JPH07629B2 - （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬 - Google Patents
（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，骨吸収抑制作用のほか抗炎症作用，抗リウマ
チ作用等を有する医薬として有用な（シクロアルキルア
ミノ）メチレンビス（フォスフォン酸），その低級アル
キルエステルまたはその非毒性塩および該化合物を有効
成分とする医薬に関する。
チ作用等を有する医薬として有用な（シクロアルキルア
ミノ）メチレンビス（フォスフォン酸），その低級アル
キルエステルまたはその非毒性塩および該化合物を有効
成分とする医薬に関する。
（従来の技術） （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン
酸）誘導体としては，シクロアルキル基が，未置換のシ
クロペンチル基またはシクロヘキシル基である化合物が
特開昭54-37829号公報に，またシクロヘキシル基である
化合物が特公昭55-12319号公報に夫々具体的に記載され
ている。しかし，これらの公報には，それらの化合物
が，夫々農薬殊に除草剤として利用できることおよび水
又は水溶液中での沈殿の防止法に使用できることが説明
されているが，医薬としての利用可能性は全く示唆され
ていない。
酸）誘導体としては，シクロアルキル基が，未置換のシ
クロペンチル基またはシクロヘキシル基である化合物が
特開昭54-37829号公報に，またシクロヘキシル基である
化合物が特公昭55-12319号公報に夫々具体的に記載され
ている。しかし，これらの公報には，それらの化合物
が，夫々農薬殊に除草剤として利用できることおよび水
又は水溶液中での沈殿の防止法に使用できることが説明
されているが，医薬としての利用可能性は全く示唆され
ていない。
本発明の化合物は，シクロアルキル基が，未置換または
置換の炭素数３乃至10個のシクロアルキル基である点に
化学構造上の特徴を有し，また骨吸収抑制剤として利用
できる化合物である。
置換の炭素数３乃至10個のシクロアルキル基である点に
化学構造上の特徴を有し，また骨吸収抑制剤として利用
できる化合物である。
（発明が解決しようとする課題およびその解決手段） すなわち，本発明の医薬は，つぎの一般式で示される
（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン
酸），その低級アルキルエステルまたはその非毒性塩を
有効成分とする骨吸収抑制剤である。
（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン
酸），その低級アルキルエステルまたはその非毒性塩を
有効成分とする骨吸収抑制剤である。
（式中,R,R1,R2,R3およびR4は，水素原子または低級ア
ルキル基を,nは３乃至10の整数を意味する。以下同様） また，本発明の化合物は，上記一般式（Ｉ）で示される
化合物 （但し、式中、ｎが５または６であるときは,Rは低級ア
ルキル基を意味する。），その低級アルキルエステルま
たはその非毒性塩である。
ルキル基を,nは３乃至10の整数を意味する。以下同様） また，本発明の化合物は，上記一般式（Ｉ）で示される
化合物 （但し、式中、ｎが５または６であるときは,Rは低級ア
ルキル基を意味する。），その低級アルキルエステルま
たはその非毒性塩である。
上記式（Ｉ）の説明中，低級アルキル基としては，炭素
数１〜５個の直鎖状または分枝状の炭化水素基である。
低級アルキル基の代表的なものとしては，メチル基，エ
チル基，プロピル基，イソプロピル基である。また，式
中の基 は，未置換または低級アルキル基で置換されたシクロプ
ロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロ
