＝2.72及び3.55、Col.A、Ｈ
2O:CH3CN（1:1）、FR＝2.0。
ル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−４−メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式
VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例17aの方法を用いて、例3dの工程で製造した材料をフ
エニルクロロホルマートと反応させると、タイトルの化
合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフイ（MeOH:CHC
l3（5:95））で精製した後61％の収率で単離した;TLC、
Ｒf＝0.31及び0.36、MeOH:CHCl3（3:97） b.3（RS）−フエノキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１）。例23bの方法を用いて、例24aの生成
物を酸化すると、フラッシュ・クロマトグラフイ（ヘキ
サン:Et2Ｏ（15:85））で精製した後、表題の生成物（3
7％）が生じた;HPLC、ｔR＝2.72及び3.55、Col.A、Ｈ
2O:CH3CN（1:1）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5・0.5H2O: C55.86;H6.32;N8.50 測定値:C56.07;H6.30;N8.48 例25 ３（RS）−〔２−（２−ピリジル）−エトキシカルボニ
ル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリン
アミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、
Ｒ3＝２−ピリジル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝
１） a.2（RS）,3（SR）−〔２−（２−ピリジル）エトキシ
カルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）〕
−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、
Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝２−ピリジル−CH2CH2、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝Ｏ、ｎ＝１）。
ル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリン
アミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、
Ｒ3＝２−ピリジル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝
１） a.2（RS）,3（SR）−〔２−（２−ピリジル）エトキシ
カルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）〕
−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、
Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝２−ピリジル−CH2CH2、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝Ｏ、ｎ＝１）。
参考例5bの方法を用いて、例3dの工程により製造した材
料を参考例5aの工程で製造した材料と反応させると、表
題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフイ（Me
OH:CHCl3（4:96））で精製した後50％の収率で単離し
た;TLC、Ｒf＝0.30および0.34、CHCl3:MeOH（95:5）。
料を参考例5aの工程で製造した材料と反応させると、表
題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフイ（Me
OH:CHCl3（4:96））で精製した後50％の収率で単離し
た;TLC、Ｒf＝0.30および0.34、CHCl3:MeOH（95:5）。
b.3（RS）−〔２−（２−ピリジル）エトキシカルボニ
ル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリン
アミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、
Ｒ3＝２−ピリジル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝
１） 。例23bの方法を用い、酸洗浄を省略して例25aの生成物
を酸化すると、フラッシュ・クロマトグラフイで２回
（ヘキサン:Et2Ｏ（1:1）、次いでMeOH:CHCl3（5:9
5））精製した後、表題の生成物（19％）が生じた;HPL
C、ｔR＝9.52及び14.58、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（60:4
0）、FR＝1.0。
ル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリン
アミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、
Ｒ3＝２−ピリジル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝
１） 。例23bの方法を用い、酸洗浄を省略して例25aの生成物
を酸化すると、フラッシュ・クロマトグラフイで２回
（ヘキサン:Et2Ｏ（1:1）、次いでMeOH:CHCl3（5:9
5））精製した後、表題の生成物（19％）が生じた;HPL
C、ｔR＝9.52及び14.58、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（60:4
0）、FR＝1.0。
分析の結果は次のとおりであった： Ｃ24Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ5・0.75H2O: C54.59;H6.58;N10.61 測定値:C54.63;H6.47;N10.55 例26 ３（RS）−〔（４−フルオロフエニル）アミノカルボニ
ル）〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝４−Ｆφ、Ｆ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−〔（４−フルオロフエニル）アミ
ノカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）〕
−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、
Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝４−Ｆφ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHC
O、ｎ＝１） 例12aの方法を用いて、例3dの工程で製造した材料を４
−フルオロフエニルイソシアネートと反応させると、表
題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフイ（傾
斜、MeOH:CHCl3（2.5:97.5）〜（5:95））で精製後84％
の収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.37、MeOH:CHCl3（5:9
5）。
ル）〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝４−Ｆφ、Ｆ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−〔（４−フルオロフエニル）アミ
ノカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）〕
−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、
Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝４−Ｆφ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHC
O、ｎ＝１） 例12aの方法を用いて、例3dの工程で製造した材料を４
−フルオロフエニルイソシアネートと反応させると、表
題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフイ（傾
斜、MeOH:CHCl3（2.5:97.5）〜（5:95））で精製後84％
の収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.37、MeOH:CHCl3（5:9
5）。
b.3（RS）−〔（４−フルオロフエニル）アミノカルボ
ニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝４−Ｆφ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例23bの方法を用いて、例26aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフイ（MeOH:CHCl3（3:97））で
精製した後、表題の生成物（42％）が生じた;HPLC、ｔR
＝8.87及び12.10、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝
1.0。
ニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝４−Ｆφ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例23bの方法を用いて、例26aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフイ（MeOH:CHCl3（3:97））で
精製した後、表題の生成物（42％）が生じた;HPLC、ｔR
＝8.87及び12.10、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝
1.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ30Ｆ4Ｎ4Ｏ4： C54.97;H6.02;N11.15 測定値:C55.18;H6.15;N11.08 例27 ３（RS）−〔４−（フエニルスルホニルアミノカルボニ
ル）フエニルアミノカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝４−〔φＳ
（Ｏ2）NHCO〕φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例58の方法を用いて、例13の工程により製造した材料を
ベンゼンスルホンアミドと反応させると、ベーカーpH5.
0シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフイ（CHCl3:M
eOH（97:3））で精製した後、表題の生成物（42％）が
生じた;HPLC、ｔR＝4.05及び5.93、Col.C、Ｈ2O:CH3CN
（60:40）、FR＝6.0。
ル）フエニルアミノカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝４−〔φＳ
（Ｏ2）NHCO〕φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例58の方法を用いて、例13の工程により製造した材料を
ベンゼンスルホンアミドと反応させると、ベーカーpH5.
0シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフイ（CHCl3:M
eOH（97:3））で精製した後、表題の生成物（42％）が
生じた;HPLC、ｔR＝4.05及び5.93、Col.C、Ｈ2O:CH3CN
（60:40）、FR＝6.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ30Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ7・0.5H2O: C53.25;H5.51;N10.34 測定値:C53.38;H5.61;N10.02 例28 ３（RS）−〔２−（３−チオフエニル）エトキシカルボ
ニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝３−チオフエニル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１） a.4−ニトロフエニル２−（３−チオフエニル）エチル
カーボネート 参考例1aの方法を用いて、３−チオフエンエタノールを
４−ニトロフエニルクロロホルマートで処理すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフイ（EtOAc:ヘキサン（1:9）
で精製した後、表題の生成物（56％）が生じた;TLC、Ｒ
f＝0.25、EtOAc:ヘキサン（1:9）。
ニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝３−チオフエニル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１） a.4−ニトロフエニル２−（３−チオフエニル）エチル
カーボネート 参考例1aの方法を用いて、３−チオフエンエタノールを
４−ニトロフエニルクロロホルマートで処理すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフイ（EtOAc:ヘキサン（1:9）
で精製した後、表題の生成物（56％）が生じた;TLC、Ｒ
f＝0.25、EtOAc:ヘキサン（1:9）。
b.2（RS）,3（SR）−〔２−（３−チオフエニル）エト
キシカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝３−チオフエニル−CH2CH
2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｏ、ｎ＝１） 参考例1bの方法を用いて、例3dの工程により製造した材
料を例28aの生成物と反応させると、表題の化合物が生
じ、フラッシュ・クロマトグラフイ（アセトン：ヘキサ
ン（3:7））で精製した後、58％の収率で単離した;TL
C、Ｒf＝0.23及び0.27、MeOH:CHCl3（5:95）。
キシカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝３−チオフエニル−CH2CH
2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｏ、ｎ＝１） 参考例1bの方法を用いて、例3dの工程により製造した材
料を例28aの生成物と反応させると、表題の化合物が生
じ、フラッシュ・クロマトグラフイ（アセトン：ヘキサ
ン（3:7））で精製した後、58％の収率で単離した;TL
C、Ｒf＝0.23及び0.27、MeOH:CHCl3（5:95）。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ24Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ5S: C52.96;H6.57;N8.06 測定値:C53.28;H6.46;N7.77 c.3（RS）−〔２−（３−チオフエニル）エトキシカル
ボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝３−チオフエニル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１） CH2Cl2（135ml）中のDMSO（26.7g、380mモル）の溶液を
CH2Cl2（350ml）中の塩化オキサリル（24.0g、190mモ
ル）の予め冷却した（−43℃）溶液に徐々に加えた。得
られた溶液を15分間撹拌し、その後CH2Cl2（125ml）中
の例28bの方法により製造した材料（9.4mモル）の溶液
を加え、反応を−43℃で更に１時間撹拌した。ジイソプ
ロピルエチルアミン（48.9g、380mモル）を滴加し、反
応混合物を室温に加温し、その後洗浄し（1N水性HCl、
５％水性NaOCl、塩水）、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、
真空下に濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフ
イ（アセトン：ヘキサン（1:4））で精製した際、表題
の生成物（23％）が生じた;HPLC、ｔR＝5.09及び7.61、
Col A、Ｈ2O:CH3CN（1:1）、FR＝2.0。
ボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝３−チオフエニル−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１） CH2Cl2（135ml）中のDMSO（26.7g、380mモル）の溶液を
CH2Cl2（350ml）中の塩化オキサリル（24.0g、190mモ
ル）の予め冷却した（−43℃）溶液に徐々に加えた。得
られた溶液を15分間撹拌し、その後CH2Cl2（125ml）中
の例28bの方法により製造した材料（9.4mモル）の溶液
を加え、反応を−43℃で更に１時間撹拌した。ジイソプ
ロピルエチルアミン（48.9g、380mモル）を滴加し、反
応混合物を室温に加温し、その後洗浄し（1N水性HCl、
５％水性NaOCl、塩水）、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、
真空下に濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフ
イ（アセトン：ヘキサン（1:4））で精製した際、表題
の生成物（23％）が生じた;HPLC、ｔR＝5.09及び7.61、
Col A、Ｈ2O:CH3CN（1:1）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ24Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5S: C53.17;H6.21;N8.09 測定値:C52.92:H6.26;N8.09 例29 ３（RS）−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｌ
−α−アミノブチリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、
Ｒ3＝CH3Ｃ（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ3＝CH3Ｃ（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１） DCC（5.90g、28.7mモル）を無水THF（130ml）中のHOBT
（7.76g、57.4mモル）、BOC−α−アミノブタノイツク
酸（5.60g、27.4mモル）及び例2bの工程で製造された材
料（7.00g、26.1mモル）の撹拌溶液に０℃で窒素下に加
えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、
室温に加温し、一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾
液を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解させた。得
られた溶液を飽和NaHCO3塩水で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、濾過し、真空下に濃縮し、残渣をフラッシュ・ク
ロマトグラフイ（EtOAc:CH2Cl2（1:3））で精製する
と、表題の化合物（95％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.29、E
tOAc:CH2Cl2（3:7）。
−α−アミノブチリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、
Ｒ3＝CH3Ｃ（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ3＝CH3Ｃ（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１） DCC（5.90g、28.7mモル）を無水THF（130ml）中のHOBT
（7.76g、57.4mモル）、BOC−α−アミノブタノイツク
酸（5.60g、27.4mモル）及び例2bの工程で製造された材
料（7.00g、26.1mモル）の撹拌溶液に０℃で窒素下に加
えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、
室温に加温し、一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾
液を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解させた。得
られた溶液を飽和NaHCO3塩水で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、濾過し、真空下に濃縮し、残渣をフラッシュ・ク
ロマトグラフイ（EtOAc:CH2Cl2（1:3））で精製する
と、表題の化合物（95％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.29、E
tOAc:CH2Cl2（3:7）。
b.3（RS）−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｌ
−α−アミノプチリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、
Ｒ3＝CH3Ｃ（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例29aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフイ（MeOH:CHCl3（1.5:98.
5））で精製した後、表題生成物（47％）が生じた;HPL
C、ｔR＝10.21及び14.54、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（65:3
5）、FR＝2.0。
−α−アミノプチリル−Ｎ−〔３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、
Ｒ3＝CH3Ｃ（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例29aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフイ（MeOH:CHCl3（1.5:98.
5））で精製した後、表題生成物（47％）が生じた;HPL
C、ｔR＝10.21及び14.54、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（65:3
5）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ20Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5： C53.21;H7.14;N9.31 測定値:C53.65;H7.21;N9.51 例30 ３（RS）−［１−オキソ−２−（２−チオフェニル）エ
チル］−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2
＝CH2CH3、Ｒ3＝（２−チオフェニル）CH2、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ
酢酸塩（式IVb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ4
＝H,n＝１） CH2Cl2（32ml）中の例29aの工程で製造された材料（4.0
g、8.84mモル）及びTFA（32ml、415mモル）の溶液を室
温で22時間撹拌し、その後溶剤を減圧下に除去すると、
無色のガラス状物として粗生成物（5g、＞100％）が生
じ、これは更に精製又は特性づけることなく使用され
た。
チル］−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2
＝CH2CH3、Ｒ3＝（２−チオフェニル）CH2、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ
酢酸塩（式IVb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ4
＝H,n＝１） CH2Cl2（32ml）中の例29aの工程で製造された材料（4.0
g、8.84mモル）及びTFA（32ml、415mモル）の溶液を室
温で22時間撹拌し、その後溶剤を減圧下に除去すると、
無色のガラス状物として粗生成物（5g、＞100％）が生
じ、これは更に精製又は特性づけることなく使用され
た。
b.2（RS）,3（SR）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2C
H3、Ｒ3＝（２−チオフェニル）CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） DCC（0.315g、1.53mモル）を、無水THF（20ml）中のHOB
T（0.413g、3.06mモル）、２−チオフェン酢酸（0.222
g、1.53mモル）、NMM（0.154g、1.53mモル）及び例30a
により製造した材料（0.650g、1.39mモル）の撹拌溶液
に０℃で窒素下に加えた。得られた反応混合物を０℃で
１時間撹拌した後、室温に加温し、一夜撹拌した。反応
混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、残渣をEtOAc
に溶かした。得られた溶液を洗浄し（塩水）、乾燥し
（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮し、残渣をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（アセトン：ヘキサン（1:1））
で精製すると、表題の化合物（33％）が生じた;TLC、Ｒ
f＝0.40及び0.44、MeOH:CHCl3（1:9）。
−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2C
H3、Ｒ3＝（２−チオフェニル）CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） DCC（0.315g、1.53mモル）を、無水THF（20ml）中のHOB
T（0.413g、3.06mモル）、２−チオフェン酢酸（0.222
g、1.53mモル）、NMM（0.154g、1.53mモル）及び例30a
により製造した材料（0.650g、1.39mモル）の撹拌溶液
に０℃で窒素下に加えた。得られた反応混合物を０℃で
１時間撹拌した後、室温に加温し、一夜撹拌した。反応
混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、残渣をEtOAc
に溶かした。得られた溶液を洗浄し（塩水）、乾燥し
（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮し、残渣をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（アセトン：ヘキサン（1:1））
で精製すると、表題の化合物（33％）が生じた;TLC、Ｒ
f＝0.40及び0.44、MeOH:CHCl3（1:9）。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ21Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ4S: C53.82;H6.33;N8.80 測定値:C52.43;H6.53;N8.08 c.3（RS）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ3＝（２
−チオフェニル）CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 無水CH2Cl2（50ml）中のCrO3（0.84g、8.4mモル）の懸
濁液に無水ピリジン（1.36ml、17mモル）を加え、混合
物を室温で30分間撹拌した。生じたブドウ酒色の懸濁液
にセライト（Celite）1g、引続きCH2Cl2（5ml）中の例3
0bから得られた生成物（0.20g、0.42mモル）を加えた。
混合物を、TLCがすべてのアルコールが消費されたこと
を示すまで、撹拌した。次いで混合物をメタノール：ク
ロロホルム（1:9）でシリカゲル充填部を介して濾過
し、溶剤を真空下に濾液から除去した。粗生成物を分取
TLC（MeOH:CHCl3（5:95））で精製すると、白色の固体
として生成物（150mg）が生じた;HPLC、ｔR＝4.18及び
5.65、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝2.0。
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ3＝（２
−チオフェニル）CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 無水CH2Cl2（50ml）中のCrO3（0.84g、8.4mモル）の懸
濁液に無水ピリジン（1.36ml、17mモル）を加え、混合
物を室温で30分間撹拌した。生じたブドウ酒色の懸濁液
にセライト（Celite）1g、引続きCH2Cl2（5ml）中の例3
0bから得られた生成物（0.20g、0.42mモル）を加えた。
混合物を、TLCがすべてのアルコールが消費されたこと
を示すまで、撹拌した。次いで混合物をメタノール：ク
ロロホルム（1:9）でシリカゲル充填部を介して濾過
し、溶剤を真空下に濾液から除去した。粗生成物を分取
TLC（MeOH:CHCl3（5:95））で精製すると、白色の固体
として生成物（150mg）が生じた;HPLC、ｔR＝4.18及び
5.65、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ21Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ・0.5H2O: C52.06;H6.03;N8.67 測定値:C52.03;H6.19;N8.38 例31 ３（RS）−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｌ−α−
アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−
４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンア
ミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ3＝
φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（フェニルメトキシカルボニル）
−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2
＝CH2CH3、Ｒ3＝φCH、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−
４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンア
ミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ3＝
φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（フェニルメトキシカルボニル）
−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2
＝CH2CH3、Ｒ3＝φCH、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
例17aの方法を用いて、例30aの工程により製造した材料
を、例17aの方法で使用したCHCl3の1/4であるベンジル
クロロホルマートの1.5当量と反応させると、タイトル
の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフィ（アセ
トン：ヘキサン（1:4））で精製した後51％の収率で単
離した;TLC、Ｒf＝0.38及び0.43、アセトン：ヘキサン
（40:60）。
を、例17aの方法で使用したCHCl3の1/4であるベンジル
クロロホルマートの1.5当量と反応させると、タイトル
の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフィ（アセ
トン：ヘキサン（1:4））で精製した後51％の収率で単
離した;TLC、Ｒf＝0.38及び0.43、アセトン：ヘキサン
（40:60）。
b.3−（RS）−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｌ−
α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ
3＝φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例31aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（アセトン：ヘキサン（3
0:70））で精製した後、タイトルの生成物（64％）が生
じた;HPLC、ｔR＝5.69及び7.75、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（5
5:45）、FR＝2.0。
α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ
3＝φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例31aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（アセトン：ヘキサン（3
0:70））で精製した後、タイトルの生成物（64％）が生
じた;HPLC、ｔR＝5.69及び7.75、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（5
5:45）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5・0.80H2O: C55.26;H6.37;N8.40 測定値:C55.10;H6.19;N8.77 例32 ３−（RS）−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−α−アミ
ノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ3＝φ、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−
α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2C
H3、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例17aの方法を用いるがTEAの代りにNMMを使用して、例3
0aの工程により製造した材料をフェニルクロロホルマー
ト1.5当量と反応させると、表題の化合物が生じ、分取T
LC（アセトン：ヘキサン（3:7））で精製した後18％の
収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.32及び0.37、アセトン：
ヘキサン（3:7）。
ノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ3＝φ、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−
α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2C
H3、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例17aの方法を用いるがTEAの代りにNMMを使用して、例3
0aの工程により製造した材料をフェニルクロロホルマー
ト1.5当量と反応させると、表題の化合物が生じ、分取T
LC（アセトン：ヘキサン（3:7））で精製した後18％の
収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.32及び0.37、アセトン：
ヘキサン（3:7）。
b.3−（RS）−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−α−ア
ミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ3＝
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例32aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（EtOAc:ヘキサン（1:
9））で精製した後、表題の生成物（60％）が生じた;HP
LC、ｔR＝4.57及び6.51、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（55:4
5）。
ミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ3＝
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例32aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（EtOAc:ヘキサン（1:
9））で精製した後、表題の生成物（60％）が生じた;HP
LC、ｔR＝4.57及び6.51、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（55:4
5）。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ22Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5： C56.04;H5.98;N8.90 測定値:C56.04;H6.18;N8.85 例33 ３−（RS）−［４−（１−オキソエチルアミノ）フェニ
ルスルホニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH
（CH3）CH3、Ｒ3＝４−（CH3CONH）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝
Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−［４−（１−オキソエチルアミ
ノ）フェニルスルホニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝４−（CH3CON
H）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１。
ルスルホニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH
（CH3）CH3、Ｒ3＝４−（CH3CONH）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝
Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−［４−（１−オキソエチルアミ
ノ）フェニルスルホニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝４−（CH3CON
H）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１。
Ｎ2雰囲気下にCH2Cl2（50ml）中の例3dに応じて製造し
た材料（1.00g、2.72mモル）及びNMM（0.28g、0.30ml、
280mモル）の撹拌溶液に４−アセトアミドベンゼンスル
ホニルクロリド（0.64g、2.72mモル）を加えた。反応混
合物を室温で一夜撹拌した後、溶液を洗浄し（５％水性
クエン酸、塩水）、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮す
ると、オレンジ色のシロップが生じ、これをシリカゲル
（350g）上でフラッシュ・クロマトグラフィ処理する
（MeOH:CHCl3（7:93））と、表題の生成物（810mg、52.
60％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.34及び0.45、MeOH:CHCl3
（7:93）。
た材料（1.00g、2.72mモル）及びNMM（0.28g、0.30ml、
280mモル）の撹拌溶液に４−アセトアミドベンゼンスル
ホニルクロリド（0.64g、2.72mモル）を加えた。反応混
合物を室温で一夜撹拌した後、溶液を洗浄し（５％水性
クエン酸、塩水）、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮す
ると、オレンジ色のシロップが生じ、これをシリカゲル
（350g）上でフラッシュ・クロマトグラフィ処理する
（MeOH:CHCl3（7:93））と、表題の生成物（810mg、52.
60％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.34及び0.45、MeOH:CHCl3
（7:93）。
b.3（RS）−［４−（１−オキソエチルアミノ）フェニ
ルスルホニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH
（CH3）CH3、Ｒ3＝４−（CH3CONH）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝
Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） 参考例2cの方法を用いて、例33aの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3（5:9
5））で精製した後、表題の生成物（84％）が生じた:HP
LC、ｔR＝3.22及び4.58、Col.A、CH3CN:H2Ｏ（40:6
0）、FR＝2.0。
ルスルホニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH
（CH3）CH3、Ｒ3＝４−（CH3CONH）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝
Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） 参考例2cの方法を用いて、例33aの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3（5:9
5））で精製した後、表題の生成物（84％）が生じた:HP
LC、ｔR＝3.22及び4.58、Col.A、CH3CN:H2Ｏ（40:6
0）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ24Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ・Ｈ2O: C49.65;H6.08;N9.65 測定値:C49.73;H5.86;N9.53 例34 ３（RS）−Ｎ2（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）−
Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−リシル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝φCH2OCONH（CH2）4、Ｒ3＝（CH3）3
Ｃ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−Ｎ2−（1,1−ジメチルエトキシカ
ルボニル）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−
リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φCH2OCONH（C
H2）4、Ｒ3＝（CH3）3Ｃ、Ｒ5＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝
１）。
Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−リシル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝φCH2OCONH（CH2）4、Ｒ3＝（CH3）3
Ｃ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−Ｎ2−（1,1−ジメチルエトキシカ
ルボニル）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−
リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φCH2OCONH（C
H2）4、Ｒ3＝（CH3）3Ｃ、Ｒ5＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝
１）。
例53bの方法を用いて、Ｎ2−BOC−Ｎ6−CBZ−Ｌ−リシ
ンを例2bの方法で製造した材料と反応させると、フラッ
シュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、MeOH:CHCl3（2.5:
97.5）〜（5:95））で精製した後、表題の生成物（73
％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.57、MeOH:CHCl3（5:95）。
ンを例2bの方法で製造した材料と反応させると、フラッ
シュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、MeOH:CHCl3（2.5:
97.5）〜（5:95））で精製した後、表題の生成物（73
％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.57、MeOH:CHCl3（5:95）。
b.3（RS）−Ｎ2−（1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−リシル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φCH2OCONH（CH2）4、Ｒ3＝（C
H3）3Ｃ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 参考例2cの方法を用いて、例34aの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、MeOH:C
HCl3（2.5:97.5）〜（5:95））で精製した後、表題の生
成物（65％）が生じた;HPLC、ｔR＝4.15及び5.14、Col.
A、Ｈ2O:CH3CN（45:55）、FR＝2.0。
ル）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−リシル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φCH2OCONH（CH2）4、Ｒ3＝（C
H3）3Ｃ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 参考例2cの方法を用いて、例34aの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、MeOH:C
HCl3（2.5:97.5）〜（5:95））で精製した後、表題の生
成物（65％）が生じた;HPLC、ｔR＝4.15及び5.14、Col.
