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JPH0764817B2 - エチレンジアミンモノアミド誘導体 - Google Patents
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JPH0764817B2 - エチレンジアミンモノアミド誘導体 - Google Patents

エチレンジアミンモノアミド誘導体

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JPH0764817B2
JPH0764817B2 JP60188723A JP18872385A JPH0764817B2 JP H0764817 B2 JPH0764817 B2 JP H0764817B2 JP 60188723 A JP60188723 A JP 60188723A JP 18872385 A JP18872385 A JP 18872385A JP H0764817 B2 JPH0764817 B2 JP H0764817B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエチレンジアミンモノアミド誘導体に関する。
とくに本発明は、 一般式 式中、 Ｒ′は次の基の１つを意味する： ここで、R1′、R2′、R3′およびR4′の少なくとも２つ
は水素を意味し、そして残りの２つは各々独立に水素、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルキルまたは随時置換されていてもよいフェ
ニルオキシもしくはフェニルメチルオキシを意味する
が、ただしR1′、R2′、R3′およびR4′は同時に水素を
意味せず、R5、R6およびR7は各々独立に水素またはハロ
ゲンを意味し、R8、R9およびR10は各々独立に水素、ハ
ロゲンまたは低級アルキルを意味するが、ただしR8、R9
およびR10の少なくとも１つは水素と異り、 R11、R12およびR13は各々独立に水素またはハロゲンを
意味し、ただしR11、R12およびR13の少なくとも１つは
水素と異なり、R14、R15、R16、R18およびR19は各々独
立に水素、ハロゲンまたは低級アルキルを意味し、 R17は水素またはハロゲンを意味し、そして R20およびR21は各々独立に水素または低級アルキルを意
味する、のエチレンジアミンモノアミド誘導体およびそ
れらの酸付加塩に関する。
これらの化合物は新規であり、それらは興味ある治療学
的に使用可能や薬理学的性質を有しかつ毒性が低いこと
が驚くべきことに発見された。すなわち、動物実験にお
いて、上記式Ｉの化合物およびその製薬学的に使用可能
な酸付加塩はモノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害活性
を有することが発見された。
本発明の目的は、一般式Ｉの化合物およびその製薬学的
に使用可能な酸付加塩をそれ自体、一般式Ｉの化合物ま
たはその製薬学的に使用可能な酸付加塩を含有する、病
気の抑制または予防において、あるいは健康の改善にお
いて、ことに鬱病の状態（depressive state）およびパ
ーキンソン症候群（parkinsonism）の抑制または予防に
おいて有用な薬物である。
本発明の最後の目的は、上記式Ｉの化合物およびその製
薬学的に使用可能な酸付加塩の製造方法である。
この説明中で使用する「低級アルキル」という用語は、
１〜３個の炭素原子をもつ直鎖状および分枝鎖状の炭化
水素残基、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルお
よびイソプロピルを意味する。「低級アルキキシ」とい
う用語は、「低級アルキル」という用語が上記の意味を
有する低級アルキルエーテル基を意味する。「ハロゲ
ン」という用語は４種類のハロゲン、すなわち、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。置換されたフ
ェニルオキシまたはフェニルメチルオキシ中の「置換さ
れたフェニル」は、１またはそれ以上の水素原子がハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはヒ
ドロキシにより置換されているフェニル残基に関する。
「離脱性基」（leaving group）という用語は、本発明
の範囲において、既知の基、例えば、ハロゲン、好まし
くは塩素または臭素、アリールスルホニルオキシ、例え
ば、トシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、例え
ば、メシルオキシなどを意味する。
「製薬学的に使用可能な酸付加塩」という用語は、無機
酸および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハ
ク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などとの塩を包含する。このような塩類はこの分野
において知られた技術に従い塩に転化すべき化合物の性
質を考慮して容易に製造することができる。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ′が（ａ′）、（ｆ）、
（ｇ）または（ｈ）を意味するものである。
R1′、R2′、R3′およびR4′の置換基の少なくとも３つ
が水素を意味しかつ第４の置換基がハロゲン、アミノ、
ヒドロキシまたは低級アルコキシを意味する式Ｉの化合
物がことに好ましい。
置換基R16およびR17またはR18およびR19の一方が水素を
意味しかつ他方の置換基が水素またはハロゲンを意味す
る式Ｉの化合物は、また、ことに好ましい。
式Ｉの化合物の上の説明から理解されるように、Ｒ′が
（ａ′）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）の１つを意味
し、置換基R1′、R2′、R3′およびR4′の少なくとも３
つが水素を意味しかつ第４の置換基がハロゲン、アミ
ノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシを意味し、置換基
R16およびR19またはR18およびR19の一方が水素を意味し
かつ他方の置換基が水素またはハロゲンを意味するもの
は殊に好ましい。
式Ｉのとくに好ましい化合物は次の通りである： Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メトキシピリジン−２
−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−アミノエチル）チアゾール−２−カルボキシ
アミド、 Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモピリジン−２−
カルボキシアミド、 Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロピリジン−２−
カルボキシアミド、 Ｎ−（２−アミノエチル）−２−クロロチアゾール−２
−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−アミノエチル）−５−メチルイソキサゾール
−３−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−アミノエチル）−６−ブロモピリジン−２−
カルボキシアミド、 Ｎ−（２−アミノエチル）−６−クロロピリジン−２−
カルボキシアミド、 Ｎ−（２−アミノエチル）−５−ブロモチアゾール−４
−カルボキシアミド、 Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノピリジン−２−
カルボキシアミド、 および Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロピリジン−２−
カルボキシアミド、 式Ｉの化合物およびその製薬学的に使用可能な酸付加塩
は、本発明に従えば、工程 ａ）一般式 式中、 Ｒ′は上記の意味を有する、 の化合物を、遊離酸の形態であるいは反応性官能性誘導
体の形態で、エチレンジアミンと反応させるか、あるい
は ｂ）一般式 式中、 Ｒ′は上記の意味を有し、 R22は水素を意味し、そして R23は離脱性基を意味する、 の化合物をアンモニアと反応させるか、あるいは ｃ）一般式 式中、 Ｒ′は上記の意味を有し、そして R24はアミノ基に転化可能な残基を意味する、 の化合物中の残基R24をアミノ基に転化するか、あるい
は ｄ）一般式 式中、 R2″、R3″およびR4″の少なくとも２つは水素を意味
し、そして第３のものは水素、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたは
随時置換されていてもよいフェニルオキシを意味し、そ
してR1″はフェニルメチルオキシを意味する、 の化合物中のフェニルメチル基を離脱させ、そして、必
要に応じて、得られる化合物を製薬学的に使用可能な酸
付加塩に転化することをよって製造することができる。
式IIの酸の反応性官能性誘導体は、例えば、ハライド、
例えば、塩化物、対称または混合無水物、エステル、例
えば、メチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステルま
たはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アジドお
よびアミド、例えば、イミダゾリドまたはスクシンイミ
ドを考えることができる。
上記の方法の変法ａ）に従う式IIの酸または反応性官能
性誘導体とエチレンジアミンとの反応は、常法に従って
実施することができる。こうして、例えば、式IIの遊離
酸をエチレンジアミンと縮合剤の存在下に不活性溶媒中
で反応させることができる。カーボジイミド、例えば、
ジシクロヘキシルカーボジイミドを縮合剤として使用す
るとき、反応は便利にはアルカンカルボン酸エステル、
例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン、塩素化炭化水素、例えば、塩
化メチレンまたはクロロホルム、芳香族炭化水素、例え
ば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、アセトニトリ
ルまたはジメチルホルムアミド中で約−20℃ないし室
温、好ましくは約０℃において実施される。三塩化リン
を縮合剤として使用するとき、この反応は便利にはピリ
ジンのような溶媒中で約０℃ないし反応混合物の還流温
度の間の温度において実施される。変法ａ）の他の実施
態様において、エチレンジアミンを式IIの酸の前述の反
応性官能性誘導体の１種と反応させる。こうして、例え
ば、式IIの酸のハライド、例えば、塩化物を約０℃にお
いてエチレンジアミンとジエチルエーテルのような溶媒
