JPH0768244B2 - アザビシクロ［２，２，２オクタン−３−イミン類を製造するための方法と中間体 - Google Patents
アザビシクロ［２，２，２オクタン−３−イミン類を製造するための方法と中間体Info
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- JPH0768244B2 JPH0768244B2 JP4-502391A JP50239192A JPH0768244B2 JP H0768244 B2 JPH0768244 B2 JP H0768244B2 JP 50239192 A JP50239192 A JP 50239192A JP H0768244 B2 JPH0768244 B2 JP H0768244B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、サブスタンスＰ拮抗性を有する置換２−ジフ
ェニルメチル−Ｎ−フェニルメチル−１−アザビシクロ
［2,2,2］オクタン−３−アミン化合物類（“最終化合
物”）の製造の中間体であるアザビシクロ［2,2,2］オ
クタン−３−イミン類を製造するための方法と中間体に
関する。本発明はまた、アザビシクロ［2,2,2］オクタ
ン−３−イミン類の製造のフェニルメチレンイミン中間
体と、それらの製造方法とに関する。本発明はさらに、
アザビシクロ［2,2,2］オクタン−３−イミン類から最
終化合物のシス化合物の製造方法と、シス化合物のラセ
ミ混合物の分割方法とに関する。
ェニルメチル−Ｎ−フェニルメチル−１−アザビシクロ
［2,2,2］オクタン−３−アミン化合物類（“最終化合
物”）の製造の中間体であるアザビシクロ［2,2,2］オ
クタン−３−イミン類を製造するための方法と中間体に
関する。本発明はまた、アザビシクロ［2,2,2］オクタ
ン−３−イミン類の製造のフェニルメチレンイミン中間
体と、それらの製造方法とに関する。本発明はさらに、
アザビシクロ［2,2,2］オクタン−３−イミン類から最
終化合物のシス化合物の製造方法と、シス化合物のラセ
ミ混合物の分割方法とに関する。
最終化合物、それらの製造方法、及びそれらのサブスタ
ンスＰ拮抗能力は国際出願公開公報第WO90/05729号に開
示されている。これらの化合物は過剰なサブスタンスＰ
によって惹起される疾患の治療に有効である。サブスタ
ンスＰはタキキニン系ペプチドに属する、天然に産生す
るウンデカペプチドであり、タキキニン系ペプチドは平
滑筋組織に対するそれらの迅速な刺激作用のためにこの
ように呼ばれる。さらに詳しくは、サブスタンスＰは哺
乳動物において産生される（本来、腸から単離される）
薬理学的活性な神経ペプチドであり、特徴的なアミノ酸
配列を有する。多くの疾患の病態生理学にサブスタンス
Ｐとその他のタキキニンが広範囲に関係していることは
当該技術分野において詳細に実証されている。このよう
な疾患の例は精神病、偏頭痛、リウマチ性関節炎及び潰
痕性大腸炎である。
ンスＰ拮抗能力は国際出願公開公報第WO90/05729号に開
示されている。これらの化合物は過剰なサブスタンスＰ
によって惹起される疾患の治療に有効である。サブスタ
ンスＰはタキキニン系ペプチドに属する、天然に産生す
るウンデカペプチドであり、タキキニン系ペプチドは平
滑筋組織に対するそれらの迅速な刺激作用のためにこの
ように呼ばれる。さらに詳しくは、サブスタンスＰは哺
乳動物において産生される（本来、腸から単離される）
薬理学的活性な神経ペプチドであり、特徴的なアミノ酸
配列を有する。多くの疾患の病態生理学にサブスタンス
Ｐとその他のタキキニンが広範囲に関係していることは
当該技術分野において詳細に実証されている。このよう
な疾患の例は精神病、偏頭痛、リウマチ性関節炎及び潰
痕性大腸炎である。
発明の概要
本発明は式：
［式中、R1とR2は下記で定義する通りである］
で示される化合物と、
式：
［式中、R3は下記で定義する通りであり、ＡはMgCl、Mg
Br又はリチウムである］ で示される化合物とを反応させることによる、式： ［式中、R1とR2及びR3は独立的に水素、又はフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキ
ル及び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択さ
れる１個もしくは２個の置換基である］ で示される化合物の製造方法に関する。
Br又はリチウムである］ で示される化合物とを反応させることによる、式： ［式中、R1とR2及びR3は独立的に水素、又はフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキ
ル及び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択さ
れる１個もしくは２個の置換基である］ で示される化合物の製造方法に関する。
この方法の特定の実施態様では、R1はオルト置換基、例
えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えばｏ−クロロであ
り、R2とR3はそれぞれ水素である。他の特定の実施態様
では、R1は１個のアルコキシ、例えばｏ−メトキシと１
個のハロ、例えば５−ハロであるか、又はR1は２個のア
ルコキシ、例えば2,5−ジメトキシである。
えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えばｏ−クロロであ
り、R2とR3はそれぞれ水素である。他の特定の実施態様
では、R1は１個のアルコキシ、例えばｏ−メトキシと１
個のハロ、例えば５−ハロであるか、又はR1は２個のア
ルコキシ、例えば2,5−ジメトキシである。