A、Ｈ2O:CH3CN（45:55）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ30Ｈ43Ｆ3Ｎ4Ｏ7・0.5H2O: C56.51;H6.95;N8.79 測定値:C56.45;H6.58;N8.42 例35 ３（RS）−［（２−アミノ−５−クロロフェニル）カル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝２−NH2−５−Cl−φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−［（２−アミノ−５−クロロフェ
ニル）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝２−NH2−５−Cl−φ、Ｒ
4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（C
H3）2、Ｒ3＝２−NH2−５−Cl−φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−［（２−アミノ−５−クロロフェ
ニル）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ3＝２−NH2−５−Cl−φ、Ｒ
4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
CH2Cl2（50ml）中の例3dにより製造した材料（1g、2.7m
モル）の溶液を、５−クロロイソトン酸無水物（0.54
g、2.7mモル）で室温で処理し、混合物を一夜撹拌し、
その後に洗浄し（５％水性NaHCO3、塩水）、乾燥し（Na
2SO4）、真空下に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフ
ィ（MeOH:CHCl3（3:97））で精製すると、白色のフォー
ムとして表題の生成物が生じた（1.4g、78％）;TLC、Ｒ
f＝0.30及び0.25、MeOH:CHCl3（5:95）。
モル）の溶液を、５−クロロイソトン酸無水物（0.54
g、2.7mモル）で室温で処理し、混合物を一夜撹拌し、
その後に洗浄し（５％水性NaHCO3、塩水）、乾燥し（Na
2SO4）、真空下に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフ
ィ（MeOH:CHCl3（3:97））で精製すると、白色のフォー
ムとして表題の生成物が生じた（1.4g、78％）;TLC、Ｒ
f＝0.30及び0.25、MeOH:CHCl3（5:95）。
b.3（RS）−［（２−アミノ−５−クロロフェニル）カ
ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH
3）2、Ｒ3＝２−NH2−５−Cl−φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１）。
ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH
3）2、Ｒ3＝２−NH2−５−Cl−φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１）。
参考例2cの方法を用いて、例35aの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3（3:9
7））で精製した後、表題の生成物（76％）が生じた;HP
LC、ｔR＝3.41及び4.62、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（50:5
0）、FR＝2.0。
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3（3:9
7））で精製した後、表題の生成物（76％）が生じた;HP
LC、ｔR＝3.41及び4.62、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（50:5
0）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ4Ｏ4:H2O: C51.45;H6.01;N10.43 測定値:C51.65;H5.74,N9.68 例36 ３（RS）−（４−メトキシフェニルカルボニル）−Ｌ−
α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ
3＝４−（CH3Ｏ）−φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（４−メトキシフェニルカルボニ
ル）−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝４−（CH3Ｏ）−φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例17aの方法を用いて、例30aの工程により製造した材料
を４−メトキシベンゾイルクロリドと反応させると、表
題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフィ（Et
OAc:ヘキサン（60:40））で精製した後、34％の収率で
単離した;TLC、Ｒf＝0.71及び0.73、MeOH:CHCl3（1:
9）。
α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2CH3、Ｒ
3＝４−（CH3Ｏ）−φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（４−メトキシフェニルカルボニ
ル）−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝４−（CH3Ｏ）−φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例17aの方法を用いて、例30aの工程により製造した材料
を４−メトキシベンゾイルクロリドと反応させると、表
題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフィ（Et
OAc:ヘキサン（60:40））で精製した後、34％の収率で
単離した;TLC、Ｒf＝0.71及び0.73、MeOH:CHCl3（1:
9）。
分析の結果次の通りであった： Ｃ23Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5・0.3H2O: C56.04;H6.67;N8.52 測定値:C56.06;H6.60;N8.14 b.3（RS）−（４−メトキシフェニルカルボニル）−Ｌ
−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2、
Ｒ3＝４−（CH3Ｏ）−φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） アルコールを５倍の溶剤に溶かす以外は例30cの方法を
用いて、例36aの生成物を酸化すると、調整TLC（MeOH:C
HCl3（1:9））で精製した後、表題の生成物（40％）が
生じた;HPLC、ｔR＝8.89及び11.75、Col.A、Ｈ2O:CH3CN
（70:30）、FR＝2.0。
−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2、
Ｒ3＝４−（CH3Ｏ）−φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） アルコールを５倍の溶剤に溶かす以外は例30cの方法を
用いて、例36aの生成物を酸化すると、調整TLC（MeOH:C
HCl3（1:9））で精製した後、表題の生成物（40％）が
生じた;HPLC、ｔR＝8.89及び11.75、Col.A、Ｈ2O:CH3CN
（70:30）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5・Ｈ2O: C54:86;H6.41;N8.35 測定値:C54.89;H6.38;N7.48 例37 ３（RS）−［（２−トリシクロ［3,3,1,13.7］−デシ−
１−イル）エトキシカルボニル］−Ｌ−α−アミノブチ
リル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式I
b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝（１−ア
ダマンチル）−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−［（２−トリシクロ［3,3,1,
13.7］−デシ−１−イル）エトキシカルボニル］−Ｌ−
α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3C
H2、Ｒ3＝（１−アダマンチル）−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１）。
１−イル）エトキシカルボニル］−Ｌ−α−アミノブチ
リル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式I
b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝（１−ア
ダマンチル）−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−［（２−トリシクロ［3,3,1,
13.7］−デシ−１−イル）エトキシカルボニル］−Ｌ−
α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3C
H2、Ｒ3＝（１−アダマンチル）−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１）。
参考例5bの方法を用いて、例30aの工程により製造した
材料を参考例1aにより製造した材料と反応させると、表
題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフィ（Et
OAc:ヘキサン（20:80）、次いで（50:50））で精製した
後、42％の収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.33及び0.44、M
eOH:CHCl3（5:95）。
材料を参考例1aにより製造した材料と反応させると、表
題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフィ（Et
OAc:ヘキサン（20:80）、次いで（50:50））で精製した
後、42％の収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.33及び0.44、M
eOH:CHCl3（5:95）。
b.3（RS）−［（２−トリシクロ［3,3,1,13.7］−デシ
−１−イル）エトキシカルボニル］−Ｌ−α−アミノブ
チリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH3、Ｒ3＝（１−ア
ダマンチル）−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
−１−イル）エトキシカルボニル］−Ｌ−α−アミノブ
チリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH3、Ｒ3＝（１−ア
ダマンチル）−CH2CH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
例30cの方法を用いて、例37aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（Et2O:ヘキサン（50:5
0）、次いで（90:10））で精製した後、表題の生成物
（66％）が生じた;HPLC、ｔR＝4.64及び5.63、Col.A、
Ｈ2O:CH3CN（25:75）、FR＝2.0。
ラッシュ・クロマトグラフィ（Et2O:ヘキサン（50:5
0）、次いで（90:10））で精製した後、表題の生成物
（66％）が生じた;HPLC、ｔR＝4.64及び5.63、Col.A、
Ｈ2O:CH3CN（25:75）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ28Ｈ42Ｆ3Ｎ3Ｏ5・0.15H2O: C60.01;H7.60 測定値:C59.76;H7.65 例38 ３（RS）−Ｎ2−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）
−Ｎ−6フェニルスルホニル−Ｌ−リシル−Ｌ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝φＳ（Ｏ2）NH（CH2）4、Ｒ3＝（CH3）3Ｃ、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−Ｎ2−（1,1−ジメチルエトキシカ
ルボニル）−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
Ｈ2Ｎ（CH2）4、Ｒ3＝（CH3）3Ｃ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、
ｎ＝１） 無水EtOH（60ml）中の例34aにより精製した材料（3.0
g、4.8mモル）の溶液にカーボン上の10％Pd（0.6g）を
加えた。得られた懸濁液をＨ2雰囲気下に一夜撹拌し
た。更にカーボン上の10％Pd（0.3g）を加え、数時間撹
拌を続けた。反応液をセライト（Celite）を介して濾過
し、真空下に濃縮すると、生成物（2.48g）が生じ、こ
れは直接使用した。
−Ｎ−6フェニルスルホニル−Ｌ−リシル−Ｌ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝φＳ（Ｏ2）NH（CH2）4、Ｒ3＝（CH3）3Ｃ、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−Ｎ2−（1,1−ジメチルエトキシカ
ルボニル）−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
Ｈ2Ｎ（CH2）4、Ｒ3＝（CH3）3Ｃ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、
ｎ＝１） 無水EtOH（60ml）中の例34aにより精製した材料（3.0
g、4.8mモル）の溶液にカーボン上の10％Pd（0.6g）を
加えた。得られた懸濁液をＨ2雰囲気下に一夜撹拌し
た。更にカーボン上の10％Pd（0.3g）を加え、数時間撹
拌を続けた。反応液をセライト（Celite）を介して濾過
し、真空下に濃縮すると、生成物（2.48g）が生じ、こ
れは直接使用した。
b.2（RS）,3（SR）−Ｎ2−（1,1−ジメチルエトキシカ
ルボニル）−Ｎ6−フェニルスルホニル−Ｌ−リシル−
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VII
b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φＳ（Ｏ2）NH（CH2）4、
Ｒ3＝（CH3）3Ｃ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） TEAの代りにNMMを使用した以外は、例41bの方法を用い
て、例38aの生成物をベンゼンスルホニルクロリドで処
理すると、タイトルの生成物が生じ、フラッシュ・クロ
マトグラフィ（CHCl3:MeOH（95:5））で精製すると69％
の収率で得られた;TLC、Ｒf＝0.29、MeOH:CHCl3（95:
5）。
ルボニル）−Ｎ6−フェニルスルホニル−Ｌ−リシル−
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VII
b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φＳ（Ｏ2）NH（CH2）4、
Ｒ3＝（CH3）3Ｃ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） TEAの代りにNMMを使用した以外は、例41bの方法を用い
て、例38aの生成物をベンゼンスルホニルクロリドで処
理すると、タイトルの生成物が生じ、フラッシュ・クロ
マトグラフィ（CHCl3:MeOH（95:5））で精製すると69％
の収率で得られた;TLC、Ｒf＝0.29、MeOH:CHCl3（95:
5）。
c.3（RS）−Ｎ2−（1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−Ｎ6−フェニルスルホニル−Ｌ−リシル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝φＳ（Ｏ2）NH（CH2）4、Ｒ3＝（C
H3）3Ｃ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
ル）−Ｎ6−フェニルスルホニル−Ｌ−リシル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝φＳ（Ｏ2）NH（CH2）4、Ｒ3＝（C
H3）3Ｃ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
参考例2cの方法を用いて、例38bの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、MeOH:C
HCl3（0:100）〜（2.5:97.5））で精製した後、表題の
生成物（57％）が生じた;HPLC、ｔR＝7.48及び9.11、Co
l.A、CH3CN:H2Ｏ（1:1）、FR＝2.0。
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、MeOH:C
HCl3（0:100）〜（2.5:97.5））で精製した後、表題の
生成物（57％）が生じた;HPLC、ｔR＝7.48及び9.11、Co
l.A、CH3CN:H2Ｏ（1:1）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ28Ｈ16Ｆ3Ｎ4Ｏ7Ｓ・Ｈ2O: C51.52;H6.64;N8.58 測定値:C51.47;H6.46;N7.80 例39 ３（RS）−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−α−アミノブタノイル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（４−エトキシカルボニルフェニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−α−アミノブチロイル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４
−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝４−［CH3CH2C
O（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例12aの方法を用いて、例30aの工程により製造した材料
を、エチル−４−イソシアネートベンゾエートと反応さ
せると、表題の化合物が生じ、46％の収率で単離され
た;TLC、Ｒf＝0.53、MeOH:CHCl3（5:95）。
カルボニル−Ｌ−α−アミノブタノイル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（４−エトキシカルボニルフェニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−α−アミノブチロイル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４
−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝４−［CH3CH2C
O（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例12aの方法を用いて、例30aの工程により製造した材料
を、エチル−４−イソシアネートベンゾエートと反応さ
せると、表題の化合物が生じ、46％の収率で単離され
た;TLC、Ｒf＝0.53、MeOH:CHCl3（5:95）。
b.3（RS）−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミ
ノカルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝４−［CH3CH2CO（Ｏ）］φ、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例39aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（CHCl3:MeOH（97:3））で
精製した後、表題の生成物（68％）が生じた;HPLC、ｔR
＝6.35及び8.70、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝2.
0。
ノカルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝４−［CH3CH2CO（Ｏ）］φ、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例39aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（CHCl3:MeOH（97:3））で
精製した後、表題の生成物（68％）が生じた;HPLC、ｔR
＝6.35及び8.70、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝2.
0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ25Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ6・0.5H2O: C54.44;H6.21;N10.15 測定値:C54.76;H6.13;N10.27 例40 ３（RS）−（４−ヒドロキシカルボニルフェニル）アミ
ノカルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝４［HOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例11の方法を用いて例39bの工程により製造した材料を
表題の生成物に変え、ベーカー（Baker）pH5.0のシリカ
ゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィ（CHCl3:MeOH
（97:3））で61％の収率で単離した;HPLC、ｔR＝3.68及
び4.69、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（3:1）、FR＝2.0分析の結
果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ6・Ｈ2O: C51.88;H5.86;N10.52 測定値:C51.98;H5.69;N10.19 例41 ３（RS）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−Ｎ2−フ
ェニルスルホニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH2）4NHCOOCH2φ、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ
（Ｏ2）、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル
−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ドトリフルオロ酢酸塩（式IVb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ
2＝φCH2OCONH（CH2）4−、Ｒ4＝Ｈ、ｎ＝１） CH2Cl2（7ml）中の、例34aの工程により製造した生成物
（2.75g、4.4mモル）の溶液にTFA（10.4g、90mモル）を
加え、溶液を室温で１時間撹拌した。トルオン（10ml）
を加え、反応混合物を真空下に濃縮すると、表題の生成
物（3.4g）が生じ、これは更に精製することなく使用さ
れた。
ノカルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝４［HOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例11の方法を用いて例39bの工程により製造した材料を
表題の生成物に変え、ベーカー（Baker）pH5.0のシリカ
ゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィ（CHCl3:MeOH
（97:3））で61％の収率で単離した;HPLC、ｔR＝3.68及
び4.69、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（3:1）、FR＝2.0分析の結
果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ6・Ｈ2O: C51.88;H5.86;N10.52 測定値:C51.98;H5.69;N10.19 例41 ３（RS）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−Ｎ2−フ
ェニルスルホニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH2）4NHCOOCH2φ、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ
（Ｏ2）、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル
−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ドトリフルオロ酢酸塩（式IVb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ
2＝φCH2OCONH（CH2）4−、Ｒ4＝Ｈ、ｎ＝１） CH2Cl2（7ml）中の、例34aの工程により製造した生成物
（2.75g、4.4mモル）の溶液にTFA（10.4g、90mモル）を
加え、溶液を室温で１時間撹拌した。トルオン（10ml）
を加え、反応混合物を真空下に濃縮すると、表題の生成
物（3.4g）が生じ、これは更に精製することなく使用さ
れた。
b.2（RS）,3（SR）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル
−Ｎ2−フェニルスルホニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH2）4NHC（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） CH2Cl2（6.5ml）中の、例41aの生成物（0.83g、1.3mモ
ル）の溶液にTEA（0.39g、3.9mモル）及びベンゼンスル
ホニルクロリド（0.25g、1.4mモル）を加え、反応混合
物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し
た後、残渣をEtOAcに溶かした。EtOAc溶液を濾過し、真
空下に濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィ
（傾斜溶離、MeOH:CHCl3（2.5:97.5）〜（5:95））で精
製すると、表題の生成物（81％）が生じた;TLC、Ｒf＝
0.52、MeOH:CHCl3（5:95）。
−Ｎ2−フェニルスルホニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH2）4NHC（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） CH2Cl2（6.5ml）中の、例41aの生成物（0.83g、1.3mモ
ル）の溶液にTEA（0.39g、3.9mモル）及びベンゼンスル
ホニルクロリド（0.25g、1.4mモル）を加え、反応混合
物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し
た後、残渣をEtOAcに溶かした。EtOAc溶液を濾過し、真
空下に濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィ
（傾斜溶離、MeOH:CHCl3（2.5:97.5）〜（5:95））で精
製すると、表題の生成物（81％）が生じた;TLC、Ｒf＝
0.52、MeOH:CHCl3（5:95）。
c.3（RS）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−Ｎ2−
フェニルスルホニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2
＝（CH2）4NHC（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝
Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） 参考例2cの方法を用いて、例41bの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、CHCl3
〜CHCl3:MeOH（97.5:2.5））で精製した後、表題の生成
物（63％）が生じた;HPLC、ｔR＝5.0及び6.3、Col A、C
H3CN:H2Ｏ（3:2）、FR＝1.0。
フェニルスルホニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2
＝（CH2）4NHC（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝
Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） 参考例2cの方法を用いて、例41bの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、CHCl3
〜CHCl3:MeOH（97.5:2.5））で精製した後、表題の生成
物（63％）が生じた;HPLC、ｔR＝5.0及び6.3、Col A、C
H3CN:H2Ｏ（3:2）、FR＝1.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ31Ｈ39Ｆ3Ｎ4Ｏ7Ｓ・Ｈ2O: C54.22;H6.02;N8.16 測定値:C54.17;H5.80;N7.86 例42 ３（RS）−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカ
ルボニル］−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝CH3Ｏ（CH2）2Ｏ（CH）2、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−［２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシカルボニル］−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝CH3Ｏ（CH2）2
Ｏ（CH2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 参考例5bの方法を用いて、例30aの工程により製造した
材料を、例16aの工程により製造した材料と反応させる
と、表題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフ
ィ（傾斜、アセトン：ヘキサン（1:9）〜（7:3））で精
製した後、75％の収率で単離した:TLC、Ｒf＝0.30及び
0.35、アセトン：ヘキサン（40:60）。
ルボニル］−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝CH3Ｏ（CH2）2Ｏ（CH）2、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−［２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシカルボニル］−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝CH3Ｏ（CH2）2
Ｏ（CH2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 参考例5bの方法を用いて、例30aの工程により製造した
材料を、例16aの工程により製造した材料と反応させる
と、表題の化合物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフ
ィ（傾斜、アセトン：ヘキサン（1:9）〜（7:3））で精
製した後、75％の収率で単離した:TLC、Ｒf＝0.30及び
0.35、アセトン：ヘキサン（40:60）。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ17Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ6・0.5H2O: C48.22;H7.14;N6.61 測定値:C48.13;H6.90;N6.07 b.3（RS）−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ
カルボニル］−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝CH3Ｏ（CH2）2Ｏ（CH2）2、Ｒ
4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例42aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、EtOAc:ヘキサ
ン（1:1）〜EtOAc〜アセトン:EtOAc（1:9））で精製し
た後、表題の生成物（40％）が生じた;HPLC、ｔR＝5.70
及び8.95、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（75:25）、FR＝2.0 分析の結果は次の通りであった： Ｃ21Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ7： C48.77;H7.14;N6.61 測定値:C48.13;H6.90;N6.09 例43 ３（RS）−［Ｚ−（４−アミノカルボニルアミノ−1,4
−ジオキソ−２−ブテニル）］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３
−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペ
ンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（C
H3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｚ−Ｈ2NC（Ｏ）NH
C（Ｏ）CH＝CH−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−［Ｚ−（４−アミノカルボニルア
ミノ−1,4−ジオキソ−２−ブテニル）］−Ｌ−バリル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VI
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｚ
−Ｈ2NC（Ｏ）NHC（Ｏ）CH＝CH−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１）。
カルボニル］−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝CH3CH2、Ｒ3＝CH3Ｏ（CH2）2Ｏ（CH2）2、Ｒ
4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例42aの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、EtOAc:ヘキサ
ン（1:1）〜EtOAc〜アセトン:EtOAc（1:9））で精製し
た後、表題の生成物（40％）が生じた;HPLC、ｔR＝5.70
及び8.95、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（75:25）、FR＝2.0 分析の結果は次の通りであった： Ｃ21Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ7： C48.77;H7.14;N6.61 測定値:C48.13;H6.90;N6.09 例43 ３（RS）−［Ｚ−（４−アミノカルボニルアミノ−1,4
−ジオキソ−２−ブテニル）］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３
−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペ
ンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（C
H3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｚ−Ｈ2NC（Ｏ）NH
C（Ｏ）CH＝CH−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−［Ｚ−（４−アミノカルボニルア
ミノ−1,4−ジオキソ−２−ブテニル）］−Ｌ−バリル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VI
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｚ
−Ｈ2NC（Ｏ）NHC（Ｏ）CH＝CH−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１）。
例18bの方法を用いて、例3dの工程で製造した材料をＺ
−４−アミノカルボニルアミノ−４−オキソ−２−ブテ
ノン酸と反応させると、表題の化合物が生じ、フラッシ
ュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3（5:95））で精製し
た後26％の収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.17及び0.25、M
eOH:CHCl3（5:95）。
−４−アミノカルボニルアミノ−４−オキソ−２−ブテ
ノン酸と反応させると、表題の化合物が生じ、フラッシ
ュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3（5:95））で精製し
た後26％の収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.17及び0.25、M
eOH:CHCl3（5:95）。
b.3（RS）−［Ｚ−（４−アミノカルボニルアミノ−1,4
−ジオキソ−２−ブテニル）］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３
−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペ
ンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（C
H3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｚ−Ｈ2NC（Ｏ）NH
C（Ｏ）CH＝CH−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 参考例2cの方法を用いて、例43aの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3（4:9
6））で精製した後、表題の生成物（29％）が生じた;HP
LC、ｔR＝1.78及び2.45、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（65:3
5）、FR＝2.0。
−ジオキソ−２−ブテニル）］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３
−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペ
ンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（C
H3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｚ−Ｈ2NC（Ｏ）NH
C（Ｏ）CH＝CH−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 参考例2cの方法を用いて、例43aの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3（4:9
6））で精製した後、表題の生成物（29％）が生じた;HP
LC、ｔR＝1.78及び2.45、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（65:3
5）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった； Ｃ21Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ6・1.5H2O: C47.37;H6.25;N13.15 測定値:C47.29;H5.77;N13.02 例44 ３（RS）−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ
3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例12aの方法を用いて、例3dの工程により製造した材料
をフェニルイソシアネートと反応させると、表題の化合
物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3
（2:98））で精製した後、62％の収率で単離した;TLC、
Ｒf＝0.24及び0.32、MeOH:CHCl3（2:98）。
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ
3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例12aの方法を用いて、例3dの工程により製造した材料
をフェニルイソシアネートと反応させると、表題の化合
物が生じ、フラッシュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3
（2:98））で精製した後、62％の収率で単離した;TLC、
Ｒf＝0.24及び0.32、MeOH:CHCl3（2:98）。
b.3（RS）−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−バリル−
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1
＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 参考例２の方法を用いて、例44aの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3（2:9
8））で精製した後、表題の生成物（75％）が生じた;HP
LC、ｔR＝5.70及び8.77、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（60:4
0）、FR＝2.0 分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ4・0.75H2O: C55.47;H6.58;N11.25 測定値:C55.46;H6.50;N10.72 例45 ３（RS）−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib,R1＝CH（CH3）C
H3、Ｒ2＝φCH2−、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−１−フェニルメトキシカルボニル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VI
Ia、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝φCH2−、Ａ＝OCO、ｎ＝
１）。
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1
＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 参考例２の方法を用いて、例44aの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（MeOH:CHCl3（2:9
8））で精製した後、表題の生成物（75％）が生じた;HP
LC、ｔR＝5.70及び8.77、Col.A、Ｈ2O:CH3CN（60:4
0）、FR＝2.0 分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ4・0.75H2O: C55.47;H6.58;N11.25 測定値:C55.46;H6.50;N10.72 例45 ３（RS）−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib,R1＝CH（CH3）C
H3、Ｒ2＝φCH2−、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−１−フェニルメトキシカルボニル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VI
Ia、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝φCH2−、Ａ＝OCO、ｎ＝
１）。
例2aの方法を用いて、例４の方法により製造した材料を
CBZ−Ｌ−プロリンと反応させると、タイトルの化合物
（100％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.37及び0.45、MeOH:CH2
Cl2（5:95）。
CBZ−Ｌ−プロリンと反応させると、タイトルの化合物
（100％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.37及び0.45、MeOH:CH2
Cl2（5:95）。
