JPH0764832B2

JPH0764832B2 - Method for producing 2-cyanophenothiazine

Info

Publication number: JPH0764832B2
Application number: JP63042145A
Authority: JP
Inventors: 幹人加島; 清美沖本
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1988-02-26
Filing date: 1988-02-26
Publication date: 1995-07-12
Anticipated expiration: 2010-07-12
Also published as: JPH01216982A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、２−シアノフェノチアジンの製造方法に関す
るものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing 2-cyanophenothiazine.

フェノチアジン誘導体には、従来から、精神安定、坑ヒ
スタミン、鎮痛、血圧降下及び制癌等の薬理作用が知ら
れており、２−シアノフェノチアジンは、２−シアノ−
10−クロルアセチルフェノチアジン、１−スルフィニル
−１−チオ−２−（10′−アルキル−２′−フェノチア
ジニル）エチレン類等のフェノチアジン誘導体の原料と
して有用である。BACKGROUND ART Phenothiazine derivatives have been known to have pharmacological actions such as tranquilization, antihistamine, analgesia, hypotension and anticancer. 2-Cyanophenothiazine is a 2-cyano-
It is useful as a raw material for phenothiazine derivatives such as 10-chloroacetylphenothiazine and 1-sulfinyl-1-thio-2- (10'-alkyl-2'-phenothiazinyl) ethylenes.

[Problems to be Solved by Prior Art and Present Invention]

従来、２−シアノフェノチアジンを２−クロロフェノチ
アジンから合成するには、特開昭53−92788号公報に記
載の通り、２−クロロフェノチアジンをヨウ素の存在
下、キノリン中でシアン化第一銅と反応させることによ
り合成している。また、前述の合成において共存物とし
て、銅粉とヨウ素を用いる方法も知られている（イギリ
ス特許805887号）。Conventionally, 2-cyanophenothiazine can be synthesized from 2-chlorophenothiazine by reacting 2-chlorophenothiazine with cuprous cyanide in quinoline in the presence of iodine as described in JP-A-53-92788. By synthesizing. Further, a method using copper powder and iodine as coexisting substances in the above-mentioned synthesis is also known (UK Patent No. 805887).

しかし、これらの方法では、反応温度が250℃で反応時
間も48時間という苛酷な反応条件で行われており、しか
も、収率が50〜60％と低く、工業的製法としては多くの
問題点がある。However, in these methods, the reaction temperature is 250 ° C. and the reaction time is 48 hours under severe reaction conditions. Moreover, the yield is low at 50 to 60%, and many problems are encountered as an industrial production method. There is.

[Means for solving problems]

本発明者らは、このような事情に鑑み、鋭意研究を重ね
た結果、反応時間が短く、かつ、収率が高い２−シアノ
フェノチアジンの製造方法を見出し本発明を完成させる
に到った。In view of such circumstances, the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, found a method for producing 2-cyanophenothiazine having a short reaction time and a high yield, and completed the present invention.

すなわち、本発明は、２−ハロフェノチアジンをヨウ化
アルカリ金属またはヨウ化アルカリ土類金属のヨウ化物
の共存下、極性溶媒中で、シアン化金属化合物と反応さ
せることを特徴とする２−シアノフェノチアジンの製造
方法を提供するものである。That is, the present invention is characterized in that 2-halophenothiazine is reacted with a metal cyanide compound in a polar solvent in the presence of an iodide of an alkali metal iodide or an alkaline earth metal iodide. The present invention provides a method for manufacturing the same.

本発明における２−ハロフェノチアジンの具体例とし
て、２−クロロフェノチアジンまたは２−ブロモフェノ
チアジンを挙げることができる。Specific examples of 2-halophenothiazine in the present invention include 2-chlorophenothiazine and 2-bromophenothiazine.

次に、触媒として使用するヨウ化アルカリ金属の具体例
としては、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウムおよびヨ
ウ化カリウムを挙げることができ、これらの中でも特
に、ヨウ化ナトリウムとヨウ化カリウムが好ましい。Next, specific examples of the alkali metal iodide used as the catalyst include lithium iodide, sodium iodide and potassium iodide, and among these, sodium iodide and potassium iodide are particularly preferable.