の存在下に反応させることができる。
式IIIの化合物、例えば、Ｎ−（２−ハロエチル）カル
ボキシアミド、例えば、Ｎ−（２−クロロエチル）カル
ボキシアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）カ
ルボキシアミドまたはＮ−（２−ｐ−トルエンスルホニ
ルエチル）カルボキシアミドなどである。
変法ｂ）に従えば、式IIIの化合物をそれ自体既知の方
法でアンモニアと約−40℃〜50℃の温度において、必要
に応じて溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセタミド、ジメチルスルホキシドなどの存在下に反
応させることができる。この反応は便利には溶媒の存在
下にほぼ室温において実施される。
変法ｃ）に従い残基R24のアミノへの転化は、また、そ
れ自体既知の方法で残基R24の性質に依存して実施され
る。これがアミドであるとき、転化は便利には酸性また
は塩基性の加水分解により実施される。酸性加水分解は
有利には鉱酸、例えば、塩酸、水性臭化水素、硫酸、リ
ン酸などの溶液を使用して不活性溶媒、例えば、アルコ
ール、例えば、メタノールまたはエタノール、またはエ
ーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン
中で実施される。塩基性加水分解はアルカリ金属水酸化
物、例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの
水溶液を使用して実施することができる。不活性有機溶
媒、例えば、酸性加水分解に関連して前述したものを可
溶化剤として添加することができる。酸性および塩基性
の加水分解はほぼ室温ないし還流温度までの温度範囲に
おいて実施することができ、反応混合物の沸点またはそ
れよりわずかに低い温度は好ましい。R24がフタルイミ
ドであるとき、これは酸性または塩基性加水分解による
ばかりでなく、かつまた低級アルキルアミン、例えば、
メチルアミンまたはエチルアミンの水溶液を使用するア
ミノリシスによりアミノ基に転化することができる。低
級アルカノール、例えば、エタノールを有機溶媒として
使用することができる。この反応は好ましくは室温にお
いて実施される。フタルイミドをアミノに転化する第３
の方法は、R24がフタルイミドである式IVの化合物をヒ
ドラジンと不活性溶媒、例えば、エタノール、エタノー
ルとクロロホルムとの混合物、テトラヒドロフランまた
は水性エタノール中で反応させることがらなる。反応温
度はほぼ室温から約100℃までの範囲であることがで
き、選択した溶媒の沸点は好ましい。生ずる生成物を希
鉱酸で抽出し、引き続いて酸性溶液を塩基性とすること
により得ることができる。ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ残基は便利にはトリフルオロ酢酸またはギ酸を使用し
て不活性溶媒の存在下または不存在下にアミノに転化さ
れ、その間トリクロロエトキシカルボニルアミノ基のア
ミノ基への転化は亜鉛またはカドミウムを使用して酸性
条件下に実施される。酸性反応条件は便利には反応を酢
酸中で追加の不活性溶媒、例えば、メタノールのような
アルコールの存在下または不存在下に実施することによ
り達成される。ベンジルオキシカルボニルアミノ残基
は、知の方法で前述のような酸性加水分解によりあるい
は加水素分解的に、アミノ基に転化することができる。
アジド基は、既知の方法に従い、例えば、元素状水素を
使用して触媒、例えば、パラジウム／炭素、ラネー・ニ
ッケル、白金酸化物などの存在下にアミノ基に還元する
ことができる。ヘキサメチレンテトラアンモニウム基
は、同様に知られている方法に従いアミノ基に転化する
ことができる。
変法ｄ）に従うフェニルメチル基の離脱は、それ自体既
知の方法に従い、便利にはパラジウムの存在下の室温に
おける加水分解により、あるいは不活性溶媒の存在下ま
たは不存在下にほぼ室温ないし100℃の温度、好ましく
は約50℃においてトリフルオロ酢酸を使用する加水分解
により実施される。
変法ａ）において出発物質として使用する式IIの化合物
およびその反応性官能性誘導体は、既知であるか、ある
いは既知の化合物の調製に類似する方法で得ることがで
きる。
変法ｂ）において出発物質として使用する式IIIの化合
物は、また、既知であるか、あるいは既知の化合物に類
似し、そしてそれ自体既知の方法により製造することが
できる。こうして、例えば、式IIの化合物またはその反
応性官能性誘導体を、変法ａ）について記載した反応条
件下にエタノールアミンと反応させ、得られるＮ−（２
−ヒドロキシエチル）カルボキシアミドを、それ自体既
知の方法で、例えば、ハロゲン化剤、例えば、三塩化リ
ン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンなど、ア
リールスルホニルハライド、例えば、塩化メシルとの反
応により、式IIIの所望化合物に転化することができ
る。
変法ｃ）において出発物質として使用する式IVの化合物
は、また、既知であるか、あるいは既知の化合物に類似
し、そしてそれ自体既知の方法により製造することがで
きる。こうして、例えば、式IIの化合物またはその反応
性官能性誘導体を、変法ａ）について記載した反応条件
下に、一般式 H2N−CH2−CH2−R24 Ｖ 式中、 R24は上の意味を有する、 の化合物と反応させることができる。式Ｖの化合物は、
既知であるか、あるいは既知の化合物の調製に類似する
方法で得られることができる。
別の方法に従い、R24がフタルイミド、アジドまたはヘ
キサメチレンテトラアンモニウムを意味する式IVの化合
物は、式IIIの化合物をカリウムフタルイミド、アルカ
リ金属アジドまたはヘキサメチレンテトラミンと反応さ
せることにより得ることもできる。この反応はそれ自体
既知の方法変法ｂ）について記載した反応条件下で実施
される。
変法ｄ）において出発物質として使用する式Ibの化合物
は、式Iaの範囲に入り、それゆえこれらの化合物の製造
について記載した方法に従い得ることができる。
前述のように、式Ｉの化合物およびその製薬学的に使用
可能な酸付加塩は、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻
害活性を有する。この活性に基づいて、式Ｉの化合物お
よびその製薬学的に使用可能な酸付加塩は鬱病の状態お
よびパーキンソン症候群の処置に使用することができ
る。
本発明による化合物のMAO阻害活性は、標準の方法を使
用して決定することができる。こうして、試験すべき物
質をラットに経口的に投与した。２時間後、動物を殺
し、そしてMAO阻害活性をバイオケミカル・ファーマコ
ロジー（Biochem.Pharmacol.）12（1963）1439−1441に
記載されている方法に従うが、基質としてチラミンの代
わりにフェネチルアミン（２・10-5モル/l）を使用して
脳のホモジネート中で測定する。本発明に従うある化合
物のこのようにして決定された活性ならびに毒性は、そ
れぞれ、以下のED50値（μモル/kg、経口的、ラット）
およびLD50値（mg/kg、経口的、マウス）から明らかで
ある： 式Ｉの化合物およびその製薬学的に使用可能な酸付加塩
は、薬物として、例えば、製剤の形態で使用することが
できる。製剤は経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖
剤、硬質および軟質のゼラチンカプセル、溶液、乳濁液
または懸濁液の形態で投与することができる。しかしな
がら、投与は経腸的に、例えば、坐薬の形態で、あるい
は非経口的に、例えば、注射溶液の形態で実施すること
ができる。
錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤の
調製のため、式Ｉの化合物およびその製薬学的に使用可
能な酸付加塩は、製薬学的に不活性な無機または有機の
賦形剤で処理することができる。このような賦形剤とし
て、例えば、錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤
のため、ラクトース、トウモロコシでんぷんまたはそれ
らの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを
使用することができる。ゼラチンカプセルのため、例え
ば、植物油、ワックス、油脂、半固体および液体のポリ
オールなどは適当である。
溶液およびシロップの調製のため、賦形剤として、例え
ば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコー
スなどが適当である。
注射溶液のため、賦形剤として、例えば、水、アルコー
ル、ポリオール、グリセリン、植物油などは適当であ
る。
坐薬のため、賦形剤として、例えば、天然または硬化
油、ワックス、油脂、半液体または液体のポリオールな
どは適当である。
その上、製剤は防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳
化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧変更剤、緩衝
剤、被覆剤または酸化防止剤を含有することができる。
それらは、また、なお他の治療学的に価値がある物質を
含有することができるであろう。
本発明に従い、式Ｉの化合物ならびにその製薬学的に使
用可能な酸付加塩は、鬱病の状態およびパーキンソン症
候群の抑制または予防において使用することができる。
投与量は広い限界内で変化することができ、そして、も
ちろん、特定の場合において個々の要求に適合させる。
一般に、経口的投与の場合において、一般式Ｉの化合物
の約10〜100mgの１日の投与量は適当であるが、上に記
載した上限を越える量を適用すべきであることがわかっ
た場合、その上限を越えるべきである。
次の実施例により本発明をさらに説明する。温度はすべ
てセ氏である。
実施例１（参考例） 250mlの塩化メチレン中の24.6g（0.2モル）の２−ピリ
ジンカルボン酸および19.9ml（0.21モル）のエチルクロ
ロホルメートの懸濁液へ、０℃の内部温度において42ml
（0.3モル）のトリエチルアミンを滴々添加する。添加
の完了後（１時間）、50mlの塩化メチレン中の22.4g
（0.22モル）のモノアセチルエチレンジアミンの溶液を
０−５℃において添加する。反応混合物を５℃において
さらに30分間攪拌し、その後０℃において37％の塩酸で
pH2に調節する。この反応混合物を濾過し、酸性の水相
を分離し、各回200mlの塩化メチレンで２回洗浄する。
その後水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、
塩化メチレンで数回抽出する。塩化メチレン抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物を酢酸エチ