ヘキシル基，シクロヘプチル基，シクロオクチル基，シ
クロノニル基，シクロデシル基である。
数１〜５個の直鎖状または分枝状の炭化水素基である。
低級アルキル基の代表的なものとしては，メチル基，エ
チル基，プロピル基，イソプロピル基である。また，式
中の基 は，未置換または低級アルキル基で置換されたシクロプ
ロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロ
ヘキシル基，シクロヘプチル基，シクロオクチル基，シ
クロノニル基，シクロデシル基である。
化合物（Ｉ）の塩としては，非毒性の塩基との塩であ
る。好適な塩としては，ナトリウム塩，カリウム塩など
の無機塩基塩，アンモニウム塩，トリエチルアミン塩な
どの有機塩基塩を挙げることができる。
る。好適な塩としては，ナトリウム塩，カリウム塩など
の無機塩基塩，アンモニウム塩，トリエチルアミン塩な
どの有機塩基塩を挙げることができる。
（製造法） 本発明の化合物は，つぎの反応式で示される方法によっ
て製造できる。
て製造できる。
この方法は，アミノシクロアルキル（II），オルトギ酸
低級アルキルエステル（III）および亜リン酸またはそ
の低級アルキルエステル（IV）の各反応成分の反応対応
量を混合し，加温下で反応させる。反応溶媒は，特に必
要としない。反応は通常100〜200℃，好ましくは150℃
前後で10〜60分間行う。
低級アルキルエステル（III）および亜リン酸またはそ
の低級アルキルエステル（IV）の各反応成分の反応対応
量を混合し，加温下で反応させる。反応溶媒は，特に必
要としない。反応は通常100〜200℃，好ましくは150℃
前後で10〜60分間行う。
こうして得られた反応生成物を単離，精製するには，た
とえば反応混合物をシリカゲルカラムに充填し，メタノ
ール−クロロホルム混合溶媒で溶出すればよい。上記反
応では，亜リン酸またはそのエステル（IV）を使用する
ときは，夫々対応するジホスホン酸またはそのエステル
を得ることができる。
とえば反応混合物をシリカゲルカラムに充填し，メタノ
ール−クロロホルム混合溶媒で溶出すればよい。上記反
応では，亜リン酸またはそのエステル（IV）を使用する
ときは，夫々対応するジホスホン酸またはそのエステル
を得ることができる。
つぎに，ジホスホン酸エステルは，加水分解することに
より，対応するジホスホン酸に導くことができる。この
加水分解は，通常濃塩酸中，加熱還流を行う。また，水
を含まない溶媒中で化合物（Ｉ）を強酸またはハロゲン
化トリメチルシリルで処理することができる。この方法
は通常，市販の臭化水素酸酢酸をそのまま，あるいは適
宜希釈したもの，四塩化炭素，ジメチルホルムアミド，
クロロホルム，トルエン等の溶媒中にヨウ化トリメチル
シランを溶解させたもの等が使用される。加水分解の温
度は，冷却下乃至加温下が採用されるが，たとえば，ハ
ロゲン化トリメチルシリルを用いて−10℃以下の冷却下
で処理するときは，部分的に加水分解された目的化合物
が生成する。
より，対応するジホスホン酸に導くことができる。この
加水分解は，通常濃塩酸中，加熱還流を行う。また，水
を含まない溶媒中で化合物（Ｉ）を強酸またはハロゲン
化トリメチルシリルで処理することができる。この方法
は通常，市販の臭化水素酸酢酸をそのまま，あるいは適
宜希釈したもの，四塩化炭素，ジメチルホルムアミド，
クロロホルム，トルエン等の溶媒中にヨウ化トリメチル
シランを溶解させたもの等が使用される。加水分解の温
度は，冷却下乃至加温下が採用されるが，たとえば，ハ
ロゲン化トリメチルシリルを用いて−10℃以下の冷却下
で処理するときは，部分的に加水分解された目的化合物
が生成する。
ジホスホン酸を塩に導くには，水酸化ナトリウム，水酸
化カリウム，アンモニアや有機アミン等の塩基を用い
て，常法により処理する。
化カリウム，アンモニアや有機アミン等の塩基を用い
て，常法により処理する。
（発明の効果） 本発明によって提供される化合物（Ｉ）及びその塩は，