また、ヨウ化アルカリ土類金属の具体例として、ヨウ化
カルシウムを挙げることができる。Moreover, calcium iodide can be mentioned as a specific example of the alkaline earth metal iodide.

これらのヨウ化アルカリ金属又はヨウ化アルカリ土類金
属の使用量は、２−ハロフェノチアジンにたいして0.1
〜10.0倍モルの範囲が好ましいが、特に好ましくは、0.
5〜1.5倍モルである。The amount of the alkali metal iodide or alkaline earth metal iodide used is 0.1 to 2-halophenothiazine.
It is preferably in the range of -1 to 10.0 times mol, particularly preferably 0.
It is 5 to 1.5 times the molar amount.

極性溶媒の具体例としては、Ｎ−メチルピロリドン、キ
ノリン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド及びシクロメチルホスホロア
ミドを挙げることができるが、これらの中でも特にＮ−
メチルピロリドンとキノリンが好ましい。Specific examples of the polar solvent include N-methylpyrrolidone, quinoline, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and cyclomethylphosphoramide, and among them, N- is particularly preferable.
Methylpyrrolidone and quinoline are preferred.

極性溶媒は、２−ハロフェノチアジンに対して通常0.1
〜20.0倍量（重量）使用されるが、特に好ましくは、0.
5〜5.0倍量（重量）である。The polar solvent is usually 0.1 to 2-halophenothiazine.
~ 20.0 times the amount (weight) is used, but particularly preferably 0.
5 to 5.0 times the weight (weight).

シアン化金属化合物としては、シアン化アルカリ金属ま
たはシアン化重金属を挙げることができる。Examples of the metal cyanide compound include alkali metal cyanide and heavy metal cyanide.

シアン化アルカリ金属の具体例としては、シアン化カリ
ウム、シアン化ナトリウム等を挙げることができる。Specific examples of the alkali metal cyanide include potassium cyanide, sodium cyanide and the like.

また、シアン化重金属の具体例としては、シアン化第一
銅、シアン化銀等を挙げることができる。Specific examples of the heavy metal cyanide include cuprous cyanide, silver cyanide and the like.

上記、シアン化金属化合物のなかでも、シアン化第一銅
が好ましい。Among the above metal cyanide compounds, cuprous cyanide is preferable.

シアン化金属化合物の使用量は、２−ハロフェノチアジ
ンに対して１〜３倍モルが好ましいが、特に好ましく
は、１〜1.5倍モルである。The amount of the metal cyanide compound used is preferably 1 to 3 times mol, and particularly preferably 1 to 1.5 times mol, of 2-halophenothiazine.

また、シアン化金属化合物の使用量は、ヨウ化物に対し
て１〜15倍モルが好ましいが、特に好ましくは１〜５倍
モルである。The amount of the metal cyanide compound used is preferably 1 to 15 times mol, and particularly preferably 1 to 5 times mol, of the iodide.

反応温度は、２−ハロフェノチアジンと極性溶媒との使
用量比で種々適用可能であるが、200〜300℃が好まし
く、特に好ましくは、230〜270℃である。The reaction temperature can be variously applied depending on the usage ratio of 2-halophenothiazine and the polar solvent, but is preferably 200 to 300 ° C, and particularly preferably 230 to 270 ° C.

反応時間は、35時間以内、好ましくは３〜20時間であ
る。The reaction time is within 35 hours, preferably 3 to 20 hours.

反応時間が短すぎると、反応が不十分で収率が低下し、
長すぎると時間当たりの変換の割合が低下して無駄であ
る。If the reaction time is too short, the reaction is insufficient and the yield decreases,
If it is too long, the rate of conversion per time is reduced, which is wasteful.

本発明の場合、15時間以内で充分である。For the present invention, 15 hours or less is sufficient.

〔Example〕

以下に実施例を示す。 Examples will be shown below.