ルから再結晶化する。Ｎ−（２−アセタミノエチル）−
２−ピリジンカルボキシアミドが得られる、融点96−99
℃。
12.0g（0.058モル）のＮ−（２−アセタミノエチル）−
２−ピリジンカルボキシアミドを100mlのアルコールお
よび116mlの2N塩酸中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を
一夜還流加熱する。その後、この反応混合物を減圧濃縮
し、固体残留物（13.4g）をメタノールとともに沸騰さ
せ、冷却し、吸引濾過し、乾燥する。Ｎ−（２−アミノ
エチル）−ピリジン−２−カルボキシアミド二塩酸塩が
白色結晶として得られる、融点262℃（分解）。
モノアセチルエチレンジアミンは、J.ヒル（Hill）ら,J
ACS61（1939）,822に従って調製した、沸点124−127℃/
4Pa。
実施例２ 6.0g（35.7ミリモル）の４−ニトロ−２−ピリジンカル
ボン酸を60℃の浴温において４時間300mlの無水テトラ
ヒドロフランおよび5.9g（36.4ミリモル）の1,1′−カ
ルボニルジイミダゾール中で攪拌する。その後、6.0g
（36.1ミリモル）のｔ−ブチル（２−アミノエチル）カ
ルバメートをそれに添加し、この混合物を４時間還流加
熱する。この反応混合物を減圧濃縮し、その後酢酸エチ
ルと水との間に分配する。合わせた有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮する。残留物を酢酸エチルから結
晶化し、これによりｔ−ブチル［２−（４−ニトロピリ
ジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメートが
得られる、融点130−131℃。
前述の方法に類似する方法において、 −4.0g（23.8ミリモル）の５−ニトロ−２−ピリジンカ
ルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（５−ニトロ
ピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメー
トが得られる、融点141−142℃。
−4.0g（19.8ミリモル）の４−ブロモ−２−ピリジンカ
ルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（４−ブロモ
ピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメー
トが得られる、融点134℃。
−8.0g（39.6ミリモル）の５−ブロモ−２−ピリジンカ
ルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（５−ブロモ
ピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメー
トが得られる、融点118℃。
−16.0g（79.2ミリモル）の６−ブロモ−２−ピリジン
カルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（６−ブロ
モピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメ
ートが得られる、融点108−109℃。
−10.0g（63.5ミリモル）の６−クロロ−２−ピリジン
カルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（６−クロ
ロピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメ
ートが得られる、融点114−115℃。
−1.4g（7.3ミリモル）の4,6−ジクロロ−２−ピリジン
カルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（4,6−ジ
クロロピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カル
バメートが得られる、融点126−127℃。
−5.9g（22.3ミリモル）の３−クロロ−５−ベンジルオ
キシ−２−ピリジンカルボン酸および５−クロロ−３−
ベンジルオキシ−２−ピリジンカルボン酸の混合物から
出発し、引き続いて粗製混合物のクロマトグラフィーか
ら、ｔ−ブチル［２−（３−クロロ−５−ベンジルオキ
シ−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメート、融
点127−130℃およびｔ−ブチル［２−（５−クロロ−３
−ベンジルオキシ−２−カルボキシアミド）エチル］カ
ルバメート、融点130−133℃が得られる。
−1.6g（6.7ミリモル）の３−メトキシ−２−ピリジン
カルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（３−メト
キシピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メートが得られる、融点115℃。
−3.7g（24.2ミリモル）の４−メトキシ−２−ピリジン
カルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（４−メト
キシピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メートが得られる、融点106−107℃。
−28.2g（206ミリモル）の６−メチル−２−ピリジンカ
ルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（６−メチル
ピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメー
トが得られる、融点94−95℃。
−6.8g（60ミリモル）のオキサゾール−４−カルボン酸
から出発して、ｔ−ブチル［２−（オキサゾール−４−
カルボキシアミド）エチル］カルバメートが得られる、
融点148−150℃。
−9.8g（75.9ミリモル）のチアゾール−４−カルボン酸
から出発して、ｔ−ブチル［２−（チアゾール−４−カ
ルボキシアミド）エチル］カルバメートが得られる、融
点112−118℃。
−6.55g（40ミリモル）の２−クロロチアゾール−４−
カルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（２−クロ
ロチアゾール−４−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メートが得られる、融点127−129℃。
−7.0g（33.6ミリモル）の５−ブロモチアゾール−４−
カルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−（５−ブロ
モチアゾール−４−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メートが得られる、融点108−111℃。
−7.3g（30ミリモル）の５−ブロモ−２−クロロチアゾ
ール−４−カルボン酸から出発して、ｔ−ブチル［２−
（５−ブロモ−２−クロロチアゾール−４−カルボキシ
アミド）エチル］カルバメートが得られる、融点142−1
44℃。
7.0g（22.6ミリモル）のｔ−ブチル［２−（４−ニトロ
ピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメー
トを、室温において9mlの塩化メチレンおよび9mlのフル
オロ酢酸と一緒に攪拌する。その後、反応混合物を減圧
下に濃縮する。残留物をエタノール中において塩化水素
で塩酸塩に転化し、これをエタノール／エーテルから再
結晶化する。Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ニトロピ
リジン−２−カルボキシアミド塩酸塩が白色結晶として
得られる、融点193−194℃。
出発物質として使用したｔ−ブチル（２−アミノエチ
ル）カルバメートは、次のようにして製造した： 3lのジオキサン、1.5lの水および90gの酸化マグネシウ
ム中の600ml（8.98ミリモル）のエチレンジアミンの混
合物をアルゴンの下に室温において攪拌する。20分以内
に1.5lのジオキサン中の327gのジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネートの溶液を滴々添加する。この反応混合物を室温に
おいて16時間攪拌し、引き続いてジカリト（Dicalit）
で濾過し、減圧濃縮する。スラッジ様残留物を各回500m
lのエーテルで５回還流加熱し、各回デカンテーション
し、乾燥し、ジカリトで吸引濾過する。エーテル溶液を
濃縮した後、残留物として黄色油が残り、これを高真空
下に蒸留し、これによりｔ−ブチル（２−アミノエチ
ル）カルバメートが無色油として得られる、沸点84−86
℃/46.5Pa。
前述の方法に類似する方法において、ｔ−ブチル［２−
（５−ニトロピリジン−２−カルボキシアミド）エチ
ル］カルバメート、融点141−142℃から出発して、Ｎ−
（２−アミノエチル）−５−ニトロピリジン−２−カル
ボキシアミド塩酸塩が得られた、融点249−350℃。
実施例３ 10g（49.5ミリモル）の３−ブロモ−２−ピリジンカル
ボン酸80％（20％の５−ブロモ−２−ピリジンカルボン
酸を含有する）を２時間600mlの無水テトラヒドロフラ
ンおよび8.1g（50ミリモル）の1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール中に還流加熱する。その後、8.4g（52.4ミリ
モル）のｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート
をそれに添加し、この混合物をさらに４時間還流加熱す
る。この反応混合物を減圧濃縮する。残留物を塩化メチ
レンと水との間に分配する。合わせた有機相を水で洗浄
し、乾燥し、濃縮する。残留物（9.7g）シリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよび酢酸エチ
ル（7:3および6:4）の混合物を溶離剤として使用する。
所望製品を含有する分画をプールし、蒸発させ、そして
残留物を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化する。ｔ
−ブチル［２−（３−ブロモピリジン−２−カルボキシ
アミド）エチル］カルバメートが得られる、融点125−1
30℃。
3.2g（9.3ミリモル）のｔ−ブチル［２−（３−ブロモ
ピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメー
トを3.5mlの塩化メチレンおよび3.5mlのトリフルオロ酢
酸と一緒に４時間還流加熱する。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物をエタノール中に溶解し、この溶液を等モル