骨吸収抑制効果を有し，また，骨吸収に起因する高カル
シウム血症を抑制する効果を有している。また，優れた
抗炎症作用（抗関節炎作用），解熱鎮痛作用が認められ
る。
骨吸収抑制効果を有し，また，骨吸収に起因する高カル
シウム血症を抑制する効果を有している。また，優れた
抗炎症作用（抗関節炎作用），解熱鎮痛作用が認められ
る。
つぎに，本発明の化合物の抑制効果を試験方法と共に示
す。
す。
（１）高カルシウム血症抑制効果 ラットに副甲状腺ホルモンを投与したとき高カルシウム
血症に対し，本発明の化合物を投与した場合の血清イオ
ン化カルシウム量の低下効果を測定した。
血症に対し，本発明の化合物を投与した場合の血清イオ
ン化カルシウム量の低下効果を測定した。
試験方法（１）:20時間絶食した５週齢雄ウイスターラ
ットにヒト１−34副甲状腺ホルモン（PTH,ペプチド研究
所）を30μg/Kg静脈内投与した。PTHは0.1％BSA含有生
理食塩水に溶解し,5ml/Kg投与した。正常対照群には0.1
％BSA含有生理食塩水のみを同様に投与した。PTH投与45
分後にラットをエーテル麻酔したのち開腹し，腹部大静
脈より，真空採血管を用いて採血した。血液はただちに
４℃,3000回転,10分遠心し，血清を分離した。血清中の
イオン化カルシウム（Ca ）濃度をただちにCa メータ
ー（堀場製作所，セラ250）で測定した。
ットにヒト１−34副甲状腺ホルモン（PTH,ペプチド研究
所）を30μg/Kg静脈内投与した。PTHは0.1％BSA含有生
理食塩水に溶解し,5ml/Kg投与した。正常対照群には0.1
％BSA含有生理食塩水のみを同様に投与した。PTH投与45
分後にラットをエーテル麻酔したのち開腹し，腹部大静
脈より，真空採血管を用いて採血した。血液はただちに
４℃,3000回転,10分遠心し，血清を分離した。血清中の
イオン化カルシウム（Ca ）濃度をただちにCa メータ
ー（堀場製作所，セラ250）で測定した。
被験化合物は苛性ソーダおよび塩酸を用いてpH7.4の生
理食塩水溶液となるように調整し,PTH投与72時間前に2m
l/Kg皮下投与もしくは5ml/Kg経口投与した。正常対照
群，対照群には生理食塩水を同様に投与した。また，参
考化合物として，サケカルシトニン（SCT,Armour社）を
用いて測定した。SCTはPTH投与30分前に2ml/Kg皮下投与
した。
理食塩水溶液となるように調整し,PTH投与72時間前に2m
l/Kg皮下投与もしくは5ml/Kg経口投与した。正常対照
群，対照群には生理食塩水を同様に投与した。また，参
考化合物として，サケカルシトニン（SCT,Armour社）を
用いて測定した。SCTはPTH投与30分前に2ml/Kg皮下投与
した。
結果は各群の平均±S.E.で表わし，検定は各群間の比較
を一元配置分散分析法で行った。
を一元配置分散分析法で行った。
なお危険率５％未満を有意とした。
結果： 以上のように，本発明化合物がすぐれた血清カルシウム
量の低下作用を示すことから，本発明の化合物が骨吸収
を抑制することが明らかである。
量の低下作用を示すことから，本発明の化合物が骨吸収
を抑制することが明らかである。
（２）骨吸収抑制効果 ラット左前肢の神経切除により左前肢を不動化させ，こ
れによってもたらされる不動性骨萎縮による骨の減少に
対する本発明の化合物の抑制効果を測定した。
れによってもたらされる不動性骨萎縮による骨の減少に
対する本発明の化合物の抑制効果を測定した。
試験方法（２）:6週齢の雄ウィスターラットを用いて実
験を行った。不動性骨萎縮の作成はA.D.Kennyの報告（C
alcif.Tissue Int.,37:126-133,1985）を参照して行っ
た。すなわち，チオペンタール麻酔下で動物の左前肢の
腕神経叢を切断し不動化した。偽手術群では神経叢の切
断を除き手術を同様に行った。２週間後に左上腕骨を採
取した。左上腕骨は軟組織を取り除いたのち，エタノー