本発明はまた、式：
［式中、R2は式Ｉに関連して上記で定義する通りであ
る］ で示される化合物と、 式： ［式中、R1は式Ｉに関連して上記で定義する通りであ
る］ で示される化合物とを反応させることによる、 式： ［式中、R1とR2は独立的に水素、又はフッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル及び
炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択される１
個もしくは２個の置換基である］ で示される化合物の製造方法に関する。この方法の特定
の実施態様では、R1はオルト置換基、例えばｏ−メトキ
シ又はｏ−ハロ、例えばｏ−クロロであり、R2とR3はそ
れぞれ水素である。
る］ で示される化合物と、 式： ［式中、R1は式Ｉに関連して上記で定義する通りであ
る］ で示される化合物とを反応させることによる、 式： ［式中、R1とR2は独立的に水素、又はフッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル及び
炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択される１
個もしくは２個の置換基である］ で示される化合物の製造方法に関する。この方法の特定
の実施態様では、R1はオルト置換基、例えばｏ−メトキ
シ又はｏ−ハロ、例えばｏ−クロロであり、R2とR3はそ
れぞれ水素である。
本発明はまた、式IV化合物と式Ｖ化合物とを反応させる
ことによって製造される式II化合物と、式III化合物と
を反応させることによる式Ｉ化合物の総合製造方法にも
関する。このような方法の特定の実施態様では、R1はオ
ルト置換基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えば
ｏ−クロロであり、R2とR3はそれぞれ水素である。他の
実施態様では、R1は１個のアルコキシ、例えばｏ−メト
キシと１個のハロとによる２置換基であるか、又はR1は
２個のアルコキシ、例えば2,5−ジメトキシによる２置
換基である。
ことによって製造される式II化合物と、式III化合物と
を反応させることによる式Ｉ化合物の総合製造方法にも
関する。このような方法の特定の実施態様では、R1はオ
ルト置換基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えば
ｏ−クロロであり、R2とR3はそれぞれ水素である。他の
実施態様では、R1は１個のアルコキシ、例えばｏ−メト
キシと１個のハロとによる２置換基であるか、又はR1は
２個のアルコキシ、例えば2,5−ジメトキシによる２置
換基である。
本発明はさらに、式：
で示される化合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウ
ムと酢酸とによって還元することによる、式： ［式中、R1、R2及びR3は独立的に水素、又はフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキ
ル又は炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択さ
れる１個もしくは２個の置換基である］ で示されるシス化合物のラセミ混合物の製造方法に関す
る。この方法の特定の実施態様では、R1はオルト置換
基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えばｏ−クロ
ロであり、 R2とR3はそれぞれ水素である。もう一つの実施態様で
は、R1は１個のアルコキシ、例えばｏ−メトキシと１個
のハロとによる２置換基であるか、又はR1は２個のアル
コキシによる２置換基であり、例えばR1は2,5−ジメト
キシである。
ムと酢酸とによって還元することによる、式： ［式中、R1、R2及びR3は独立的に水素、又はフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキ
ル又は炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択さ
れる１個もしくは２個の置換基である］ で示されるシス化合物のラセミ混合物の製造方法に関す
る。この方法の特定の実施態様では、R1はオルト置換
基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えばｏ−クロ
ロであり、 R2とR3はそれぞれ水素である。もう一つの実施態様で
は、R1は１個のアルコキシ、例えばｏ−メトキシと１個
のハロとによる２置換基であるか、又はR1は２個のアル
コキシによる２置換基であり、例えばR1は2,5−ジメト
キシである。
本発明はさらに、式：
で示されるcis−化合物のラセミ混合物を（−）マンデ
ル酸と反応させ、式VI化合物の（−）マンデル酸塩を精
製し、（−）マンデル酸塩を強塩基で処理し、式VIIの
（−）化合物を回収することによる前記ラセミ化合物の
分割方法に関する。
ル酸と反応させ、式VI化合物の（−）マンデル酸塩を精
製し、（−）マンデル酸塩を強塩基で処理し、式VIIの
（−）化合物を回収することによる前記ラセミ化合物の
分割方法に関する。
本発明はさらに、式：
［式中、R1とR2は独立的に水素、又はフッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル又は
炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択される１
個もしくは２個の置換基である］ で示される化合物に関する。
素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル又は
炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択される１
個もしくは２個の置換基である］ で示される化合物に関する。
この化合物の特定の実施態様では、R1はオルト置換基、
例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えばｏ−クロロで
あり、R2とR3はそれぞれ水素である。もう一つの実施態
様では、R1は１個のアルコキシ、例えばｏ−メトキシと
１個のハロとによる２置換基であるか、又はR1は２個の
アルコキシによる２置換基であり、例えばR1は2,5−ジ
メトキシである。
例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えばｏ−クロロで
あり、R2とR3はそれぞれ水素である。もう一つの実施態
様では、R1は１個のアルコキシ、例えばｏ−メトキシと
１個のハロとによる２置換基であるか、又はR1は２個の
アルコキシによる２置換基であり、例えばR1は2,5−ジ
メトキシである。
発明の詳細な説明
式II化合物と式III化合物との反応は、式IIIのグリニャ
ール試薬を溶解させることができる反応に不活性な溶剤
中で実施される。適当な溶剤は例えばジ（C1−C6）アル
キルエーテル又は環状エーテル例えばテトラヒドロフラ
ンもしくはジオキサンのようなエーテルである。他の適
当な溶剤はトルエン、ジメトキシーエタン及びグリムで
ある。これらの溶剤の混合物も同様に使用可能である。
反応温度は一般に約０℃から室温までの範囲である。反
応速度を高めるためには、約50℃以上の高い反応温度も
使用可能である。
ール試薬を溶解させることができる反応に不活性な溶剤
中で実施される。適当な溶剤は例えばジ（C1−C6）アル
キルエーテル又は環状エーテル例えばテトラヒドロフラ
ンもしくはジオキサンのようなエーテルである。他の適
当な溶剤はトルエン、ジメトキシーエタン及びグリムで
ある。これらの溶剤の混合物も同様に使用可能である。
反応温度は一般に約０℃から室温までの範囲である。反
応速度を高めるためには、約50℃以上の高い反応温度も
使用可能である。
式IV化合物と式Ｖ化合物との反応は、例えば芳香族炭化
水素（例えばトルエン、キシレン又はベンゼン）のよう
な、反応に不活性な溶剤中で実施される。この反応は一
般に室温から反応に不活性な溶剤の還流温度までの範囲
内の温度において実施される。この反応中には、一般に
酸触媒が存在する。このような触媒の例は例えば樟脳ス
ルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン
酸である。
水素（例えばトルエン、キシレン又はベンゼン）のよう
な、反応に不活性な溶剤中で実施される。この反応は一
般に室温から反応に不活性な溶剤の還流温度までの範囲
内の温度において実施される。この反応中には、一般に
酸触媒が存在する。このような触媒の例は例えば樟脳ス
ルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン
酸である。
式Ｉ化合物のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと酢
酸とによる還元は、一般に約５〜約50℃、通常は約20〜
約25℃、例えば室温において実施される。
酸とによる還元は、一般に約５〜約50℃、通常は約20〜
約25℃、例えば室温において実施される。
式VII化合物と（−）マンデル酸との反応は一般に酢酸
エチル中で実施される。この後の精製は一般に、酢酸エ
チル中で還流温度において（−）マンデル酸塩をスラリ
ー化することによって実施される。この精製された塩を
強塩基で処理して、式VIIの（−）化合物を回収する。
この処理は一般にpH10〜12において実施される。強塩基
の例は例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリ
ウム）のような強無機塩基と、例えば炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩である。
エチル中で実施される。この後の精製は一般に、酢酸エ
チル中で還流温度において（−）マンデル酸塩をスラリ
ー化することによって実施される。この精製された塩を
強塩基で処理して、式VIIの（−）化合物を回収する。
この処理は一般にpH10〜12において実施される。強塩基
の例は例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリ
ウム）のような強無機塩基と、例えば炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩である。
本発明の最終化合物は、上記国際出願公開公報第WO90/0
5729号にさらに詳細に説明されるように、約5.0mg/日〜
約1500mg/日の範囲内の用量で、経口経路、非経口経路
又は局所経路のいずれかで投与されることができる。
5729号にさらに詳細に説明されるように、約5.0mg/日〜
約1500mg/日の範囲内の用量で、経口経路、非経口経路
又は局所経路のいずれかで投与されることができる。
サブスタンスＰアンタゴニストとしての本発明の最終化
合物の活性は、ウシ尾組織のサブスタンスの受容体部位
におけるサブスタンスＰの結合を阻害するそれらの能力
によって、オートラジオグラフィーによってタキキニン
受容体を可視化するために放射性リガンドを用いて評価
される。ここに述べるキヌクリジン化合物類のサブスタ
ンスＰアンタゴニスト活性はJournal of Biological
Chemistry,258巻,5158頁（1983）に報告される、M.A.