量のエタノール性塩酸で処理する。塩酸塩をメタノール
／エーテルから再結晶化し、これによりＮ−（２−アミ
ノエチル）−３−ブロモピリジン−２−カルボキシアミ
ド塩酸塩が白色結晶として得られる、融点279℃。
出発物質として使用した３−ブロモ−２−ピリジンカル
ボン酸80％は、R.グラフ（Graf），ジャーナル・フュー
エル・プラクティシェ・ヘミー（J.Prakt.Chem.），133
（1932）,33に従い、３−ブロモ−２−メチルピリジン
［J.アッブラード（Abblard），ブレチン・デ・ラ・ソ
シエテ・キミク・デ・フランス（Bull.Soc.Chim.Franc
e）（1972）,2466に従い調製］の酸化により調製した。
前述の方法に類似する方法において、 −4.4g（0.013ミリモル）のｔ−ブチル［２−（４−ブ
ロモピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メート、融点134℃から出発して、Ｎ−（２−アミノエ
チル）−４−ブロモピリジン−２−カルボキシアミド塩
酸塩が得られた、融点224−225℃。
−9.4g（0.027ミリモル）のｔ−ブチル［２−（５−ブ
ロモピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メート、融点118℃から出発して、Ｎ−（２−アミノエ
チル）−５−ブロモピリジン−２−カルボキシアミド塩
酸塩が得られた、融点220−221℃。
−8.0g（0.023ミリモル）のｔ−ブチル［２−（６−ブ
ロモピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メート、融点108−109℃から出発して、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−６−ブロモピリジン−２−カルボキシアミ
ド塩酸塩が得られた、融点214−215℃。
実施例４ 8.0g（50.8ミリモル）の４−クロロ−２−ピリジンカル
ボン酸を、実施例３に記載した方法に類似する方法にお
いてｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートと反
応させる。処理後得られる残留物（12.6g）を酢酸エチ
ル/n−ヘキサンから再結晶化し、これによりｔ−ブチル
［２−（４−クロロピリジン−２−カルビキシアミド）
エチル］カルバメートがベージュ色結晶として得られ
る、融点120−123℃。
10.6g（35.4ミリモル）のｔ−ブチル［２−（４−クロ
ロピリジン−２−カルビキシアミド）エチル］カルバメ
ートを、実施例３、節２に記載する方法に類似する方法
で、トリフルオロ酢酸と反応させる。残留物を塩酸塩に
転化し、これをメタノール／エーテルから再結晶化し、
これによりＮ−（２−アミノエチル）−４−クロロピリ
ジン−２−カルボキシアミド塩酸塩ベージュ色結晶とし
てが得られた、融点228−229℃。
出発物質として使用した４−クロロ−２−ピリジンカル
ボン酸は、E.マツムラ（Matsumura）ら，ブレチン・オ
ブ・ケミカル・ソサイアティ・オブ・ジャパン（Bull.C
hem.Soc.Jap.），43（1970）,3210に従い調製した。
前述の方法に類似する方法において、 −10.5g（0.035ミリモル）のｔ−ブチル［２−（６−ク
ロロピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メート、融点114−115℃から出発して、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−６−クロロピリジン−２−カルボキシアミ
ド塩酸塩が得られた、融点223−224℃。
−1.7g（0.005ミリモル）のｔ−ブチル［２−（4,6−ジ
クロロピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カル
バメート、融点126−127℃から出発して、Ｎ−（２−ア
ミノエチル）−4,6−ジクロロピリジン−２−カルボキ
シアミド塩酸塩が得られた、融点197−199℃。
−1.6g（5.34ミリモル）のｔ−ブチル［２−（５−クロ
ロピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメ
ート、融点104−105℃から出発して、Ｎ−（２−アミノ
エチル）−５−クロロピリジン−２−カルボキシアミド
塩酸塩が得られた、融点193−195℃。
出発物質として使用した５−クロロ−２−ピリジンカル
ボン酸は、J.オエルケ（Oehlke）ら，ファーマジー（Ph
armazie）38（９）（1983）およびR.グラフ（Graf），
ジャーナル・フューエル・プラクティシェ・ヘミー（J.
Prakt.Chem.），133（1932）,31に従い調製した。
実施例５ 40.4g（0.138ミリモル）の３−ベンジルオキシ−２−ピ
リジンカルボン酸および30.0g（0.185ミリモル）の1,
1′−カルボニルジイミダゾールを、70℃において600ml
のテトラヒドロフラン中で１時間攪拌する。次いで、こ
の溶液に、100mlのテトラヒドロフラン中の29.7g（0.18
5ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチ
レンジアミンを滴々添加し、そしてこの混合物を70℃に
おいてさらに２時間攪拌する。
この反応混合物を引き続いて室温に冷却し、回転蒸発器
により減圧のもとに約1/4の体積に濃縮し、水中に取
り、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルム抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、完全に蒸発させ、残留物
をクロロホルム/n−ヘキサンから再結晶化し、これによ
りｔ−ブチル［２−（３−ベンジルオキシピリジン−２
−カルボキシアミド）エチル］カルバメートが得られ
る、融点145−147℃。
100mlのトリフルオロ酢酸中の8.0g（0.022ミリモル）の
ｔ−ブチル［２−（３−ベンジルオキシピリジン−２−
カルボキシアミド）エチル］カルバメートを20℃におい
て1/2時間攪拌する。その後、この混合物を回転蒸発器
で蒸発乾固し、残留物をエタノール中に溶解し、この溶
液をメタノール中において塩化水素で処理する（6N）。
メタノール／エーテルから再結晶化した後、Ｎ−（２−
アミノエチル）−３−ベンジルオキシピリジン−２−カ
ルボキシアミド二塩酸塩が得られる、融点139−142℃。
前述の方法に類似する方法において、 −2.25g（0.0055ミリモル）のｔ−ブチル［２−（３−
クロロ−５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボキシ
アミド）エチル］カルバメート、融点127−130℃から出
発して、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−クロロ−５−
ベンジルオキシピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩
が得られた、融点223−224℃。
−2.0g（0.0049ミリモル）のｔ−ブチル［２−（３−
｛４−クロロベンジルオキシ｝ピリジン−２−カルボキ
シアミド）エチル］カルバメートから出発して、Ｎ−
（２−アミノエチル）−３−（４−クロロベンジルオキ
シ）ピリジン−２−カルボキシアミド二塩酸塩が得られ
た、融点152−154℃。
−3.8g（0.0099ミリモル）のｔ−ブチル［２−（３−
｛４−メチルベンジルオキシ｝ピリジン−２−カルボキ
シアミド）エチル］カルバメート、融点139−141℃から
出発して、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（４−メチ
ルベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド二
塩酸塩が得られた、融点227−228℃。
−5.0g（0.012ミリモル）のｔ−ブチル［２−（３−ベ
ンジルオキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキシア
ミド）エチル］カルバメート、融点145−150℃から出発
して、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−ベンジルオキシ
−６−メチルピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩が
得られた、融点174−175℃。
実施例６ 8.0g（37.2ミリモル）の３−フェノキシ−２−ピリジン
カルボン酸を実施例３に記載する方法に類似する方法で
ｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートと反応さ
せる。処理後に得られる残留物（12g）をエーテルから
再結晶化し、これによりｔ−ブチル［２−（３−フェノ
キシピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メートが白色結晶として得られる、融点97−98℃。
8.7g（24.3ミリモル）のｔ−ブチル［２−（３−フェノ
キシピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メートを実施例３、節２に記載する方法に類似する方法
でトリフルオロ酢酸と反応させる。残留物を塩酸塩に転
化し、これをエタノール／エーテルから２回再結晶化
し、これによりＮ−（２−アミノエチル）−３−フェノ
キシピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩が白色結晶
として得られる、融点180−186℃。
出発物質として使用する３−フェノキシ−２−ピリジン
カルボン酸は、３−フェノキシ−２−ピリジンカルボニ
トリルを水酸化カリウムでｎ−ブタノール中において鹸
化することにより調製した。３−フェノキシ−２−ピリ
ジンカルボニトリルは、米国特許第4,212,980号に従っ
て得た、融点120−121℃（酢酸エチル/n−ヘキサンか
ら）。
前述の方法に類似する方法において、 −5.0g（20ミリモル）の３−（２−クロロフェノキシピ
リジン−２−カルボン酸から出発してｔ−ブチル［２−
（３−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボ
キシアミド）エチル］カルバメート、融点86−87℃が得
られ、これをＮ−（２−アミノエチル）−３−（２−ク
ロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド塩酸
塩（1.3モル）、融点117−123℃に転化した。
−5.0g（20ミリモル）の３−（３−クロロフェノキシピ