ルにて充分に固定・脱水・脱脂し，乾燥重量を測定し
た。
験を行った。不動性骨萎縮の作成はA.D.Kennyの報告（C
alcif.Tissue Int.,37:126-133,1985）を参照して行っ
た。すなわち，チオペンタール麻酔下で動物の左前肢の
腕神経叢を切断し不動化した。偽手術群では神経叢の切
断を除き手術を同様に行った。２週間後に左上腕骨を採
取した。左上腕骨は軟組織を取り除いたのち，エタノー
ルにて充分に固定・脱水・脱脂し，乾燥重量を測定し
た。
被検化合物は苛性ソーダおよび塩酸を用いてpH7.4の生
理食塩水溶液となるように調整し，手術当日より１日１
回で２週間,5ml/Kg経口投与した。
理食塩水溶液となるように調整し，手術当日より１日１
回で２週間,5ml/Kg経口投与した。
対照群および偽手術群には生理食塩水のみを同様に投与
した。
した。
各々の結果は各群の平均±S.E.で表し，検定は各群間の
比較を一元配置分散分析法で行った。なお危険率５％未
満を有意とした。
比較を一元配置分散分析法で行った。なお危険率５％未
満を有意とした。
結果： （３）抗関節炎作用 本発明化合物の関節炎に対する優れた予防，治療活性は
以下の試験法によって確認された。
以下の試験法によって確認された。
すなわち，抗関節炎作用を検討するには，ヒトのリウマ
チ様関節炎に類似した関節炎を発症するアジュバンド関
節炎の実験モデルを用い，アジュバンド投与後より被験
薬剤を投与し，関節炎の発症・進展に対する効果を観察
した。
チ様関節炎に類似した関節炎を発症するアジュバンド関
節炎の実験モデルを用い，アジュバンド投与後より被験
薬剤を投与し，関節炎の発症・進展に対する効果を観察
した。
以下に各試験方法とその結果を示す。
試験方法（３）： 雄Lewisラット（５週齢）の左後肢足蹠皮内に，流動パ
ラフィンに6mg/mlも割合で懸濁したMycobacterium buty
ricum乾燥死菌体を0.05ml投与した。被検薬剤は，アジ
ュバンド投与から35日間１日１回経口投与した。最終投
与翌日に左後肢足蹠の厚さを測定した。更に左大腿骨を
採取した。左大腿骨は軟組織を取り除いたのち，エタノ
ールにて充分に固定・脱水・脱脂し，乾燥重量を測定し
た。その後,800℃,24時間燃焼したのち，灰化重量を測
定した。
ラフィンに6mg/mlも割合で懸濁したMycobacterium buty
ricum乾燥死菌体を0.05ml投与した。被検薬剤は，アジ
ュバンド投与から35日間１日１回経口投与した。最終投
与翌日に左後肢足蹠の厚さを測定した。更に左大腿骨を
採取した。左大腿骨は軟組織を取り除いたのち，エタノ
ールにて充分に固定・脱水・脱脂し，乾燥重量を測定し
た。その後,800℃,24時間燃焼したのち，灰化重量を測
定した。
本発明化合物は水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いて,5
ml/KgのpH7.4の蒸留水溶液に，対照薬のインドメサシン
は5ml/Kg 0.5％メチルセルロース懸濁液となるように各
々調整した。結果は各群の平均±S.E.で表し，一元配置
分散分析法で各群間の比較検定を行い，危険率５％未満
を有意とした。
ml/KgのpH7.4の蒸留水溶液に，対照薬のインドメサシン
は5ml/Kg 0.5％メチルセルロース懸濁液となるように各
々調整した。結果は各群の平均±S.E.で表し，一元配置
分散分析法で各群間の比較検定を行い，危険率５％未満
を有意とした。
結果： 骨吸収の亢進が病態に重要な関与をしていると考えられ
ている疾患にはPaget病，高カルシウム血症，癌の骨転
移，および骨粗鬆症があげられる。さらに，慢性関節リ
ウマチ等の炎症性疾患に伴う骨吸収の亢進（骨粗鬆化）
臨床上大きな問題である。本発明の化合物は，これらの
疾患，病態に対して，骨吸収を抑制し，骨量の減少を防
止あるいは骨吸収の亢進に伴う血清カルシウム値の上昇