実施例1. ２−クロロフェノチアジン（5.00g）、シアン化第一銅
（2.50g）、ヨウ化ナトリウム（3.77g）及びＮ−メチル
ピロリドン（6ml）をガス導入管及び攪拌装置を備えた5
0mlの三口ガラス製反応器に取り、N₂ガスで空間部をガ
ス置換する。その後、溶媒のＮ−メチルピロリドンが還
流するように混合物を245〜265℃に加熱し、攪拌しなが
ら３時間反応した。Example 1. 2-Chlorophenothiazine (5.00 g), cuprous cyanide (2.50 g), sodium iodide (3.77 g) and N-methylpyrrolidone (6 ml) were equipped with a gas introduction tube and a stirring device 5.
Transfer to a 0 ml three-neck glass reactor and replace the gas in the space with N ₂ gas. Then, the mixture was heated to 245 to 265 ° C. so that the solvent N-methylpyrrolidone was refluxed, and reacted for 3 hours while stirring.

反応混合物を70℃まで冷却後、3.6N硫酸（250ml）中に
攪拌しながら注ぐ。析出する結晶を濾集し、水（50ml）
で３回洗浄後乾燥する。この結晶をシリカゲルカラム
（ワコーゲルＣ−200）で精製（留出液トルエン：酢
酸エチル＝19:1）すると２−シアノフェノチアジン4.10
g（85.5％）と原料の２−クロロフェノチアジン0.18g
（3.6％）をそれぞれ得た。The reaction mixture is cooled to 70 ° C. and then poured into 3.6 N sulfuric acid (250 ml) with stirring. The precipitated crystals are collected by filtration and water (50 ml)
Wash three times with and dry. The crystals were purified by a silica gel column (Wakogel C-200) (distillate: toluene: ethyl acetate = 19: 1) to give 2-cyanophenothiazine 4.10.
g (85.5%) and 2-chlorophenothiazine 0.18 g
(3.6%) respectively.

２−シアノフェノチアジンの確認は、MASSとIRで行っ
た。Confirmation of 2-cyanophenothiazine was performed by MASS and IR.

MASS（m/e）:224（Ｍ＋）０ IR（cm^-1）:3350,2215,1595,1460,1430, 1315,1055,865,805,740,616 実施例2. 実施例１でＮ−メチルピロリドンの使用量を9mlとした
以外は同様の原料仕込量及び反応容器を使用し、Ｎ−メ
チルピロリドンを還流させるため、230〜250℃に加熱
し、12時間攪拌しながら反応を行った。MASS (m / e): 224 (M +) 0 IR (cm ^-1 ): 3350,2215,1595,1460,1430, 1315,1055,865,805,740,616 Example 2. The amount of N-methylpyrrolidone used in Example 1 was changed. The same raw material charge and reaction vessel were used except that the amount was changed to 9 ml, and in order to reflux N-methylpyrrolidone, the mixture was heated to 230 to 250 ° C. and reacted for 12 hours while stirring.

反応混合物の後処理、精製及び目的物の確認を実施例１
と同様に行ったところ、２−シアノフェノチアジンが4.
17g（86.0％）得られ、原料の２−クロロフェノチアジ
ンは回収されなかった。The post-treatment, purification and confirmation of the target product of the reaction mixture were carried out in Example 1.
When I went in the same manner as above, 2-cyanophenothiazine was 4.
17 g (86.0%) was obtained, and 2-chlorophenothiazine as a raw material was not recovered.

実施例３実施例１でＮ−メチルピロリドン（6ml）をキノリン（1
8ml）に代えた以外は、同様の原料仕込量と反応容器を
使用し240℃でキノリンを還流させながら15.5時間攪拌
しながら反応を行った。Example 3 In Example 1, N-methylpyrrolidone (6 ml) was added to quinoline (1 ml).
(8 ml) except that the same raw material charge and reaction vessel were used and the reaction was carried out at 240 ° C. with quinoline refluxing for 15.5 hours with stirring.