b.2（RS）,3（SR）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド（式IVa、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、ｎ＝１） 例2bの方法を用いて、例45aの生成物を表題の生成物（1
00％）に変えた;TLC、Ｒf＝0.73及び0.81、MeOH:CH2Cl3
（NH2OHで飽和）（15:85）。
−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド（式IVa、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、ｎ＝１） 例2bの方法を用いて、例45aの生成物を表題の生成物（1
00％）に変えた;TLC、Ｒf＝0.73及び0.81、MeOH:CH2Cl3
（NH2OHで飽和）（15:85）。
c.2（RS）,3（SR）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2
φ、Ｒ3＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） DCC（2.27g、11.0mモル）を、−17℃に冷却した無水THF
（45ml）中のCBZ−Ｌ−フェニルアラニン（2.29g、10.0
mモル）、HOBT（2.70g、17.6mモル）及び例45bにより製
造した材料（2.68g、10.0mモル）の撹拌溶液に加えた
後、混合物を室温で一夜放置し、濾過し、濃縮して、TH
Fを除去し、その後にEt2Ｏ及びEtOAcに取った。得られ
た溶液を洗浄し（飽和NaHCO3（2x）、1N HCl、塩水）、
乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮、最小量のCH2Cl2に取
った。N,N′−ジシクロヘキシル尿素を濾過した後、溶
液を真空下に濃縮し、真空下に乾燥すると、白色のフォ
ームとして定量的収率で表題の化合物が生じた;TLC、Ｒ
f＝0.37及び0.45、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
−フェニルアラニル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2
φ、Ｒ3＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） DCC（2.27g、11.0mモル）を、−17℃に冷却した無水THF
（45ml）中のCBZ−Ｌ−フェニルアラニン（2.29g、10.0
mモル）、HOBT（2.70g、17.6mモル）及び例45bにより製
造した材料（2.68g、10.0mモル）の撹拌溶液に加えた
後、混合物を室温で一夜放置し、濾過し、濃縮して、TH
Fを除去し、その後にEt2Ｏ及びEtOAcに取った。得られ
た溶液を洗浄し（飽和NaHCO3（2x）、1N HCl、塩水）、
乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮、最小量のCH2Cl2に取
った。N,N′−ジシクロヘキシル尿素を濾過した後、溶
液を真空下に濃縮し、真空下に乾燥すると、白色のフォ
ームとして定量的収率で表題の化合物が生じた;TLC、Ｒ
f＝0.37及び0.45、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
d.2（RS）,3（SR）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［３
−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチ
ルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式IVb、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2φ、Ｒ4＝Ｈ、ｎ＝１） 例45cの生成物（501.3mg、0.898mモル）と、50％の水で
湿した無水EtOH（17ml）中の10％Pd/c（50mg）との混合
物を水素（１気圧、101.325パスカル）下に一夜撹拌
し、濾過し、濃縮し、真空下に乾燥すると、表題の化合
物が定量的収率で生じた;TLC、Ｒf＝0.14、MeOH:CH2Cl2
（5:95）;Rf＝0.43及び0.48、MeOH:CH4OHで飽和されたC
H2Cl2（5:95）。
−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチ
ルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式IVb、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝CH2φ、Ｒ4＝Ｈ、ｎ＝１） 例45cの生成物（501.3mg、0.898mモル）と、50％の水で
湿した無水EtOH（17ml）中の10％Pd/c（50mg）との混合
物を水素（１気圧、101.325パスカル）下に一夜撹拌
し、濾過し、濃縮し、真空下に乾燥すると、表題の化合
物が定量的収率で生じた;TLC、Ｒf＝0.14、MeOH:CH2Cl2
（5:95）;Rf＝0.43及び0.48、MeOH:CH4OHで飽和されたC
H2Cl2（5:95）。
e.2（RS）,3（SR）−（４−エトキシカルボニルフェニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φCH2−,R3＝４−［CH3CH2OC
（Ｏ）］φ−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例12aの方法を用いて、例45dの工程で製造した材料をエ
チル４−イソシアネートベンゾエートと反応させると、
表題の化合物が生じ、95％の収率で単離した;TLC、Ｒf
＝0.21及び0.26、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
ル）アミノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φCH2−,R3＝４−［CH3CH2OC
（Ｏ）］φ−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例12aの方法を用いて、例45dの工程で製造した材料をエ
チル４−イソシアネートベンゾエートと反応させると、
表題の化合物が生じ、95％の収率で単離した;TLC、Ｒf
＝0.21及び0.26、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
f.3（RS）−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミ
ノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝φCH2−,R3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ−、Ｒ
4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例45eの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、Et2O:ペンタ
ン（11:1）〜Et2Ｏ）で精製した後、表題の生成物（94
％）が生じた;HPLC、ｔR＝10.26及び13.52、Col.A、CH3
CN:H2Ｏ（45:55）、FR＝2.0。
ノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝φCH2−,R3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ−、Ｒ
4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例45eの生成物を酸化すると、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（傾斜溶離、Et2O:ペンタ
ン（11:1）〜Et2Ｏ）で精製した後、表題の生成物（94
％）が生じた;HPLC、ｔR＝10.26及び13.52、Col.A、CH3
CN:H2Ｏ（45:55）、FR＝2.0。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ30Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ6・1.24H2O: C57.47;H6.03;N8.94 測定値:C57.43;H6.02;N8.97 例46 ３（RS）−［［４−［（１−ナフチルスルホニル）アミ
ノカルボニル］フェニル］−アミノカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４
−［１−ナフチル−Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.1−ナフタリン−スルホンアミド アンモニアを−78℃で１−ナフタリンスルホニルクロリ
ド（5.0g、22mモル）及び無水Et2Ｏ（400ml）の撹拌溶
液に通した（５分間）。得られた混合物を−78℃で１時
間撹拌し、室温に加温し、一夜撹拌した。Et2Ｏを真空
下に除去し、白色の粉末を取り出し、水で洗浄し、真空
下に乾燥すると、白色の粉末として表題の化合物3.2g
（70％）が生じた、融点152〜153℃。
ノカルボニル］フェニル］−アミノカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４
−［１−ナフチル−Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.1−ナフタリン−スルホンアミド アンモニアを−78℃で１−ナフタリンスルホニルクロリ
ド（5.0g、22mモル）及び無水Et2Ｏ（400ml）の撹拌溶
液に通した（５分間）。得られた混合物を−78℃で１時
間撹拌し、室温に加温し、一夜撹拌した。Et2Ｏを真空
下に除去し、白色の粉末を取り出し、水で洗浄し、真空
下に乾燥すると、白色の粉末として表題の化合物3.2g
（70％）が生じた、融点152〜153℃。
b.3（RS）−［［４−［（１−ナフチルスルホニル）ア
ミノカルボニル］フェニル］−アミノカルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3
＝４−［１−ナフチル−Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
ミノカルボニル］フェニル］−アミノカルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3
＝４−［１−ナフチル−Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
例46aにより製造した１−ナフタリンスルホンアミド
（0.64g、3.09mモル）を、例13に応じて製造した材料
（1.5g、2.84mモル）、DMAP（0.38g、3.1mモル）、WSCD
I（0.59g、3.08mモル）及び無水CH2Cl2（40ml）の撹拌
溶液に室温で窒素下に加えた。得られた反応混合物を一
夜室温で撹拌し、その後洗浄し（1N HCl）、乾燥し（Mg
SO4）、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、ゴム様の残
渣をフラッシュ・クロマトグラフィ（CH2Cl2、次いでCH
2Cl2:MeOH:AcOH（98:1.9:0.1））で精製すると、白色の
粉末として表題の化合物0.76g（36％）が生じた;HPLC、
ｔR＝10.08及び16.38、Col.A、CH3CN:H2Ｏ（30:70）、F
R＝2.5。
（0.64g、3.09mモル）を、例13に応じて製造した材料
（1.5g、2.84mモル）、DMAP（0.38g、3.1mモル）、WSCD
I（0.59g、3.08mモル）及び無水CH2Cl2（40ml）の撹拌
溶液に室温で窒素下に加えた。得られた反応混合物を一
夜室温で撹拌し、その後洗浄し（1N HCl）、乾燥し（Mg
SO4）、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、ゴム様の残
渣をフラッシュ・クロマトグラフィ（CH2Cl2、次いでCH
2Cl2:MeOH:AcOH（98:1.9:0.1））で精製すると、白色の
粉末として表題の化合物0.76g（36％）が生じた;HPLC、
ｔR＝10.08及び16.38、Col.A、CH3CN:H2Ｏ（30:70）、F
R＝2.5。
分析の結果は次の通りであった： Ｃ34Ｈ38Ｆ3Ｎ5Ｏ7Ｓ・0H2O: C54.25;H5.49;N9.30 測定値:C54.56;H5.68;N8.85 例47 ３（RS）−Ｎ2−（４−ヒドロキシカルボニルフエニ
ル）アミノカルボニル−Ｎ6−フエニルメトキシカルボ
ニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH2）4NHC
（Ｏ）OCH3φ、Ｒ3＝４−［HOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−Ｎ2−（４−エトキシカルボニルフ
エニル）アミノカルボニル−Ｎ6−フエニルメトキシカ
ルボニル−Ｌ−リシル−Ｎ−（３−（1,1,1−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH2）4NHC（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝４−［EtOC（Ｏ）］
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
ル）アミノカルボニル−Ｎ6−フエニルメトキシカルボ
ニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH2）4NHC
（Ｏ）OCH3φ、Ｒ3＝４−［HOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−Ｎ2−（４−エトキシカルボニルフ
エニル）アミノカルボニル−Ｎ6−フエニルメトキシカ
ルボニル−Ｌ−リシル−Ｎ−（３−（1,1,1−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH2）4NHC（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝４−［EtOC（Ｏ）］
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
例12aの方法を用いて、例41aの方法によって製造した物
質を、エチル４−イソシアナトベンゾエートと反応させ
て表題化合物を得た；フラシュクロマトグラフィー（傾
斜溶離、CHCl3〜MeOH対CHCl3（2:98）、次いで（5:95）
による精製後95％の収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.41、M
eOH対CHCl3（2.5:97.5）。
質を、エチル４−イソシアナトベンゾエートと反応させ
て表題化合物を得た；フラシュクロマトグラフィー（傾
斜溶離、CHCl3〜MeOH対CHCl3（2:98）、次いで（5:95）
による精製後95％の収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.41、M
eOH対CHCl3（2.5:97.5）。
b.3（RS）−Ｎ2−（４−エトキシカルボニルフエニル）
アミノカルボニル−Ｎ6−フエニルメトキシカルボニル
−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH2）4NHC（Ｏ）O
CH2φ、Ｒ3＝４−［EtOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHC
O、ｎ＝１）。
アミノカルボニル−Ｎ6−フエニルメトキシカルボニル
−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH2）4NHC（Ｏ）O
CH2φ、Ｒ3＝４−［EtOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHC
O、ｎ＝１）。
参考例2cの方法を用い、例47aの生成物を酸化して、フ
ラッシュクロマトグラフィー（傾斜溶離、CHCl3〜MeO
H、MeOH対CHCl3（2.5:97.5）〜（5:95））による精製
後、表題化合物（77％）を得た;TLC、Ｒf＝0.48、MeOH
対CHCl3（2.5:97.5）。
ラッシュクロマトグラフィー（傾斜溶離、CHCl3〜MeO
H、MeOH対CHCl3（2.5:97.5）〜（5:95））による精製
後、表題化合物（77％）を得た;TLC、Ｒf＝0.48、MeOH
対CHCl3（2.5:97.5）。
c.3（RS）−Ｎ2−（４−ヒドロキシカルボニルフエニ
ル）アミノカルボニル−Ｎ6−フエニルメトキシカルボ
ニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH2）4NHC
（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝４−［HOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
ル）アミノカルボニル−Ｎ6−フエニルメトキシカルボ
ニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH2）4NHC
（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝４−［HOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
例11の方法を用い、例47bの方法により製造した物質を
表題生成物に変え、85％の収率で単離した;HPLC、ｔR＝
4.71＆6.76、ColA、CH3CN対Ｈ2Ｏ（40:60）、FR＝2.5。
表題生成物に変え、85％の収率で単離した;HPLC、ｔR＝
4.71＆6.76、ColA、CH3CN対Ｈ2Ｏ（40:60）、FR＝2.5。
分析 Ｃ33Ｈ40Ｆ3Ｎ5Ｏ8・1.5H2Ｏとして： 計算値:C55.15;H6.03;n9.74 実測値:C54.90;H5.92;N9.29 例48 ３（RS）−４−（ヒドロキシカルボニルフエニル）カル
ボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH
−、Ｒ3＝４−［HOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ
＝１） 例11の方法を用い、例53cの方法によって製造した物質
を表題化合物に変え、72％の収率で単離した;HPLC、ｔR
＝3.48＆5.31、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（3:1）、FR＝2.0。
ボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH
−、Ｒ3＝４−［HOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ
＝１） 例11の方法を用い、例53cの方法によって製造した物質
を表題化合物に変え、72％の収率で単離した;HPLC、ｔR
＝3.48＆5.31、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（3:1）、FR＝2.0。
分析 Ｃ24Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ6・1.0H2Ｏとして： 計算値:C54.23;H6.07;N7.91 実測値:C54.46;H6.05;N7.69 例49 ３（RS）−フエニルスルホニル−Ｌ−α−アミノブチル
＝Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−フエニルスルホニル−Ｌ−α−ア
ミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、
Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１）。
＝Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−フエニルスルホニル−Ｌ−α−ア
ミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、
Ｒ3＝φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１）。
NMM（0.24g、2.4ミリモル）およびベンゼンスルホニル
クロリド（0.21g、1.2ミリモル）を、例30aにより製造
した物質（0.5g:1.1ミリモル）をCH2Cl2（5ml）に溶か
した溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反
応混合物を真空下に濃縮し：残滓をEtOAcにとり、濾過
し；濾液を真空下に濃縮して粗生成物を得た。生成物を
フッシュクロマトグラフィー（傾斜、MeOH対CHCl3（2.
5:97.5）〜（5:95））により部分的に精製し、フッシュ
クロマトグラフィー（傾斜、Et2Ｏ対ヘキサン（80:20）
〜Et2Ｏ対ヘキサン（90:10）ないしEt2Ｏ）により最終
的に精製して表題化合物（0.118g）を得た;TLC、Ｒf＝
0.33、Et2Ｏ。
クロリド（0.21g、1.2ミリモル）を、例30aにより製造
した物質（0.5g:1.1ミリモル）をCH2Cl2（5ml）に溶か
した溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反
応混合物を真空下に濃縮し：残滓をEtOAcにとり、濾過
し；濾液を真空下に濃縮して粗生成物を得た。生成物を
フッシュクロマトグラフィー（傾斜、MeOH対CHCl3（2.
5:97.5）〜（5:95））により部分的に精製し、フッシュ
クロマトグラフィー（傾斜、Et2Ｏ対ヘキサン（80:20）
〜Et2Ｏ対ヘキサン（90:10）ないしEt2Ｏ）により最終
的に精製して表題化合物（0.118g）を得た;TLC、Ｒf＝
0.33、Et2Ｏ。
b.3−（RS）−フエニルスルホニル−Ｌ−α−アミノブ
チリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝φ、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１）。
チリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝φ、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１）。
参考例2cの方法を用い、例49aの生成物を酸化して、フ
ッシュクロマトグラフィー（傾斜、MeOH対CHCl3（0:10
0）〜（2:98）〜（5:95））により精製後、表題生成物
を得た;HPLC、ｔR＝4.97＆6.17、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN
（1:1）、FR＝1.0。
ッシュクロマトグラフィー（傾斜、MeOH対CHCl3（0:10
0）〜（2:98）〜（5:95））により精製後、表題生成物
を得た;HPLC、ｔR＝4.97＆6.17、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN
（1:1）、FR＝1.0。
分析 Ｃ21Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ・Ｈ2Ｏとして： 計算値:C49.50;H5.93;N8.25 実測値:C49.70;H6.24;N7.67 例50 ３（RS）−［１−（エトキシカルボニル）シクロペント
−１−イル］カルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝１−［CH3CH2OC
（Ｏ）］シクロペント−１−イル−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） a.1−（エトキシカルボニル）シクロペンタンカルボニ
ル酸 EtOH（10ml）中のジエチル1,1−シクロペンタンジカル
ボキシレート（2.5g、11.68モル）の溶液に、EtOH（10m
l）中のKOH（654mg、11.68mモル）の溶液を1/2時間にわ
たって滴加した。得られた混合物を室温で96時間撹拌
し、真空下で濃縮し、Ｈ2ＯとEtOAcとの間で分配させ
た。水層を濃HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。EtOAc
抽出物を洗浄（食塩水）し、乾燥（Na2SO4）し、濾過
し、真空下で濃縮して澄明な油状物として生成物（1.73
g）を得た。
−１−イル］カルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝１−［CH3CH2OC
（Ｏ）］シクロペント−１−イル−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） a.1−（エトキシカルボニル）シクロペンタンカルボニ
ル酸 EtOH（10ml）中のジエチル1,1−シクロペンタンジカル
ボキシレート（2.5g、11.68モル）の溶液に、EtOH（10m
l）中のKOH（654mg、11.68mモル）の溶液を1/2時間にわ
たって滴加した。得られた混合物を室温で96時間撹拌
し、真空下で濃縮し、Ｈ2ＯとEtOAcとの間で分配させ
た。水層を濃HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。EtOAc
抽出物を洗浄（食塩水）し、乾燥（Na2SO4）し、濾過
し、真空下で濃縮して澄明な油状物として生成物（1.73
g）を得た。
b.2（RS）,3（SR）−［１−（エトキシカルボニル）−
シクロペント−１−イル］カルボニル−Ｌ−α−アミノ
ブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3
＝１−［CH3CH2OC（Ｏ）］−シクロペント−１−イル
−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
シクロペント−１−イル］カルボニル−Ｌ−α−アミノ
ブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3
＝１−［CH3CH2OC（Ｏ）］−シクロペント−１−イル
−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
参考例6aの方法を用い、例50aにより製造した生成物１
当量に対し下記の割合の試薬:HOBT（3.3当量）、DCC
（1.65当量）、TEA（1.5当量）および例30aの方法によ
り製造した物質（1.0当量）を使用し、クエン酸洗浄を
省略して、表題生成物を製造し、吸引クロマトグラフィ
ー（傾斜溶離、EtOH対ヘキサン（1:1）〜Et2Ｏ）により
46％の収率で単離した;TLC、Ｒf0.47、MeOH対CHCl3（5:
95）。
当量に対し下記の割合の試薬:HOBT（3.3当量）、DCC
（1.65当量）、TEA（1.5当量）および例30aの方法によ
り製造した物質（1.0当量）を使用し、クエン酸洗浄を
省略して、表題生成物を製造し、吸引クロマトグラフィ
ー（傾斜溶離、EtOH対ヘキサン（1:1）〜Et2Ｏ）により
46％の収率で単離した;TLC、Ｒf0.47、MeOH対CHCl3（5:
95）。
分析 Ｃ24Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ6として： 計算値:C55.27;H7.34;N8.06 実測値:C54.74;H5.93;N7.88 c.3（RS）−［１−（エトキシカルボニル）シクロペン
ト−１−イル］カルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル−
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1
＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝１−［CH3CH2OC
（Ｏ）］−シクロペント−１−イル−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１）。
ト−１−イル］カルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル−
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1
＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝１−［CH3CH2OC
（Ｏ）］−シクロペント−１−イル−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１）。
参考例4cの方法を用い、例50bの生成物を酸化して、フ
ラッシュクロマトグラフィー（アセトン対ヘキサン（1:
4））による精製後、表題生成物（37％）を得た;HPLC、
ｔR＝6.68＆8.31、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（70;30）、FR＝
2.0。
ラッシュクロマトグラフィー（アセトン対ヘキサン（1:
4））による精製後、表題生成物（37％）を得た;HPLC、
ｔR＝6.68＆8.31、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（70;30）、FR＝
2.0。
分析 Ｃ24Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ6・1.1H2Ｏとして： 計算値:C53.44;H7.13;N7.80 実測値:C53.48;H6.97;N7.60 例51 ３−（RS）−（トリシクロ［３・３・１・１3,7］デク
−１−イル）スルホニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝１−アダマンチ
ル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） a.1−アダマンタンスルフィニルクロリド三塩化アルミ
ニウム（40g、３モル）を、塩化チオニル（200ml、2.7
モル）に徐々に加え、混合物を−20℃に冷却した、アダ
マンタンを少量ずつ21/2時間にわたって加え、得られる
混合物を１時間撹拌し、室温に昇温させた。真空下に塩
化チオニルを除去した後、残滓をCCl4で希釈し、三塩化
アルミニウムを氷と水で分解した。層を分離し、有機層
を洗浄（食塩水）し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空
下で濃縮した。残分を真空（１トル、133.3パスカル）
下でビグローカラムを用いて蒸溜して、ロウ状固形物と
して生成物（28.8g;沸点118〜128℃）を得た;TLC、Ｒf
＝0.6〜0.4、EtOAc対ヘキサン（15:85）。
−１−イル）スルホニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3CH2−、Ｒ3＝１−アダマンチ
ル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） a.1−アダマンタンスルフィニルクロリド三塩化アルミ
ニウム（40g、３モル）を、塩化チオニル（200ml、2.7
モル）に徐々に加え、混合物を−20℃に冷却した、アダ
マンタンを少量ずつ21/2時間にわたって加え、得られる
混合物を１時間撹拌し、室温に昇温させた。真空下に塩
化チオニルを除去した後、残滓をCCl4で希釈し、三塩化
アルミニウムを氷と水で分解した。層を分離し、有機層
を洗浄（食塩水）し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空
下で濃縮した。残分を真空（１トル、133.3パスカル）
下でビグローカラムを用いて蒸溜して、ロウ状固形物と
して生成物（28.8g;沸点118〜128℃）を得た;TLC、Ｒf
＝0.6〜0.4、EtOAc対ヘキサン（15:85）。
b.2（RS）,3（SR）−（トリシクロ［３・３・１・
１3,7］デク−１−イル）スルホニル−Ｌ−α＝アミノ
ブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3−CH2−、Ｒ
3＝１−アダマンチル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝
１）。
１3,7］デク−１−イル）スルホニル−Ｌ−α＝アミノ
ブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3−CH2−、Ｒ
3＝１−アダマンチル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝
１）。
例17aの方法を用い、例30aの方法により製造した物質
を、例51aにより製造した物質と反応させて表題化合物
を得、吸引フラッシュクロマトグラフィー（傾斜、Et2
Ｏ対EtOAc（1:1）〜EtOAc）による精製後、61％の収率
で単離した;TLC、Ｒf＝0.53、MeOH対CHCl3（5:95）。
を、例51aにより製造した物質と反応させて表題化合物
を得、吸引フラッシュクロマトグラフィー（傾斜、Et2
Ｏ対EtOAc（1:1）〜EtOAc）による精製後、61％の収率
で単離した;TLC、Ｒf＝0.53、MeOH対CHCl3（5:95）。
分析 Ｃ25Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ・0.45H2Ｏとして： 計算値:C55.22;H7.58 実測値:C55.05;H7.57 c.2（RS）,3（SR）−（トリシクロ［３・３・１・
１3,7］デク−１−イル）スルホニル−Ｌ−α−アミノ
ブチル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3−CH2＝、Ｒ3
＝１−アダマンチル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝
１）。
１3,7］デク−１−イル）スルホニル−Ｌ−α−アミノ
ブチル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3−CH2＝、Ｒ3
＝１−アダマンチル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝
１）。
還流下の、アセトン（25ml）中の例51bの生成物（277m
g、0.515mモル）の溶液に、Ｋ2MnO4の飽和アセトン溶液
（60ml）を１時間にわたり滴加した。これを還流下に15
分撹拌し、冷却し、セライト（Celite）を通して濾過
し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（EtOAc対EtO2Ｏ（4:6））により精製して固
形物として表題生成物（180mg）を得た;TLC、Ｒf＝0.67
＆0.70、MeOH対CHCl3（1:9）。
g、0.515mモル）の溶液に、Ｋ2MnO4の飽和アセトン溶液
（60ml）を１時間にわたり滴加した。これを還流下に15
分撹拌し、冷却し、セライト（Celite）を通して濾過
し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（EtOAc対EtO2Ｏ（4:6））により精製して固
形物として表題生成物（180mg）を得た;TLC、Ｒf＝0.67
＆0.70、MeOH対CHCl3（1:9）。
分析 Ｃ25Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓとして計算： 計算値:C54.43;N7.31;N7.62 実測値:C54.49;N7.33;N7.39 d.3（RS）−（トリシクロ［３・３・１・１3,7］デク−
１−イル、）スルホニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3−CH2−、Ｒ3＝１−アダマンチ
ル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１）。
１−イル、）スルホニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3−CH2−、Ｒ3＝１−アダマンチ
ル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１）。
参考例4cの方法を用い、例51cの生成物を酸化して、フ
ラッシュクロマトグラフィー（アセトン対ヘキサン（1
5:85）による精製後、表題生成物（40％）を得た;HPL
C、ｔR＝6.27＆8.29、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（1:1）、FR
＝2.0。
ラッシュクロマトグラフィー（アセトン対ヘキサン（1
5:85）による精製後、表題生成物（40％）を得た;HPL
C、ｔR＝6.27＆8.29、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（1:1）、FR
＝2.0。
分析 Ｃ25Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ・0.5H2Ｏとして計算： 計算値:C53.75;H7.04;N7.32 実測値:C53.91;H7.11;N6.97 例52 ３（RS）−［１−（ヒドロキシカルボニル）−シクロペ
ント−１−イル］カルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3−CH2−、Ｒ3＝１−［HOC
（Ｏ）］シクロペント−１−イル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１） 例11の方法を用い、例50cの方法により製造下物質を表
題生成物に変え、79％の収率で単離した;HPLC、ｔR＝3.
74＆4.92、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（3:1）、2.0。
ント−１−イル］カルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH3−CH2−、Ｒ3＝１−［HOC
（Ｏ）］シクロペント−１−イル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１） 例11の方法を用い、例50cの方法により製造下物質を表
題生成物に変え、79％の収率で単離した;HPLC、ｔR＝3.
74＆4.92、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（3:1）、2.0。
分析 Ｃ22Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ6・0.35H2Ｏとして計算： 計算値:C53.08;H6.62;N8.44 実測値:C53.04;H6.58;N8.16 例53 ３（RS）−（４−メトキシカルボニルフエニル）カルボ
ニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH
−、Ｒ3＝４−［CH3OC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１） a.4−メトキシカルボニルベンゼンカルボン酸 濃硫酸（277.5ml、5.2モル）を、酸化クロム（VI）と水
（925ml）の撹拌溶液に０℃で滴加した。得られる溶液
を、メチル−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
（92.5g、0.564モル）とアセトン（4.6l）の撹拌溶液に
０℃で１時間にわたって滴加した。反応混合物を室温に
昇温させ、一晩撹拌した。上澄液をデカントし、次いで
黒色のタール状残滓をアセトンで抽出した。デカントし
た上澄液とアセトン抽出物を合し、真空下で濃縮して残
留する暗褐色の残滓を冷水（4l）ととも擦った。形成し
た沈殿物を集め、水（１）で３回洗浄し、乾燥して、
白色結晶（融点218〜221℃）として表題化合物を得た。
ニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH
−、Ｒ3＝４−［CH3OC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１） a.4−メトキシカルボニルベンゼンカルボン酸 濃硫酸（277.5ml、5.2モル）を、酸化クロム（VI）と水
（925ml）の撹拌溶液に０℃で滴加した。得られる溶液
を、メチル−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
（92.5g、0.564モル）とアセトン（4.6l）の撹拌溶液に
０℃で１時間にわたって滴加した。反応混合物を室温に
昇温させ、一晩撹拌した。上澄液をデカントし、次いで
黒色のタール状残滓をアセトンで抽出した。デカントし
た上澄液とアセトン抽出物を合し、真空下で濃縮して残
留する暗褐色の残滓を冷水（4l）ととも擦った。形成し
た沈殿物を集め、水（１）で３回洗浄し、乾燥して、
白色結晶（融点218〜221℃）として表題化合物を得た。
b.2（RS）,3（SR）−（４−メトキシカルボニルフエニ
ル）カルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、
Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3OC（Ｏ）］φ、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。WSCDI（10.27g、53.6mモル）
を、例3dにより製造した化合物（17.54g、47.8mモ
ル）、例53aの生成物（8.6g、47.8mモル）、HOBT（12.8
6g,95.3mモル）および無水THF（400ml）の撹拌溶液に０
℃で窒素下に加えた。得られる反応混合物を０℃で１時
間撹拌し；次いで室温に昇温させ、一晩撹拌した。THF
を真空下に除去し、残留する油状残滓をEtOAcに溶解し
た。EtOAc溶液を洗浄（1N HCl、NaHCO3の飽和水溶液お
よび食塩水）し、感想（MgSO4）し、濾過し、真空下に
濃縮して、乾燥白色フオームとして粗生成物24.45gを得
る。フラッシュクロマトグラフィー（CHCl3対MeOH（97:
3））による精製で、表題化合物を得た（79％）;HPLC、
ｔR＝4.62＆5.80、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（55:45）;FR＝
3.0。
ル）カルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、
Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3OC（Ｏ）］φ、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。WSCDI（10.27g、53.6mモル）
を、例3dにより製造した化合物（17.54g、47.8mモ
ル）、例53aの生成物（8.6g、47.8mモル）、HOBT（12.8
6g,95.3mモル）および無水THF（400ml）の撹拌溶液に０
℃で窒素下に加えた。得られる反応混合物を０℃で１時
間撹拌し；次いで室温に昇温させ、一晩撹拌した。THF
を真空下に除去し、残留する油状残滓をEtOAcに溶解し
た。EtOAc溶液を洗浄（1N HCl、NaHCO3の飽和水溶液お
よび食塩水）し、感想（MgSO4）し、濾過し、真空下に
濃縮して、乾燥白色フオームとして粗生成物24.45gを得
る。フラッシュクロマトグラフィー（CHCl3対MeOH（97:
3））による精製で、表題化合物を得た（79％）;HPLC、
ｔR＝4.62＆5.80、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（55:45）;FR＝
3.0。
c.3（RS）−（４−メトキシカルボニルフエニル）カル
ボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH
−、Ｒ3＝４−［CH3OC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１）。
ボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH
−、Ｒ3＝４−［CH3OC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１）。
参考例2cの方法を用い、例53bの生成物を酸化して、フ
ラッシュクロマトグラフィー（CHCl3対MeOH（98:2））
による精製後、表題生成物（69％）を得た;HPLC、ｔR＝
4.51＆6.82、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（55:45）、FR＝2.0。
ラッシュクロマトグラフィー（CHCl3対MeOH（98:2））
による精製後、表題生成物（69％）を得た;HPLC、ｔR＝
4.51＆6.82、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（55:45）、FR＝2.0。
分析 Ｃ25Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ6・0.5H2Ｏとして： 計算値:C55.96;H6.19;N7.83 実測値:C55.90;H6.30;N7.93 d.3（RS）−（４−メトキシカルボニルフエニル）カル
ボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝４−（CH3OCO）φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝）。
ボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝４−（CH3OCO）φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝）。
表題化合物製造のためのデス（D.B.Dess）及びマーチン
（J.C.Martin）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリィ（J.Org.Chem.）第48巻第4155〜4156頁（198
3年）に記載された酸化を用いる有利な方法は次のとお
りである：デス・マーチンのペルイオジナン（Periodin
an;6.76g、15.96mモル）および第53bの方法を用いて製
造した生成物（6.49g、12.25モル）の無水CH2Cl2（80m
l）中の撹拌溶液に窒素下に、TFA（1.82g、1.23ml、15.
96mモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した
後、Et2Ｏ（240〜400ml）を加え、混合物をNaHCO3の飽
和水溶液およびNa2Ｓ2Ｏ3（17.63g、111.51mモル）中へ
注入した。15分撹拌した後、有機層を分離し、洗浄（飽
和NaHCO3、食塩水）し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃
縮して、表題生成物を白色気泡体（6.42g、99.4％）と
して得た;TLC、Ｒf＝0.67＆0.76;MeOH対CHCl3（3:97）;
HPLC、ｔR＝4.64＆6.84、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（60:4
0）、FR＝2.0。
（J.C.Martin）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリィ（J.Org.Chem.）第48巻第4155〜4156頁（198
3年）に記載された酸化を用いる有利な方法は次のとお
りである：デス・マーチンのペルイオジナン（Periodin
an;6.76g、15.96mモル）および第53bの方法を用いて製
造した生成物（6.49g、12.25モル）の無水CH2Cl2（80m
l）中の撹拌溶液に窒素下に、TFA（1.82g、1.23ml、15.
96mモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した
後、Et2Ｏ（240〜400ml）を加え、混合物をNaHCO3の飽
和水溶液およびNa2Ｓ2Ｏ3（17.63g、111.51mモル）中へ
注入した。15分撹拌した後、有機層を分離し、洗浄（飽
和NaHCO3、食塩水）し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃
縮して、表題生成物を白色気泡体（6.42g、99.4％）と
して得た;TLC、Ｒf＝0.67＆0.76;MeOH対CHCl3（3:97）;
HPLC、ｔR＝4.64＆6.84、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（60:4
0）、FR＝2.0。
例54 ３（RS）−（４−ヒドロキシカルボニルフエニル）アミ
ノカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝φCH2、Ｒ3＝４−［HOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例11の方法を用い、例45fの方法により製造した物質を
表題生成物に変え、フラッシュクロマトグラフィー（傾
斜、MeOH対OH2Cl2（4:96）〜（10:90））により48％の
収率で単離した;HPLC、ｔR＝5.52＆8.12、ColA、CH3CN
対Ｈ2Ｏ（35:65）、FR＝2.0。
ノカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝φCH2、Ｒ3＝４−［HOC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例11の方法を用い、例45fの方法により製造した物質を
表題生成物に変え、フラッシュクロマトグラフィー（傾
斜、MeOH対OH2Cl2（4:96）〜（10:90））により48％の
収率で単離した;HPLC、ｔR＝5.52＆8.12、ColA、CH3CN
対Ｈ2Ｏ（35:65）、FR＝2.0。
分析 Ｃ28Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ6・Ｈ2Ｏとして： 計算値:C56.56;H5.59;N9.42 実測値:C56.58;H5.59;N9.22 例55 ３（RS）−（４−メトキシカルボニルフエニル）メトキ
シカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH
3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3OC（Ｏ）］φCH2−、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.（４−メトキシカルボニルフエニル）メチル−４−ニ
トロフエニルカーボネート 参考例1aの方法を用い（但しpH7.0洗浄は省略）、メチ
ル−４−ヒドロキシメチルベンゾエートを表題化合物に
変え、これをヘキサンとともに擦ることによって単離
し、ヘキサン対EtOAc（1:1）で洗浄し、真空下で乾燥し
て50％の収率を得た;TLC、Ｒf＝0.75、EtOAc対ヘキサン
（1:1）。
シカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH
3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3OC（Ｏ）］φCH2−、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.（４−メトキシカルボニルフエニル）メチル−４−ニ
トロフエニルカーボネート 参考例1aの方法を用い（但しpH7.0洗浄は省略）、メチ
ル−４−ヒドロキシメチルベンゾエートを表題化合物に
変え、これをヘキサンとともに擦ることによって単離
し、ヘキサン対EtOAc（1:1）で洗浄し、真空下で乾燥し
て50％の収率を得た;TLC、Ｒf＝0.75、EtOAc対ヘキサン
（1:1）。
b.2（RS）,3（RS）−（４−メトキシカルボニルフエニ
ル）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（C
H3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3OC
（Ｏ）］φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
ル）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（C
H3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3OC
（Ｏ）］φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
参考例1bの方法を用い、例3dの方法によって製造した物
質を、例55aの生成物と反応させて表題化合物を得、こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（アセトン対ヘキサ
ン（2:3））による精製後、48％の収率で単離した;TL
C、Ｒf＝0.63＆0.68、MeOH対CHCl3（1:9）。
質を、例55aの生成物と反応させて表題化合物を得、こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（アセトン対ヘキサ
ン（2:3））による精製後、48％の収率で単離した;TL
C、Ｒf＝0.63＆0.68、MeOH対CHCl3（1:9）。
分析 Ｃ26Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ7として： 計算値:C55.81;H6.39;N7.51 実測値:C55.84;H6.39;N7.29 c.3（RS）−（４−メトキシカルボニルフエニル）メト
キシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3OC（Ｏ）］φCH2、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
キシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3OC（Ｏ）］φCH2、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
参考例4cの方法を用い、例55bの生成物を酸化して、分
取TLC（EtOAc対Et2Ｏ（3:2））による精製後、表題生成
物（10％）を得た;HPLC、ｔR＝4.32＆6.44、Ｈ2Ｏ対CH3
OH（1:1）、FR＝2.0。
取TLC（EtOAc対Et2Ｏ（3:2））による精製後、表題生成
物（10％）を得た;HPLC、ｔR＝4.32＆6.44、Ｈ2Ｏ対CH3
OH（1:1）、FR＝2.0。
分析 Ｃ26Ｈ34Ｆ3Ｏ7・0.65H2Ｏとして： 計算値:C54.86;H6.25;N7.38 実測値:C54.87;H6.25;N7.05 例56 ３（RS）−［Ｅ−３−（４−エトキシカルボニルフエニ
ル）−１−オキソプロプ−２−エニル］−１−バリル−
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｅ−４−［CH3
CH2Ｏ−Ｃ（Ｏ）］φCH＝CH、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１） a.エチル４−ホルミルベンゾエート ４−ホルミル安息香酸（25g）、濃硫酸（2ml）及びEtOH
（19.5mm）の混合物を1,2−ジクロロエタン100ml中で５
日間穏和に還流させた。次いで、溶剤をストリッピング
し、残滓にEt2Ｏを加えた。Et2Ｏ溶液を洗浄（NaHCO3の
飽和溶液）し、乾燥（Na2SO4）に濾過に蒸発させた。バ
ルブ・ツウ・バルブ蒸留（Bulb to bulb distillatio
n）により、澄明な液体（沸点145〜150℃）（2400パス
カル、22トル）として表題エステル20.1g（68％）を得
た。
ル）−１−オキソプロプ−２−エニル］−１−バリル−
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｅ−４−［CH3
CH2Ｏ−Ｃ（Ｏ）］φCH＝CH、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１） a.エチル４−ホルミルベンゾエート ４−ホルミル安息香酸（25g）、濃硫酸（2ml）及びEtOH
（19.5mm）の混合物を1,2−ジクロロエタン100ml中で５
日間穏和に還流させた。次いで、溶剤をストリッピング
し、残滓にEt2Ｏを加えた。Et2Ｏ溶液を洗浄（NaHCO3の
飽和溶液）し、乾燥（Na2SO4）に濾過に蒸発させた。バ
ルブ・ツウ・バルブ蒸留（Bulb to bulb distillatio
n）により、澄明な液体（沸点145〜150℃）（2400パス
カル、22トル）として表題エステル20.1g（68％）を得
た。
b.E−（４−エトキシカルボニル）ベンゼンプロピオン
酸 例56aの生成物（8.9g）、マロン酸（0.4g）および、ピ
リジン25ml中のピペラジン（1ml）の混合物を、蒸気浴
上で３時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残分を水200ml
中でスラリ化した後、pHを酢酸で６に調節した。沈殿物
を集め、風乾した。該物質をEtOHから晶出させて、表題
酸10.1g（92％）を火花火の白色結晶として得た、融点2
2.5〜221℃。
酸 例56aの生成物（8.9g）、マロン酸（0.4g）および、ピ
リジン25ml中のピペラジン（1ml）の混合物を、蒸気浴
上で３時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残分を水200ml
中でスラリ化した後、pHを酢酸で６に調節した。沈殿物
を集め、風乾した。該物質をEtOHから晶出させて、表題
酸10.1g（92％）を火花火の白色結晶として得た、融点2
2.5〜221℃。
c.2（RS）,3（SR）−［Ｅ−３−（４−エトキシカルボ
ニルフエニル）−１−オキソプロプ−２−エニル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルフエニル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH
−、Ｒ3＝Ｅ−［４−CH3CH2Ｏ−Ｃ（Ｏ）］φCH＝CH、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
ニルフエニル）−１−オキソプロプ−２−エニル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルフエニル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH
−、Ｒ3＝Ｅ−［４−CH3CH2Ｏ−Ｃ（Ｏ）］φCH＝CH、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
参考例3aの方法を用い、例3dの方法により製造した物質
を、例56bの生成物と反応させて表題化合物を得、88％
の収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.14＆0.18、MeOH対CH2Cl
（5:95）。
を、例56bの生成物と反応させて表題化合物を得、88％
の収率で単離した;TLC、Ｒf＝0.14＆0.18、MeOH対CH2Cl
（5:95）。
d.3（RS）−［Ｅ−３−（４−エトキシカルボニルフエ
ニル）−１−オキソプロプ−２−エニル］−Ｌ−バリル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｅ−［４
−（CH3CH2OC（Ｏ）］φ＝CH＝CH、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１）。例30cの方法を用い、例56cの生成物を酸化し
て、フラッシュクロマトグラフィー（MeOH対CH2Cl2（2:
98）による精製後、表題生成物（65％）を得た;TLC、Ｒ
f＝0.23、MeOH対CH2Cl2（5:95）分析 Ｃ28Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ6として： 計算値:C59.25;H6.39;N7.40 実測値:C59.14;H6.75;N7.21 例57 ３（RS）−（２−エトキシカルボニルフエニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（C
H3）2CH−、Ｒ3＝２−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（２−エトキシカルボニルフエニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,
1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフエニ
ルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIIb、Ｒ1＝
CH（CH3CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝２−［CH3CH2OC
（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
ニル）−１−オキソプロプ−２−エニル］−Ｌ−バリル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｅ−［４
−（CH3CH2OC（Ｏ）］φ＝CH＝CH、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１）。例30cの方法を用い、例56cの生成物を酸化し
て、フラッシュクロマトグラフィー（MeOH対CH2Cl2（2:
98）による精製後、表題生成物（65％）を得た;TLC、Ｒ
f＝0.23、MeOH対CH2Cl2（5:95）分析 Ｃ28Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ6として： 計算値:C59.25;H6.39;N7.40 実測値:C59.14;H6.75;N7.21 例57 ３（RS）−（２−エトキシカルボニルフエニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（C
H3）2CH−、Ｒ3＝２−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（２−エトキシカルボニルフエニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,
1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフエニ
ルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIIb、Ｒ1＝
CH（CH3CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝２−［CH3CH2OC
（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
例12aの方法を用い、例3dの方法により製造した物質を
エチル２−イソシアナトベンゾエートと反応させて表題
化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Et
OAc対ヘキサン（60:40））による精製後、66％の収率で
単離した;TLC、Ｒf＝0.48＆0.57、MeOH対CHCl3（5:9
5）。
エチル２−イソシアナトベンゾエートと反応させて表題
化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Et
OAc対ヘキサン（60:40））による精製後、66％の収率で
単離した;TLC、Ｒf＝0.48＆0.57、MeOH対CHCl3（5:9
5）。
b.3（RS）−（２−エトキシカルボニルフエニル）アミ
ノカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソ−ペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH
（CH3）CH3、Ｒ3＝２−（CH3CH2OCO）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝NHCO、ｎ＝１）。
ノカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソ−ペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH
（CH3）CH3、Ｒ3＝２−（CH3CH2OCO）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝NHCO、ｎ＝１）。
例23bの方法を変更し、例57a生成物（１当量）、塩化オ
キザリル（２当量）、DMSO（４当量）の指示割合を使用
して、反応混合物をこれら上記添加のため−45℃に冷却
し、TEA（ジイソプロピルエチルアミンの代り）の添加
のために−20℃に冷却した。後処理は、洗浄（1N HCl、
NaHCO3飽和水溶液、10％のNaOCl水溶液、食塩水）を包
含する。フラッシュクロマトグラフィー（Et2Ｏ対ヘキ
サン（4:1））による精製後、表題生成物を74％の収率
で得た;HPLC、ｔR＝6.95＆10.46、ColA、CH3CN対Ｈ2Ｏ
（35:65）、FR＝2.0。分析 Ｃ26Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ6・0.75H2Ｏとして： 計算値:C54.78;H6.45;N9.83 実測値:C54.73;H6.34;N9.51 例58 ３（RS）−４−［（４−ニトロフエニル）スルホニルア
ミノカルボニル］フエニルカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［（４−N
O2φ）Ｓ（Ｏ2）NHCO］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） ４−ニトロベンゼンスルホンアミド（0.196g、0.97mモ
ル）を、例48の生成物（0.5g、0.97mモル）、DMAP（0.1
2g、0.97mモル）、DCC（0.22g、0.97mモル）および無水
CH2Cl2（30ml）の撹拌溶液に室温で窒素下に加えた。得
られる混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過を洗
浄（1N HCl）し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空下で
濃縮して黄色残滓を得、これをフラッシュクロマトグラ
フィー（CHCl3対MeOH対AcOH（90:9.8:0.2）により精製
して、白色結晶として表題化合物0.29g（43％）を得た;
HPLC、ｔR＝4.26＆8.42、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（4:1）、
FR＝2.0。
キザリル（２当量）、DMSO（４当量）の指示割合を使用
して、反応混合物をこれら上記添加のため−45℃に冷却
し、TEA（ジイソプロピルエチルアミンの代り）の添加
のために−20℃に冷却した。後処理は、洗浄（1N HCl、
NaHCO3飽和水溶液、10％のNaOCl水溶液、食塩水）を包
含する。フラッシュクロマトグラフィー（Et2Ｏ対ヘキ
サン（4:1））による精製後、表題生成物を74％の収率
で得た;HPLC、ｔR＝6.95＆10.46、ColA、CH3CN対Ｈ2Ｏ
（35:65）、FR＝2.0。分析 Ｃ26Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ6・0.75H2Ｏとして： 計算値:C54.78;H6.45;N9.83 実測値:C54.73;H6.34;N9.51 例58 ３（RS）−４−［（４−ニトロフエニル）スルホニルア
ミノカルボニル］フエニルカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［（４−N
O2φ）Ｓ（Ｏ2）NHCO］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） ４−ニトロベンゼンスルホンアミド（0.196g、0.97mモ
ル）を、例48の生成物（0.5g、0.97mモル）、DMAP（0.1
2g、0.97mモル）、DCC（0.22g、0.97mモル）および無水
CH2Cl2（30ml）の撹拌溶液に室温で窒素下に加えた。得
られる混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過を洗
浄（1N HCl）し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空下で
濃縮して黄色残滓を得、これをフラッシュクロマトグラ
フィー（CHCl3対MeOH対AcOH（90:9.8:0.2）により精製
して、白色結晶として表題化合物0.29g（43％）を得た;
HPLC、ｔR＝4.26＆8.42、ColA、Ｈ2Ｏ対CH3CN（4:1）、
FR＝2.0。
分析 Ｃ30Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ9・Ｈ2Ｏとして： 計算値:C50.34;H5.06;N9.78 実測値:C50.03;H4.92;N9.43 例59 ３（RS）−フエニルメトキシカルボニル−Ｌ−グルタミ
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドフエニル
メチルエステル（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH
2）2Ｃ（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OC
O、ｎ＝１） a.2（RS）、３（SR）−フエニルメトキシカルボニル−
Ｌ−グルタミン−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH2）2
Ｃ（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ
＝１）。
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドフエニル
メチルエステル（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH
2）2Ｃ（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OC
O、ｎ＝１） a.2（RS）、３（SR）−フエニルメトキシカルボニル−
Ｌ−グルタミン−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH2）2
Ｃ（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ
＝１）。
例53bの方法を用い、CBZ−グルタミン酸γ−ベンゾジル
エステルを、例26の方法により製造した物質と反応させ
て表題化合物を得、フラッシュクロマトグラフィー（傾
斜溶離、ヘキサン対EtO（1:3）〜Et2Ｏ）による精製
後、64％の収率で単離した;TLC、Rf＝0.61、Et2Ｏ。
エステルを、例26の方法により製造した物質と反応させ
て表題化合物を得、フラッシュクロマトグラフィー（傾
斜溶離、ヘキサン対EtO（1:3）〜Et2Ｏ）による精製
後、64％の収率で単離した;TLC、Rf＝0.61、Et2Ｏ。
b.3（RS）−フエニルメトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドフエニ
ルメチルエステル（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH2）2Ｃ（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１）。
ミル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドフエニ
ルメチルエステル（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH2）2Ｃ（Ｏ）OCH2φ、Ｒ3＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ
＝OCO、ｎ＝１）。
例23bの方法を用い、例59aの生成物を酸化して、フラッ
シュクロマトグラフィー（勾配、ヘキサン対Et2Ｏ（2:
8）〜（1:9））による精製後、表題生成物（30％）を得
た;HPLC、ｔR＝6.12＆8.48、ColA、CH3CN対Ｈ3Ｏ（1:
1）、FR＝3.0。
シュクロマトグラフィー（勾配、ヘキサン対Et2Ｏ（2:
8）〜（1:9））による精製後、表題生成物（30％）を得
た;HPLC、ｔR＝6.12＆8.48、ColA、CH3CN対Ｈ3Ｏ（1:
1）、FR＝3.0。
分析 Ｃ31Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ7・2H2Ｏとして： 計算値:C56.78;H6.15;N6.41 実測値:C56.98;H5.74;N6.12 例60 3S（またはＲ）−（トリシクロ［３・３・１・１3,7］
デク−１−イル）スルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝１−アダマンチル、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（トリシクロ［３・３・１・
１3,7］デク−１−イル）ニスルフイニル−１−バリル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VI
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH、Ｒ3＝１−
アダマンチル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ）、ｎ＝１）。
デク−１−イル）スルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝１−アダマンチル、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−（トリシクロ［３・３・１・
１3,7］デク−１−イル）ニスルフイニル−１−バリル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VI
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH、Ｒ3＝１−
アダマンチル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ）、ｎ＝１）。
例17aの方法を用い、例3dの方法により製造した物質
を、例51aからの生成物と反応させて表題化合物を得、
これをフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc対Et2Ｏ
（2:3））により単離した;TLC、Rf＝0.75、MeOH対CHCl3
（1:9）。
を、例51aからの生成物と反応させて表題化合物を得、
これをフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc対Et2Ｏ
（2:3））により単離した;TLC、Rf＝0.75、MeOH対CHCl3
（1:9）。
b.2（RS）,3（SR）−（トリシクロ［３・３・１・
１3,7］デク−１−イル）スルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４
−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝１−ア
ダマンチル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１）。
１3,7］デク−１−イル）スルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４
−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝１−ア
ダマンチル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１）。
例51cの方法を用い、例16aの生成物を表題化合物に変え
フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc対ヘキサン（2:
3））による精製後、60％の収率で単離した;TLC、Rf＝
0.29＆0.35、EtOAc対ヘキサン（1:1）。
フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc対ヘキサン（2:
3））による精製後、60％の収率で単離した;TLC、Rf＝
0.29＆0.35、EtOAc対ヘキサン（1:1）。
分析 Ｃ26Ｈ42Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ・2.5H2Ｏとして： 計算値:C51.13;H7.75;N6.88 実測値:C51.12;H7.03;N6.40 c.3S（またはＲ）−トリフルオロ［３・３・１・
１3,7］デク−１−イル）スルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝１−アダマン
チル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１）。
１3,7］デク−１−イル）スルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝１−アダマン
チル、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１）。
参考例4cの方法を用い、例60bの生成物を酸化して、フ
ラッシュクロマトグラフィー（EtOAc対ヘキサン（1:1）
による精製後、表題生成物（57％）を実質的に純粋な１
つの異性体として得た;HPLC、ｔR＝3.01、ColA、Ｈ2Ｏ
対CH3CN（45:55）、FR＝2.0 分析 Ｃ26Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ・0.4H2Ｏとして： 計算値:C54.70;H7.20 実測値:C54.89;H7.17 例61 ３（RS）−（４−エトキシカルボニルフエニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−フエニル−グリシル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝φ、Ｒ3＝４−［CH3CH2Ｏ−Ｃ（Ｏ）φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−フエニルメトキシカルボニル−Ｌ
−フエニルグリシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φ、
Ｒ3＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
ラッシュクロマトグラフィー（EtOAc対ヘキサン（1:1）
による精製後、表題生成物（57％）を実質的に純粋な１
つの異性体として得た;HPLC、ｔR＝3.01、ColA、Ｈ2Ｏ
対CH3CN（45:55）、FR＝2.0 分析 Ｃ26Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ・0.4H2Ｏとして： 計算値:C54.70;H7.20 実測値:C54.89;H7.17 例61 ３（RS）−（４−エトキシカルボニルフエニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−フエニル−グリシル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝φ、Ｒ3＝４−［CH3CH2Ｏ−Ｃ（Ｏ）φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−フエニルメトキシカルボニル−Ｌ
−フエニルグリシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φ、
Ｒ3＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
参考例6aの方法を用いて、例45bの手順に依り製造した
物質を、CBZ−Ｌ−フエニル−グリシンと反応させ、フ
ラッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（5:95）に
よる精製後に、表題の生成物が得られた（95％）;TLC、
Rf＝0.13＆0.19、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
物質を、CBZ−Ｌ−フエニル−グリシンと反応させ、フ
ラッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（5:95）に
よる精製後に、表題の生成物が得られた（95％）;TLC、
Rf＝0.13＆0.19、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
b.2（RS）,3（SR）−Ｌ−フエニルグリシル−Ｎ−［３
−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式IVb、Ｒ1＝CH（DH3）C
H3、Ｒ2＝φ、Ｒ4＝Ｈ、ｎ＝１）。
−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式IVb、Ｒ1＝CH（DH3）C
H3、Ｒ2＝φ、Ｒ4＝Ｈ、ｎ＝１）。
例2bの方法を用いて、例61aの手順に依り製造した物質
を、収率100％で表題の生成物に変換した。
を、収率100％で表題の生成物に変換した。
c.2（RS）,3（SR）−（４−エトキシカルボニルフエニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−Ｌ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルフエニル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φ、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC
（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
ル）アミノカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−Ｌ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルフエニル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φ、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC
（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
例12aの方法を用いて、例61bの手順に依り製造した物質
を４−イソシアネート安息香酸エチルと反応させ、表題
の生成物が得られた（86％）;TLC、Rf＝0.24＆0.27、Me
OH:Et2Ｏ（1:99）。
を４−イソシアネート安息香酸エチルと反応させ、表題
の生成物が得られた（86％）;TLC、Rf＝0.24＆0.27、Me
OH:Et2Ｏ（1:99）。
d.3（RS）−（４−エトキシカルボニルフエニル）アミ
ノカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）−
CH3、Ｒ2＝φ、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
ノカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）−
CH3、Ｒ2＝φ、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１）。
参考例2cの方法を用いて、例61cの生成物を酸化し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（傾斜、Et2Ｏ〜CH3CH:Et2
Ｏ（1:99）による精製後、表題の生成物が得られた（82
％）;HPLC、ｔR＝8.88＆10.82、ColA、CH3CN:H2Ｏ（45:
55）;FR＝2.0。
ラッシュクロマトグラフィー（傾斜、Et2Ｏ〜CH3CH:Et2
Ｏ（1:99）による精製後、表題の生成物が得られた（82
％）;HPLC、ｔR＝8.88＆10.82、ColA、CH3CN:H2Ｏ（45:
55）;FR＝2.0。
分析値： Ｃ29Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ6・0.64H2O: C,56.77;H,5.80;N,8.75 測定値:C,56.62;H,5.78;N,8.78 例62 ３（RS）−フエニルメトキシカルボニル−Ｌ−［５−
（フエニルスルホニル−アミノ）グルタミル］−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ＝プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝φＳ（Ｏ2）NHC（Ｏ）（CH2）2、Ｒ3
＝φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.3（RS）−フエニルメトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式I
b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝HOCO（CH2）2、Ｒ3＝φCH
2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
（フエニルスルホニル−アミノ）グルタミル］−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ＝プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝φＳ（Ｏ2）NHC（Ｏ）（CH2）2、Ｒ3
＝φCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） a.3（RS）−フエニルメトキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式I
b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝HOCO（CH2）2、Ｒ3＝φCH
2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
例11の方法を用いて、例59bの手順に依り製造した物質
を表題の生成物に変換した;TLC、Rf＝0.27、MeOH:CHC
l3:AcOH（2.5:95:0.1）。
を表題の生成物に変換した;TLC、Rf＝0.27、MeOH:CHC
l3:AcOH（2.5:95:0.1）。
b.3（RS）−フエニルメトキシカルボニル−Ｌ−［５−
（フエニルスルホニルアミノ）グルタミル］−Ｎ−［３
−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペ
ンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（C
H3）−CH3、Ｒ2＝φＳ（Ｏ2）NHC（Ｏ）（CH2）2、Ｒ3
＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
（フエニルスルホニルアミノ）グルタミル］−Ｎ−［３
−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペ
ンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（C
H3）−CH3、Ｒ2＝φＳ（Ｏ2）NHC（Ｏ）（CH2）2、Ｒ3
＝φCH2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１）。
例46bの方法を用いて、例62aの手順に依り製造した物質
をベンゼンスルホニルアミドと反応させ、フラッシュク
ロマトグラフィー（傾斜、MeOH:Et2Ｏ（2.5:97.5）〜
（5:95））による精製後に、表題の生成物が得られた
（40％）;HPLC、ｔR＝7.38＆10.35、CilA、Ｈ2O:CH3CN
（65:35）、FR＝2.5 分析値： Ｃ30Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ8Ｓ・1.5H2O: C,51.79;H,5.51;N,8.19 測定値:C,51.70;H,5.24;N,7.89 例63 ３（RS）−［４−（フエニルスルホニルアミノカルボニ
ル）フエニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［φＳ（Ｏ2）NH−
Ｃ（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例58の方法を用いて、例48の手順により製造した部質を
ベンゼンスルホンアミドと反応させ、フラッシュクロマ
トグラフィー（EtOAc:Et2O:AcOH（25:74.9:0.1））によ
る精製後に、表題の生成物が得られた（33％）;HPLC、
ｔR＝3.71＆5.65、ColA、Ｈ2O:CH3CN（3:1）;FR＝2.0 分析値： Ｃ30Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ7Ｓ・1.25H2O: C,53.36;H,5.59;N;8.29 測定値:C,53.75;H,5.64;N,7.72 例64 ３（RS）−［４−［４−ブロモフエニル）スルホニルア
ミノカルボニル］フエニルカルボニル］−Ｌ−バリル−
Ｌ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］−Ｌ−プロリアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［（４−B
rφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１） a.4−ブロモベンゼンスルホンアミド 例46aの手順を用いて、４−ブロムベンゼンスルホンア
ミド（10.0g、39.6ミリモル）を表題の生成物に変換
し、白色結晶が得られた（8.45g、92％）；融点163〜16
5℃ b.3（RS）−［４−ブロモフエニル）スルホニルアミノ
カルボニル］−フエニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［（４−Br
−φ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ
＝１）。
をベンゼンスルホニルアミドと反応させ、フラッシュク
ロマトグラフィー（傾斜、MeOH:Et2Ｏ（2.5:97.5）〜
（5:95））による精製後に、表題の生成物が得られた
（40％）;HPLC、ｔR＝7.38＆10.35、CilA、Ｈ2O:CH3CN
（65:35）、FR＝2.5 分析値： Ｃ30Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ8Ｓ・1.5H2O: C,51.79;H,5.51;N,8.19 測定値:C,51.70;H,5.24;N,7.89 例63 ３（RS）−［４−（フエニルスルホニルアミノカルボニ
ル）フエニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［φＳ（Ｏ2）NH−
Ｃ（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例58の方法を用いて、例48の手順により製造した部質を
ベンゼンスルホンアミドと反応させ、フラッシュクロマ
トグラフィー（EtOAc:Et2O:AcOH（25:74.9:0.1））によ
る精製後に、表題の生成物が得られた（33％）;HPLC、
ｔR＝3.71＆5.65、ColA、Ｈ2O:CH3CN（3:1）;FR＝2.0 分析値： Ｃ30Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ7Ｓ・1.25H2O: C,53.36;H,5.59;N;8.29 測定値:C,53.75;H,5.64;N,7.72 例64 ３（RS）−［４−［４−ブロモフエニル）スルホニルア
ミノカルボニル］フエニルカルボニル］−Ｌ−バリル−
Ｌ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］−Ｌ−プロリアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［（４−B
rφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１） a.4−ブロモベンゼンスルホンアミド 例46aの手順を用いて、４−ブロムベンゼンスルホンア
ミド（10.0g、39.6ミリモル）を表題の生成物に変換
し、白色結晶が得られた（8.45g、92％）；融点163〜16
5℃ b.3（RS）−［４−ブロモフエニル）スルホニルアミノ
カルボニル］−フエニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［（４−Br
−φ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ
＝１）。
例58の方法を用いて、例48の手順に依り製造した物質を
例64aの生成物と反応させ、ヘキサン/Et2Ｏから再結晶
による精製後に、表題の生成物が得られた（50％）;HPL
C、ｔR＝5.25＆7.84、ColA、Ｈ2O:CH3CH（77.5:22.
