JPH0764738B2 - 微粉砕コレスチポル塩酸塩の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規な組成物（composition of matter）、こ
れを含有させた新規な処方、それを用いる新規な方法、
およびそれを製造する新規な方法を提供する。特に、本
発明は、実質的に均一に小さく、医薬上エレガントなコ
レスチポル塩酸塩粒子、それを含有させた医薬組成物、
およびヒトにおいて高コレステロール血症を治療するた
めのその使用方法を提供する。これらの医薬組成物は錠
剤（特に、500mgを超える薬剤を含有させた錠剤）、口
に合うまたは砂味の無い経口懸濁剤または散剤（付香ま
たは未付香）、および改良された味を有する種々の含薬
剤食品を包含する。

コレスチポルはジエチレントリアミンおよび１−クロロ
−2,3−エポキシプロパン（塩酸塩）の高分子量共重合
体として記載されている塩基性アニオン交換樹脂であ
り、５個のアミノ窒素のうちほぼ１個がプロトン化され
ている。それは、吸湿性で、水または水性液体に入れる
と膨潤する淡黄色樹脂である。メルクインデックス（第
十版）＃2440、2438頁参照。コレスチポル塩酸塩は、コ
レスチド・グラニュールズ（COLESTID Granules）とし
て顆粒形態で商業的に入手できる。フィジシャンズ・デ
スク・レファレンス（Physician′s Desk Reference）
（PDR）第42版、2119（1988）参照。

コレスチド・グラニュールズは経口用高脂血症剤として
市販されている。コレスチド・グラニュールズは、液体
に懸濁させて経口消費する場合、顕著な砂味を有するも
のの、無味かつ無臭である。

コレステロールは胆汁酸の主要な、恐らくは唯一の前駆
体である。正常な消化の間、胆汁酸は肝臓および胆嚢よ
り胆汁を介して腸に分泌される。胆汁酸は食物に存在す
る脂肪を乳化させ、かくして吸収を容易ならしめる。分
泌された胆汁酸の大部分は腸で再吸収され、門脈循環を
介して肝臓に戻り、かくして腸肝サイクルを完成させ
る。ごく少量の胆汁酸のみが正常な血清中で見い出され
る。フィジシャンズ・デスク・レファレンス（Physicia
n′s Desk Reference）（P.D.R.）第42版、1988、2115
頁。

コレスチポル塩酸塩、例えばコレスチド・グラニュール
ズは一次高コレステロール血症（低密度リポ蛋白の上
昇）をもつ患者の上昇した血清コレステロールの減少の
ための規定食に対する付加治療として示されている。

従来、コレスチポル塩酸塩の公知形態は顆粒形態、特に
コレスチド・グラニュールズだけであり、それは、少な
くとも75重量または容量％の粒子が直径100ミクロンを
超え、かつ少なくとも30％の粒子が直径80ミクロンを超
えるコレスチポル塩酸塩の球状ビーズよりなる。これら
の顆粒は経口的に消費しなければならず、典型的には、
経口消費時に良好な呈味ビヒクルとの混合を必要とす
る。コレスチド・グラニュールズはコレスチポル塩酸塩
が99.5重量％を超える。抗−高コレステロール血症に使
用するコレスチド・グラニュールズの典型的な日用量は
１日当たり10グラムから30グラムまで変化する。この薬
剤を摂取する患者は、通常、血清コレステロールレベル
を減少させて維持するために生きている間ずっと抗−コ
レステロール血症薬剤を摂取し続けなければならない。

コレスチポル塩酸塩の従前の公知形態、すなわちコレス
チド・グラニュールズは患者によく受け入れられていな
い。というのは、製品の砂味テキスチャーが好ましくな
く、医薬上のエレガンスおよび患者許容性をひどく台な
しにしてしまうからである。さらに、顆粒処方の使用
は、消費時に該薬剤を液体ビヒクルと混合しなければな
らないことを意味し、これは多くの患者にとって不都合
である。例えば、この薬剤を摂取するために、患者は粉
末を秤量し、それを液体ビヒクルに分散させ、全部を飲
み下さなければならない。医薬上よりエレガントで便利
な投与形態は錠剤またはカプセル剤の製品であろう。し
かしながら、許容されないほど大多数の錠剤の摂取は錠
剤投与形態のコレスチポル塩酸塩の摂取を現実的なもの
とすることを要する。カプセル剤はコレスチポル塩酸塩
600mgを取り扱うことが物理的に可能であるに過ぎな
い。さらに、現在入手できるコレスチポル塩酸塩顆粒
は、許容されないほど大きなサイズの錠剤をつくること
なく600mgを超える強度の錠剤化をすることができな
い。