リジン−２−カルボン酸から出発してｔ−ブチル［２−
（３−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボ
キシアミド）エチル］カルバメート、融点86−87℃が得
られ、これをＮ−（２−アミノエチル）−３−（３−ク
ロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド塩酸
塩、白色結晶（アルコール）、融点160−161℃に転化し
た。
−5.0g（20ミリモル）の３−（４−クロロフェノキシピ
リジン−２−カルボン酸から出発してｔ−ブチル［２−
（３−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボ
キシアミド）エチル］カルバメート、融点120−122℃が
得られ、これをＮ−（２−アミノエチル）−３−（４−
クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド塩
酸塩（1.0モル）、白色結晶（アルコール）、融点226−
229℃に転化した。
−5.0g（20.4ミリモル）の３−（３−メトキシフェノキ
シピリジン−２−カルボン酸から出発してｔ−ブチル
［２−（３−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２
−カルボキシアミド）エチル］カルバメート、融点81−
82℃が得られ、これをＮ−（２−アミノエチル）−３−
（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシ
アミド塩酸塩、白色結晶（アルコール／エーテル）、融
点142−143℃に転化した。
出発物質として使用する置換３−フェノキシ−２−ピリ
ジンカルボン酸は、対応する置換３−フェノキシ−２−
ピリジンカルボニトリルを水酸化カリウムでｎ−ブタノ
ール中において鹸化することにより調製した。対応する
置換３−フェノキシ−２−ピリジンカルボニトリルは、
米国特許第4,212,980号に従って得た。
−３−（２−クロロフェノキシ）ピリジンカルボン酸、
融点122−123℃（酢酸エチル/n−ヘキサン）、 −３−（３−クロロフェノキシ）ピリジンカルボン酸、
融点126−127℃（酢酸エチル/n−ヘキサン）、 −３−（４−クロロフェノキシ）ピリジンカルボン酸、
融点136−137℃（酢酸エチル/n−ヘキサン）、および −３−（３−メトキシフェノキシ）ピリジンカルボン
酸、融点126℃（酢酸エチル/n−ヘキサン）。
実施例７ 4.0g（0.024ミリモル）の３−エトキシ−２−ピリジン
カルボン酸および4.1g（0.025ミリモル）の1,1′−カル
ボニルジイミダゾールを、70℃において250mlのテトラ
ヒドロフラン中で２時間攪拌する。次いで、この溶液
に、25mlのテトラヒドロフラン中の4.1g（0.025ミリモ
ル）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチレンジアミ
ンを滴々添加し、そしてこの混合物を70℃においてさら
に２時間攪拌する。
この反応混合物を引き続いて室温に冷却し、回転蒸発器
により減圧のもとに約1/4の体積に濃縮し、水中に取
り、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルム抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、完全に蒸発させ、残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ン中の２〜５％のメタノールで溶離し、そして塩化メチ
レン/n−ヘキサンから結晶化し、これによりｔ−ブチル
［２−（３−エトキシピリジン−２−カルボキシアミ
ド）エチル］カルバメートが得られる、融点125−126
℃。
45mlのトリフロオロ酢酸中の5.1g（0.016ミリモル）の
ｔ−ブチル［２−（３−エトキシピリジン−２−カルボ
キシアミド）エチル］カルバメートを０℃において１時
間攪拌する。その後、この混合物を回転蒸発器で蒸発乾
固し、残留物をエタノール中に溶解し、この溶液をメタ
ノール中において塩化水素で処理する（6N）。メタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶化した後、Ｎ−（２−
アミノエチル）−３−エトキシピリジン−２−カルボキ
シアミド二塩酸塩が得られる、融点188−190℃。
前述の方法に類似する方法において、 −0.7g（0.0024ミリモル）のｔ−ブチル［２−（３−メ
トキシピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カル
バメート、融点115℃から出発して、Ｎ−（２−アミノ
エチル）−３−メトキシピリジン−２−カルボキシアミ
ド二塩酸塩が得られた、融点181−183℃。
−5.3g（0.018ミリモル）のｔ−ブチル［２−（４−メ
トキシピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カル
バメート、融点106−107℃から出発して、Ｎ−（２−ア
ミノエチル）−４−メトキシピリジン−２−カルボキシ
アミド二塩酸塩が得られた、融点209−211℃。
−1.7g（11.1ミリモル）の６−メトキシ−２−ピリジン
カルボン酸から出発してｔ−ブチル［２−（６−メトキ
シピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメ
ート、融点104−105℃が得られ、これをＮ−（２−アミ
ノエチル）−６−メトキシピリジン−２−カルボキシア
ミド塩酸塩に転化した（アルコール／エーテル）、融点
124−125℃。
出発物質として使用する６−メトキシ−２−ピリジンカ
ルボン酸は、E.V.ブラウン（Brown）およびM.B.シャム
フ（Shamhu），ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（J.Org.Chem.），36（14）（1971）,2002に従
って調製した、融点129−130℃。
実施例８ 4.4g（0.025ミリモル）の３−メチル−２−ピリジンカ
ルボン酸および4.4g（0.027ミリモル）の1,1′−カルボ
ニルジイミダゾールを、70℃において300mlのテトラヒ
ドロフラン中で２時間攪拌する。次いで、この溶液に、
50mlのテトラヒドロフラン中の8.6g（0.054ミリモル）
のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチレンジアミンを
滴々添加し、そしてこの混合物を70℃においてさらに３
時間攪拌する。
この反応混合物を引き続いて室温に冷却し、回転蒸発器
により減圧のもとに約1/4の体積に濃縮し、水中に取
り、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルム抽出液
に硫酸マグネシウムで乾燥し、完全に蒸発させ、残留物
をジイソプロピルエーテルから結晶化し、これによりｔ
−ブチル［２−（３−メチルピリジン−２−カルボキシ
アミド）エチル］カルバメートが得られる、融点81−82
℃。
50mlのトリフロオロ酢酸中の5.0g（0.018ミリモル）の
ｔ−ブチル［２−（３−メチルピリジン−２−カルボキ
シアミド）エチル］カルバメートを０℃において１時間
攪拌する。その後、この混合物を回転蒸発器で蒸発乾固
し、残留物をエタノール中に溶解し、この溶液をメタノ
ール中において塩化水素で処理する（6N）。メタノール
／ジエチルエーテルから再結晶化した後、Ｎ−（２−ア
ミノエチル）−３−メチルピリジン−２−カルボキシア
ミド塩酸塩が得られる、融点254−256℃。
前述の方法に類似する方法において、2.0g（0.007ミリ
モル）のｔ−ブチル［２−（６−メチルピリジン−２−
カルボキシアミド）エチル］カルバメート、融点94−95
℃から出発して、Ｎ−（２−アミノエチル）−６−メチ
ルピリジン−２−カルボキシアミド二塩酸塩が得られ
た、融点218−222℃。
実施例９ 10.0g（54.9ミリモル）の３−メチル−４−ニトロ−２
−ピリジンカルボン酸を、実施例２に記載する方法に類
似する方法で、ｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバ
メートと反応させる。処理した後得られる残留物（17.8
g）を酢酸エチルから再結晶化し、これによりｔ−ブチ
ル［２−（３−メチル−４−ニトロピリジン−２−カル
ボキシアミド）エチル］カルバメートが白色結晶として
得られる、融点133−134℃。
14.6g（45ミリモル）のｔ−ブチル［２−（３−メチル
−４−ニトロピリジン−２−カルボキシアミド）エチ
ル］カルバメートを、実施例２、節２に記載する方法に
類似する方法で、トリフルオロ酢酸と反応させる。残留
物を塩酸塩に転化し、これをメタノール／エーテルから
再結晶化し、これによりＮ−（２−アミノエチル）−３
−メチル−４−ニトロピリジン−２−カルボキシアミド
塩酸塩が白色結晶として得られる、融点204−205℃。
出発物質として使用する３−メチル−４−ニトロ−２−
ピリジンカルボン酸は、E.マツムラ（Matsumura）ら，
ブレチン・オブ・ケミカル・ソサイアティ・オブ・ジャ
パン（Bull.Chem.Soc.Jap.），43（1970）,3210に従い
調製した。
実施例10 9.2g（53.6ミリモル）の４−クロロ−３−メチル−２−
ピリジンカルボン酸を実施例２に記載する方法に類似す
る方法でｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート
と反応させる。処理した後得られる残留物（14.7g）を
酢酸エチルから再結晶化し、これによりｔ−ブチル［２
−（４−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボキシ
アミド）エチル］カルバメートが白色結晶として得られ
る、融点134−135℃。
12.5g（39.8ミリモル）のｔ−ブチル［２−（４−クロ
ロ−３−メチルピリジン−２−カルボキシアミド）エチ
ル］カルバメートを、実施例２、節２に記載する方法に
類似する方法で、トリフルオロ酢酸と反応させる。残留
物を塩酸塩に転化し、これをエタノール／エーテルから
再結晶化し、これによりＮ−（２−アミノエチル）−４
−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボキシアミド
塩酸塩が白色結晶として得られる、融点180−181℃。
出発物質として使用する４−クロロ−３−メチル−２−
ピリジンカルボン酸は、E.マツムラ（Matsumura）ら，
ブレチン・オブ・ケミカル・ソサイアティ・オブ・ジャ
パン（Bull.Chem.Soc.Jap.），43（1970）,3210に従い
調製した。
類似する方法で、3.3g（17.59ミリモル）の４−クロロ