5）、FR＝2.0。
例64aの生成物と反応させ、ヘキサン/Et2Ｏから再結晶
による精製後に、表題の生成物が得られた（50％）;HPL
C、ｔR＝5.25＆7.84、ColA、Ｈ2O:CH3CH（77.5:22.
5）、FR＝2.0。
分析値： Ｃ30Ｈ34BrF3Ｎ4Ｏ7Ｓ・0.75H2O: C,48.36;H,4.80;N,7.52 測定値:C,48.61;H,4.89;N,7.18 例65 ３（RS）−４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）−1,
4−ジオキソブチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH3）2CH−、Ｒ3＝１−ナフチル−Ｓ（Ｏ2）NHC
（Ｏ）（CH2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例58の方法を用いて、例11の手順に依り製造した物質を
１−ナフタレンスルホンアミドと反応させ、フラッシュ
クロマトグラフィー（MeOH:CHCl3（5:95）による精製後
に、表題の生成物が得られた（46％）;HPLC、ｔR＝4.09
＆6.57、ColA、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝2.0。
4−ジオキソブチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH3）2CH−、Ｒ3＝１−ナフチル−Ｓ（Ｏ2）NHC
（Ｏ）（CH2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例58の方法を用いて、例11の手順に依り製造した物質を
１−ナフタレンスルホンアミドと反応させ、フラッシュ
クロマトグラフィー（MeOH:CHCl3（5:95）による精製後
に、表題の生成物が得られた（46％）;HPLC、ｔR＝4.09
＆6.57、ColA、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝2.0。
分析値： Ｃ30Ｈ37Ｎ4Ｏ7Ｓ・0.5H2O: C,54.29;H,5.77;N,8.44 測定値:C,54.33;H,6.01;N,8.09 例66 ３（RS）−［２−４−アミノカルボニルフエノキシ）−
１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2
＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［Ｈ2NC（Ｏ）φOCH2、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.4−アミノカルボニルフエノキシ酢酸メチルエステル ｐ−ヒドロキシベンズアミド（3.43g）、ブロム酢酸メ
チル（2.37ml）及びＫ2CO3（3.45g）をDMF25ml中で12時
間撹拌した。反応混合物を水（150ml）で希釈した；固
体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。エタノールか
らの結晶化後に、白色結晶として表題の化合物3.3g（63
％）が得られた。
１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2
＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［Ｈ2NC（Ｏ）φOCH2、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.4−アミノカルボニルフエノキシ酢酸メチルエステル ｐ−ヒドロキシベンズアミド（3.43g）、ブロム酢酸メ
チル（2.37ml）及びＫ2CO3（3.45g）をDMF25ml中で12時
間撹拌した。反応混合物を水（150ml）で希釈した；固
体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。エタノールか
らの結晶化後に、白色結晶として表題の化合物3.3g（63
％）が得られた。
b.4−アミノカルボニルフエノキシ酢酸 .5N NaOH（30ml）中の例66aの生成物（3.3g）の混合物
を３時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を1NHClで酸性
化した（pH1）。固体を濾過し、空気乾燥して、白色の
粉末として表題の酸3.0g（97％）が得られた；融点255
〜256℃。
を３時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を1NHClで酸性
化した（pH1）。固体を濾過し、空気乾燥して、白色の
粉末として表題の酸3.0g（97％）が得られた；融点255
〜256℃。
c.2（RS）,3（SR）−［２−（４−アミノカルボニルフ
エノキシ）−１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［Ｈ2
NC（Ｏ）］φOCH2、Ｒ4＝、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
エノキシ）−１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［Ｈ2
NC（Ｏ）］φOCH2、Ｒ4＝、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
参考例3aの方法を用いて、例5dの手順に依り製造した物
質を、例66bに依り製造した物質と反応させて表題の化
合物が得られ、収率33％で単離した;TLC、Rf＝0.27＆0.
31、MeOH:CH2ｌ2（1:9）。
質を、例66bに依り製造した物質と反応させて表題の化
合物が得られ、収率33％で単離した;TLC、Rf＝0.27＆0.
31、MeOH:CH2ｌ2（1:9）。
d.3（RS）−［２−（４−アミノカルボニルフエノキ
シ）−１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソエチ
ルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［Ｈ2NC
（Ｏ）］φOCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
シ）−１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソエチ
ルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［Ｈ2NC
（Ｏ）］φOCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
例30cの方法を用いて、例66cの生成物を酸化し、フラッ
シュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（4:96）による
精製後、表題の生成物が得られた（35％）;TLC、Rf＝0.
37、MeOH:CHCl3（1:9）。
シュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（4:96）による
精製後、表題の生成物が得られた（35％）;TLC、Rf＝0.
37、MeOH:CHCl3（1:9）。
分析値： Ｃ25Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ6・1.5H2O: C,52.72;H,6.37;N,9.83 測定値:C,52.78;H,6.03;N,9.65 例67 ３（RS）−（４−ヒドロキシカルボニルフエニル）メト
キシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソフエニル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［HOC（Ｏ）］φCH2、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例11の方法を用いて、例55cの手順に依り製造した物質
を表題の生成物に変換し、分取TLC（MeOH:CHCl3（15:8
5））により収率45％で単離した;HPLC、ｔR＝2.27＆3.0
2、ColA、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝2.0。
キシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソフエニル）］−Ｌ
−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［HOC（Ｏ）］φCH2、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例11の方法を用いて、例55cの手順に依り製造した物質
を表題の生成物に変換し、分取TLC（MeOH:CHCl3（15:8
5））により収率45％で単離した;HPLC、ｔR＝2.27＆3.0
2、ColA、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝2.0。
分析値： Ｃ25Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ7・2H2O: C,51.81;H,6.26;N,7.25 測定値:C,51.75;H,5.63;N,7.15 例68 ３（RS）−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フ
エノキシ］−１−オキソブチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH、Ｒ3＝４−［Ｈ2NC
（Ｏ）CH2］φＯ（CH2）3、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.4−（４−アミノカルボニルフエノキシ）酪酸エチル
エステル ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド（3.8g）、４−ブ
ロム酪酸エチル（3.6ml）及びＫ2CO3（3.45g）の混合物
をDMF（30ml）中で12時間撹拌した。混合物を水（100m
l）で希釈した；固体を濾過し、空気乾燥した。エタノ
ールからの固体の結晶化で、白色結晶として表題の化合
物4g（60％）が得られた；融点144.5〜145.5℃ b.4−（４−アミノカルボニルフエノキシ）酪酸 1N NaOH（20ml）の中の例68aの生成物（3.97g）の混合
物を室温で一夜撹拌した。溶液を濾過し、1N HClで酸性
化した。固体を濾過し、高真空下で乾燥し、白色粉末と
して表題の化合物3g（82％）が得られた；融点162.5〜1
64℃。
エノキシ］−１−オキソブチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH、Ｒ3＝４−［Ｈ2NC
（Ｏ）CH2］φＯ（CH2）3、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.4−（４−アミノカルボニルフエノキシ）酪酸エチル
エステル ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド（3.8g）、４−ブ
ロム酪酸エチル（3.6ml）及びＫ2CO3（3.45g）の混合物
をDMF（30ml）中で12時間撹拌した。混合物を水（100m
l）で希釈した；固体を濾過し、空気乾燥した。エタノ
ールからの固体の結晶化で、白色結晶として表題の化合
物4g（60％）が得られた；融点144.5〜145.5℃ b.4−（４−アミノカルボニルフエノキシ）酪酸 1N NaOH（20ml）の中の例68aの生成物（3.97g）の混合
物を室温で一夜撹拌した。溶液を濾過し、1N HClで酸性
化した。固体を濾過し、高真空下で乾燥し、白色粉末と
して表題の化合物3g（82％）が得られた；融点162.5〜1
64℃。
c.2（RS）,3（SR）−［４−［４−（２−アミノ−２−
オキソエチル）フエノキシ］−１−オキソブチル］−Ｌ
−バリル−Ｎ＝［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、
Ｒ3＝４−［Ｈ2NC（Ｏ）CH2］φＯ（CH2）3、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１）。
オキソエチル）フエノキシ］−１−オキソブチル］−Ｌ
−バリル−Ｎ＝［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、
Ｒ3＝４−［Ｈ2NC（Ｏ）CH2］φＯ（CH2）3、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１）。
参考例3aの方法を用いて、例5dの手順により製造した物
質を例68bの生成物と反応させ、表題の化合物が得ら
れ、収率71％で単離した;TLC、Rf＝0.28＆0.31、MeOH:C
HCl3（1:9）。
質を例68bの生成物と反応させ、表題の化合物が得ら
れ、収率71％で単離した;TLC、Rf＝0.28＆0.31、MeOH:C
HCl3（1:9）。
d.3（RS）−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）
フエノキシ］−１−オキソブチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［Ｈ2NH
（Ｏ）CH2］φＯ（CH2）3、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１）。
フエノキシ］−１−オキソブチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［Ｈ2NH
（Ｏ）CH2］φＯ（CH2）3、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１）。
例30cの方法を用いて、例68cの生成物を酸化し、フラッ
シュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（4:96））によ
る精製後、表題の生成物が得られた（32％）;HPLC、ｔR
＝2.11＆3.01、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:
0.1）、FR＝2.0。
シュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（4:96））によ
る精製後、表題の生成物が得られた（32％）;HPLC、ｔR
＝2.11＆3.01、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:
0.1）、FR＝2.0。
分析値： Ｃ28Ｈ39Ｆ3Ｎ4Ｏ6・5H2O: C,56.65;H,6.79;N,9.43 実測値:C,56.93;H,6.98;N,9.24 例69 ３（RS）−Ｅ−［３−（４−ヒドロキシカルボニルフエ
ニル）−１−オキソプロプ−２−エニル］−Ｌ−バリル
−Ｎ＝［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｅ−４−
［HOC（Ｏ）］φCH＝CH−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例11の方法を用い例56dの手順に依り製造した物質を表
題の生成物に収率88％で変換した;HPLC、ｔR＝2.6＆3.
4、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）、FR＝
1.5 分析値： Ｃ26Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ6・0.35H2O: C,57.21;H,6.03;N,7.96 測定値:C,57.40;H,6.40;N,7.38 例70 ３（RS）−［２−（４−エトキシカルボニルフエノキ
シ）１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］
φOCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.4−［２−オキソ−２−（フエニルメトキシ）エトキ
シ］安息香酸エチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル（4.98g）、ブロム酢酸
ベンジル（4.75ml）及びＫ2CO3（4.14g）の混合物をDMF
30ml中で15時間撹拌した。反応混合物を水（200ml）で
希釈し、エーテル：ヘキサン1:1混合物で抽出した。合
一した有機抽出物を洗浄し（水、塩水）、乾燥し（Na2S
O4）、濾過し、蒸発して、粘性の油状物として表題の化
合物9.3g（99％）が残留下;TLC、Rf＝0.71、Et2O:ヘキ
サン1:1。
ニル）−１−オキソプロプ−２−エニル］−Ｌ−バリル
−Ｎ＝［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｅ−４−
［HOC（Ｏ）］φCH＝CH−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例11の方法を用い例56dの手順に依り製造した物質を表
題の生成物に収率88％で変換した;HPLC、ｔR＝2.6＆3.
4、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）、FR＝
1.5 分析値： Ｃ26Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ6・0.35H2O: C,57.21;H,6.03;N,7.96 測定値:C,57.40;H,6.40;N,7.38 例70 ３（RS）−［２−（４−エトキシカルボニルフエノキ
シ）１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］
φOCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.4−［２−オキソ−２−（フエニルメトキシ）エトキ
シ］安息香酸エチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル（4.98g）、ブロム酢酸
ベンジル（4.75ml）及びＫ2CO3（4.14g）の混合物をDMF
30ml中で15時間撹拌した。反応混合物を水（200ml）で
希釈し、エーテル：ヘキサン1:1混合物で抽出した。合
一した有機抽出物を洗浄し（水、塩水）、乾燥し（Na2S
O4）、濾過し、蒸発して、粘性の油状物として表題の化
合物9.3g（99％）が残留下;TLC、Rf＝0.71、Et2O:ヘキ
サン1:1。
b.4−（２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ）安息香
エチル EtOH（50ml）中の例90aの生成物（2.0g）の溶液を、10
％Pd/C（200mg）を用いて、170000パスカル（10psi）で
水素添加した。20分間後に反応は完了し、反応混合物を
セライト（Celite ）のパッドを通して濾過し、真空下
で濃縮した。残渣をメチル第三−ブチルエーテル／ヘキ
サンから結晶化させ、微細な白色針状結晶として表題の
化合物900mg（63％）が得られた；融点129〜120℃。
エチル EtOH（50ml）中の例90aの生成物（2.0g）の溶液を、10
％Pd/C（200mg）を用いて、170000パスカル（10psi）で
水素添加した。20分間後に反応は完了し、反応混合物を
セライト（Celite ）のパッドを通して濾過し、真空下
で濃縮した。残渣をメチル第三−ブチルエーテル／ヘキ
サンから結晶化させ、微細な白色針状結晶として表題の
化合物900mg（63％）が得られた；融点129〜120℃。
c.2（RS）,3（SR）−［２−（４−エトキシカルボニル
フエノキシ）−１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH2
OC（Ｏ）］φ−OCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
フエノキシ）−１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH2
OC（Ｏ）］φ−OCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
参考例3aの方法を用いて、例5dの手順により製造した物
質を、例70bの生成物と反応させ、表題の化合物が得ら
れ、収率92％で単離した;TLC、Rf＝0.47＆0.53、MeOH:C
H2Cl2（1:9）。
質を、例70bの生成物と反応させ、表題の化合物が得ら
れ、収率92％で単離した;TLC、Rf＝0.47＆0.53、MeOH:C
H2Cl2（1:9）。
d.3（RS）−［２−（４−エトキシカルボニルフエノキ
シ）−１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］
φOCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
シ）−１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］
φOCH2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
例30cの方法を用いて、例70cの生成物を酸化し、フラッ
シュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（2:98））によ
る精製後に、表題の生成物が得られた（41％）;TLC、Rf
＝0.37、MeOH:CHCl3（1:9）。
シュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（2:98））によ
る精製後に、表題の生成物が得られた（41％）;TLC、Rf
＝0.37、MeOH:CHCl3（1:9）。
分析値： Ｃ27Ｈ36Ｆ3Ｏ7： C,56.74;H,6.35;N,7.35 測定値:C,56.40;H,6.50;N,7.12 例71 ３（RS）−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル−
１−オキソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,
1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝（CH3）2CH、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ
（CH2）2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.4−エトキシカルボニルベンゼンプロピオン酸EtOH（1
20ml）中の４−カルブエトキシ桂皮酸（4.9g）の溶液
を、５％Rh/C（485mg）上で大気圧で21時間水素添加し
た。溶液を濾過し、ストリッピングする。残渣をシクロ
ヘキサンから結晶化させ、白色結晶として表題の化合物
2.23g（46％）が得られる；融点108.5〜110.5℃。
１−オキソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,
1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH
3、Ｒ2＝（CH3）2CH、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC（Ｏ）］φ
（CH2）2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.4−エトキシカルボニルベンゼンプロピオン酸EtOH（1
20ml）中の４−カルブエトキシ桂皮酸（4.9g）の溶液
を、５％Rh/C（485mg）上で大気圧で21時間水素添加し
た。溶液を濾過し、ストリッピングする。残渣をシクロ
ヘキサンから結晶化させ、白色結晶として表題の化合物
2.23g（46％）が得られる；融点108.5〜110.5℃。
b.2（RS）,3（SR）−［３−（４−エトキシカルボニル
フエニル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロピルアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3
CH2OC（Ｏ）］φ−（CH2）2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１）。
フエニル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロピルアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3
CH2OC（Ｏ）］φ−（CH2）2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝
１）。
参考例53aの方法を用いて、例5dの手順により製造した
物質を、例71aの生成物と反応させ、表題の化合物を製
造し、フラッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl
2（4:96））による精製後、収率83％で単離した;TLC、R
f＝0.33＆0.38、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
物質を、例71aの生成物と反応させ、表題の化合物を製
造し、フラッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl
2（4:96））による精製後、収率83％で単離した;TLC、R
f＝0.33＆0.38、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
c.3（RS）−［３−（４−エトキシカルボニルフエニ
ル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC
（Ｏ）］φ（CH2）2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
ル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［CH3CH2OC
（Ｏ）］φ（CH2）2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
例5dの方法を用いて、例71bの生成物を酸化し、表題の
生成物が得られた（97％）。
生成物が得られた（97％）。
分析値： Ｃ28Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ6・0.65H2O: C,57.85;H,6.81;N,7.23 測定値:C,57.89;H,6.83;N,6.98 例72 ３（RS）−４−ヒドロキシベンゾイル−Ｌ−バリル−ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−（OH）
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−４−ヒドロキシベンゾイル−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3
＝４−（OH）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−（OH）
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） a.2（RS）,3（SR）−４−ヒドロキシベンゾイル−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3
＝４−（OH）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
例53bの方法を用いて、例5dの手順により製造した物質
を、４−ヒドロキシ安息香酸と反応させ、表題の化合物
が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:Et2
Ｏ（15:85））による精製後に、65％で単離した;TLC、R
f＝0.43、EtOAc:Et2Ｏ（15:85）。
を、４−ヒドロキシ安息香酸と反応させ、表題の化合物
が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:Et2
Ｏ（15:85））による精製後に、65％で単離した;TLC、R
f＝0.43、EtOAc:Et2Ｏ（15:85）。
分析値： Ｃ23Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5・0.6H2O: C,55.43;H,6.71;N,8.43 測定値:C,55.76;H,6.62;N,8.03 b.3（RS）−４−ヒドロキシベンゾイル−Ｌ−バリル−
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1
＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−（HO）
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1
＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−（HO）
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１）。
例72aの生成物を次の変更した後処理を伴なう参考例4c
の方法により酸化した：粗製残渣をMeOH中に溶解し、Ｋ
2CO3水（5ml）と共に室温で16時間撹拌した。混合物を
真空下で部分的に濃縮した後に、濃HClで酸性化し、EtO
Acで抽出した。EtOAc溶液を洗浄し（塩水）、乾燥し（N
a2SO4）、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（EtOAc:Et2Ｏ（1:9））により精製して、表
題の化合物が収率38％で得られた;HPCL、ｔR＝3.54＆4.
92、ColA、CH3CN:H2Ｏ（35:65）、FR＝2.0。
の方法により酸化した：粗製残渣をMeOH中に溶解し、Ｋ
2CO3水（5ml）と共に室温で16時間撹拌した。混合物を
真空下で部分的に濃縮した後に、濃HClで酸性化し、EtO
Acで抽出した。EtOAc溶液を洗浄し（塩水）、乾燥し（N
a2SO4）、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（EtOAc:Et2Ｏ（1:9））により精製して、表
題の化合物が収率38％で得られた;HPCL、ｔR＝3.54＆4.