従来、コレスチポル塩酸塩は患者に十分便利かつ効果的
な薬剤を提供する十分な医薬上のエレガンスおよび効果
を有していなかった。

情報の開示 少なくとも75重量または容量％の粒子が直径100ミクロ
ンを超え、かつ30重量または容量％の粒子が直径80ミク
ロンを超える球状ビーズ形態のコレスチポル塩酸塩は公
知である。PDR、前掲、215頁参照。高コレステロール血
症を治療するための球状ビーズ形態の経口コレスチポル
塩酸塩処方の使用もまた公知である。例えば、米国特許
第3692895号参照。

米国特許第4404346号は、抗−高コレステロール血症性
のコレスチラミン樹脂を粉砕する方法を開示し、特許請
求している。粉末化コレスチラミン樹脂は、樹脂粒子を
水または有機溶媒と接触させることによって膨潤または
収縮させて粒子内にひずみを生じさせ、回転アトリショ
ンミル中で該膨潤または収縮させた粒子を摩砕すること
により該粒子を細砕することによって製造される。90％
の重量および／または数が湿潤膨潤状態で平均30ミクロ
ン以下の平均粒子直径であるような粒子サイズが得られ
たことが報告されている。

EP−Ｂ−0026574号は、一般に合成ポリマーイオン交換
または吸着剤樹脂、特にコレスチラミンを粉砕する方法
を特許請求している。また、それは、この方法によって
得られた細砕合成ポリマーイオン交換または吸着財樹
脂、およびこの方法によって得られた細砕コレスチラミ
ン、および医薬処方中における樹脂それ自体も特許請求
している。

米国特許第3692895号は、ヒトにおいて高コレステロー
ル血症を減少させるためのコレスチポル塩酸塩の使用方
法を特許請求している。それは、（錠剤およびカプセル
剤を含めた）組成物および罹患哺乳動物および鳥類にお
いて高コレステロール血症を減少させる方法を開示して
いる。該組成物および方法は、テトラエチレンペンタミ
ンのごときポリエチレンポリアミンおよびエピクロルヒ
ドリンまたは1.2:3,4−ジエポキシブタンのごとき二官
能性物質から調製した非毒性ポリマーの経口有効量を利
用する。

米国特許第4439419号は、胃液酸性度を中和し、過度の
胃液酸性度を有するヒトにおいて胃酸過多を治療するた
めのコレスチポル塩酸塩の使用方法および潰瘍の治療方
法を開示している。

医薬使用のためのコレイスチポル塩酸塩を調製する好ま
しい方法は米国特許第3803237号に開示されており、
「ビーズ・プロセス（bead process）」として公知であ
る。米国特許第4631305号は、錠剤崩壊剤としての、コ
レスチポル塩酸塩のごときポリマー物質を含有する圧縮
錠剤を特許請求している。

ある種の医薬製品の微粉砕化（粒子サイズ減少）のため
のプリサイス・インクレメンタル・カッティング・アク
ション・ミル（precise incremental cutting action m
ill）（例えば、コミトロール（COMITROL） 1700ミ
ル）の使用は公知であるが、かかるミルはコレスチポル
塩酸塩のごとき製品の湿式粉砕に使用されたことがな
い。

発明の要約 本発明は、 回転ブレード類を23μｍのギャップに、かつ回転先端と
該ブレード面との間の距離を25μｍに設定した粉砕に、
湿ったコレスチポル塩酸塩を付すことよりなり、ここに
水：薬剤の比が4:1を超えることを特徴とする、95％を
超える粒子が非球状の破砕粒子であり、75（重量または
容量）％を超える粒子が直径65μｍ未満であり、かつ30
（重量または容量）％を超える粒子が直径30μｍ未満で
ある微粉砕形態のコレスチポル塩酸塩（FMCH）の製法； を提供するものである。