−５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸からｔ−ブチ
ル［２−（４−クロロ−５−メトキシピリジン−２−カ
ルボキシアミド）エチル］カルバメートが淡黄色結晶
（酢酸エチル/n−ヘキサンから）、融点132−133℃が得
られ、これをＮ−（２−アミノエチル）−４−クロロ−
５−メトキシピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩、
白色結晶（メタノール／エーテル）に転化する、融点25
6−257℃。
出発物質として使用する４−クロロ−５−メトキシ−２
−ピリジンカルボン酸は、次のようにして調製した： コージン酸（Koic acid）（５−ヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−4H−ピラン−４−オン）を、K.N.キャン
プベル（Campbell）ら，ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.），15（1950）,221に
従いメチル化して、２−ヒドロキシメチル−５−メトキ
シ−4H−ピラン−４−オンにし、次いでこれをJ.W.アー
ミット（Armit）およびT.J.ノラン（Nolan），ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサアティー（J.Chem.Soc.），
（1931）,3023に従い２−ヒドロキシメチル−５−メト
キシ−４−ピリドンに転化する。これをK.ヘニイス（He
yns）およびG.ボゲルサング（Vogelsang），ベル（Be
r.）87（1954）,13に従い硝酸で酸化して５−メトキシ
−ピリドン−（４）−カルボン酸−（２）にし、その後
それを塩化チオニルとともに沸騰させ、引き続いて鹸化
する。４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボ
ン酸がオレンジ色結晶として得られる、融点209℃。
実施例11 5.5g（0.040ミリモル）の３−アミノピリジン−２−カ
ルボン酸および6.8g（0.042ミリモル）の1,1′−カルボ
ニルジイミダゾールを、70℃において120mlのテトラヒ
ドロフラン中で１時間攪拌する。次いで、この溶液に、
10mlのテトラヒドロフラン中の6.75g（0.042ミリモル）
のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチレンジアミンを
滴々添加し、そしてこの混合物を70℃においてさらに２
時間攪拌する。
この反応混合物を引き続いて室温に冷却し、回転蒸発器
により減圧のもとに約1/4の体積に濃縮し、水中に取
り、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルム抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、完全に蒸発させ、残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ムで溶離する。ｔ−ブチル［２−（３−アミノピリジン
−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメートが得ら
れる、融点103−105℃。
50mlのトリフルオロ酢酸中の2.8g（0.010ミリモル）の
ｔ−ブチル［２−（３−アミノピリジン−２−カルボキ
シアミド）エチル］カルバメートを０℃において１時間
攪拌する。その後、この混合物を回転蒸発器で蒸発乾固
し、残留物をエタノール中に溶解し、この溶液をメタノ
ール中において塩化水素で処理する（6N）。メタノール
／ジエチルエーテルから再結晶化した後、Ｎ−（２−ア
ミノエチル）−３−アミノピリジン−２−カルボキシア
ミド二塩酸塩が得られる、融点222−225℃。
実施例12 4.9g（0.014ミリモル）のＮ−（２−アミノエチル）−
３−ベンジルオキシピリジン−２−カルボキシアミド二
塩酸塩を、エタノールと水との1:1混合物中で0.5gの活
性炭担持パラジウム（10％のPd）の存在下に20℃および
常圧において１時間水素化する。触媒を引き続いて濾過
し、濾液を回転蒸発器で減圧下に半分の体積に濃縮し、
次いでジエチルエーテルの添加後Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシアミド
二塩酸塩が結晶化する、融点256−258℃。
同様な方法において、0.6g（0.016ミリモル）のＮ−
（２−アミノエチル）−３−ベンジルオキシ−６−メチ
ルピリジン−２−カルボキシアミド二塩酸塩、融点174
−175℃（実施例５）から、Ｎ−（２−アミノエチル）
−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキ
シアミド二塩酸塩が得られる、融点237−243℃。
実施例13 30mlのトリフルオロ酢酸中の1.95g（0.0048ミリモル）
のｔ−ブチル［２−（３−ベンジルオキシ−５−クロロ
ピリジン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメー
ト、融点130−133℃、を50℃において７時間攪拌する。
その後、この混合物を回転蒸発器で蒸発乾固し、残留物
をメタノール中に溶解し、この溶液をメタノール中にお
いて塩化水素で処理する（6N）。メタノールから再結晶
化した後、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−ヒドロキシ
−５−クロロピリジン−２−カルボキシアミド塩酸塩が
得られる、融点220−223℃。
実施例14 300mlの塩化メチレンおよび20.1ml（0.21モル）のエチ
ルクロロホルメート中の25.0g（0.2モル）のピラジンカ
ルボン酸の溶液を、０℃において1/2時間以内に31ml
（0.22ミリモル）のトリエチルアミンで処理する。1/2
時間後、得られる溶液を200mlの塩化メチレン中の68ml
（１モル）のエチレンジアミンに０℃において滴々添加
し、この混合物を外部冷却しないで１時間さらに攪拌す
る。その後、沈殿した物質を濾過し、濾液を回転蒸発器
により減圧下に蒸発乾固する。残留物をイソプロパノー
ルから２回再結晶化し、これによりＮ−（２−アミノエ
チル）ピラジン−２−カルボキシアミド塩酸塩が得られ
る、融点205−207℃。
実施例15 2.1g（0.013ミリモル）の５−クロロピラジン−２−カ
ルボン酸および2.3g（0.014ミリモル）の1,1′−カルボ
ニルジイミダゾールを、70℃において10mlのテトラヒド
ロフラン中で3/4時間攪拌する。次いで、この溶液に、5
mlのテトラヒドロフラン中の2.25g（0.014ミリモル）の
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチレンジアミンを滴
々添加し、そしてこの混合物を70℃においてさらに１時
間攪拌する。
この反応混合物を引き続いて室温に冷却し、回転蒸発器
により減圧のもとに濃縮し、希塩酸（0.1N）中に溶解
し、塩化メチレンで３回抽出する。クロロホルム抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、完全に蒸発させ、残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ムで溶離する。ｔ−ブチル［２−（５−クロロピラジン
−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメートが得ら
れる。
6mlのトリフロオロ酢酸中の1.6g（0.0053ミリモル）の
ｔ−ブチル［２−（５−クロロピラジン−２−カルボキ
シアミド）エチル］カルバメートを20℃において20分間
攪拌する。その後、この混合物を回転蒸発器で蒸発乾固
し、残留物をエタノール中に溶解し、この溶液をメタノ
ール中において塩化水素で処理する（6N）。メタノール
／ジエチルエーテルから再結晶化した後、Ｎ−（２−ア
ミノエチル）−５−クロロピラジン−２−カルボキシア
ミド塩酸塩が得られる、融点225℃。
実施例16 21.0g（0.11モル）の５−ブロモ−２−フランカルボン
酸を650mlのトルエンおよび40ml（0.55モル）の塩化チ
オニル中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を２時間加熱還
流する。その後反応溶液を濃縮し、これにより５−ブロ
モ−２−フランカルボン酸クロライドが残留物として得
られる。
100mlの塩化メチレン中の22.6g（0.108モル）の５−ブ
ロモ−２−フランカルボン酸クロライドの溶液を、20分
以内に０〜８℃において、250mlの塩化メチレンおよび1
8ml（0.129モル）のトリエチルアミン中の11.0g（0.108
モル）のモノアセチルエチレンジアミンの０℃に予備冷
却した溶液に滴々添加する。この反応混合物を室温にお
いて攪拌し、吸引濾過し、塩化メチレンで洗浄する。Ｎ
−（２−アセトアミノエチル）−５−ブロモ−２−フラ
ンカルボキシアミドが淡いベージュ色結晶として得られ
る、融点175−176℃。
22.2g（0.08モル）のＮ−（２−アセトアミノエチル）
−５−ブロモ−２−フランカルボキシアミド、150mlの
エタノールおよび160mlの2N塩酸を22時間還流加熱す
る。その後、反応混合物を減圧濃縮する。214gのベージ
ュ色結晶が得られ、これを750mlのエタノールと100mlの
メタノールとの混合物中で加熱還流させる。その後、こ
の懸濁液をエタノール性塩酸でpH2に調節し、濾過す
る。濾液を約300mlの体積に減圧濃縮し、これにより結
晶化が起こる。この混合物を５℃に冷却し、そして結晶
を吸引濾過する。乾燥後、５−ブロモ−Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−２−フランカルボキシアミド塩酸塩がベー
ジュ色結晶として得られる、融点174−175℃。
実施例17 実施例16に記載する方法に類似する方法において、43g
（0.2モル）の５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸
から、白色結晶が得られ、これを500mlのエタノール中
で還流加熱し、２℃に一夜冷却する。吸引濾過および乾
燥後、Ｎ−（２−アセトアミノエチル）−５−ブロモ−
２−チオフェンカルボキシアミドが白色結晶として得ら
れる、融点244−245℃。
Ｎ−（２−アセトアミノエチル）−５−ブロモ−２−チ
オフェンカルボキシアミドを、実施例１、節３に記載す
る方法に類似する方法で、塩酸と反応させる。残留物を
アルコール（pH1）中に溶解し、濾過し、そして約300ml
に減圧濃縮する。５℃に冷却後、生成物を吸引濾過し、
乾燥し、これにより５−ブロモ−Ｎ−（２−アセトアミ