92、ColA、CH3CN:H2Ｏ（35:65）、FR＝2.0。
分析値： Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5・1.2H2O: C,54.47;H,6.44;N,6.29 測定値:C,54.83;H,6.49;N,7.89 例73 ３（RS）−［４−［（４−クロロフエニル）スルホニル
アミノカルボニル］フエニルカルボニル］−Ｌ−バリル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH、Ｒ3＝４−［（４
−Clφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） 例46bの方法を用いて、例48の手順により製造した物質
を４−クロロベンゼンスルホンアミドと反応させ、フラ
ッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（3:97））に
よる精製後に、表題の化合物が得られた（66％）;HPL
C、ｔR＝4.26＆6.07、ColA、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:3
5:15:0.1）。
アミノカルボニル］フエニルカルボニル］−Ｌ−バリル
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH、Ｒ3＝４−［（４
−Clφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） 例46bの方法を用いて、例48の手順により製造した物質
を４−クロロベンゼンスルホンアミドと反応させ、フラ
ッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（3:97））に
よる精製後に、表題の化合物が得られた（66％）;HPL
C、ｔR＝4.26＆6.07、ColA、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:3
5:15:0.1）。
分析値： Ｃ30Ｈ34ClF3Ｎ4Ｏ7Ｓ・0.9H2O: C,51.23;H,5.13;N,7.60 測定値:C,51.23;H,5.11;N,7.96 例74 ３（RS）−［３−（４−ヒドロキシカルボニルフエニ
ル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ2＝４−［HOC（Ｏ）］φ
（CH2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例11の方法を用いて、例71cの手順に依り製造した物質
を表題の生成物に収率81％で変換した;HPLC、ｔR＝2.6
＆3.4、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）。
ル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ2＝４−［HOC（Ｏ）］φ
（CH2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例11の方法を用いて、例71cの手順に依り製造した物質
を表題の生成物に収率81％で変換した;HPLC、ｔR＝2.6
＆3.4、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）。
分析値： Ｃ26Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ6： C,57.66;H,6.33;N,7.76 測定値C,56.98;H,6.49;N,7.35 例75 ３（RS）−［３−［４−クロロフエニル）スルホニルア
ミノカルボニル］−フエニル］−１−オキソプロピル］
−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ
3＝４−［（４−Clφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ−（C
H2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例46bの方法を用いて、例74の手順に依り製造した物質
を４−クロロベンゼンスルホンアミドと反応させ、フラ
ッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（5:95））に
よる精製後に、表題の生成物が得られた（90％）;HPL
C、ｔR＝3.96＆5.73、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:1
5:0.1）、FR＝3.0 分析値： Ｃ32Ｈ38ClF3Ｎ4Ｏ7Ｓ・1.7H2O: C,51.53;H,5.59;N,7.51 測定値:C,51.72;H,5.40;N,7.24 例76 ３（RS）−Ｅ−［３−［（４−クロロフエニル）スルホ
ニルアミノカルボニル］−フエニル］−１−オキソプロ
プ−２−エニル］−Ｌ−バリル−Ｎ＝［３−（1,1,1−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｅ−［４−［（４−Clφ）Ｓ−
（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ−CH＝CH−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１） 例46bの方法を用いて、例69の手順に依り製造した物質
を、４−クロロベンゼンスルホンアミドと反応させ、フ
ラッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（5:95））
による精製後に、表題の生成物が得られた（97％）;HPL
C、ｔR＝4.73＆6.68、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:3
5:15:0.1）、FR＝3.0。
ミノカルボニル］−フエニル］−１−オキソプロピル］
−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ
3＝４−［（４−Clφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ−（C
H2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例46bの方法を用いて、例74の手順に依り製造した物質
を４−クロロベンゼンスルホンアミドと反応させ、フラ
ッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（5:95））に
よる精製後に、表題の生成物が得られた（90％）;HPL
C、ｔR＝3.96＆5.73、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:1
5:0.1）、FR＝3.0 分析値： Ｃ32Ｈ38ClF3Ｎ4Ｏ7Ｓ・1.7H2O: C,51.53;H,5.59;N,7.51 測定値:C,51.72;H,5.40;N,7.24 例76 ３（RS）−Ｅ−［３−［（４−クロロフエニル）スルホ
ニルアミノカルボニル］−フエニル］−１−オキソプロ
プ−２−エニル］−Ｌ−バリル−Ｎ＝［３−（1,1,1−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝
（CH3）2CH−、Ｒ3＝Ｅ−［４−［（４−Clφ）Ｓ−
（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ−CH＝CH−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、
ｎ＝１） 例46bの方法を用いて、例69の手順に依り製造した物質
を、４−クロロベンゼンスルホンアミドと反応させ、フ
ラッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2Cl2（5:95））
による精製後に、表題の生成物が得られた（97％）;HPL
C、ｔR＝4.73＆6.68、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:3
5:15:0.1）、FR＝3.0。
分析値 Ｃ32Ｈ36ClF3Ｎ4Ｏ7Ｓ・1.7H2Ｏ C,51.67;H,5.33;N,7.53 測定値:C,51.72;H,5.40;N,7.24 例77 ３（RS）−［１−［４−［［（４−ブロモフエニル）ス
ルホニル］［フエニルメチル］アミノカルボニル］フエ
ニル］−１−オキソメチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［（４−Brφ）Ｓ
（Ｏ2）Ｎ（CH2φ）Ｃ（Ｏ）］φ−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） a.4−ブロモ−Ｎ−（フエニルメチル）ベンゼンスルホ
ンアミド ４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（14.05g、55ミ
リモル）をベンジルアミン（5.36g、50ミリモル）及び
ピリジン（400ml）の撹拌溶液に窒素ガス下室温で加え
た。得られる反応混合物を１時間撹拌した；次いで氷／
水（800ml）上に注入して黄色沈殿が生成し、これを濾
過し、EtOH/水から再結晶し、帯灰白色の針状結晶とし
て表題の化合物9.44g（53％）が得られた；融点116〜11
7℃。
ルホニル］［フエニルメチル］アミノカルボニル］フエ
ニル］−１−オキソメチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［（４−Brφ）Ｓ
（Ｏ2）Ｎ（CH2φ）Ｃ（Ｏ）］φ−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） a.4−ブロモ−Ｎ−（フエニルメチル）ベンゼンスルホ
ンアミド ４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（14.05g、55ミ
リモル）をベンジルアミン（5.36g、50ミリモル）及び
ピリジン（400ml）の撹拌溶液に窒素ガス下室温で加え
た。得られる反応混合物を１時間撹拌した；次いで氷／
水（800ml）上に注入して黄色沈殿が生成し、これを濾
過し、EtOH/水から再結晶し、帯灰白色の針状結晶とし
て表題の化合物9.44g（53％）が得られた；融点116〜11
7℃。
分析値： Ｃ13Ｈ12BrNO2S: C,47.87;H,3.71;N,4.29 測定値:C,48.02;H,3.78;N,4.25 b.4−［［（４−ブロモフエニル）スルホニル］−［フ
エニルメチル］アミノカルボニル］安息香酸1,1−ジメ
チルエチル DMAP（1.81g、14.84ミリモル）を例77aの生成物（4.4
g、13.49ミリモル）及びCH2Cl2（150ml）の撹拌溶液に
室温で加えた。得られた溶液に、WSCDl（2.84g、14.84
ミリモル）及びテレフタール酸モノｔ−ブチルエステル
（3.0g、13.49ミリモルを順次に加えた。反応混合物を
室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮して残渣を残し、これ
をEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を洗浄し（20％クエン
酸水溶液、塩水、水）、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真
空下で濃縮して油状残渣が残った。この残渣を熱EtOH中
に溶かし、冷却させた。生成した白色結晶を濾過し、冷
EtOHで洗浄し、高真空下で乾燥して、白色結晶として表
題の化合物5.72g（80％）が得られた；融点120〜122
℃。
エニルメチル］アミノカルボニル］安息香酸1,1−ジメ
チルエチル DMAP（1.81g、14.84ミリモル）を例77aの生成物（4.4
g、13.49ミリモル）及びCH2Cl2（150ml）の撹拌溶液に
室温で加えた。得られた溶液に、WSCDl（2.84g、14.84
ミリモル）及びテレフタール酸モノｔ−ブチルエステル
（3.0g、13.49ミリモルを順次に加えた。反応混合物を
室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮して残渣を残し、これ
をEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を洗浄し（20％クエン
酸水溶液、塩水、水）、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真
空下で濃縮して油状残渣が残った。この残渣を熱EtOH中
に溶かし、冷却させた。生成した白色結晶を濾過し、冷
EtOHで洗浄し、高真空下で乾燥して、白色結晶として表
題の化合物5.72g（80％）が得られた；融点120〜122
℃。
分析値 Ｃ25Ｈ24BrNO5S: C,56.61;H,4.56;N,2.64 測定値:C56.84;H,4.68;N,2,60 c.4−［［（４−ブロモフエニル）スルホニル］［フエ
ニルメチル］アミノカルボニル］安息香酸 例77bの生成物（5.30g、10ミリモル）をTFA（50ml）に
０℃で加え、添加して直ちに溶かした。約10分間後に白
色沈殿が生成した；混合物を濾過する前に、撹拌を1/2
時間続けた。集めた固体を水で洗浄し、熱無水EtOHから
再結晶させて、白色粉末として表題の化合物4.0g（84
％）が得られた；融点193〜194℃。
ニルメチル］アミノカルボニル］安息香酸 例77bの生成物（5.30g、10ミリモル）をTFA（50ml）に
０℃で加え、添加して直ちに溶かした。約10分間後に白
色沈殿が生成した；混合物を濾過する前に、撹拌を1/2
時間続けた。集めた固体を水で洗浄し、熱無水EtOHから
再結晶させて、白色粉末として表題の化合物4.0g（84
％）が得られた；融点193〜194℃。
d.2（RS）,3（SR）［１−［［（４−ブロモフエニル）
スルホニル］−［フエニルメチル］アミノカルボニル］
フエニル］−１−オキソメチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝４−
［［［（４−Brφ）Ｓ（Ｏ）2）］−［φCH2］NCO］
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１。
スルホニル］−［フエニルメチル］アミノカルボニル］
フエニル］−１−オキソメチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIb、Ｒ
1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝４−
［［［（４−Brφ）Ｓ（Ｏ）2）］−［φCH2］NCO］
φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１。
WSCDl（0.44g、2.3ミリモル）を、例77cの生成物（1.0
ミリモル）、例5dに依り製造した物質（0.85g、2.3ミリ
モル）、HOBT（0.28g、2.1ミリモル）及び無水THFの撹
拌溶液に窒素ガス下０℃で加えた。得られる反応混合物
を０℃で15分間撹拌した；次いでこれを室温に暖め、４
時間撹拌した。THFを真空下で除去し、帯褐色残渣が残
留し、これをEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を洗浄し
（1N HCl、飽和NaHCO3、塩水）、乾燥し（MgSO4）、濾
過し、真空下で濃縮して残渣（1.6g）で残留した。この
残渣の一部分（1.27g）をメチルｔ−ブチルエーテル／
ヘキサンから再結晶して、白色粉末として表題の化合物
0.64g（総合的収率49％）が得られた;TLC、Rf＝0.59＆
0.64、CHCl3:CH3OH（95:5）;HPLC、ｔR＝14.34＆15.2
6、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）,FR＝3.
0 e.3（RS）−［４−［［（４−ブロモフエニル）スルホ
ニル］［フエニルメチル］アミノカルボニル］フエニ
ル］−１−オキソメチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［［（４−Brφ）
Ｓ（Ｏ2）］Ｎ（CH2φ）Ｃ（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１）。
ミリモル）、例5dに依り製造した物質（0.85g、2.3ミリ
モル）、HOBT（0.28g、2.1ミリモル）及び無水THFの撹
拌溶液に窒素ガス下０℃で加えた。得られる反応混合物
を０℃で15分間撹拌した；次いでこれを室温に暖め、４
時間撹拌した。THFを真空下で除去し、帯褐色残渣が残
留し、これをEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を洗浄し
（1N HCl、飽和NaHCO3、塩水）、乾燥し（MgSO4）、濾
過し、真空下で濃縮して残渣（1.6g）で残留した。この
残渣の一部分（1.27g）をメチルｔ−ブチルエーテル／
ヘキサンから再結晶して、白色粉末として表題の化合物
0.64g（総合的収率49％）が得られた;TLC、Rf＝0.59＆
0.64、CHCl3:CH3OH（95:5）;HPLC、ｔR＝14.34＆15.2
6、ColB、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）,FR＝3.
0 e.3（RS）−［４−［［（４−ブロモフエニル）スルホ
ニル］［フエニルメチル］アミノカルボニル］フエニ
ル］−１−オキソメチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［［（４−Brφ）
Ｓ（Ｏ2）］Ｎ（CH2φ）Ｃ（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１）。
CH2Cl2（2ml（2ml）中の例77dの生成物（300mg、0.364
ミリモル）の溶液を、デス−マーチン（Dess-Martin）
ペルイオジナン（periodinane）（1.54g、3.63ミリモ
ル）及び無水CH2Cl2（10ml）の撹拌混合物に窒素ガス下
室温で加えた。得られる混合物に、TFA（0.41g、3.63ミ
リモル）を加えた；そこで混合物は直ちに澄明になっ
た；次いで、10分間後に、濁った。
ミリモル）の溶液を、デス−マーチン（Dess-Martin）
ペルイオジナン（periodinane）（1.54g、3.63ミリモ
ル）及び無水CH2Cl2（10ml）の撹拌混合物に窒素ガス下
室温で加えた。得られる混合物に、TFA（0.41g、3.63ミ
リモル）を加えた；そこで混合物は直ちに澄明になっ
た；次いで、10分間後に、濁った。
EtOAc（50ml）を加える前に撹拌を一夜続け、得られた
混合物を、Na2Ｓ2Ｏ34gを含有する飽和NaHCO3水溶液（1
00ml）に注入した。２相混合物を激しく10分間撹拌し
た。有機相を分離し、洗浄し（飽和NaHCO3（100ml）、
塩水（100ml））、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空下濃
縮し、高真空下で乾燥して、白色粉末として表題の化合
物0.24g（80％）が得られた;TLC、Rf＝0.62＆0.75、CHC
l3:MeOH:（95:5）;HPLC、ｔR＝14.88＆21.56、ColB、Ｈ
2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）、FR＝3.0。
混合物を、Na2Ｓ2Ｏ34gを含有する飽和NaHCO3水溶液（1
00ml）に注入した。２相混合物を激しく10分間撹拌し
た。有機相を分離し、洗浄し（飽和NaHCO3（100ml）、
塩水（100ml））、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空下濃
縮し、高真空下で乾燥して、白色粉末として表題の化合
物0.24g（80％）が得られた;TLC、Rf＝0.62＆0.75、CHC
l3:MeOH:（95:5）;HPLC、ｔR＝14.88＆21.56、ColB、Ｈ
2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）、FR＝3.0。
分析値 Ｃ37Ｈ04BrF3Ｎ4Ｏ7Ｓ・0.25H2O: C,53.78;H,4.94;N,6.78 測定値:C,53.84;H,4.98,n,6.45 例78 3R（又はＳ）−（トリシクロ［３・３・１・１3,7］デ
シ−１−イル）スルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝１−アダマンチル、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） 例60cに記載したフラッシュクロマトグラフィーから表
題の化合物がもう一方の本質的に純粋な異性体として得
られた（84％）;HPLC、ｔR＝3.89、ColA、Ｈ2O:CH3CN
（45:55）、FR＝2.0 分析値： Ｃ26Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ・0.5H2O: C,54.57;H,7.22;N,7.34 測定値:C,54.52;H,7.15;N,7.33 例79 3S（又はＲ）−［４−（フェニルスルホニルアミノカル
ボニル）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［φＳ
（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例27の２つのジアステレオマーは、溶離剤としてMeOH:H
2Ｏ（50:50）を用いて、リヒロプレプ（Lichroprep ）
RP−８カラム（メルク社（Merck）、サイズB40-63μ
ｍ）上でMPLCにより分割された。集められた溶離分はHP
LCにより分析され、適当な溶離分は合一され、凍結乾燥
され、表題の生成物が得られた;HPLC、ｔR＝4.5、Col
B、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）、FR＝2.0。
シ−１−イル）スルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）
CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝１−アダマンチル、Ｒ4
＝Ｈ、Ａ＝Ｓ（Ｏ2）、ｎ＝１） 例60cに記載したフラッシュクロマトグラフィーから表
題の化合物がもう一方の本質的に純粋な異性体として得
られた（84％）;HPLC、ｔR＝3.89、ColA、Ｈ2O:CH3CN
（45:55）、FR＝2.0 分析値： Ｃ26Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ・0.5H2O: C,54.57;H,7.22;N,7.34 測定値:C,54.52;H,7.15;N,7.33 例79 3S（又はＲ）−［４−（フェニルスルホニルアミノカル
ボニル）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝C
H（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４−［φＳ
（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ＝１） 例27の２つのジアステレオマーは、溶離剤としてMeOH:H
2Ｏ（50:50）を用いて、リヒロプレプ（Lichroprep ）
RP−８カラム（メルク社（Merck）、サイズB40-63μ
ｍ）上でMPLCにより分割された。集められた溶離分はHP
LCにより分析され、適当な溶離分は合一され、凍結乾燥
され、表題の生成物が得られた;HPLC、ｔR＝4.5、Col
B、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）、FR＝2.0。
例80 3S（又はＲ）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルグリシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φ、Ｒ3＝φCH
2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例61aの方法により製造した生成
物を酸化し、フラッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2
Cl2（1.5:98.5））による精製後に、表題の生成物が１
つの本質的に純粋な異性体として得られた（80％）;TL
C、Ｒf＝0.26、ペンタン:MeOH:Et2Ｏ（25:1:99）。
ニルグリシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φ、Ｒ3＝φCH
2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例30cの方法を用いて、例61aの方法により製造した生成
物を酸化し、フラッシュクロマトグラフィー（MeOH:CH2
Cl2（1.5:98.5））による精製後に、表題の生成物が１
つの本質的に純粋な異性体として得られた（80％）;TL
C、Ｒf＝0.26、ペンタン:MeOH:Et2Ｏ（25:1:99）。
分析値： Ｃ27Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5： C,60.78;H,5.67;N,7.88 測定値:C,60.64;H,5.85;N,7.96 例81 3R（又はＳ）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルグリシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φ、Ｒ3＝φCH
2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例88に記載したフラッシュクロマトグラフィーから表題
の生成物がもう１つの本質的に純粋な異性体として得ら
れた（83％）;TLC、Ｒf＝0.30、ペンタン:MeOH:Et2Ｏ
（25:1:99）。
ニルグリシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝φ、Ｒ3＝φCH
2−、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例88に記載したフラッシュクロマトグラフィーから表題
の生成物がもう１つの本質的に純粋な異性体として得ら
れた（83％）;TLC、Ｒf＝0.30、ペンタン:MeOH:Et2Ｏ
（25:1:99）。
分析値： Ｃ27Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5： C,60.78;H,5.67;N,7.88 測定値:C,59.43;H,5.65;N,7.48 例82 3R（又はＳ）−［４−［（４−ブロムフェニル）スルホ
ニルアミノカルボニル）−フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソ−ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3
＝４−［４−（Brφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例64bの生成物（0.5g、0.7ミリモル）を溶離剤としてMe
OH:H2Ｏ（60:40）を用いるリヒロプレプ（LiChropre
p ）RP−８カラム（メルクMerck、寸法B40-63μｍ）上
でMPLCによりクロマトグラフィーにかけた。集めた溶離
物をHPLCにより測定し、合一し、凍結乾燥して２つの生
成物が得られた。表題の生成物（0.147g）は本質的に純
粋な異性体として得られた;HPLC、ｔR＝12.38、Col B、
Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）、FR＝3.0。
ニルアミノカルボニル）−フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソ−ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3
＝４−［４−（Brφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝
Ｈ、Ａ＝CO、ｎ＝１） 例64bの生成物（0.5g、0.7ミリモル）を溶離剤としてMe
OH:H2Ｏ（60:40）を用いるリヒロプレプ（LiChropre
p ）RP−８カラム（メルクMerck、寸法B40-63μｍ）上
でMPLCによりクロマトグラフィーにかけた。集めた溶離
物をHPLCにより測定し、合一し、凍結乾燥して２つの生
成物が得られた。表題の生成物（0.147g）は本質的に純
粋な異性体として得られた;HPLC、ｔR＝12.38、Col B、
Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）、FR＝3.0。
例83 3S（又はＲ）−［４−［（４−ブロモフェニル）スルホ
ニルアミノカルボニル）−フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４
−［４−（Brφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１） 例82で記載した分割で得られるもう１つの生成物は表題
の生成物（0.065g）であり、本質的に純粋な異性体とし
て得られた;HPLC、ｔR＝8.44、Col B、Ｈ2O:CH3CN:THF:
TFA（55:35:15:0.1）、FR＝3.0。
ニルアミノカルボニル）−フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４
−［４−（Brφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１） 例82で記載した分割で得られるもう１つの生成物は表題
の生成物（0.065g）であり、本質的に純粋な異性体とし
て得られた;HPLC、ｔR＝8.44、Col B、Ｈ2O:CH3CN:THF:
TFA（55:35:15:0.1）、FR＝3.0。
例84 3S（又はＲ）−［４−［（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノカルボニル）−フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４
−［４−（Clφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１） 例73で記載したように製造した物質の一部分（544.8m
g）をＨ2O:CH3CN:THF（2.2ml:3.3ml:0.5ml）中に溶解
し、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:32.5:12.5:0.1）を用いる
ローバー（Lobar ）サイズＢリヒロプレプ（LiChropre
p ）RP−８カラム上でMPLCにより分割した。HPLCによ
る分析後、適当な溶離分を合一し、真空下で濃縮し、か
つ高真空下で43℃で乾燥して表題の化合物（255mg）が
白色無定形固体として得られた;HPLC、ｔR＝5.76、Col
B、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:32.5:12.5:0.1）、FR＝3.
0。
ニルアミノカルボニル）−フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４
−［４−（Clφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１） 例73で記載したように製造した物質の一部分（544.8m
g）をＨ2O:CH3CN:THF（2.2ml:3.3ml:0.5ml）中に溶解
し、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:32.5:12.5:0.1）を用いる
ローバー（Lobar ）サイズＢリヒロプレプ（LiChropre
p ）RP−８カラム上でMPLCにより分割した。HPLCによ
る分析後、適当な溶離分を合一し、真空下で濃縮し、か
つ高真空下で43℃で乾燥して表題の化合物（255mg）が
白色無定形固体として得られた;HPLC、ｔR＝5.76、Col
B、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:32.5:12.5:0.1）、FR＝3.
0。
分析値： Ｃ30Ｈ34ClF3Ｎ4Ｏ7S.1.3H2O: C,50.71;H,5.19;N,7.89 測定値:C,50.88;H,4.87,N,7.70 例85 3R（又はＳ）−［４−［（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノカルボニル）−フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４
−［４−（Clφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１） 例73で記載したように製造した物質の一部分（573.8m
g）をＨ2O:THF（2ml:3ml）中に溶かし、ローバー（Loba
r ）サイズＢリヒロプレプ（LiChroprep ）RP−８カ
ラム上で溶離剤としてTHF:H2O:TFA（41:59:0.1）を用い
てMPLCにより分割した.HPLCによる分析後、適当な溶離
分を合一し、凍結乾燥して表題の化合物（51.8mg）が本
質的に純粋な異性体として得られた（HPLCにより99:
1）;HPLC、ｔR＝8.8、Col B、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:
32.5:12.5:0.1）、FR＝3.0。
ニルアミノカルボニル）−フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝（CH3）2CH−、Ｒ3＝４
−［４−（Clφ）Ｓ（Ｏ2）NHC（Ｏ）］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１） 例73で記載したように製造した物質の一部分（573.8m
g）をＨ2O:THF（2ml:3ml）中に溶かし、ローバー（Loba
r ）サイズＢリヒロプレプ（LiChroprep ）RP−８カ
ラム上で溶離剤としてTHF:H2O:TFA（41:59:0.1）を用い
てMPLCにより分割した.HPLCによる分析後、適当な溶離
分を合一し、凍結乾燥して表題の化合物（51.8mg）が本
質的に純粋な異性体として得られた（HPLCにより99:
1）;HPLC、ｔR＝8.8、Col B、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:
32.5:12.5:0.1）、FR＝3.0。
例86 3S（又はＲ）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝φCH2、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例８の方法に依り製造した物質の若干量（10g、0.02モ
ル）を、フラッシュクロマトグラフィー（珪酸ゲル1k
g、Et2O:ヘキサン（80:20））により、その個々の本質
的な光学的に純粋な異性体に分割した。適当な溶離分を
合せて、表題の化合物が本質的に純粋な異性体として得
られた（3.17g）;HPLC、ｔR＝5.65、Col A、Ｈ2O:CH3CN
（55:45）、Ｒ＝2.0。
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝φCH2、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例８の方法に依り製造した物質の若干量（10g、0.02モ
ル）を、フラッシュクロマトグラフィー（珪酸ゲル1k
g、Et2O:ヘキサン（80:20））により、その個々の本質
的な光学的に純粋な異性体に分割した。適当な溶離分を
合せて、表題の化合物が本質的に純粋な異性体として得
られた（3.17g）;HPLC、ｔR＝5.65、Col A、Ｈ2O:CH3CN
（55:45）、Ｒ＝2.0。
分析値： Ｃ24Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5・Ｈ2O: C,55.47;H,6.46;N,8.08 測定値:C,55.50;H,6.77;N,7.99 例87 3R（又はＳ）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝φCH2、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例86に記載した分割から、適当な溶離分を合せて表題の
化合物（3.67g）がもう１つの本質的に純粋な異性体と
して得られた。
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝φCH2、
Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝OCO、ｎ＝１） 例86に記載した分割から、適当な溶離分を合せて表題の
化合物（3.67g）がもう１つの本質的に純粋な異性体と
して得られた。
分析値： Ｃ24Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5： C,57.71;H,6.46;N,8.41 測定値:C,57.61;H,6.34;N,7.96 例88 3S（又はＲ）−［（４−カルボキシフェニル）アミノカ
ルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH
3）CH3、Ｒ3＝４−（HOOC）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ
＝１） 例13で記載したように製造した精製物の一部分（500m
g）を、溶離剤としてMeOH:H2Ｏ（1:1）を用いて、ロー
バー（Lobar ）サイズＢリヒロプレプ（LiChropre
p ）RP−８カラム上でMPLCにより分割した。HPLCによ
る分析後、適当な溶離分を合一して、表題の化合物（15
0mg）が本質的に純粋な異性体として得られた;HPLC、ｔ
R＝6.58、Col A、CH3CN:H2Ｏ（25:75）、FR＝2.0。
ルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH
3）CH3、Ｒ3＝４−（HOOC）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ
＝１） 例13で記載したように製造した精製物の一部分（500m
g）を、溶離剤としてMeOH:H2Ｏ（1:1）を用いて、ロー
バー（Lobar ）サイズＢリヒロプレプ（LiChropre
p ）RP−８カラム上でMPLCにより分割した。HPLCによ
る分析後、適当な溶離分を合一して、表題の化合物（15
0mg）が本質的に純粋な異性体として得られた;HPLC、ｔ
R＝6.58、Col A、CH3CN:H2Ｏ（25:75）、FR＝2.0。
例89 3R（又はＳ）−［（４−カルボキシフェニル）アミノカ
ルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH
3）CH3、Ｒ3＝４−（HOOC）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ
＝１） 例88に記載した分割から適当な溶離分の合一により、表
題の化合物が高富化異性体として（220mg）、例119に記
載した異性体を共に90.4:9.5の割合で得られた;HPLC、
ｔR＝11.09、Col A、CH3CN:H2Ｏ（25:75）、FR＝2.0。
ルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド（式Ib、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH
3）CH3、Ｒ3＝４−（HOOC）φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝NHCO、ｎ
＝１） 例88に記載した分割から適当な溶離分の合一により、表
題の化合物が高富化異性体として（220mg）、例119に記
載した異性体を共に90.4:9.5の割合で得られた;HPLC、
ｔR＝11.09、Col A、CH3CN:H2Ｏ（25:75）、FR＝2.0。
例90 ３（RS）−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノカルボニル）］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝４−
［（４−（Clφ）Ｓ（Ｏ2）NHCO］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） 例5dの方法を用いて製造した物質を表題の化合物に変換
するための有利な方法は次の様である： a.4−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル］安息香酸1,1−ジメチルエチル 5l入り三頸丸底フラスコに機械的撹拌器を備えつけ、窒
素ガスを導入した。CH2Cl2（2l）を反応フラスコ中に装
入し、テレフタル酸モノ−ｔ−ブチルエステル（127.5
g、0.574ミリモル）、DMAP（70.06g、0.574モル）、及
び４−クロロベンゼンスルホンアミド（110.04g、0.574
モル）をその順序で、固体を洗い落とすためにCH2Cl
2（400ml）を用いながら、加えた。固体を洗い落とすた
めにCH2Cl2（100ml）を用いながら、WSCDI（110.10g、
0.574モル）を10分間にわたって少量ずつ加えた。反応
混合物を室温で一夜撹拌した後に、真空下で濃縮乾燥し
た。残渣をEtOAc及び水の間で分配した。EtOAc溶液を洗
浄し（20％クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、塩
水）、乾燥し（Na2SO4）、真空下白色固体に濃縮した。
真空炉中で50℃で乾燥した後、表題の化合物（227g、10
0％）が次の段階に直接使用される本質的に純粋な状態
で得られた;TLC、Ｒf＝0.43、MeOH:CHCl3（15:85）。
（それ以上の精製はEtOH:水からの再結晶により可能で
あった；融点300℃以上）。
アミノカルボニル）］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、
Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝４−
［（４−（Clφ）Ｓ（Ｏ2）NHCO］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１） 例5dの方法を用いて製造した物質を表題の化合物に変換
するための有利な方法は次の様である： a.4−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル］安息香酸1,1−ジメチルエチル 5l入り三頸丸底フラスコに機械的撹拌器を備えつけ、窒
素ガスを導入した。CH2Cl2（2l）を反応フラスコ中に装
入し、テレフタル酸モノ−ｔ−ブチルエステル（127.5
g、0.574ミリモル）、DMAP（70.06g、0.574モル）、及
び４−クロロベンゼンスルホンアミド（110.04g、0.574
モル）をその順序で、固体を洗い落とすためにCH2Cl
2（400ml）を用いながら、加えた。固体を洗い落とすた
めにCH2Cl2（100ml）を用いながら、WSCDI（110.10g、
0.574モル）を10分間にわたって少量ずつ加えた。反応
混合物を室温で一夜撹拌した後に、真空下で濃縮乾燥し
た。残渣をEtOAc及び水の間で分配した。EtOAc溶液を洗
浄し（20％クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、塩
水）、乾燥し（Na2SO4）、真空下白色固体に濃縮した。
真空炉中で50℃で乾燥した後、表題の化合物（227g、10
0％）が次の段階に直接使用される本質的に純粋な状態
で得られた;TLC、Ｒf＝0.43、MeOH:CHCl3（15:85）。
（それ以上の精製はEtOH:水からの再結晶により可能で
あった；融点300℃以上）。
b.4−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル］ベンゼンカルボン酸 3l入り三頸丸底フラスコに機械的撹拌器及びCaCl2乾燥
管を備えた。TFA（1300g）を加え、０℃に冷却した；及
び例90aの生成物（79.5g、0.20モル）を加えた。最初に
固体が溶解し、澄明な溶液が生成した。10〜15分間後、
生成物の粘稠な沈殿が生成し、反応混合物を撹拌するこ
とは困難であった。機械的撹拌器での強い撹拌は反応を
完了させるために必須であった。反応混合物を氷／水15
00ml上に注入し、かつ２時間撹拌する前に、反応混合物
を０〜５℃で１時間撹拌した。得られる固体を濾過し、
かつ乾燥した。得られる白色固体（61.5g、91％）を無
水EtOH 1600ml/H2O 1600mlから再結晶して、表題の生成
物（54g、80％）が白色針状結晶として得られた；融点2
86〜288℃;TLC、Ｒf＝0.7、MeOH:CHCl3:AcOH（10:90:
1）。
ボニル］ベンゼンカルボン酸 3l入り三頸丸底フラスコに機械的撹拌器及びCaCl2乾燥
管を備えた。TFA（1300g）を加え、０℃に冷却した；及
び例90aの生成物（79.5g、0.20モル）を加えた。最初に
固体が溶解し、澄明な溶液が生成した。10〜15分間後、
生成物の粘稠な沈殿が生成し、反応混合物を撹拌するこ
とは困難であった。機械的撹拌器での強い撹拌は反応を
完了させるために必須であった。反応混合物を氷／水15
00ml上に注入し、かつ２時間撹拌する前に、反応混合物
を０〜５℃で１時間撹拌した。得られる固体を濾過し、
かつ乾燥した。得られる白色固体（61.5g、91％）を無
水EtOH 1600ml/H2O 1600mlから再結晶して、表題の生成
物（54g、80％）が白色針状結晶として得られた；融点2
86〜288℃;TLC、Ｒf＝0.7、MeOH:CHCl3:AcOH（10:90:
1）。
c.2（RS）,3（SR）−４−［（４−クロロフェニル）ス
ルホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、
Ｒ3＝４−［（4Cl−φ）Ｓ（Ｏ2）NHCO］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１）。
ルホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、
Ｒ3＝４−［（4Cl−φ）Ｓ（Ｏ2）NHCO］φ、Ｒ4＝Ｈ、
Ａ＝CO、ｎ＝１）。
250ml入り三頸丸底フラスコに磁気撹拌器を備え、かつ
窒素ガスを導入した。反応フラスコ中のCH2Cl2（125m
l）に、例90bの生成物（5.45g、16.07ミリモル）、DMAP
（1.96g、16.07ミリモル）、及び例5dに依り製造した物
質（6.20g、16.87ミリモル）を、固体を洗い落すための
CH2Cl2（20ml）を用いながら、加えた；次いで、固体を
洗い落とすためのCH2Cl2（5ml）を用いながら、WSCDI
（3.24g、16.87ミリモル）を加えた。反応混合物を５時
間撹拌した後に、これを洗浄し（1N HCl、飽和NaHCO3水
溶液、塩水）、乾燥し（Na2SO4）、かつ真空下に濃縮し
て粗生成物（11.0g、100％）が白色固体として得られ
た。この粗生成物の一部分（3.39g）をMeOH（40ml）中
に溶解し、水（9ml）で希釈した。得られる溶液をＫ2CO
3で飽和し、室温で一夜撹拌した。MeOHの殆んどを真空
下で除去した後に、残渣をEtOAc及び水の間で分配し
た。EtOAc溶液を洗浄し（飽和NaHCO3水溶液、塩水）、
乾燥し（Na2SO4）、かつ濃縮して、本質的に純粋な表題
の生成物（3.13g、92％）が得られた;TLC、Ｒf＝0.38＆
0.46、MeOH:CHCl3:AcOH（5:95:1）;HPLC、ｔR＝6.20＆
6.25、Col A、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）、F
R＝3.0。
窒素ガスを導入した。反応フラスコ中のCH2Cl2（125m
l）に、例90bの生成物（5.45g、16.07ミリモル）、DMAP
（1.96g、16.07ミリモル）、及び例5dに依り製造した物
質（6.20g、16.87ミリモル）を、固体を洗い落すための
CH2Cl2（20ml）を用いながら、加えた；次いで、固体を
洗い落とすためのCH2Cl2（5ml）を用いながら、WSCDI
（3.24g、16.87ミリモル）を加えた。反応混合物を５時
間撹拌した後に、これを洗浄し（1N HCl、飽和NaHCO3水
溶液、塩水）、乾燥し（Na2SO4）、かつ真空下に濃縮し
て粗生成物（11.0g、100％）が白色固体として得られ
た。この粗生成物の一部分（3.39g）をMeOH（40ml）中
に溶解し、水（9ml）で希釈した。得られる溶液をＫ2CO
3で飽和し、室温で一夜撹拌した。MeOHの殆んどを真空
下で除去した後に、残渣をEtOAc及び水の間で分配し
た。EtOAc溶液を洗浄し（飽和NaHCO3水溶液、塩水）、
乾燥し（Na2SO4）、かつ濃縮して、本質的に純粋な表題
の生成物（3.13g、92％）が得られた;TLC、Ｒf＝0.38＆
0.46、MeOH:CHCl3:AcOH（5:95:1）;HPLC、ｔR＝6.20＆
6.25、Col A、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.1）、F
R＝3.0。
d.3（RS）−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノカルボニル］−フェニルカルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式I
b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝４−
［（４−Clφ）Ｓ（Ｏ2）−NHCO］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１）。
ルアミノカルボニル］−フェニルカルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式I
b、Ｒ1＝CH（CH3）CH3、Ｒ2＝CH（CH3）CH3、Ｒ3＝４−
［（４−Clφ）Ｓ（Ｏ2）−NHCO］φ、Ｒ4＝Ｈ、Ａ＝C
O、ｎ＝１）。
CH2Cl2（5l）中のデス−マーチンペルイオジナン（Dess
-Martin periodinane）（636g、1.50モル）の撹拌溶液
に、THF（500ml）中の例90cの方法を用いて製造した生
成物（351g、0.50モル）を加え、得られる懸濁物をCH2C
l2（2l）で希釈し、次いでTFA（171g、1.50モル）を添
加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した後に、CH2Cl2
を真空下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3
水溶液及び飽和Na2Ｓ2Ｏ3水溶液の1:1混合物で処理し
た。全ての固体が溶解した時に、水層を分離し、EtOAc
層を洗浄し（飽和NaHCO3水溶液：飽和Na2SO3水溶液（1:
1）の混合物、飽和NaHCO3水溶液、塩水）、乾燥し（Na2
SO4）、かつ真空下で濃縮した。残渣をMeOH（1.5l）中
に溶解し、1N HCl（1.5l）で処理し、かつMeOHを真空下
で除去した。残留する水性懸濁液をCH2Cl2で抽出し、合
一したCH2Cl2抽出物を洗浄し（塩水）、乾燥し（Na2S
O4）、かつ真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラ
フィー（傾斜、Et2Ｏ〜Et2O:MeOH（95:5））による精製
後、表題の生成物（37％）が得られた;HPLC、ｔR＝6.68
＆9.27、Col B、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.