かくして、本発明は、理想的にはエレガントな医薬品お
よび食品デリバリシステムの処方に適したコレスチポル
塩酸塩の新しい物理的形態、すなわち微粉砕コレスチポ
ル塩酸塩を提供する。微細な粒子サイズのコレスチポル
塩酸塩は口に合い、砂味の無い調剤可能な経口懸濁剤、
調剤可能な散剤（付香または未付香）、食品および高用
量錠剤を可能とする。

「微粉砕した」とは、75重量または容量％を超える粒子
が直径約100ミクロン未満であり；より好ましくは、約7
5重量または容量％を超える粒子が直径65ミクロン未満
であって（その全重量または容量の割合として）約30％
を超える粒子が直径約30ミクロン未満である実質的に非
球状形態（95％を超える非球状の破砕粒子、最も好まし
くは約99％を超える非球状破砕粒子）のコレスチポル塩
酸塩を意味する。粒子サイズの直径のこれらの測定は、
標準的な光散乱法によって行うことができる。

「医薬単位用量」とは、医療目的で投与するのに適した
形態の離散量のFMCHを意味する。かくして、理想的な単
位用量は、１の単位、またはその総量（例えば、各々が
所定量のFMCHを含有する１またはそれ以上のパッケー
ジ）が血清コレステロールを低下させるのに安全で効果
的な用量を含有するものである。医薬処方の分野におけ
る当業者に明らかなごとく、本発明の微粉砕コレスチポ
ル塩酸塩は、所望により、公知の錠剤添加剤、例えば、
結合剤、充填剤等を利用し、経口投与用の通常の錠剤に
処方できる。

本発明の微粉砕コレスチポル塩酸塩は、最も好ましく
は、通常のコレスチポル塩酸塩顆粒（例えば、球状ビー
ズ）を該コレスチポル塩酸塩の少なくとも５倍の重量の
水と混合することによって調製される。混合したなら
ば、懸濁液を前記したマイクロカットヘッドをセットし
たプリサイス・インクレメンタル・カッティング・マシ
ーン（precise incremental cutting machine）に通
す。水−薬剤懸濁液を機械の限界を越えないような速度
で、ポンプにて該機械に投入する。排出した後、懸濁液
を収集し、遠心または沈降、続いての乾燥操作で固体を
単離することによって水を除去する。

かく調製した乾燥固体は、典型的には、FMCHの凝集体を
形成する。これらの凝集体はロータリー・アトリション
・ミルまたはボールミルのごときほとんどの通常の乾式
粉砕装置によって解砕することができる。また、該凝集
体はプリサイス・インクレメンタル・カッティング・マ
シーンを用いて解砕することもできる。凝集体の解砕の
結果、乾式破砕操作の間にFMCHの見かけの粒子サイズが
実質的に減少する。該乾式粉砕操作は、乾燥凝集体のサ
イズ、すなわち見かけの粒子サイズのみに影響を与え
る。さらに、該凝集体は再水和すると容易に分散する。

前記プロセスによって製造されたFMCHは、前記したごと
くに解砕しなければ、離散粒子および粒子凝集体の混合
物よりなる自由流動粉末となる。これらの粒子の顕微鏡
観察により、粒子は不規則な形状をしていることが示さ
れる。後記するカッティング公差を用いて製造した場
合、実質的にすべての粒子が30〜65ミクロンの範囲とな
る。典型的には、１％未満が出発物質の通常の球状ビー
ズに似る。FMCH粉末は、理想的には、多数の医薬投与形
態および食品への一体化に適する。例えば、FMCHは添加
剤を最小レベルとした高用量（すなわち、1000mgまで
の）経口錠剤を製造するのに用いられる。通常の球状ビ
ーズは、錠剤化することもできるが、低用量錠剤、例え
ば約600mgまたはそれ未満にて許容して製造できるに過
ぎない。何故ならば、実質的に高用量の錠剤は、物理的
に大き過ぎて全部を摂取することができないからであ
る。