Cascieri等が述べる標準分析方法を用いて評価される。
この方法は本質的に、前記単離ウシ組織のサブスタンス
Ｐ受容体部位における放射性標識サブスタンスＰリガン
ド量を50％減ずるために必要な個々の化合物濃度を測定
し、それによって各供試化合物の特徴的IC50を得ること
を含む。
合物の活性は、ウシ尾組織のサブスタンスの受容体部位
におけるサブスタンスＰの結合を阻害するそれらの能力
によって、オートラジオグラフィーによってタキキニン
受容体を可視化するために放射性リガンドを用いて評価
される。ここに述べるキヌクリジン化合物類のサブスタ
ンスＰアンタゴニスト活性はJournal of Biological
Chemistry,258巻,5158頁（1983）に報告される、M.A.
Cascieri等が述べる標準分析方法を用いて評価される。
この方法は本質的に、前記単離ウシ組織のサブスタンス
Ｐ受容体部位における放射性標識サブスタンスＰリガン
ド量を50％減ずるために必要な個々の化合物濃度を測定
し、それによって各供試化合物の特徴的IC50を得ること
を含む。
下記実施例によって、本発明を説明する。
実施例１
A.N−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−フェ
ニルメチレン−１−アザビシクロ［2,2,2］−オクタン
−３−イミン メカニカルスターラー、温度計、冷却管、Dean Stark
トラップを備えた12L三つ口丸底フラスコ（3nrbf）に、
トルエン5.9L、２−フェニルメチレン−１−アザビシク
ロ［2,2,2］オクタン−３−イミン791.8g（3.7モル）、
２−メトキシベンジルアミン764g（5.6モル、1.5当
量）、及び（＋）樟脳スルホン酸8.8g（0.0039モル）を
装入した。この溶液を還流するまで（116℃）加熱し、4
2時間還流させた。DeanStarkトラップには全体で75mlの
水が回収され、反応が進行していることを示した。標題
生成物を含む溶液を室温に冷却した。
ニルメチレン−１−アザビシクロ［2,2,2］−オクタン
−３−イミン メカニカルスターラー、温度計、冷却管、Dean Stark
トラップを備えた12L三つ口丸底フラスコ（3nrbf）に、
トルエン5.9L、２−フェニルメチレン−１−アザビシク
ロ［2,2,2］オクタン−３−イミン791.8g（3.7モル）、
２−メトキシベンジルアミン764g（5.6モル、1.5当
量）、及び（＋）樟脳スルホン酸8.8g（0.0039モル）を
装入した。この溶液を還流するまで（116℃）加熱し、4
2時間還流させた。DeanStarkトラップには全体で75mlの
水が回収され、反応が進行していることを示した。標題
生成物を含む溶液を室温に冷却した。
単離した場合に、下位NMRデータが得られた:1H NMR（C
DCl3）:8.05（d,2H）,7.40−6.80（m,9H）,4.80（s,2
H）,3.80（s,3H）,3.25−2.95（m,5H）,1.90−1.70（m,
4H）。
DCl3）:8.05（d,2H）,7.40−6.80（m,9H）,4.80（s,2
H）,3.80（s,3H）,3.25−2.95（m,5H）,1.90−1.70（m,
4H）。
B.2−（ジフェニルメチル）−Ｎ−［（２−メトキシフ
ェニル）メチル］−１−アザビシクロ［2,2,2］−オク
タン−３−イミン ５℃の3Mフェニルマグネシウムブロミド／ジエチルエー
テル溶液1.8L（5.6モル,1.5当量）を含む22L3nrbfに、
この実施例のパートＡで得られた溶液を装入した。この
トルエン溶液は、温度を10℃未満に維持しながら、1.5
時間にわたって加えた。トルエン溶液の約半分を加えた
後に、黄褐色スラリーが得られた。反応を室温に加温し
ながら12〜18時間撹拌した。黄褐色スラリーを５℃に冷
却し、6.1Lの水によって徐々に反応を停止させた。停止
した反応にCelite500g量を加え、これを30℃に加温し、
30℃において30分間撹拌した。このスラリーをCeliteに
通して濾過し、トルエンによって洗浄した。層を分離
し、水層をトルエン1Lによって洗浄し、有機層を一緒に