反応混合物の後処理、精製及び目的物の確認を実施例１
と同様に行ったところ、目的物の２−シアノフェノチア
ジン3.94g（82.1％）と原料の２−クロロフェノチアジ
ン0.22g（4.4％）とを得た。The post-treatment, purification and confirmation of the target product of the reaction mixture were carried out in Example 1.
When carried out in the same manner as above, 3.94 g (82.1%) of the target 2-cyanophenothiazine and 0.22 g (4.4%) of the starting 2-chlorophenothiazine were obtained.

実施例4. 実施例３でヨウ化ナトリウム（3.55g）を3.77gに代えた
以外は、同様の原料仕込量と反応容器を使用し240℃で1
0時間攪拌しながら反応を行った。Example 4. Using the same raw material charge and reaction vessel as in Example 3 except that sodium iodide (3.55 g) was replaced by 3.77 g,
The reaction was carried out with stirring for 0 hours.

処理後、精製、確認を実施例１と同様に行ったところ、
２−シアノフェノチアジンを3.64g（75.8％）得、２−
クロロフェノチアジンを0.81％（16.3％）回収した。After the treatment, purification and confirmation were carried out in the same manner as in Example 1,
3.64 g (75.8%) of 2-cyanophenothiazine was obtained,
Chlorophenothiazine was recovered at 0.81% (16.3%).

実施例５２−クロロフェノチアジン（5.00g），シアン化第一銅
（2.50g）、ヨウ化カルシウム（7.39g）及びＮ−メチル
ピロリドン（9ml）を実施例１と同じ反応容器にとり、
実施例１と同様の方法で250〜260℃に加熱、攪拌しなが
ら12時間反応を行った。Example 5 2-Chlorophenothiazine (5.00 g), cuprous cyanide (2.50 g), calcium iodide (7.39 g) and N-methylpyrrolidone (9 ml) were placed in the same reaction vessel as in Example 1,
In the same manner as in Example 1, the reaction was carried out for 12 hours with heating and stirring at 250 to 260 ° C.

反応混合物の後処理等を実施例１と同様に行ったとこ
ろ、目的物の２−シアノフェノチアジン3.12g（65.0
％）と原料の２−クロロフェノチアジン0.75g（15.0）
とが得られた。After the reaction mixture was post-treated in the same manner as in Example 1, 3.12 g (65.0 g) of the desired product, 2-cyanophenothiazine, was obtained.
%) And 0.75 g (15.0) of 2-chlorophenothiazine as a raw material
Was obtained.

比較例１２−クロロフェノチアジン（5.00g）、シアン化第一銅
（2.50g）、ヨウ素（0.028g）、銅粉（0.074g）及びキ
ノリン（18ml）を実施例１と同じ反応容器にとり、238
〜240℃でキノリンを還流させながら31時間反応を行っ
た。Comparative Example 1 2-Chlorophenothiazine (5.00 g), cuprous cyanide (2.50 g), iodine (0.028 g), copper powder (0.074 g) and quinoline (18 ml) were placed in the same reaction vessel as in Example 1, and 238
The reaction was performed for 31 hours while refluxing quinoline at ˜240 ° C.

反応混合物の後処理等を実施例１と同様に行ったとこ
ろ、目的物の２−シアノフェノチアジンが1.44g（30.2
％）と原料の２−クロロフェノチアジンが0.24g（4.8
％）得られたに過ぎなかった。When the reaction mixture was post-treated in the same manner as in Example 1, 1.44 g (30.2
%) And 2-chlorophenothiazine as a raw material are 0.24 g (4.8
%) It was only obtained.

〔The invention's effect〕

本発明によれば、短時間、且つ高収率で、２−ハロフェ
ノチアジンより２−シアノフェノチアジンを製造するこ
とができる。According to the present invention, 2-cyanophenothiazine can be produced from 2-halophenothiazine in a short time and in high yield.

Claims

[Claims]

1. A 2-cyanophenothiazine which is reacted with a metal cyanide compound in a polar solvent in the presence of an iodide of an alkali metal iodide or an alkaline earth metal iodide. Production method.