驚くべきことにかつ予期せぬことに、本発明のコレスチ
ポル塩酸塩の新規形態は先行技術の通常の球状ビーズよ
も優れており、より便利な経口投与が可能となり、薬剤
の低頻度および／または低用量投与の利用が可能とな
る。ウズラにおける通常の生物学的テストおいて、FMCH
は通常のコレスチポル塩酸塩顆粒のほぼ2.7倍優れてい
ることが判明した。さらに、この能力の増加は高用量経
口投与を得る能力と対になるので、本発明は驚くべきか
つ予期せぬ優れたエレガトかつ便利な医薬品を提供す
る。

かくして、血清コレステロール値が100ml当たり200mgを
超える高脂血症患者において、本発明の組成物は、FMCH
の日用量を約３ないし約12gmと変化させ、毎日ないし３
回投与する場合、コレステロールレベルを効果的に低下
させる。従って、予期せぬことに、本発明は、各食事の
前に患者に１〜４の高（例えば、1gm）用量の錠剤を都
合良く投与する機会を提供する。

FMCHは、血清コレステロールレベル、トリグリセリド、
およびLDLコレステロール値をさらに低下させるために
公知の他のコレステロール降下剤と組み合わせることが
できる。かかる剤は、例えば、メバコール（MEVACOR）
、ナイアシン、ロピド（LOPID） またはロレルコ（L
ORELCO） を包含する。

FMCHは、水を添加するだけで、付香飲料に構成した付香
ドライミックスを製造するのに適用できる。これらの付
香ミックスには、典型的には、ガムまたは低分子量合成
ポリマーのごとき増粘剤；スクロース、アスパルテーム
またはサッカリンナトリウムのごときフレーバー剤；着
色剤；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはラウ
リル硫酸ナトリウムのごとき湿潤剤または界面活性剤；
クエン酸、アスコルビン酸、クエン酸カリウムまたはク
エン酸ナトリウムのごとき酸味を提供しまたは酸度を制
御する剤；レモンまたはオレンジのごとき付香剤；およ
びBHAのごとき保存剤を含有させる。同様に、それは、
プディングおよびパイ充填ミックス、ゼラチン、ケーキ
ミックス、粉末化エッグおよび粉末化ポテト、イントタ
ント朝食ドリンク、グレービーおよびソース（例えば、
オランデーズソース）、調製セリアル製品（オートミー
ル、小麦のクリーム、粗びきトウモロコシ）、およびド
リンクミックス（粉末化フルーツポンチ、パスタ製品、
キャンデー、クッキー、菓子、凍結ヨーグルト製品を含
めたヨーグルト、アイスクリームおよびアイスクリーム
製品および調製肉（ハンバーガー、サーセージ等）を含
めた粉末化食品に対する添加剤として使用できる。

前記した種々の各目的に適するコレスチポル塩酸塩を首
尾よく製造するためには、球状ビーズ出発物質の実質的
にすべて（最も好ましくは超99％）を破砕しなければな
らない。しかしながら、予期せぬことに、通常の粉砕技
術、例えば、具体的にかつ特別には、抗−高コレステロ
ール血症性樹脂を粉砕するための先行技術で用いられる
ものは前記したFMCHを生じない。従って、本発明は、さ
らに、残存する球状ビーズ出発物質をほとんどまたは全
く含有しないFMCHを調製する驚くべきかつ予期せぬ方法
を提供する。対照的に、通常の粉砕操作では、経口摂取
した場合に許容されないテキスチャーおよび砂味を呈す
る部分的に粉砕されたコレスチポル塩酸塩および未粉末
コレスチポル塩酸塩の許容されない混合物を生じ、およ
び／または許容される高用量（約1000mg）錠剤を生じな
い。