ノエチル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩
が、エタノールから再結晶化後、白色結晶として得られ
る、融点221−222℃。
実施例18 10.0g（70.3ミリモル）の５−メチル−２−チオフェン
カルボン酸を、実施例２に記載する方法に類似する方法
で、ｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートと反
応させる。処理した後、残留物として黄色油（20.6g）
が得られ、これを酢酸エチル中に溶解し、100gのシリカ
ゲルで濾過する。純粋な分画を合わせ、濃縮する。残留
物（15.5gの油）を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶
化し、これによりｔ−ブチル［２−（５−メチルチオフ
ェン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバメートが
白色結晶として得られる、融点109−110℃。
14.9g（52.4ミリモル）のｔ−ブチル［２−（５−メチ
ルチオフェン−２−カルボキシアミド）エチル］カルバ
メートを、実施例２、節２に記載する方法に類似する方
法で、トリフルオロ酢酸と反応させる。残留物を塩酸塩
に転化し、これをエタノール／エーテルから再結晶化
し、これによりＮ−（２−アミノエチル）−５−メチル
チオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩が薄いベージ
ュ色結晶として得られる、融点161−162℃。
実施例19 3.1g（0.024ミリモル）の５−メチルオキサゾール−２
−カルボン酸および4.0g（0.024ミリモル）の1,1′−カ
ルボニルジイミダゾールを、70℃において30mlのテトラ
ヒドロフラン中で２時間攪拌する。次いで、この溶液
に、15mlのテトラヒドロフラン中の3.9g（0.024ミリモ
ル）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチレンジアミ
ンを滴々添加し、そしてこの混合物を70℃においてさら
に1/2時間攪拌する。
この反応混合物を引き続いて室温に冷却し、回転蒸発器
により減圧のもとに約1/4の体積に濃縮し、水中に取
り、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルム抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、完全に蒸発させ、残留物
を塩化メチレン/n−ヘキサンから結晶化し、これにより
ｔ−ブチル［２−（５−メチルオキサゾール−４−カル
ボキシアミド）エチル］カルバメートが得られる。
20mlのトリフルオロ酢酸中の4.5g（0.017ミリモル）の
ｔ−ブチル［２−（５−メチルオキサゾール−４−カル
ボキシアミド）エチル］カルバメートを20℃において1/
4時間攪拌する。その後、この混合物を回転蒸発器で蒸
発乾固し、残留物をメタノール中に取り、この溶液をメ
タノール中において塩化水素で処理する（6N）。メタノ
ールから再結晶化した後、Ｎ−（２−アミノエチル）−
５−メチルオキサゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩
が得られる、融点225℃。
上に記載する方法に類似する方法において、9.6g（0.03
7モル）のｔ−ブチル［２−（オキサゾール−４−カル
ボキシアミド）エチル］カルバメート、融点148−150
℃、からＮ−（２−アミノエチル）オキサゾール−４−
カルボキシアミド塩酸塩が得られる、融点222−224℃。
実施例20 9.8g（0.076モル）のチアゾール−２−カルボン酸およ
び12.3g（0.076モル）の1,1′−カルボニルジイミダゾ
ールを、70℃において35mlのテトラヒドロフラン中で１
時間攪拌する。次いで、この溶液に、20mlのテトラヒド
ロフラン中の12.2g（0.076モル）のＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）エチレンジアミンを滴々添加し、そしてこ
の混合物を70℃においてさらに1/2時間攪拌する。
この反応混合物を引き続いて室温に冷却し、回転蒸発器
により減圧のもとに約1/4の体積に濃縮し、水中に取
り、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、完全に蒸発させ、これにより
ｔ−ブチル［２−（チアゾール−２−カルボキシアミ
ド）エチル］カルバメートが得られる。
50mlのトリフルオロ酢酸中の16.5g（0.060モル）のｔ−
ブチル［２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）エ
チル］カルバメートを20℃において1/2時間攪拌する。
その後、この混合物を回転蒸発器で蒸発乾固し、残留物
をメタノール中に取り、この溶液をメタノール中におい
て塩化水素で処理する（6N）。メタノールから再結晶化
した後、Ｎ−（２−アミノエチル）チアゾール−２−カ
ルボキシアミド塩酸塩が得られる、融点220℃。
上に記載する方法に類似する方法において、 −11.8g（0.043モル）のｔ−ブチル［２−（チアゾール
−４−カルボキシアミド）エチル］カルバメート、融点
112−118℃、から出発して、Ｎ−（２−アミノエチル）
チアゾール−４−カルボキシアミド二塩酸塩が得られ
る、融点206−209℃。
−9.15g（0.030モル）のｔ−ブチル［２−（２−クロロ
チアゾール−４−カルボキシアミド）エチル］カルバメ
ート、融点127−129℃、から出発して、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−２−クロロチアゾール−４−カルボキシア
ミド塩酸塩が得られた、融点158−160℃。
−7.0g（0.034モル）のｔ−ブチル［２−（５−ブロモ
チアゾール−４−カルボキシアミド）エチル］カルバメ
ート、融点108−111℃、から出発して、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシア
ミド塩酸塩が得られた、融点281−283℃。
−8.7g（0.022モル）のｔ−ブチル［２−（５−ブロモ
−２−クロロアゾール−４−カルボキシアミド）エチ
ル］カルバメート、融点142−144℃、から出発して、Ｎ
−（２−アミノエチル）−５−ブロモ−２−クロロアゾ
ール−４−カルボキシアミド塩酸塩が得られた、融点22
2−225℃。
実施例21 1.4g（0.011モル）の５−メチルイソキサゾール−３−
カルボン酸および1.8g（0.011モル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールを、70℃において10mlのテトラヒドロ
フラン中で１時間攪拌する。次いで、この溶液に、3.5m
lのテトラヒドロフラン中の1.8g（0.011モル）のＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）エチレンジアミンを滴々添
加し、そしてこの混合物を70℃においてさらに1/2時間
攪拌する。
この反応混合物を引き続いて室温に冷却し、回転蒸発器
により減圧のもとに約1/4の体積に濃縮し、水中に取
り、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルム抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、完全に蒸発させ、残留物
をクロロホルム/n−ヘキサンから結晶化し、これにより
ｔ−ブチル［２−（５−メチルイソキサゾール−３−カ
ルボキシアミド）エチル］カルバメートが得られる。
14mlのトリフルオロ酢酸中の2.6g（0.010モル）のｔ−
ブチル［２−（５−メチルイソキサゾール−３−カルボ
キシアミド）エチル］カルバメートを20℃において1/2
時間攪拌する。その後、この混合物を回転蒸発器で蒸発
乾固し、残留物をメタノール中に取り、この溶液をメタ
ノール中において塩化水素で処理する（6N）。メタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶化した後、Ｎ−（２−
アミノエチル）５−メチルイソキサゾール−３−カルボ
キシアミド塩酸塩が得られる、融点208℃。
実施例Ａ 5mgの組み合うゼラチンのカプセル剤組成 1.N−（２−アミノエチル）−４−ブロモピリジン −２−カルボキシアミド塩酸塩 5.75mg1 2.ラクトース粉末 80.25mg 3.トウモロコシでんぷん 40.00mg 4.タルク 3.60mg 5.ステアリン酸マグネシウム 0.40mg 6.ラクトース結晶（cryst.） 110.00mg カプセル充填重量 240.00mg 製造手順 １〜５を混合し、0.5mmのメッシュサイズの篩の通過さ
せる。その後、６を混合する。この仕上げられた混合物
を240mgの個々の重量を有する適当なサイズ（例えば、N
o.2）の組み合うゼラチンカプセルに充填する。1 5mgの基準に相当する。
実施例Ｂ 5mgの錠剤 組成 1.N−（２−アミノエチル）−４−ブロモピリジン −２−カルボキシアミド塩酸塩 5.75mg1 2.ラクトース粉末 104.25mg 3.トウモロコシでんぷん 45.00mg 4.ポリビニルピロリジンK30 15.00mg 5.トウモロコシでんぷん 25.00mg 6.タルク 4.50mg 7.ステアリン酸マグネシウム 0.50mg 錠剤重量
200.00mg 製造手順 １〜３を混合し、0.5mmをメッシュサイズの篩の通過さ
せる。この粉末を４のアルコール溶液で湿潤化し、混練
する。湿潤塊を造粒し、乾燥し、適当な粒子サイズにす
る。５、６および７を順次に乾燥した粒体に添加し、こ
の混合物を混合する。仕上げられたプレス混合物を200m
gの個々の重量の適当な大きさの錠剤にプレスする。1 5mgの基準に相当する。
実施例Ｃ 10mgの組み合うゼラチンのカプセル剤組成 1.N−（２−アミノエチル）−４−クロロピリジン −４−カルボキシアミド塩酸塩 11.82mg1 2.ラクトース粉末 74.18mg 3.トウモロコシでんぷん 40.00mg 4.タルク 3.60mg 5.ステアリン酸マグネシウム 0.40mg 6.ラクトース結晶（cryst.） 110.00mg カプセル充填重量 240.00mg 製造手順 １〜５を混合し、0.5mmをメッシュサイズの篩の通過さ
せる。その後、６を混合する。この仕上げられた混合物
を240mgの個々の重量を有する適当なサイズ（例えば、N
o.2）の組み合うゼラチンカプセルに充填する。1 10mgの基準に相当する。