等を防止または低下させる薬剤として使用できる。
ている疾患にはPaget病，高カルシウム血症，癌の骨転
移，および骨粗鬆症があげられる。さらに，慢性関節リ
ウマチ等の炎症性疾患に伴う骨吸収の亢進（骨粗鬆化）
臨床上大きな問題である。本発明の化合物は，これらの
疾患，病態に対して，骨吸収を抑制し，骨量の減少を防
止あるいは骨吸収の亢進に伴う血清カルシウム値の上昇
等を防止または低下させる薬剤として使用できる。
本発明化合物（Ｉ）及びその塩は，そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体，賦形剤などと混合
した医薬組成物として使用に供される。投与は錠剤，カ
プセル剤，散剤，顆粒剤，丸剤等の経口投与，注射剤，
シロップ剤，軟膏剤，坐剤等の非経口投与のいずれであ
ってもよい。投与量は投与対象，投与ルート，症状等に
よって異なるが通常成人１日当り経口投与で1mg〜1gま
た，経鼻，静脈，坐剤投与で0.1〜10mgが適当である。
体公知の薬学的に許容されうる担体，賦形剤などと混合
した医薬組成物として使用に供される。投与は錠剤，カ
プセル剤，散剤，顆粒剤，丸剤等の経口投与，注射剤，
シロップ剤，軟膏剤，坐剤等の非経口投与のいずれであ
ってもよい。投与量は投与対象，投与ルート，症状等に
よって異なるが通常成人１日当り経口投与で1mg〜1gま
た，経鼻，静脈，坐剤投与で0.1〜10mgが適当である。
（処方例） つぎに，本発明の医薬の処方例を挙げる。
錠剤： 実施例８の化合物 5mg ラクトース 119mg トウモロコシデンプン 67mg ヒドロキシプロピルセルロース 4mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 4mgステアリン酸マグネシウム 1mg 全 量 200mg 実施例８の化合物5g,ラクトース119g,トウモロコシデン
プン67gを均一に混合し，混合物にヒドロキシプロピル
セルロース10％（W/W）水溶液40mlを加え，得られた混
合物を湿式顆粒化した。こうして得られた顆粒をカルボ
キシメチルセルロースカルシウム4gおよびステアリン酸
マグネシウム1gと混合し，混合物を１錠200mgの錠剤に
打錠する。
プン67gを均一に混合し，混合物にヒドロキシプロピル
セルロース10％（W/W）水溶液40mlを加え，得られた混
合物を湿式顆粒化した。こうして得られた顆粒をカルボ
キシメチルセルロースカルシウム4gおよびステアリン酸
マグネシウム1gと混合し，混合物を１錠200mgの錠剤に
打錠する。
カプセル： 実施例８の化合物 5mg 結晶セルロース 50mg 結晶ラクトース 144mgステアリン酸マグネシウム 1mg 全 量 200mg 上記各成分の1000倍量を混合し，ゼラチンカプセルに充
填して１カプセル200mgのカプセルを製造した。
填して１カプセル200mgのカプセルを製造した。
（実施例） つぎに，実施例により本発明の化合物の製造法を説明す
る。
る。
実施例1. シクロヘプチルアミン4.0g,オルトギ酸エチル6.27g及び
亜リン酸ジエチル19.5gを150度で1.5時間撹拌した。冷
後，反応液を減圧濃縮し，未反応のオルトギ酸エチル及
び，亜リン酸ジエチルを除去した後，残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム
＝1/49）で精製することにより，テトラエチル（シクロ
ヘプチルアミノ）メチレンビス（フォスフォネート）9.
0gを淡黄色油状物として得た。
亜リン酸ジエチル19.5gを150度で1.5時間撹拌した。冷
後，反応液を減圧濃縮し，未反応のオルトギ酸エチル及
び，亜リン酸ジエチルを除去した後，残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム
＝1/49）で精製することにより，テトラエチル（シクロ
ヘプチルアミノ）メチレンビス（フォスフォネート）9.