し、硫酸マグネシウム500gによって30分間乾燥させた。
このスラリーを濾過し、濾液を濃厚な油性固体になるま
で真空蒸発させた。この濃厚な油性固体にイソプロパノ
ール（4.5L）を加え、得られたスラリーを５℃に冷却
し、この温度において１時間顆粒化させた。固体を濾別
し、冷イソプロパノール0.5Lで洗浄し、50℃において真
空蒸発させて、標題化合物494.9g（２工程にわたって3
0.5％）を得た。融点:154−158℃。1H NMR（CDCl3）:
7.45−6.70（m,14H）,4.65（d,1H）,4.45（q,2H）,4.25
（d,2H）,3.80（s,3H）,3.15−3.00（m,3H）,2.70−2.3
5（m,2H）,1.85−1.65（m,4H）。
ェニル）メチル］−１−アザビシクロ［2,2,2］−オク
タン−３−イミン ５℃の3Mフェニルマグネシウムブロミド／ジエチルエー
テル溶液1.8L（5.6モル,1.5当量）を含む22L3nrbfに、
この実施例のパートＡで得られた溶液を装入した。この
トルエン溶液は、温度を10℃未満に維持しながら、1.5
時間にわたって加えた。トルエン溶液の約半分を加えた
後に、黄褐色スラリーが得られた。反応を室温に加温し
ながら12〜18時間撹拌した。黄褐色スラリーを５℃に冷
却し、6.1Lの水によって徐々に反応を停止させた。停止
した反応にCelite500g量を加え、これを30℃に加温し、
30℃において30分間撹拌した。このスラリーをCeliteに
通して濾過し、トルエンによって洗浄した。層を分離
し、水層をトルエン1Lによって洗浄し、有機層を一緒に
し、硫酸マグネシウム500gによって30分間乾燥させた。
このスラリーを濾過し、濾液を濃厚な油性固体になるま
で真空蒸発させた。この濃厚な油性固体にイソプロパノ
ール（4.5L）を加え、得られたスラリーを５℃に冷却
し、この温度において１時間顆粒化させた。固体を濾別
し、冷イソプロパノール0.5Lで洗浄し、50℃において真
空蒸発させて、標題化合物494.9g（２工程にわたって3
0.5％）を得た。融点:154−158℃。1H NMR（CDCl3）:
7.45−6.70（m,14H）,4.65（d,1H）,4.45（q,2H）,4.25
（d,2H）,3.80（s,3H）,3.15−3.00（m,3H）,2.70−2.3
5（m,2H）,1.85−1.65（m,4H）。
実施例２
２−ジフェニルメチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］−１−アザビシクロ［2,2,2］オクタン−
３−アミン 22L3nrbfに、酢酸10.3Lを装入した後に、トリアセトキ
シホウ水素化ナトリウム531.1g（2.5モル）を15分間に
わたって加えた。この溶液に実施例1Bの標題化合物411.
5g（1.0モル）を20分間にわたって加えた。この添加中
に温度は25℃から30℃に上昇した。反応を周囲温度にお
いて4.5時間攪拌し、次に濃厚な油状物に成るまで濃縮
した。この油状物を塩化メチレン3.1Lと水6.3Lとに分配
した。この混合物のpHを50％水酸化ナトリウム645mlに
よって4.2から8.4に調節した。層を分離し、水層を塩化
メチレン1.4Lによって洗浄し、有機層を一緒にし、硫酸
マグネシウム500gによって30分間乾燥させた。このスラ
リーを濾過し、濾液を油状物になるまで真空蒸発させ
た。この油状物をイソプロパノール3.3Lで希釈すると、
白色固体の濃厚な沈殿が生じた。このスラリーを真空下
で35℃に加熱して、残留塩化メチレンを除去し、５℃に
冷却し、30分間顆粒化させた。白色固体を濾過によって
単離させ、冷イソプロパノールで洗浄し、45℃において
真空乾燥させて、標題化合物（ラセミ混合物）356gを8
6.1％収率で得た。融点は133−135℃であった。
ル）メチル］−１−アザビシクロ［2,2,2］オクタン−
３−アミン 22L3nrbfに、酢酸10.3Lを装入した後に、トリアセトキ
シホウ水素化ナトリウム531.1g（2.5モル）を15分間に
わたって加えた。この溶液に実施例1Bの標題化合物411.