実施例Ｄ 10mgの錠剤 組成 1.N−（２−アミノエチル）−４−クロロピリジン −２−カルボキシアミド塩酸塩 11.82mg1 2.ラクトース粉末 103.18mg 3.トウモロコシでんぷん 40.00mg 4.ポリビニルピロリジンK30 15.00mg 5.トウモロコシでんぷん 25.00mg 6.タルク 4.50mg 7.ステアリン酸マグネシウム 0.50mg 錠剤重量 200.00mg 製造手順 １〜３を混合し、0.5mmをメッシュサイズの篩の通過さ
せる。この粉末を４のアルコール溶液で湿潤化し、混練
する。湿潤塊を造粒し、乾燥し、適当な粒子サイズにす
る。５、６および７を順次に乾燥した粒体に添加し、こ
の混合物を混合する。仕上げられたプレス混合物を200m
gの個々の重量の適当な大きさの錠剤にプレスする。1 10mgの基準に相当する。
実施例Ｅ 実施例Ａ〜Ｄに記載する手順に従うと、次の同様に好ま
しい化合物から錠剤およびカプセル剤を製造することが
できる： Ｎ−（２−アミノエチル）−２−クロロチアゾール−４
−カルボキシアミド塩酸塩、 Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノピリジン−２−
カルボキシアミド二塩酸塩、 および Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロピリジン−２−
カルボキシアミド塩酸塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 Ｃ０７Ｄ 241/24 261/18 263/34 277/56 307/68 333/38

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、 Ｒ′は次の基の１つを意味する： ここで、 R1′、R2′、R3′およびR4′の少なくとも２つは水素を
    意味し、そして残りの２つは各々独立に水素、ハロゲ
    ン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
    級アルキルまたは随時置換されていてもよいフェニルオ
    キシもしくはフェニルメチルオキシを意味するが、ただ
    しR1′、R2′、R3′およびR4′は同時に水素を意味せ
    ず、R5、R6およびR7は各々独立に水素またはハロゲンを
    意味し、R8、R9およびR10は各々独立に水素、ハロゲン
    または低級アルキルを意味するが、ただしR8、R9および
    R10の少なくとも１つは水素と異り、 R11、R12およびR13は各々独立に水素またはハロゲンを
    意味し、ただしR11、R12およびR13の少なくとも１つは
    水素と異なり、R14、R15、R16、R18およびR19は各々独
    立に水素、ハロゲンまたは低級アルキルを意味し、 R17は水素またはハロゲンを意味し、そして R20およびR21は各々独立に水素または低級アルキルを意
    味する、のエチレンジアミンモノアミド誘導体およびそ
    の製薬学的に使用可能な酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒ′が基（ａ′）、（ｆ）、（ｇ）または
    （ｈ）を意味する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ′が基（ａ′）を意味し、そして置換基
    R1′、R2′、R3′およびR4′の少なくとも３つが水素を
    意味し、そして第４の置換基がハロゲン、アミノ、ヒド
    ロキシまたは低級アルコキシを意味する特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ′が基（ｆ）または（ｇ）を意味し、そ
    して置換基R16およびR17またはR18およびR19の１つが水
    素を意味しかつ他の置換基が水素またはハロゲンを意味
    する特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メトキシ
    ピリジン−２−カルボキシアミドである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−（２−アミノエチル）チアゾール−２
    −カルボキシアミドである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモピ
    リジン−２−カルボキシアミドである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロピ
    リジン−２−カルボキシアミドである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｎ−（２−アミノエチル）−２−クロロチ
    アゾール−４−カルボキシアミドである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−（２−アミノエチル）−５−メチル
    イソキサゾール−３−カルボキシアミドである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｎ−（２−アミノエチル）−６−ブロモ
    ピリジン−２−カルボキシアミドである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−（２−アミノエチル）−６−クロロ
    ピリジン−２−カルボキシアミドである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｎ−（２−アミノエチル）−５−ブロモ
    チアゾール−４−カルボキシアミドである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノ
    ピリジン−２−カルボキシアミドである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロ
    ピリジン−２−カルボキシアミドである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】ａ）一般式 式中、 Ｒ′は次の基の１つを意味する： ここで、 R1′、R2′、R3′およびR4′の少なくとも２つは水素を
    意味し、そして残りの２つは各々独立に水素、ハロゲ
    ン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
    級アルキルまたは随時置換されていてもよいフェニルオ
    キシもしくはフェニルメチルオキシを意味するが、ただ
    しR1′、R2′、R3′およびR4′は同時に水素を意味せ
    ず、R5、R6およびR7は各々独立に水素またはハロゲンを
    意味し、R8、R9およびR10は各々独立に水素、ハロゲン
    または低級アルキルを意味するが、ただしR8、R9および
    R10の少なくとも１つは水素と異り、 R11、R12およびR13は各々独立に水素またはハロゲンを
    意味し、ただしR11、R12およびR13の少なくとも１つは
    水素と異なり、R14、R15、R16、R18およびR19は各々独
    立に水素、ハロゲンまたは低級アルキルを意味し、 R17は水素またはハロゲンを意味し、そして R20およびR21は各々独立に水素または低級アルキルを意
    味する、の化合物を、遊離酸の形態であるいは反応性官
    能性誘導体の形態で、エチレンジアミンと反応させる
    か、あるいは ｂ）一般式 式中、 Ｒ′は上記の意味を有し、 R22は水素を意味し、そして R23は離脱性基を意味する、 の化合物をアンモニアと反応させるか、あるいは ｃ）一般式 式中、 Ｒ′は上記の意味を有し、そして R24はアミノ基に転化可能な残基を意味する、 の化合物中の残基R24をアミノ基に転化するか、あるい
    は ｄ）一般式 式中、 R2″、R3″およびR4″の少なくとも２つは水素を意味
    し、そして第３の基は水素、ハロゲン、ニトロ、アミ
    ノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたは
    随時置換されていてもよいフェニルオキシを意味し、そ
    して R1″はフェニルメチルオキシを意味する、 の化合物中のフェニルメチル基を離脱させ、そして、必
    要に応じて、得られる化合物を製薬学的に使用可能な酸
    付加塩に転化することを特徴とする一般式 式中、 Ｒ′は上記の意味を有する、 のエチレンジアミンモノアミド誘導体およびその製薬学
    的に使用可能な酸付加塩の製造方法。
  17. 【請求項１７】一般式 式中、 Ｒ′は次の基の１つを意味する： ここで、 R1′、R2′、R3′およびR4′の少なくとも２つは水素を
    意味し、そして残りの２つは各々独立に水素、ハロゲ
    ン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
    級アルキルまたは随時置換されていてもよいフェニルオ
    キシもしくはフェニルメチルオキシを意味するが、ただ
    しR1′、R2′、R3′およびR4′は同時に水素を意味せ
    ず、R5、R6およびR7は各々独立に水素またはハロゲンを
    意味し、R8、R9およびR10は各々独立に水素、ハロゲン
    または低級アルキルを意味するが、ただしR8、R9および
    R10の少なくとも１つは水素と異り、 R11、R12およびR13は各々独立に水素またはハロゲンを
    意味し、ただしR11、R12およびR13の少なくとも１つは
    水素と異なり、R14、R15、R16、R18およびR19は各々独
    立に水素、ハロゲンまたは低級アルキルを意味し、 R17は水素またはハロゲンを意味し、そして R20およびR21は各々独立に水素または低級アルキルを意
    味する、のエチレンジアミンモノアミド誘導体またはそ
    の製薬学的に使用可能な酸付加塩を有効成分として含有
    することを特徴とする抗うつまたは抗パーキンソン病
    薬。
  18. 【請求項１８】Ｒ′が基（ａ′）、（ｆ）、（ｇ）また
    は（ｈ）を意味する特許請求の範囲第17項記載の抗うつ
    または抗パーキンソン病薬。
  19. 【請求項１９】Ｒ′が基（ａ′）を意味し、そして置換
    基R1′、R2′、R3′およびR4′の少なくとも３つが水素
    を意味し、そして第４の置換基がハロゲン、アミノ、ヒ
    ドロキシまたは低級アルコキシを意味する特許請求の範
    囲第18項記載の抗うつまたは抗パーキンソン病薬。
  20. 【請求項２０】Ｒ′が基（ｆ）または（ｇ）を意味し、
    そして置換基R16およびR17またはR18およびR19の１つが
    水素を意味しかつ他の置換基が水素またはハロゲンを意
    味する特許請求の範囲第18項記載の抗うつまたは抗パー
    キンソン病薬。
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