例えば、通常の湿式および乾式粉砕操作は、コレスチポ
ル塩酸塩の粒子サイズを減少させない。コレスチポル塩
酸塩の通常の乾式粉砕では粒子サイズが減少しない。コ
レスチポル塩酸塩は、実際、いずれかの粒子サイズ減少
が起こる前に粉砕装置の調子を悪くし、またはそれを壊
す。同様に、ボールミルまたはホモジナイザーにおける
通常の湿式粉砕では粒子サイズの減少が起こらない。ロ
ータリ・アトリション・ミル（米国特許第4404346号参
照）での湿式粉砕は不適当な粒子サイズ減少を生じる。
摂取すると、コレスチポル塩酸塩はなお砂味テキスチャ
ーを残している。同様に、ミクロプルベライザー（Mikr
opulveriser）のごときハンマーミルでコレスチポル塩
酸塩を湿式粉砕した場合、不適当な粒子サイズ減少が起
こる。得られた粉砕樹脂は、変化無しのビーズ、破砕さ
れたビーズおよび破砕されたビーズの凝集体の混合物を
含有する。ミクロプルベライザー（Mikropulveriser）
における粒子サイズ減少のメカニズムは、ランダムな粒
子の運動および製品の粒子サイズの広い双峰分布を生じ
る。さらに、該ミクロプルベライザー（Mikropulverise
r）はよく制御された微細摩砕工程には適しない。スク
リーン自体は、変形し易く、時間と共に摩滅する比較的
軟らかい金属組成物より作製されている。最小の開口を
持つスクリーンは0.01インチのみぞ付開口のみを有す
る。ハンマーとスクリーンとの間の距離は可変であり、
広く、約0.100インチである。該ミクロプルベライザー
で湿式粉砕したコレスチポル塩酸塩は、湿式粉砕後の変
化無しのビーズのため、砂味の見地より、許容されない
ものであった。

ここに特許請求するFMCHの製造に適することが判明した
唯一の粉砕法は、222084マイクロカットヘッド（microc
ut head）を装備したコミトロール（Comitrol）1700ミ
ルでの湿式粉砕プロセスである。湿式粉砕した薬剤を乾
燥した後、種々の装置で乾燥調粒すると、粒子凝集体お
よび一次粒子の双峰分布混合物または離散的一次粒子の
単峰分布混合物いずれかが得られるであろう。この「プ
リサイス・インクレメンタル・カッティング・アクショ
ン・マシーン（presice incremental cutting action m
achine）」（コミトロール（Comitrol））およびハンマ
ーミル（ミクロプルベライザー（Mikropulverizer））
は製剤分野の当業者によく知られており、以下に要約す
る。

1.該コミトロール（Comitrol）はカッティング機構によ
って粉砕する機械である。該ミクロプルベライザー（Mi
kropulverizer）は衝撃および摩擦粉砕機構によって粉
砕する機械である。

2.該コミトロール（Comitrol）は、0.0009インチ（0.00
23cm）のブレードギャップセッティングならびに回転先
端およびブレード正面間の0.001インチ（.0025cm）の距
離が達成されるように、極端に厳格な公差で仕上げられ
てきた。狭いブレードギャップの設定は、カッティング
チャンバーを出るには粒子が少なくとも23ミクロンまた
はそれ未満のある１方向寸法を有しなければならないこ
とを意味する。該ミクロプルベライザーはかなり「緩
い」公差で仕上げられている。

3.コミトロール（Comitrol）での粉砕はよく制御されて
起こる。すなわち、各粒子は粉砕チャンバーを出るに先
立ち同様の通路を通過する。ミクロプルベライザーでの
粒子サイズの減少はよりランダムに起こる。すなわち、
多くの粒子が粉砕されないという事実によって示される
ごとく、粒子は非常に異なった通路を通過する。

コミトロール（Comitrol）1700ミルに222084マイクロカ
ットヘッドを装備すると、高生産量、１分当たり乾燥コ
レスチポル塩酸塩1500グラムと同等にて、コレスチポル
塩酸塩を湿式粉砕することができる。コミトロール（Co
mitrol）1700ミルでコレスチポル塩酸塩を湿式粉砕する
ことは、4:1を超える水：薬剤の比とするとうまくゆ
く。しかしながら、ほぼ12:1の水：薬剤比が最大生産量
に最適の比のようである。また、水に懸濁させたコレス
チポル塩酸塩の供給速度は粉砕コレスチポル塩酸塩の粒
子サイズに影響を与えないと判断された。

引き続いてのFMCHの乾式粉砕は乾式粉砕後に形成される
FMCH凝集体のサイズに影響を与える。衝撃によるサイズ
減少機構をもつミルは実質的にFMCH凝集体を解砕する。
また、乾式粉砕は粉砕粉の嵩密度に影響する。湿式粉砕
し、乾式粉砕の間に解砕したコレスチポル塩酸塩は、湿
式粉砕され、かつ解砕しなかったコレスチポル塩酸塩よ
りも高い嵩容量を有する。