0gを淡黄色油状物として得た。
このものの理化学的性状は次のとおりである。
ｉ）質量分析値（FAB Mass） 400（M+＋１） ii）核磁気共鳴スペクトル（δ値，CDCl3中） 実施例１と同様の方法を用いて以下の化合物を合成し
た。
た。
実施例2. テトラエチル（シクロプロピルアミノ）メチレンビス
（フォスフォネート） 黄色油状物 ｉ）質量分析値（FAB Mass） 344（M+＋１） ii）核磁気共鳴スペクトル（δ値，CDCl3中） 実施例3. テトラエチル（シクロオクチルアミノ）メチレンビス
（フォスフォニックアシッド） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 414（M+＋１） ii）核磁気共鳴スペクトル（δ値，CDCl3中） 実施例4. テトラエチル［（３−メチルシクロヘキシル）アミノ］
メチレンビス（フォスフォネート） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 400（M+＋１） ii）核磁気共鳴スペクトル 実施例5. テトラエチル（シクロヘプチルアミノ）メチレンビス
（フォスホネート）4.0gを，濃塩酸40mlに溶解させ2.5
時間還流した。冷後，反応液を減圧濃縮し塩酸を除去し
た後，残渣に精製水30mlを加え，再び減圧濃縮した。得
られた油状物をメタノール及びアセトンにて固化させた
後，取しアセトンで洗浄することにより，（シクロヘ
プチルアミノ）メチレンビス（フォスホニックアシッ
ド）2.5gを白色固体として得た。
（フォスフォネート） 黄色油状物 ｉ）質量分析値（FAB Mass） 344（M+＋１） ii）核磁気共鳴スペクトル（δ値，CDCl3中） 実施例3. テトラエチル（シクロオクチルアミノ）メチレンビス
（フォスフォニックアシッド） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 414（M+＋１） ii）核磁気共鳴スペクトル（δ値，CDCl3中） 実施例4. テトラエチル［（３−メチルシクロヘキシル）アミノ］
メチレンビス（フォスフォネート） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 400（M+＋１） ii）核磁気共鳴スペクトル 実施例5. テトラエチル（シクロヘプチルアミノ）メチレンビス
（フォスホネート）4.0gを，濃塩酸40mlに溶解させ2.5
時間還流した。冷後，反応液を減圧濃縮し塩酸を除去し
た後，残渣に精製水30mlを加え，再び減圧濃縮した。得
られた油状物をメタノール及びアセトンにて固化させた
後，取しアセトンで洗浄することにより，（シクロヘ
プチルアミノ）メチレンビス（フォスホニックアシッ
ド）2.5gを白色固体として得た。
このものの理化学的性状は次のとおりである。
ｉ）質量分析値（FAB Mass） 288（M+＋１） ii）元素分析値（C8H19NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 理論値（％） 33.46 6.67 4.88 21.57 実測値（％） 33.27 6.40 4.87 21.54 iii）融点 （℃） 232〜233（MeOH-H2Oより再結晶） 実施例５と同様の方法を用いて以下の化合物を合成し
た。
た。
実施例6. （シクロオクチルアミノ）メチレンビス（フォスフォニ
ックアシッド） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 302（M+＋１） ii）元素分析値（C9H21NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 理論値（％） 35.89 7.03 4.65 20.57 実測値（％） 35.87 6.82 4.69 20.49 iii）融点 （℃） 228〜229（未精製） 実施例7. （シクロブチルアミノ）メチレンビス（フォスフォニッ
クアシッド） ｉ）元素分析値（C5H13NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 24.50 5.35 5.71 実測値（％） 24.41 5.23 5.66 ii）融点 （℃） 256〜258（メタノールより再結晶） 実施例8. ［（３−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチレンビス
（フォスフォニックアシッド） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 288（M+＋１） ii）元素分析値（C8H19NO6P2・0.2H2O） Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 理論値（％） 33.04 6.72 4.81 21.30 実測値（％） 32.88 6.47 4.77 21.32 iii）融点 （℃） 220〜221（未精製） 実施例9. ［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチレンビス
（フォスフォニックアシッド） ｉ）元素分析値（C8H19NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 33.46 6.67 4.88 実測値（％） 33.07 6.39 4.86 ii）融点 （℃） 238〜240（メタノール−アセトンよ
り再結晶） 実施例10. ［（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチレンビス
（フォスフォニックアシッド） ｉ）元素分析値（C8H19NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 33.46 6.67 4.88 実測値（％） 33.13 6.41 4.75 iii）融点 （℃） 255〜258（メタノール−水より再結
晶） 実施例11. テトラエチル（シクロプロピルアミノ）メチレンビス
（フォスフォネート）1.28gを25％臭化水素酸酢酸溶液1
3mlに溶解させ,45℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮した後，残渣に精製水20mlを加え，再び減圧濃縮し