1）、FR＝2.0。
-Martin periodinane）（636g、1.50モル）の撹拌溶液
に、THF（500ml）中の例90cの方法を用いて製造した生
成物（351g、0.50モル）を加え、得られる懸濁物をCH2C
l2（2l）で希釈し、次いでTFA（171g、1.50モル）を添
加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した後に、CH2Cl2
を真空下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3
水溶液及び飽和Na2Ｓ2Ｏ3水溶液の1:1混合物で処理し
た。全ての固体が溶解した時に、水層を分離し、EtOAc
層を洗浄し（飽和NaHCO3水溶液：飽和Na2SO3水溶液（1:
1）の混合物、飽和NaHCO3水溶液、塩水）、乾燥し（Na2
SO4）、かつ真空下で濃縮した。残渣をMeOH（1.5l）中
に溶解し、1N HCl（1.5l）で処理し、かつMeOHを真空下
で除去した。残留する水性懸濁液をCH2Cl2で抽出し、合
一したCH2Cl2抽出物を洗浄し（塩水）、乾燥し（Na2S
O4）、かつ真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラ
フィー（傾斜、Et2Ｏ〜Et2O:MeOH（95:5））による精製
後、表題の生成物（37％）が得られた;HPLC、ｔR＝6.68
＆9.27、Col B、Ｈ2O:CH3CN:THF:TFA（55:35:15:0.
1）、FR＝2.0。
参考例１ １−［２−（トリシクロ［3.3.1.1.3,7］デシ−１−イ
ル）エトキシカルボニル］−Ｎ−［３−（RS）−３−
（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド a.4−ニトロフェニル２−［トリシクロ（3.3.1.13,7）
デシ−１−イル］−エチル炭酸塩 Et2Ｏ（25ml）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
ト（1.17g、5.82mモル）の溶液に０℃でピリジン（5m
l）を添加し、引続きEt2Ｏ（20ml）中の２−（１−アダ
マンチル）エタノール（1.00g、5.54mモル）を１時間に
わたって滴加した。生じる混合物を室温で12時間撹拌
し、Ｈ2ＯおよびEt2Ｏに分配した。エーテル層を５％水
性HCl、pH7.0リン酸塩緩衝液で洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。粗生成物をシリ
カゲル上、EtOAc:ヘキサン（5:95）で溶離して、フラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して白色の粉末とし
て生成物（1.10g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.29、シリカゲ
ル、EtOAc:ヘキサン（5:95）。
ル）エトキシカルボニル］−Ｎ−［３−（RS）−３−
（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド a.4−ニトロフェニル２−［トリシクロ（3.3.1.13,7）
デシ−１−イル］−エチル炭酸塩 Et2Ｏ（25ml）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
ト（1.17g、5.82mモル）の溶液に０℃でピリジン（5m
l）を添加し、引続きEt2Ｏ（20ml）中の２−（１−アダ
マンチル）エタノール（1.00g、5.54mモル）を１時間に
わたって滴加した。生じる混合物を室温で12時間撹拌
し、Ｈ2ＯおよびEt2Ｏに分配した。エーテル層を５％水
性HCl、pH7.0リン酸塩緩衝液で洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。粗生成物をシリ
カゲル上、EtOAc:ヘキサン（5:95）で溶離して、フラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して白色の粉末とし
て生成物（1.10g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.29、シリカゲ
ル、EtOAc:ヘキサン（5:95）。
b.1−［２−（トリシクロ［3.3.1.13,7］デシ−１−イ
ル）エトキシカルボニル］−Ｎ−［２（RS），（SR）−
３−（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド DMF（50ml）中の参考例1aの生成物（731.0mg、2.98mモ
ル）、例2bの方法を用いる生成物（500mg、1.80mモル）
およびＫ2CO3（2.57g、18.6mモル）の溶液を室温で18時
間撹拌し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。残渣をEt
OAcにとり、10％水性NaOHで３回宛洗浄し、固形Ｋ2CO3:
Na2SO4（10:90）上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧で除
去した。粗生成物をシリカゲル上MeOH:CHCl3（1:99）で
溶離してクロマトグラフィーにかけた。生じる固形物を
ヘキサンで洗浄し、白色の固形物として生成物（340m
g）を生じた;HPLC、ｔR＝5.86、6.38、ツオルバックス
ODS分析カラム、流速＝2ml/min、CH3CN:H2O:TFA（70:
30:0.1）。
ル）エトキシカルボニル］−Ｎ−［２（RS），（SR）−
３−（４−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド DMF（50ml）中の参考例1aの生成物（731.0mg、2.98mモ
ル）、例2bの方法を用いる生成物（500mg、1.80mモル）
およびＫ2CO3（2.57g、18.6mモル）の溶液を室温で18時
間撹拌し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。残渣をEt
OAcにとり、10％水性NaOHで３回宛洗浄し、固形Ｋ2CO3:
Na2SO4（10:90）上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧で除
去した。粗生成物をシリカゲル上MeOH:CHCl3（1:99）で
溶離してクロマトグラフィーにかけた。生じる固形物を
ヘキサンで洗浄し、白色の固形物として生成物（340m
g）を生じた;HPLC、ｔR＝5.86、6.38、ツオルバックス
ODS分析カラム、流速＝2ml/min、CH3CN:H2O:TFA（70:
30:0.1）。
c.1−［２−（トリシクロ［3.3.1.13,7］デシ−１−イ
ル）エトキシカルボニル］−Ｎ−３（SR）−［３−（４
−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド −43℃に冷却した乾燥CH2Cl2（15ml）中の塩化オキサリ
ル（1.09g、8.60mモル）の溶液に、乾燥CH2Cl2（10ml）
中のDMSO（1.37g、17.3mモル）を15分間にわたって滴加
した。溶液を10分間にわたって撹拌し、参考例1bの生成
物（340mg、0.27mモル）を同様の方法で30分間にわたっ
て添加した。−43℃でさらに１時間溶液を撹拌した後、
TEA（4.80ml、34.5mモル）を徐々に添加し、溶液を徐々
に室温に加温するのを許し、２時間撹拌した。溶液をCH
2Cl2で希釈し、10％水性HCl、５％水性NaOClで洗浄し、
固形Ｋ2CO3:Na2SO4（10:90）上で乾燥し、濾過し、溶剤
を真空下に除去した。粗生成物をシリカゲル上、MeOH:C
HCl3（0.1:99.9）およびEtOAc:ヘキサン（1:5）で各々
溶離する、２連続フラッシュクロマトグラフィーにより
白色固形物として生成物（130mg）を得た:TLC、Ｒf＝0.
50、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）;HPLC、ｔR＝5.3
1、ツオルバックス ODS分析カラム、流速2ml/min、CH3
CN:H2O:TFA（70:30:0.01）。
ル）エトキシカルボニル］−Ｎ−３（SR）−［３−（４
−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド −43℃に冷却した乾燥CH2Cl2（15ml）中の塩化オキサリ
ル（1.09g、8.60mモル）の溶液に、乾燥CH2Cl2（10ml）
中のDMSO（1.37g、17.3mモル）を15分間にわたって滴加
した。溶液を10分間にわたって撹拌し、参考例1bの生成
物（340mg、0.27mモル）を同様の方法で30分間にわたっ
て添加した。−43℃でさらに１時間溶液を撹拌した後、
TEA（4.80ml、34.5mモル）を徐々に添加し、溶液を徐々
に室温に加温するのを許し、２時間撹拌した。溶液をCH
2Cl2で希釈し、10％水性HCl、５％水性NaOClで洗浄し、
固形Ｋ2CO3:Na2SO4（10:90）上で乾燥し、濾過し、溶剤
を真空下に除去した。粗生成物をシリカゲル上、MeOH:C
HCl3（0.1:99.9）およびEtOAc:ヘキサン（1:5）で各々
溶離する、２連続フラッシュクロマトグラフィーにより
白色固形物として生成物（130mg）を得た:TLC、Ｒf＝0.
50、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）;HPLC、ｔR＝5.3
1、ツオルバックス ODS分析カラム、流速2ml/min、CH3
CN:H2O:TFA（70:30:0.01）。
計算値： Ｃ24Ｈ35Ｎ2Ｆ3Ｏ4・0.25H2O: C,60.43;H,7.50:N,5.87 測定値:C,60.50;H,7.45;N,5.74 参考例２ ３（RS）−１−［１−オキソ−５−（フェニルメトキシ
カルボニルアミノ）ペンチル］−Ｎ−［３−（1,1,1−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド a.5−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）吉草酸 ５−アミノ吉草酸（5.00g、42.68mモル）および2N NaOH
（32.0ml、32.0mモル）の撹拌された、冷却された溶液
（０℃）に同時にベンジルクロロホルメート（7.65g、
6.40mg、44.81mモル）および2N NaOH（32.0ml、32.0mモ
ル）を同時に添加した。０℃で0.5時間撹拌した後、溶
液をEt2Ｏで洗浄した。Et2Ｏ層を6 N HClでpH2.0に酸性
化し、結果として溶液から生成物沈殿が生じる。表記化
合物を濾過し、洗浄し（Ｈ2Ｏ）、乾燥して（真空炉）
白色固形物として純粋な生成物を得る（8.55g、80.0
％）。約104〜105℃;TLC、Ｒf＝0.48、MeOH:CHCl3:AcOH
（3:97:0.1）。
カルボニルアミノ）ペンチル］−Ｎ−［３−（1,1,1−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド a.5−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）吉草酸 ５−アミノ吉草酸（5.00g、42.68mモル）および2N NaOH
（32.0ml、32.0mモル）の撹拌された、冷却された溶液
（０℃）に同時にベンジルクロロホルメート（7.65g、
6.40mg、44.81mモル）および2N NaOH（32.0ml、32.0mモ
ル）を同時に添加した。０℃で0.5時間撹拌した後、溶
液をEt2Ｏで洗浄した。Et2Ｏ層を6 N HClでpH2.0に酸性
化し、結果として溶液から生成物沈殿が生じる。表記化
合物を濾過し、洗浄し（Ｈ2Ｏ）、乾燥して（真空炉）
白色固形物として純粋な生成物を得る（8.55g、80.0
％）。約104〜105℃;TLC、Ｒf＝0.48、MeOH:CHCl3:AcOH
（3:97:0.1）。
b.2（RS）,3（SR）−１−［１−オキソ−５−（フェニ
ルメトキシカルボニルアミノ）ペンチル］−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド CHCl3（50ml）中の、参考例2aの生成物（0.47g、1.86m
モル）、HOBT（0.50g、3.72mモル）およびDCC（0.40g、
1.95mモル）の撹拌された、冷却された溶液（０℃）
に、例2bの方法を用いて製造した生成物（0.50g、1.86m
モル）を添加した。反応混合物を一晩中室温で撹拌した
後、これを濾過し、濃縮して、部分的にEtOAcに溶解さ
れたシロップを得た。不溶の物質をEtOAc溶液から濾過
し、その後洗浄し（飽和NaHCO3水溶液、５％クエン酸水
溶液および食塩水）、乾燥し（Na2SO4）および混合物に
濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィーにより精
製して（MeOH:CHCl3（4:96））白色のフォームとして生
成物を得た（0.78g、84％）;TLC、Ｒf＝0.4、MeOH:CHCl
3（4:94）。
ルメトキシカルボニルアミノ）ペンチル］−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド CHCl3（50ml）中の、参考例2aの生成物（0.47g、1.86m
モル）、HOBT（0.50g、3.72mモル）およびDCC（0.40g、
1.95mモル）の撹拌された、冷却された溶液（０℃）
に、例2bの方法を用いて製造した生成物（0.50g、1.86m
モル）を添加した。反応混合物を一晩中室温で撹拌した
後、これを濾過し、濃縮して、部分的にEtOAcに溶解さ
れたシロップを得た。不溶の物質をEtOAc溶液から濾過
し、その後洗浄し（飽和NaHCO3水溶液、５％クエン酸水
溶液および食塩水）、乾燥し（Na2SO4）および混合物に
濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィーにより精
製して（MeOH:CHCl3（4:96））白色のフォームとして生
成物を得た（0.78g、84％）;TLC、Ｒf＝0.4、MeOH:CHCl
3（4:94）。
c.3（RS）−１−［１−オキソ−５−（フェニルメトキ
シカルボニルアミノ）ペンチル］−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド 参考例2bの生成物（1mモル）をDMSO（85mモル）およびA
c2Ｏ（64mモル）に添加した。生じる溶液を室温で18時
間撹拌し、氷水（50ml）に注ぎ、１〜４時間撹拌した。
粗生成物をEtOAcに抽出し、EtOAc溶液を洗浄し（飽和Na
HCO3水溶液、食塩水）、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真
空下に濃縮し、その後生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して（CHCl3:MeOH（97:3））生成物
（58％）を得た;HPLC、ｔR＝6.56および7.79、Col A、
Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝2.0。
シカルボニルアミノ）ペンチル］−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド 参考例2bの生成物（1mモル）をDMSO（85mモル）およびA
c2Ｏ（64mモル）に添加した。生じる溶液を室温で18時
間撹拌し、氷水（50ml）に注ぎ、１〜４時間撹拌した。
粗生成物をEtOAcに抽出し、EtOAc溶液を洗浄し（飽和Na
HCO3水溶液、食塩水）、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真
空下に濃縮し、その後生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して（CHCl3:MeOH（97:3））生成物
（58％）を得た;HPLC、ｔR＝6.56および7.79、Col A、
Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR＝2.0。
計算値： Ｃ24Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5・1.5H2O: C,54.74;H,6.69;N,7.98 測定値:C,54.87;H,6.20;N,8.02 参考例３ ３（RS）−１−（１−オキソ−４−フェノキシブチル）
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド a.2（RS）,3（SR）−１−（１−オキソ−４−フェノキ
シブチル）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンア
ミド THF中の４−フェノキシブタン酸の0.25M溶液にCDIのモ
ル当量を１回で添加した。反応混合物を室温で１時間撹
拌した後、例2bの方法を用いて製造した生成物のモル当
量を１回で添加した。反応生成物を一晩中撹拌した後、
過剰の飽和NaHCO3水溶液を添加し；混合物をEtOAcで抽
出した。
−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド a.2（RS）,3（SR）−１−（１−オキソ−４−フェノキ
シブチル）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンア
ミド THF中の４−フェノキシブタン酸の0.25M溶液にCDIのモ
ル当量を１回で添加した。反応混合物を室温で１時間撹
拌した後、例2bの方法を用いて製造した生成物のモル当
量を１回で添加した。反応生成物を一晩中撹拌した後、
過剰の飽和NaHCO3水溶液を添加し；混合物をEtOAcで抽
出した。
EtOAc抽出物を洗浄し（HCl、食塩水）、乾燥し（MgS
O4）、濾過し、真空下に濃縮して、表記生成物（88％）
を生じた:TLC、Ｒf＝0.53および0.61、MeOH:CH2Cl2（1:
9）。
O4）、濾過し、真空下に濃縮して、表記生成物（88％）
を生じた:TLC、Ｒf＝0.53および0.61、MeOH:CH2Cl2（1:
9）。
b.3（RS）−１−（１−オキソ−４−フェノキシブチ
ル）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリアミド 参考例2cの方法により、参考例3aの生成物を、水からの
再結晶後39％の収率で表記化合物に変えた;TLC、Ｒf＝
0.68および0.64、CH2Cl2:MeOH（9:1）。
ル）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリアミド 参考例2cの方法により、参考例3aの生成物を、水からの
再結晶後39％の収率で表記化合物に変えた;TLC、Ｒf＝
0.68および0.64、CH2Cl2:MeOH（9:1）。
計算値： Ｃ21Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ4・1.25H2O: C,55.93;H,6.59;N,6.21 測定値:C,55.88;H,6.67;N,6.15 参考例４ ３（RS）−１−［２−（４−モルホリニル）エトキシカ
ルボニル］−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド a.2−（４−モルホリニル）エチル４−ニトロフェニル
カルボネート塩酸塩 ピリジン（および酸洗浄）を除いて、参考例1aの方法を
用いて、２−（４−モルホリニル）エタノールを４−ニ
トロフェニルクロロホルメートで処理した。粗生成物を
濾過し、Et2Ｏで洗浄し、真空下に乾燥した。得られた
生成物（91％）はさらに特定することなしに次の反応に
使用した。
ルボニル］−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド a.2−（４−モルホリニル）エチル４−ニトロフェニル
カルボネート塩酸塩 ピリジン（および酸洗浄）を除いて、参考例1aの方法を
用いて、２−（４−モルホリニル）エタノールを４−ニ
トロフェニルクロロホルメートで処理した。粗生成物を
濾過し、Et2Ｏで洗浄し、真空下に乾燥した。得られた
生成物（91％）はさらに特定することなしに次の反応に
使用した。
b.2（RS）,3（SR）−１−［２−（４−モルホリニル）
エトキシカルボニル］−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド 参考例1bの方法を用いて、参考例4aの生成物が例2bの方
法を用いて製造した生成物と反応し、フラッシュクロマ
トグラフィーによる精製後（MeOH:CHCl3（1:99））、表
記生成物（68％）が生じることを許した;TLC、Ｒf＝0.3
4、MeOH:CHCl3（5:95）、FR＝2.0。
エトキシカルボニル］−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド 参考例1bの方法を用いて、参考例4aの生成物が例2bの方
法を用いて製造した生成物と反応し、フラッシュクロマ
トグラフィーによる精製後（MeOH:CHCl3（1:99））、表
記生成物（68％）が生じることを許した;TLC、Ｒf＝0.3
4、MeOH:CHCl3（5:95）、FR＝2.0。
c.3（RS）−１−［２−（４−モルホリニル）エトキシ
カルボニル］−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド 参考例4bの生成物（1.1mモル）にDMSO（65mモル）およ
びAc2Ｏ（50mモル）を添加した。生じる溶液を室温で18
時間撹拌し、CH2Cl2で希釈した。有機溶液を洗浄し（飽
和NaHCO3（３回）、水、および食塩水）で洗浄し、乾燥
し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮し、その後フラッ
シュクロマトグラフィー（MeOH:CHCl3（2:98）により精
製して表記生成物（37％）を生じた;HPLC、ｔR＝8.44お
よび9.88、Col A、CH3CN:H2Ｏ（60:40）、FR＝2.0。
カルボニル］−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド 参考例4bの生成物（1.1mモル）にDMSO（65mモル）およ
びAc2Ｏ（50mモル）を添加した。生じる溶液を室温で18
時間撹拌し、CH2Cl2で希釈した。有機溶液を洗浄し（飽
和NaHCO3（３回）、水、および食塩水）で洗浄し、乾燥
し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮し、その後フラッ
シュクロマトグラフィー（MeOH:CHCl3（2:98）により精
製して表記生成物（37％）を生じた;HPLC、ｔR＝8.44お
よび9.88、Col A、CH3CN:H2Ｏ（60:40）、FR＝2.0。
計算値： Ｃ18Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5・1.0H2O: C,48.97;H,6.85;N,9.51 測定値:C,48.97;H,6.61;N,9.73 参考例５ ３（RS）−１−［１−オキソ−６−［２−（２−ピリジ
ル）エトキシ］カルボニルアミノ−ヘキシル］−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド a.4−ニトロフェニル２−（２−ピリジル）エチル炭酸
塩 Et2Ｏ（20モル）中の２−ピリジンエタノール（1.38g、
11mモル）の溶液を１時間にわたってｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート（2.26g、11mモル）の撹拌溶液に０
℃で窒素下に添加した。生じる混合物を０℃で１時間撹
拌し、その後形成した沈殿物を窒素のガスシール下に集
め、無水EtOHから再結晶して、灰色がかった白色の結晶
として表記化合物1.53g（58％）を得た、融点125〜127
℃。
ル）エトキシ］カルボニルアミノ−ヘキシル］−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド a.4−ニトロフェニル２−（２−ピリジル）エチル炭酸
塩 Et2Ｏ（20モル）中の２−ピリジンエタノール（1.38g、
11mモル）の溶液を１時間にわたってｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート（2.26g、11mモル）の撹拌溶液に０
℃で窒素下に添加した。生じる混合物を０℃で１時間撹
拌し、その後形成した沈殿物を窒素のガスシール下に集
め、無水EtOHから再結晶して、灰色がかった白色の結晶
として表記化合物1.53g（58％）を得た、融点125〜127
℃。
b.2（RS）,3（SR）−１−［１−オキソ−６−［２−
（２−ピリジル）エトキシ］カルボニルアミノヘキシ
ル］−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 参考例6bのアミン生成物（0.75g、1.8mモル）、参考例5
aの生成物（0.675g、1.8mモル）、TEA（0.52ml、3.6mモ
ル）、CH3CN（25ml）および水（25ml）の溶液を室温で
２日間撹拌し、その後溶剤を窒素下に除去して粗生成物
を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより（CH
3OH:CHCl3（2.5:97.5））精製して、青黄色の固形物と
して生成物（1.1mモル、60％）を得た;TLC、Ｒf＝0.5、
CH3OH:CHCl3（5:95）。
（２−ピリジル）エトキシ］カルボニルアミノヘキシ
ル］−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 参考例6bのアミン生成物（0.75g、1.8mモル）、参考例5
aの生成物（0.675g、1.8mモル）、TEA（0.52ml、3.6mモ
ル）、CH3CN（25ml）および水（25ml）の溶液を室温で
２日間撹拌し、その後溶剤を窒素下に除去して粗生成物
を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより（CH
3OH:CHCl3（2.5:97.5））精製して、青黄色の固形物と
して生成物（1.1mモル、60％）を得た;TLC、Ｒf＝0.5、
CH3OH:CHCl3（5:95）。
c.3（RS）−１−［１−オキソ−６−［２−（２−ピリ
ジル）エトキシ］カルボニル−アミノヘキシル］−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソ−ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 参考例2cの方法を用いて、参考例5cの生成物を表記化合
物に変え、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後
（MeOH:CHCl2（3:97））、表記生成物を10％収率で得
た;HPLC、ｔR＝1.84、Col A、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR
＝2.0。
ジル）エトキシ］カルボニル−アミノヘキシル］−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソ−ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 参考例2cの方法を用いて、参考例5cの生成物を表記化合
物に変え、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後
（MeOH:CHCl2（3:97））、表記生成物を10％収率で得
た;HPLC、ｔR＝1.84、Col A、Ｈ2O:CH3CN（60:40）、FR
＝2.0。
計算値： Ｃ25Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ5・0.5H2O: C,55.85;H,6.75;N,10.40 測定値:C,56.08;H,6.82;N,10.43 参考例６ ３（RS）−１−（６−フェニルスルホニルアミノ−１−
オキソヘキシル）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド a.2（RS）,3（SR）−１−［６−（フェニルメトキシカ
ルボニルアミノ）−１−オキソヘキシル］−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIa、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ3＝φCH2OCONH（CH2）5、Ａ＝CO、ｎ＝
１） DCC（6.35g、30.8mモル）をＮ−CBZ−アミノカプロン酸
（6.84g、25.7mモル）、例2bの方法で製造した材料（6.