湿式粉砕操作はコレスチポル塩酸塩の生体外胆汁結合能
に影響しない。湿式粉砕の間に水：薬剤の比を減少させ
ると、粉砕薬剤における水可溶性物質の画分（すなわ
ち、「不純物」）が増加する。かくして、驚くべきこと
にかつ予期せぬことに、本発明の方法は本明細書中に記
載する目的に適したFMCHを生産するユニークな手段を提
供する。

好ましい具体例の記載 実施例１ 1000mgFMCH圧縮錠剤 以下の1000mg圧縮錠剤は医薬上エレガントである。例え
ば、飲み下し易く、荒っぽく取り扱う間の破砕に抵抗す
る機械的強度を保持し、一旦それが水性媒質を含有する
と急速に崩壊する。

成 分 同等量mg/用量 CMCH 1000 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 50 （HPMC）K100 コロイド状二酸化ケイ素 1.25 ステアリン酸マグネシウムNF（粉末食品グレード）15
該FMCH、HPMCおよびステアリン酸マグネシウムを混合す
る。次いで、コロイド状二酸化ケイ素をNo20メッシュの
スクリーンを通して予備分級し、添加する。得られた粉
末を混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムをNo
20メッシュのスクリーンを通して予備分級し、該混合物
に添加する。得られた粉末を高剪断ミキサー中で少なく
とも30秒間混合する。次いで、該混合した粉末を適当な
錠剤プレスで圧縮して1066.5mgの最終重量を有する錠剤
を得る。該錠剤はテストによると以下の特性を有する。

特 性 結果 崩壊時間 ６分、50秒 生体外胆汁結合能 1.3meq/g 硬度 37.1scu 摩損度 0.4％ 厚み 0.297インチ（.754cm） 実施例２ コミトロールモデル1700の使用の最適化 該コミトロール1700ミルは独特のタイプの粉砕機であ
る。粉砕すべき粒子を高速の中心、回転インペラーに導
く。該コミトロールモデル1700ミルは固定した11925rpm
のインペラー回転数にて運転するように設計されてい
る。インペラーの高速回転によって生じる遠心力（約12
00G）により、装入粒子がインペラー先端方向に移動す
る。粒子がインペラーの回転先端に到達すると、据え付
けたマイクロカット減少ヘッドのカッティングエッジに
接触する。回転する先端と据付けマイクロカット減少ヘ
ッドとの間で剪断されるに従って粒子は切断される。

該マイクロカット減少ヘッドは、狭いギャップだけ離れ
た取り出し可能な多数のブレードよりなる。マイクロカ
ットヘッドにはより多くのブレードが存在し、ブレード
間のギャップはより狭い。マイクロカットブレード間の
ギャップ距離が小さくなると、粒子はカッティングチャ
ンバーを出て行く前により小さくなることが必要であ
る。かくして、排出粒子サイズは操作を行うブレード数
（マイクロカットヘッドのタイプ）によって大いに影響
される。さらに、このユニークな設計は、ランダムな粒
子の運動を排除し、従って、高度に均一で再現可能な粒
子サイズ分布が達成される。

コレスチポル塩酸塩球状ビーズの粒子サイズを粉砕し減
少させるためにコミトロール1700を使用することは、所
望の特性を有するFMCHを得るためにブレード数を変化さ
せること、例えば開口距離を減少させ、マイクロカット
ヘッドにおけるブレード間のブレード数を増加させるこ
とを要する。最初の実験において、開口ギャップ距離
を.0103インチ（0.026cm）（マイクロカットヘッド＝20
0ブレード付きの200084−１）から.0009インチ（0.0023
cm）（マイクロカットヘッド＝222ブレード付きの22208
4）まで変化させる。これらの最初の実験における水：
薬剤の比は5:1または10:1いずれかである。湿潤スラリ
ーを調製するには、船用タイプのプロプラミキサーを用
いて薬剤を水に分散させる。実質的な粉砕が起こったか
否かを判断するために、処理品の顕微鏡観察を行う。実
質的な粉砕を有することが判明した試料をトレイ乾燥し
（70℃で24時間）、摩砕した。