た。得られた油状物をメタノール及びアセトンにて固化
させた後，取しアセトンで洗浄することにより，（シ
クロプロピルアミノ）メチレンビス（フォスフォニック
アシッド）0.42gを白色固体として得た。
ックアシッド） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 302（M+＋１） ii）元素分析値（C9H21NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 理論値（％） 35.89 7.03 4.65 20.57 実測値（％） 35.87 6.82 4.69 20.49 iii）融点 （℃） 228〜229（未精製） 実施例7. （シクロブチルアミノ）メチレンビス（フォスフォニッ
クアシッド） ｉ）元素分析値（C5H13NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 24.50 5.35 5.71 実測値（％） 24.41 5.23 5.66 ii）融点 （℃） 256〜258（メタノールより再結晶） 実施例8. ［（３−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチレンビス
（フォスフォニックアシッド） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 288（M+＋１） ii）元素分析値（C8H19NO6P2・0.2H2O） Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 理論値（％） 33.04 6.72 4.81 21.30 実測値（％） 32.88 6.47 4.77 21.32 iii）融点 （℃） 220〜221（未精製） 実施例9. ［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチレンビス
（フォスフォニックアシッド） ｉ）元素分析値（C8H19NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 33.46 6.67 4.88 実測値（％） 33.07 6.39 4.86 ii）融点 （℃） 238〜240（メタノール−アセトンよ
り再結晶） 実施例10. ［（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］メチレンビス
（フォスフォニックアシッド） ｉ）元素分析値（C8H19NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 33.46 6.67 4.88 実測値（％） 33.13 6.41 4.75 iii）融点 （℃） 255〜258（メタノール−水より再結
晶） 実施例11. テトラエチル（シクロプロピルアミノ）メチレンビス
（フォスフォネート）1.28gを25％臭化水素酸酢酸溶液1
3mlに溶解させ,45℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮した後，残渣に精製水20mlを加え，再び減圧濃縮し
た。得られた油状物をメタノール及びアセトンにて固化
させた後，取しアセトンで洗浄することにより，（シ
クロプロピルアミノ）メチレンビス（フォスフォニック
アシッド）0.42gを白色固体として得た。
このものの理化学的性状は次のとおりである。
ｉ）質量分析値（FAB Mass） 232（M+＋１） ii）元素分析値（C4H11NO6P2・0.2H2O） Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 理論値（％） 20.47 4.89 5.96 26.39 実測値（％） 20.45 4.73 5.83 26.33 iii）融点 （℃） 214〜216℃（未精製） 実施例12. シクロペンチルアミン3.0g,オルト酸エチル6.2g及び亜
リン酸ジエチル19.4gの混合液を150度で1.5時間攪拌し
た。冷後反応液を減圧濃縮し，未反応のオルトギ酸エチ
ル及び，亜リン酸ジエチルを除去した後，残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホ
ルム＝1/49）で精製することにより，テトラエチル（シ
クロペンチルアミノ）メチレンビス（フォスフォネー
ト）10.7gを淡黄色油状物として得た。
リン酸ジエチル19.4gの混合液を150度で1.5時間攪拌し
た。冷後反応液を減圧濃縮し，未反応のオルトギ酸エチ
ル及び，亜リン酸ジエチルを除去した後，残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホ
ルム＝1/49）で精製することにより，テトラエチル（シ
クロペンチルアミノ）メチレンビス（フォスフォネー
ト）10.7gを淡黄色油状物として得た。
このものの理化学的性状は次のとおりである。
ｉ）質量分析値（FAB Mass） 372（M+＋１） ii）核磁気共鳴スペクトル（δ値，CDCl3中） 実施例12と同様の方法により次の化合物を合成した。
実施例13. テトラエチル（シクロヘキシルアミノ）メチレンビス
（フォスフォネート） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 386（M+＋１） ii）核磁気共鳴スペクトル（δ値，CDCl3中） 実施例14. テトラエチル（シクロペンチルアミノ）メチレンビス
（フォスフォネート）8.0g濃塩酸80mlに溶解させ2.5時
間還流した。冷後，反応液を減圧濃縮し塩酸を除去した
後，残渣に精製水70mlを加え再び減圧濃縮した。得られ
た油状物をアセトン及びアセトニトリルにて固化させた
後，取し水−メタノールで再結晶することにより，
（シクロペンチルアミノ）メチレンビス（フォスフォニ
ックアシッド）3.6gを白色結晶として得た。
（フォスフォネート） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 386（M+＋１） ii）核磁気共鳴スペクトル（δ値，CDCl3中） 実施例14. テトラエチル（シクロペンチルアミノ）メチレンビス
（フォスフォネート）8.0g濃塩酸80mlに溶解させ2.5時
間還流した。冷後，反応液を減圧濃縮し塩酸を除去した
後，残渣に精製水70mlを加え再び減圧濃縮した。得られ