89g、25.7mモル）、HOBT（6.94g、51.4mモル）及び無水
THF（250ml）の撹拌溶液に０℃で窒素雰囲気下に加え
た。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、引続き
室温に加温し、一夜撹拌した後濾過した。濾液を真空下
に濃縮すると、褐色の残渣が生じ、これをCHCl3に溶か
し、CHCl3溶液を洗浄し（20％クエン酸溶液）、乾燥し
（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッ
シュ・クロマトグラフィ（CHCl3:MeOH:（97:3））で精
製すると、蝋様の固体としてタイトルの化合物8.0g（61
％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.35、CHCl3:MeOH:（95:5）。
オキソヘキシル）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド a.2（RS）,3（SR）−１−［６−（フェニルメトキシカ
ルボニルアミノ）−１−オキソヘキシル］−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式VIIa、Ｒ1＝CH
（CH3）CH3、Ｒ3＝φCH2OCONH（CH2）5、Ａ＝CO、ｎ＝
１） DCC（6.35g、30.8mモル）をＮ−CBZ−アミノカプロン酸
（6.84g、25.7mモル）、例2bの方法で製造した材料（6.
89g、25.7mモル）、HOBT（6.94g、51.4mモル）及び無水
THF（250ml）の撹拌溶液に０℃で窒素雰囲気下に加え
た。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、引続き
室温に加温し、一夜撹拌した後濾過した。濾液を真空下
に濃縮すると、褐色の残渣が生じ、これをCHCl3に溶か
し、CHCl3溶液を洗浄し（20％クエン酸溶液）、乾燥し
（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッ
シュ・クロマトグラフィ（CHCl3:MeOH:（97:3））で精
製すると、蝋様の固体としてタイトルの化合物8.0g（61
％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.35、CHCl3:MeOH:（95:5）。
b.2（RS）,3（SR）−１−（６−アミノ−１−オキソヘ
キシル）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド 参考例6aの生成物（2.06g、3.99mモル）、EtOH（100m
l）及び10％Pd/C（0.3g）の混合物をパー・シェイカー
（Parr Shaker）上にＨ2 0.315kg/cm2（145psi）下で
３時間配置した。混合物をセライト（Celite ）を介し
て濾過し、セライトケーキをEtOHで洗浄した。EtOHを洗
浄し、上記の濾液を合し、真空下に濃縮すると、青白い
緑色の蝋状油としてタイトルの化合物1.36g（86％）が
生じた.Rf＝0.2、CHCl3:MeOH（85:15）。
キシル）−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド 参考例6aの生成物（2.06g、3.99mモル）、EtOH（100m
l）及び10％Pd/C（0.3g）の混合物をパー・シェイカー
（Parr Shaker）上にＨ2 0.315kg/cm2（145psi）下で
３時間配置した。混合物をセライト（Celite ）を介し
て濾過し、セライトケーキをEtOHで洗浄した。EtOHを洗
浄し、上記の濾液を合し、真空下に濃縮すると、青白い
緑色の蝋状油としてタイトルの化合物1.36g（86％）が
生じた.Rf＝0.2、CHCl3:MeOH（85:15）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＧ 38/00 ＡＣＤ 38/55 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/12 409/12 Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ // Ｃ０７Ｄ 207/16 213/26 (72)発明者 ジヨン・アンソニー・シユヴアルツ アメリカ合衆国デラウエア・ウイルミント ン・コンコード・パイク・アンド・ニユ ー・マーフイ・ロード（番地なし) (72)発明者 アンドルー・シヨー アメリカ合衆国デラウエア・ウイルミント ン・コンコード・パイク・アンド・ニユ ー・マーフイ・ロード（番地なし) (72)発明者 マーク・モリス・スタイン アメリカ合衆国デラウエア・ウイルミント ン・コンコード・パイク・アンド・ニユ ー・マーフイ・ロード（番地なし) (72)発明者 ダイアン・エイミイ・トレイナー アメリカ合衆国デラウエア・ウイルミント ン・コンコード・パイク・アンド・ニユ ー・マーフイ・ロード（番地なし) (72)発明者 リチヤード・アラン・ワイルダンジヤー アメリカ合衆国デラウエア・ウイルミント ン・コンコード・パイク・アンド・ニユ ー・マーフイ・ロード（番地なし) (72)発明者 ドナルド・ジヨン・ウオラニン アメリカ合衆国デラウエア・ウイルミント ン・コンコード・パイク・アンド・ニユ ー・マーフイ・ロード（番地なし)
Claims (14)
- 【請求項１】式Ib: ［式中ｎは１であり、Ａは−CO−、−NH−CO−、−Ｏ−
CO−又は−Ｓ（Ｏ2）−であり、Ｒ1はイソプロピルであ
り、Ｒ2は、フェニル、ベンジルであるか又は、１個の
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニルスル
ホニルアミノ）カルボニル基を有していてよい（C1〜
４）アルキル基であり、Ｒ3は次のもの： （１） １個の（C1〜４）アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、２−［（C1〜４）アルコキシ］エトキシ、アダ
マンチル、モルホリニル、ピリジル、チエニル、オキソ
ピロリジニル、フェニル、［（C1〜４）アルコキシ・カ
ルボニル］フェニル、（カルボキシ）フェニル、（カル
バモイル）フェノキシ、［（C1〜４）アルコキシ・カル
ボニル］フェノキシ、（カルバモイルメチル）フェノキ
シ、（ナフタレンスルホニルアミノ）カルボニル又は
（クロロベンゼンスルホニルアミノカルボニル）フェニ
ル基を有していてもよい（C1〜６）アルキル基； （２） ナフチル、アダマンチル、（アミノ）（クロ
ロ）フェニル基、又はヒドロキシ、（C1〜４）アルコキ
シ、（C1〜４）アルコキシ・カルボニル、カルボキシ、
ハロゲノ、ジハロゲノ、アセタミド、（メタンスルホニ
ルアミノ）カルボニル、（ナフタレンスルホニルアミ
ノ）カルボニル又は［Ｎ−ベンジル−（４−ブロモベン
ゼンスルホニル）アミノ］カルボニルにより置換されて
いてもよいフェニル基； （３） 式:W・SO2・NH・CO・フェニル（ここでＷはハ
ロゲン又はニトロを有していてもよいフェニルである）
の基； （４） （C1〜４）アルコキシ・カルボニル又はカルボ
キシによって置換されたシクロペンチル基； （５） フェニル環内で（C1〜４）アルコキシ・カルボ
ニル、カルボキシ又は（クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）カルボニルにより置換された２−フェニルビニル
基； （６） ２−（ウレイドカルボニル）ビニル基；から選
択されたものであり、Ｒ4は水素である］で表わされる
化合物又はその水和物又はその薬物学的に認容性の酸又
は塩基付加塩。 - 【請求項２】式IIIb: ［式中Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、特許請求の範囲１
に記載のものを表わす］で表される、水和物の形の特許
請求の範囲第１項記載の化合物又はその水和物。 - 【請求項３】次の群： １） 3S（又はＲ）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ
−バリル−Ｎ−［（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ２） ３（RS）−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−トリ
フルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド、 ３） ３（RS）−［（４−エトキシカルボニル）フェニ
ル）アミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４
−メチル−1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ４） ３（RS）−［（４−フェニルブチル）カルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド、５） ３（RS）−２［２−（トリシクロ［3.3.
1.13.7］デシ−１−イル）−エトキシカルボニル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−トリフル
オロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ６） ３（RS）−［（４−メトキシフェニル）カルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,1,1−
トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミド、 ７） ３（RS）−Ｎ2,N6，ジ［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−リジル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,
1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド、 ８） ３（RS）−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［３−（４−メチル−1,
1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド、 ９） ３（RS）−［１−（ナフチルカルボニル）−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 10） ３（RS）−［２−（４−モルホリニル）エトキシ
カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド、 11） ３（RS）−［（2,4−ジクロロフェニル）カルボ
ニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド、 12） ３（RS）−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリル−
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 13） ３（RS）−［２−（２−ピリジル）エトキシカル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）−Ｌ−プロリ
ンアミド、 14） ３（RS）−［２−（３−チオフェニル）エトキシ
カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド、 15） ３（RS）−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｌ
−α−アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド、 16） ３（RS）−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−α−
アミノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−
４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンア
ミド、17） ３（RS）−Ｎ2−（1,1−ジメチルエトキシ
カルボニル）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ
−リジル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、
18） ３（RS）−［２−（トリシクロ［3.3.1.13.7］−
デシ−１−イル）エトキシカルボニル］−Ｌ−α−アミ
ノブチリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド、 19） ３（RS）−Ｎ6−フェニルメトキシカルボニル−
Ｎ2−フェニルスルホニル−Ｌ−リジル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド、 20） ３（RS）−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 21） ３（RS）−（トリシクロ［3.3.1.13.7］デシ−１
−イル）スルホニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 22） ３（RS）−（４−メトキシカルボニルフェニル）
カルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド、 23） ３（RS）−（４−メトキシカルボニルフェニル）
メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド、 24） ３（RS）−［Ｅ−３−（４−エトキシカルボニル
フェニル）−１−オキソプロペ−２−エニル］−Ｌ−バ
リル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、25）
３（RS）−（２−エトキシカルボニルフェニル）アミ
ノカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド、 26） ３（RS）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−グ
ルタミル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドフ
ェニルメチルエステル、 27） 3S（又はＲ）−（トリシクロ［3.3.1.13.7］デシ
−１−イル）スルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド、 28） ３（RS）−［２−（４−アミノカルボニルフェノ
キシ）−１−オキソエチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド、 29） ３（RS）−［４−［４−（２−アミノ−２−オキ
ソエチル）フェノキシ］−１−オキソブチル］−Ｌ−バ
リル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、30）
３（RS）−［２−（４−エトキシカルボニルフェノキ
シ）−１−オキソ−エチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド、 31） ３（RS）−［３−（４−エトキシカルボニルフェ
ニル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３
−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペ
ンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 32） ３（RS）−４−ヒドロキシベンゾイル−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 33） ３（RS）−［１−［４−［［（４−ブロムフェニ
ル）スルホニル］［フェニルメチル］アミノカルボニ
ル］フェニル］−１−オキソメチル］−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、34） 3R（又
はＳ）−（トリシクロ［3.3.1.13.7］デシ−１−イル）
スルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プ
ロリンアミド、 35） 3S（又はＲ）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ
−フェニルグリシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド、 36） 3S（又はＲ）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ
−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド より選択した、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】次の群： １） ３（RS）−［（４−カルボキシフェニル）アミノ
カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチル−
1,1,1−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−
プロリンアミド ２） ３（RS）−［４−（メチルスルホニルアミノカル
ボニル）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ３） ３（RS）−［４−（フェニルスルホニルアミノカ
ルボニル）フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バリル−
Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ４） ３（RS）−（４−ヒドロキシカルボニルフェニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ５） ３（RS）−［Ｚ−（４−アミノカルボニルアミノ
−1,4−ジオキソ−２−ブテニル）］−Ｌ−バリル−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ６） ３（RS）−［［４−［（１−ナフチルスルホニ
ル）アミノカルボニル］フェニル］アミノカルボニル］
−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド、 ７） ３（RS）−Ｎ2−（４−ヒドロキシカルボニルフ
ェニル）アミノカルボニル−Ｎ6−フェニルメトキシカ
ルボニル−Ｌ−リシル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド、 ８） ３（RS）−（４−ヒドロキシカルボニルフェニ
ル）カルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド、 ９） ３（RS）−（４−ヒドロキシカルボニルフェニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 10） ３（RS）−４−［（４−ニトロフェニル）スルホ
ニルアミノカルボニル］フェニルカルボニル−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 11） ３（RS）−フェニルメトキシカルボニル−Ｌ−
［５−（フェニルスルホニルアミノ）グルタミル］−Ｎ
−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 12） ３（RS）−［４−（フェニルスルホニルアミノカ
ルボニル）フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 13） ３（RS）−［４−［（４−ブロモフェニル）スル
ホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 14） ３（RS）−４−（１−ナフチルスルホニルアミ
ノ）−1,4−ジオキソブチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド、 15） ３（RS）−（４−ヒドロキシカルボニルフェニ
ル）メトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,
1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソフェニ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド、 16） ３（RS）−Ｅ−［３−（４−ヒドロキシカルボニ
ルフェニル）−１−オキソ−プロペ−２−エニル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 17） ３（RS）−［３−（４−ヒドロキシカルボニルフ
ェニル）−１−オキソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 18） ３（RS）−［３−［４−［（４−クロルフェニ
ル）スルホニルアミノカルボニル］フェニル］−１−オ
キソプロピル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ
−プロリンアミド、 19） ３（RS）−Ｅ−［３−［４−［（４−クロルフェ
ニル）スルホニルアミノカルボニル］フェニル］−１−
オキソプロペ−２−エニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）］−Ｌ−プロリンアミド、 20） 3S（又はＲ）−［４−（フェニルスルホニルアミ
ノカルボニル）−フェニルアミノカルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 21） 3S（又はＲ）−［４−［（４−ブロムフェニル）
スルホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニル］−
Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンチル）−Ｌ−プロリンアミド、 22） 3S（又はＲ）−［４−［（４−クロルフェニル）
スルホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニル］−
Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド、 23） 3S（又はＲ）−［（４−カルボキシフェニル）ア
ミノカルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド から選択した、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】３（RS）−［４−［（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（1,1,1−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリン
アミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸又は酢酸を用い
て形成したものである、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - 【請求項７】塩基付加塩は、アルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土
類金属水酸化物又は有機アミン塩を用いて形成したもの
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項８】式Ib: ［式中ｎは１であり、Ａは−CO−、−NH−CO−、−Ｏ−
CO−又は−Ｓ（Ｏ2）−であり、Ｒ1はイソプロピルであ
り、Ｒ2は、フェニル、ベンジルであるか又は、１個の
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニルスル
ホニルアミノ）カルボニル基を有していてよい（C1〜
４）アルキル基であり、Ｒ3は次のもの： （１） （C1〜４）アルコキシカルボニル、カルボキ
シ、２−［（C1〜４）アルコキシ］エトキシ、アダマン
チル、モルホリニル、ピリジル、チエニル、オキソピロ
リジニル、フェニル、［（C1〜４）アルコキシ・カルボ
ニル］フェニル、（カルボキシ）フェニル、（カルバモ
イル）フェノキシ、［（C1〜４）アルコキシ・カルボニ
ル］フェノキシ、（カルバモイルメチル）フェノキシ、
（ナフタレンスルホニルアミノ）カルボニル又は（クロ
ロベンゼンスルホニルアミノカルボニル）フェニル基を
有していてもよい（C1〜６）アルキル基； （２） ナフチル、アダマンチル、（アミノ）（クロ
ロ）フェニル基、又はヒドロキシ、（C1〜４）アルコキ
シ、（C1〜４）アルコキシ・カルボニル、カルボキシ、
ハロゲノ、ジハロゲノ、アセタミド、（メタンスルホニ
ルアミノ）カルボニル、（ナフタレンスルホニルアミ
ノ）カルボニル又は［Ｎ−ベンジル−（４−ブロモベン
ゼンスルホニル）アミノ］カルボニルにより置換されて
いてもよいフェニル基； （３） 式:W・SO2・NH・CO・フェニル（ここでＷはハ
ロゲン又はニトロを有していてもよいフェニル基であ
る）の基； （４） （C1〜４）アルコキシ・カルボニル又はカルボ
キシによって置換されたシクロペンチル基； （５） フェニル環内で（C1〜４）アルコキシ・カルボ
ニル、カルボキシ又は（クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）カルボニルにより置換された２−フェニルビニル
基； （６） ２−（ウレイドカルボニル）ビニル基； から選択されたものであり、Ｒ4は水素である］で表わ
される化合物又はその水和物又はその薬物学的に認容性
の酸又は塩基付加塩を製造するため、式VIIb: ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ及びｎは前記のものであ
る］の化合物を酸化することを特徴とするトリフルオロ
メチルケトン置換されたペプチド誘導体の製法。 - 【請求項９】（ａ） 塩化メチレン中の塩化オキサリ
ル、ジメチルスルホキシド及び３級アミン （ｂ） 無水酢酸及びジメチルスルホキシド、（ｃ）
塩化メチレン中の三酸化クロム−ピリ ジン錯体及び （ｄ） 塩化メチレン中のデス−マーチンペルイオジナ
ン よりなる群から選択したものを用いて酸化する、特許請
求の範囲第８項記載の方法。 - 【請求項１０】酸化は、塩化メチレン中のデス−マーチ
ンペルイオジナンを用いて実施する、特許請求の範囲第
８項記載の方法。 - 【請求項１１】式Ib: ［式中ｎは１であり、Ａは−CO−、−NH−CO−、−Ｏ−
CO−又は−Ｓ（Ｏ2）−であり、Ｒ1はイソプロピルであ
り、Ｒ2は、フェニル、ベンジルであるか又は、１個の
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニルスル
ホニルアミノ）カルボニル基を有していてよい（C1〜
４）アルキル基であり、Ｒ3は次のもの： （１） カルボン酸基又は（カルボキシ）フェニル基を
有している（C1〜６）アルキル基； （２） カルボン酸基を有するフェニル基； （３） カルボン酸基を有するシクロペンチル基； （４） カルボン酸基を有する２−フェニルビニル基； から選択されたものであり、Ｒ4は水素である］で表わ
される化合物又はその水和物又はその薬物学的に認容性
の酸又は塩基付加塩を製造するため、式VIIb: ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ及びｎは前記のものであり、
Ｒ3′は、（C1〜４）アルコキシカルボニル基を有する
（C1〜６）アルキル、フェニル、シクロペンチル又は２
−フェニルビニル基又は［（C1〜４）アルコキシ・カル
ボニル］フェニル基を有する（C1〜６）アルキル基であ
る］の化合物を酸化し、アルコキシカルボニル基を相応
するカルボン酸基に変換することを特徴とする、トリフ
ルオロメチルケトン置換されたペプチド誘導体の製法。 - 【請求項１２】式Ib: ［式中ｎは１であり、Ａは−CO−、−NH−CO−、−Ｏ−
CO−又は−Ｓ（Ｏ2）−であり、Ｒ1はイソプロピルであ
り、Ｒ2は、フェニル、ベンジルであるか又は、１個の
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニルスル
ホニルアミノ）カルボニル基を有していてよい（C1〜
４）アルキル基であり、Ｒ3は次のもの： （１） （ナフタレンスルホニルアミノ）カルボニル又
は（クロロベンゼンスルホニルアミノカルボニル）フェ
ニル基を有する（C1〜６）アルキル基； （２） （メタンスルホニルアミノ）カルボニル、（ナ
フタレンスルホニルアミノ）カルボニル又は［Ｎ−ベン
ジル−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノ］カル
ボニルにより置換されたフェニル基； （３） 式:W・SO2・NH・CO・フェニル（ここでＷはハ
ロゲン又はニトロを有していてもよいフェニルである）
の基； （４） フェニル環内で（クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）カルボニルにより置換された２−フェニルビニル
基； から選択されたものであり、Ｒ4は水素である］で表わ
される化合物又はその水和物又はその薬物学的に認容性
の酸又は塩基付加塩を製造するため、式VIIb: ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＡは前記のものであり、Ｒ3″
はカルボン酸基を有する（C1〜６）アルキル、フェニ
ル、シクロペンチル又は２−フェニルビニル基又は（カ
ルボキシ）フェニル基を有する（C1〜６）アルキル基で
ある］の化合物を酸化し、生じた化合物のカルボン酸基
に適当なスルホンアミドのアミノ基をカップリングさせ
ることを特徴とする、トリフルオロメチルケトン置換さ
れたペプチド誘導体の製法。 - 【請求項１３】カップリング法は、 （ａ） 塩化メチレン中の１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び４−ジ
メチルアミノピリジン （ｂ） 塩化メチレン中の1,3−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド及び４−ジメチルアミノピリジン よりなる群からの１つを用いて実施する、特許請求の範
囲第12項記載の方法。 - 【請求項１４】式Ib: ［式中ｎは１であり、Ａは−CO−、−NH−CO−、−Ｏ−
CO−又は−Ｓ（Ｏ2）−であり、Ｒ1はイソプロピルであ
り、Ｒ2は、フェニル、ベンジルであるか又は、１個の
ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
アミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニルスル
ホニルアミノ）カルボニル基を有していてよい（C1〜
４）アルキル基であり、Ｒ3は次のもの： （１） １個の（C1〜４）アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、２−［（C1〜４）アルコキシ］エトキシ、アダ
マンチル、モルホリニル、ピリジル、チエニル、オキソ
ピロリジニル、フェニル、［（C1〜４）アルコキシ・カ
ルボニル］フェニル、（カルボキシ）フェニル、（カル
バモイル）フェノキシ、［（C1〜４）アルコキシ・カル
ボニル］フェノキシ、（カルバモイルメチル）フェノキ
シ（ナフタレンスルホニルアミノ）カルボニル、又は
（クロロベンゼンスルホニルアミノカルボニル）フェニ
ル基を有していてもよい（C1〜６）アルキル基； （２） ナフチル、アダマンチル、（アミノ）（クロ
ロ）フェニル基、又はヒドロキシ、（C1〜４）アルコキ
シ、（C1〜４）アルコキシ・カルボニル、カルボキシ、
ハロゲノ、ジハロゲノ、アセタミド、（メタンスルホニ
ルアミノ）カルボニル、（ナフタレンスルホニルアミ
ノ）カルボニル又は［Ｎ−ベンジル−（４−ブロモベン
ゼンスルホニル）アミノ］カルボニルにより置換されて
いてもよいフェニル基； （３） 式:W・SO2・NH・CO・フェニル（ここでＷはハ
ロゲン又はニトロを有していてもよいフェニル基であ
る）の基； （４） （C1〜４）アルコキシ・カルボニル又はカルボ
キシによって置換されたシクロペンチル； （５） フェニル環内で（C1〜４）アルコキシ・カルボ
ニル、カルボキシ又は（クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）カルボニルにより置換された２−フェニルビニル
基； （６） ２−（ウレイドカルボニル）ビニル基； から選択されたものであり、Ｒ4は水素である］で表わ
される化合物又はその水和物又はその薬物学的に認容性
の酸又は塩基付加塩を無害な薬物学的に認容しうる稀釈
剤又は担持剤と共に含有する、エラスターゼ介在組織変
性疾病の治療剤。
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