マイクロカットヘッドに200、212および616のブレード
を装着した場合にいくらか粒子摩砕が起こるが、湿式粉
砕スラリーを顕微鏡観察すると、粉砕プロセスがまるで
不完全だったことが示される。これらのマイクロカット
ヘッドを用いる場合、多くの変化無しの粒子が残ってし
まう。しかしながら、222ブレードを用いる場合（22208
4）、完全なビーズ破砕が達成される。湿式粉砕スラリ
ーの顕微鏡観察に際し、変化無しのビーズはほとんど見
つけることができない。212084マイクロカットヘッドお
よび222084マイクロカットで湿式粉砕したコレスチポル
塩酸塩間の差異を示す顕微鏡写真は、前者のヘッドで
は、粉砕後に多くの変化無しのビーズが残るが、後者の
ヘッドでは、粉砕後に変化無しのビーズは残らず、完全
なビーズ粉砕を示す。

222084マイクロカットヘッドで湿式粉砕し、乾燥したコ
レスチポル塩酸塩の肉眼および顕微鏡観察は、破砕粒子
の大きな凝集体を示す。これらの凝集体は密に結合し、
乳鉢および乳棒では容易に解砕されない。摩砕（乳鉢お
よび乳棒）した試料で行った粒子サイズ分析（以下参
照）の結果、55.5ミクロンのメジアン粒子サイズであ
り、双峰分布を持っていた。該双峰分布は離散的粒子の
単分布および凝集体粒子の二次分布によるものである。

粒子サイズを測定するのに用いた光散乱アッセイは二塩
化エチレン（非水溶媒）を分散媒として利用するもので
あった。この媒質は、装置が検出する粒子がその自然な
状態から実質的に変化しないように、コレスチポル塩酸
塩の膨潤に作用せず、かつそれを起こさせない。その結
果、該アッセイは、粒子の凝集体を単一粒子として測定
し、測定された粒子サイズは現実には粉砕したコレスチ
ポル塩酸塩についての見かけの「粒子サイズ」である。

これらの凝集体を解砕するためには、.046HBスクリーン
を用いて試料をバントン・ミクロプルベライザー（Bant
om Mikropulverizer）を通し、新しい粒子サイズ分布を
得る。乾燥調粒試料は単峰分布を有する39.6ミクロンの
粒子サイズを与える。これらの粒子の顕微鏡観察は、残
存する粒子の大きな凝集体をほとんど示さなかった。こ
れらの結果は、該ミクロプルベライザーが乾燥調粒工程
の間に凝集体を解砕する能力を有することを示す。

コミトロール1700で湿式粉砕した乾燥コレスチポル塩酸
塩を粉砕するのに用いたマイクロカットヘッドの効果も
調べた。船用タイプの空気駆動プロペラミキサーを用
い、10:1の水：薬剤の比で湿潤混合物ロットを調製す
る。１分当たり9600mlの湿潤混合物の制御された（マス
ターフレックスポンプ（Masterflex pump））スループ
ット速度の222084マイクロカットヘッドを用い、混合物
を湿式粉砕する。180084−２マイクロカットヘッドでほ
ぼ半分の湿式粉砕薬剤を乾燥調粒し、後の半分を160084
−５マイクロカットヘッドで乾燥調粒する。180084−２
マイクロカットヘッドで乾燥調粒した物質は、160084−
５マイクロカットヘッドで乾燥調粒した薬剤よりも小さ
い見かけ「粒子サイズ」である。

見かけ「粒子サイズ」の差異は180084−２マイクロカッ
トヘッドのより小さい開口に帰することができる。一次
粒子のサイズはこれらの両ロットについてほぼ同一であ
るべきである。というのは、それらは湿式粉砕薬剤の同
一源ロットに由来するものだからである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】回転ブレード類を23μｍのギャップに、か
   つ回転先端と該ブレード面との間の距離を25μｍに設定
   した粉砕に、湿ったコレスチポル塩酸塩を付すことより
   なり、ここに水：薬剤の比が4:1を超えることを特徴と
   する、95％を超える粒子が非球状の破砕粒子であり、75
   （重量または容量）％を超える粒子が直径65μｍ未満で
   あり、かつ30（重量または容量）％を超える粒子が直径
   30μｍ未満である微粉砕形態のコレスチポル塩酸塩（FM
   CH）の製法。