5g（1.0モル）を20分間にわたって加えた。この添加中
に温度は25℃から30℃に上昇した。反応を周囲温度にお
いて4.5時間攪拌し、次に濃厚な油状物に成るまで濃縮
した。この油状物を塩化メチレン3.1Lと水6.3Lとに分配
した。この混合物のpHを50％水酸化ナトリウム645mlに
よって4.2から8.4に調節した。層を分離し、水層を塩化
メチレン1.4Lによって洗浄し、有機層を一緒にし、硫酸
マグネシウム500gによって30分間乾燥させた。このスラ
リーを濾過し、濾液を油状物になるまで真空蒸発させ
た。この油状物をイソプロパノール3.3Lで希釈すると、
白色固体の濃厚な沈殿が生じた。このスラリーを真空下
で35℃に加熱して、残留塩化メチレンを除去し、５℃に
冷却し、30分間顆粒化させた。白色固体を濾過によって
単離させ、冷イソプロパノールで洗浄し、45℃において
真空乾燥させて、標題化合物（ラセミ混合物）356gを8
6.1％収率で得た。融点は133−135℃であった。
実施例３
（−）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［（２−メトキシ
フェニル）メチル］−１−アザビシクロ［2,2,2］オク
タン−３−アミン メカニカルスターラーと温度計とを装備した22L3nrbf
に、実施例２の標題化合物345g（0.84モル）と酢酸エチ
ル10.4Lとを装入した。反応を25℃において10分間攪拌
すると、濁りを帯びた溶液が生じた。この溶液に（−）
マンデル酸127.2g（0.84モル）を装入し、20−25℃にお
いて約４分間攪拌した後に、白色スラリーが生じた。こ
の反応混合物をこの温度において２時間攪拌してから、
白色固体を濾過によって単離させ、酢酸エチルによって
洗浄し、風乾させて、マンデル酸塩386g（81.8％）を得
た。この収率は理論収量が236gである目的ジアステレオ
マー塩の31.8％過剰を表す。
フェニル）メチル］−１−アザビシクロ［2,2,2］オク
タン−３−アミン メカニカルスターラーと温度計とを装備した22L3nrbf
に、実施例２の標題化合物345g（0.84モル）と酢酸エチ
ル10.4Lとを装入した。反応を25℃において10分間攪拌
すると、濁りを帯びた溶液が生じた。この溶液に（−）
マンデル酸127.2g（0.84モル）を装入し、20−25℃にお
いて約４分間攪拌した後に、白色スラリーが生じた。こ
の反応混合物をこの温度において２時間攪拌してから、
白色固体を濾過によって単離させ、酢酸エチルによって
洗浄し、風乾させて、マンデル酸塩386g（81.8％）を得
た。この収率は理論収量が236gである目的ジアステレオ
マー塩の31.8％過剰を表す。
この塩を下記方法によって精製した。不純なマンデル酸
塩（386g）を還流酢酸エチル7.7L中で45分間スラリー化
し、１時間にわたって20−25℃に冷却し、濾過し、酢酸
エチル約1Lで洗浄した。溶媒で湿ったケーキを還流酢酸
エチル5.5L中で45分間スラリー化し、１時間にわたって
20−25℃に冷却し、濾過し、酢酸エチル約1Lで洗浄し
た。溶媒で湿ったケーキを還流酢酸エチル4.0L中で45分
間スラリー化し、１時間にわたって20−25℃に冷却し、
濾過し、酢酸エチル約1Lで洗浄し、風乾させて、目的ジ
アステテレオマー塩199.6g（84.6％収率）を得た。この
マンデル酸塩の比施光度（specific rotation）は
［α］Ｄ＝−51.5゜（CH2Cl2,c＝0.55）であり、融点は
196−198℃であった。
塩（386g）を還流酢酸エチル7.7L中で45分間スラリー化
し、１時間にわたって20−25℃に冷却し、濾過し、酢酸
エチル約1Lで洗浄した。溶媒で湿ったケーキを還流酢酸
エチル5.5L中で45分間スラリー化し、１時間にわたって
20−25℃に冷却し、濾過し、酢酸エチル約1Lで洗浄し
た。溶媒で湿ったケーキを還流酢酸エチル4.0L中で45分
間スラリー化し、１時間にわたって20−25℃に冷却し、
濾過し、酢酸エチル約1Lで洗浄し、風乾させて、目的ジ
アステテレオマー塩199.6g（84.6％収率）を得た。この
マンデル酸塩の比施光度（specific rotation）は
［α］Ｄ＝−51.5゜（CH2Cl2,c＝0.55）であり、融点は
196−198℃であった。
12L3nrbfにメカニカルスターラー、温度計、pH計を装備
した。このヘラスコに、精製マンデル酸塩198.6g（0.35
モル）、水3.97L及び塩化メチレン3.4Lを装入した。こ
の二相混合物のpHは5.2であり、これを50％水酸化ナト
リウム44mlによってpH13−14に調節した。水酸化ナトリ
ウム添加中の温度は18℃であった。層を分離し、水層を
塩化メチレン1.7Lによって洗浄した。有機層を一緒に
し、水2Lによって逆洗し、硫酸マグネシウムによって乾
燥させ、濾過した。濾液を大気中で約0.5Lに濃縮し、イ
ソプロパノール約0.5Lによって0.5L量及び60℃温度にな
るように置換した。さらにイソプロパノール0.5Lを加
え、反応を1.5時間かけて20−25℃に冷却させた。この
冷却期間中に、白色スラリーが発現し、これを濾過によ
って単離させ、イソプロパノールによって洗浄し、真空
乾燥させて、ラセミ出発物質345gから可能な172.5gか
ら、目的鏡像異性体である標題化合物115.5g（67.0％収
率）を得た。この物質の比施光度は［α］Ｄ＝−22.2゜
（CH2Cl2,c＝0.50）であり、融点は155−157℃であっ
た。
した。このヘラスコに、精製マンデル酸塩198.6g（0.35
モル）、水3.97L及び塩化メチレン3.4Lを装入した。こ
の二相混合物のpHは5.2であり、これを50％水酸化ナト
リウム44mlによってpH13−14に調節した。水酸化ナトリ
ウム添加中の温度は18℃であった。層を分離し、水層を