た油状物をアセトン及びアセトニトリルにて固化させた
後，取し水−メタノールで再結晶することにより，
（シクロペンチルアミノ）メチレンビス（フォスフォニ
ックアシッド）3.6gを白色結晶として得た。
このものの理化学的性状は次のとおりである。
ｉ）質量分析値（FAB Mass） 260（M+＋１） ii）元素分析値（C6H15NO6P2・0.1H2O） Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 理論値（％） 27.62 5.87 5.37 23.74 実測値（％） 27.42 5.67 5.48 23.66 iii）融点 （℃） 228〜229 実施例14と同様の方法により，次の化合物を合成した。
実施例15. （シクロヘキシルアミノ）メチレンビス（フォスフォニ
ックアシッド） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 274（M+＋１） ii）元素分析値（C7H17NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 理論値（％） 30.78 6.27 5.13 22.68 実測値（％） 30.48 6.11 5.16 22.17 iii）融点 （℃） 267〜269（未精製）
ックアシッド） ｉ）質量分析値（FAB Mass） 274（M+＋１） ii）元素分析値（C7H17NO6P2） Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 理論値（％） 30.78 6.27 5.13 22.68 実測値（％） 30.48 6.11 5.16 22.17 iii）融点 （℃） 267〜269（未精製）
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ、R1、R2、R3およびR4は、水素原子または低級
アルキル基を、ｎは３乃至10の整数を意味する。） で示される（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フ
ォスフォン酸）、その低級アルキルエステルまたはその
非毒性塩を有効成分とする骨吸収抑制剤 - 【請求項２】（シクロヘプチルアミノ）メチレンビス
（フォスフォン酸）またはその非毒性塩を有効成分とす
る請求項１記載の骨吸収抑制剤 - 【請求項３】一般式 （式中、Ｒ、R1、R2、R3およびR4は、水素原子または低級
アルキル基を、ｎは３乃至10の整数を意味する。 但し、ｎが５または６であるときは、Ｒは低級アルキル
基を意味する。） で示される（シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フ
ォスフォン酸）、その低級アルキルエステルまたはその
非毒性塩 - 【請求項４】（シクロヘプチルアミノ）メチレンビス
（フォスフォン酸）である請求項３記載の化合物または
その非毒性塩
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1005327A JPH07629B2 (ja) | 1988-01-20 | 1989-01-12 | （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬 |
| MX9203589A MX9203589A (es) | 1988-01-20 | 1992-06-26 | Acido(cicloalquilamino)metileno-bis(fosfonico) y medicinas que lo contienen como ingrediente activo. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-11656 | 1988-01-20 | ||
| JP1165688 | 1988-01-20 | ||
| JP1005327A JPH07629B2 (ja) | 1988-01-20 | 1989-01-12 | （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01308290A JPH01308290A (ja) | 1989-12-12 |
| JPH07629B2 true JPH07629B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=26339250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1005327A Expired - Lifetime JPH07629B2 (ja) | 1988-01-20 | 1989-01-12 | （シクロアルキルアミノ）メチレンビス（フォスフォン酸）および該化合物を有効成分とする医薬 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07629B2 (ja) |
| MX (1) | MX9203589A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE914417A1 (en) * | 1990-12-19 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| KR100998856B1 (ko) | 2002-02-14 | 2010-12-08 | 규큐 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 | 경피투여제제 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-01-12 JP JP1005327A patent/JPH07629B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203589A patent/MX9203589A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01308290A (ja) | 1989-12-12 |
| MX9203589A (es) | 1992-09-01 |
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