塩化メチレン1.7Lによって洗浄した。有機層を一緒に
し、水2Lによって逆洗し、硫酸マグネシウムによって乾
燥させ、濾過した。濾液を大気中で約0.5Lに濃縮し、イ
ソプロパノール約0.5Lによって0.5L量及び60℃温度にな
るように置換した。さらにイソプロパノール0.5Lを加
え、反応を1.5時間かけて20−25℃に冷却させた。この
冷却期間中に、白色スラリーが発現し、これを濾過によ
って単離させ、イソプロパノールによって洗浄し、真空
乾燥させて、ラセミ出発物質345gから可能な172.5gか
ら、目的鏡像異性体である標題化合物115.5g（67.0％収
率）を得た。この物質の比施光度は［α］Ｄ＝−22.2゜
（CH2Cl2,c＝0.50）であり、融点は155−157℃であっ
た。
実施例４
メカニカルスターラー、温度計、添加ロート及びスチー
ムバスを装備した5L3nrbfに、実施例３の標題化合物12
3.3g（0.30モル）とアセトン3.1Lとを装入した。このス
ラリーを溶解のために30℃に加熱してから、再び24℃に
冷却した。アセトン252mlに溶解したメタンスルホン酸5
8.6g（0.60モル）の溶液を５分間で加えた。この反応は
24℃から32℃に温度上昇し、濃厚な白色スラリーになっ
た、これを周囲温度において２時間攪拌した。反応を大
気中で300−400mlのスラリー量及び60℃の温度に成るま
で濃縮した。このスラリーに、固体物質を溶解するメタ
ノール750mlを加えた。この溶液を濾過によって“小粒
（speck）含まず”にし、150−200ml量になるまで大気
中で濃縮した。濾過済みイソプロパノール500ml量を加
え、反応を150−200mlになるまで真空濃縮した。さらに
濾過済みイソプロパノール500ml量を加え、反応を最終
量の500ml及び温度45℃に成るまで真空濃縮した。反応
を冷却すると、結晶化が生じた。このスラリーを周囲温
度に冷却しながら1.5時間攪拌し、次に５℃において45
分間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、ケーキを
濾過済み冷イソプロパノール200mlによって２回洗浄し
た。45℃において12時間真空乾燥した後に、実施例３の
標題生成物のメタンスルホン酸塩170.7g（94.4％）が得
られた。融点は244.5〜246℃であり、比施光度は［α］
Ｄ＝−25.8゜（CH3OH,c＝1.1）であった。
ムバスを装備した5L3nrbfに、実施例３の標題化合物12
3.3g（0.30モル）とアセトン3.1Lとを装入した。このス
ラリーを溶解のために30℃に加熱してから、再び24℃に
冷却した。アセトン252mlに溶解したメタンスルホン酸5
8.6g（0.60モル）の溶液を５分間で加えた。この反応は
24℃から32℃に温度上昇し、濃厚な白色スラリーになっ
た、これを周囲温度において２時間攪拌した。反応を大
気中で300−400mlのスラリー量及び60℃の温度に成るま
で濃縮した。このスラリーに、固体物質を溶解するメタ
ノール750mlを加えた。この溶液を濾過によって“小粒
（speck）含まず”にし、150−200ml量になるまで大気
中で濃縮した。濾過済みイソプロパノール500ml量を加
え、反応を150−200mlになるまで真空濃縮した。さらに
濾過済みイソプロパノール500ml量を加え、反応を最終
量の500ml及び温度45℃に成るまで真空濃縮した。反応
を冷却すると、結晶化が生じた。このスラリーを周囲温
度に冷却しながら1.5時間攪拌し、次に５℃において45
分間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、ケーキを
濾過済み冷イソプロパノール200mlによって２回洗浄し
た。45℃において12時間真空乾燥した後に、実施例３の
標題生成物のメタンスルホン酸塩170.7g（94.4％）が得
られた。融点は244.5〜246℃であり、比施光度は［α］
Ｄ＝−25.8゜（CH3OH,c＝1.1）であった。
Claims (5)
- 【請求項１】式： ［式中、R1とR2は下記で定義する通りである］ で示される化合物と、 式： ［式中、R3は下記で定義する通りであり、ＡはMgCl、Mg
Br又はリチウムである］ で示される化合物とを反応させることによる、式： ［式中、R1、R2及びR3は独立的に水素、又はフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキ
ル及び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択さ
れる１個もしくは２個の置換基である］ で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】R1がオルトー置換基であり、R2とR3がそれ
ぞれ水素である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】請求項１で定義される式II化合物が式： ［式中、R2は請求項１で定義された通りである］ で示される化合物を、式： ［式中、R1は請求項１で定義された通りである］ で示される化合物と反応させることによって製造される
請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】式： ［式中、R1とR2は独立的に水素、又はフッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキル又は
炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択される１
個もしくは２個の置換基である］ で示される化合物。 - 【請求項５】R1がオルトー置換基であり、R2が水素であ
る請求項４記載の化合物。
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|---|---|---|---|
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| US637102 | 1991-01-03 | ||
| PCT/US1991/009186 WO1992012152A1 (en) | 1991-01-03 | 1991-12-18 | Process and intermediates for preparing azabicyclo[2.2.2]octan-3-imines |
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|---|---|---|---|
| JP6322353A Division JP2583026B2 (ja) | 1991-01-03 | 1994-12-26 | ２−ジフェニルメチル−ｎ−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン化合物類のシス化合物の製造方法 |
| JP6322350A Division JP2845425B2 (ja) | 1991-01-03 | 1994-12-26 | アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類を製造するための中間体の製造方法 |
| JP6322355A Division JP2703193B2 (ja) | 1991-01-03 | 1994-12-26 | ２−ジフェニルメチル−ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミンのシス化合物のラセミ混合物の分割方法 |
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|---|---|
| JPH05508867A JPH05508867A (ja) | 1993-12-09 |
| JPH0768244B2 true JPH0768244B2 (ja) | 1995-07-26 |
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| JP4502391A Pending JPH0768244B1 (ja) | 1991-01-03 | 1991-12-18 | |
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| FI990419A7 (fi) * | 1991-06-20 | 1999-02-26 | Pfizer | Typpeä sisältävien hetrosyklisten yhdisteiden fluorialkoksibentsyyliaminojohdannaiset |
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| US6048859A (en) | 1992-06-29 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
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| US5387595A (en) * | 1992-08-26 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists |
| US5518628A (en) * | 1993-11-08 | 1996-05-21 | Shipley Company Inc. | Purification process |
| IL112778A0 (en) * | 1994-03-04 | 1995-05-26 | Merck & Co Inc | Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6861526B2 (en) | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
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|---|---|---|---|---|
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| US3993652A (en) * | 1973-07-09 | 1976-11-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Cyclic quaternary hydroxyalkyl phenoxide catalysts for isocyanate reactions |
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| FR2529548A1 (fr) * | 1982-07-02 | 1984-01-06 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique |
| JPS59110656A (ja) * | 1982-12-15 | 1984-06-26 | Hiroyuki Nohira | 光学活性な１―フェニル―２―（パラ―トリル）エチルアミンの製造方法 |
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1991
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