JPH0772168B2

JPH0772168B2 - グアニジノ安息香酸エステル誘導体

Info

Publication number: JPH0772168B2
Application number: JP6051107A
Authority: JP
Inventors: 茂左右田; 直之下村; 教博上田; 修平宮澤; 鼎司山中; 要宮本; 宇春菱沼; 純一永川; 尚子永岡; 英敏川島; 力川田; 淳作永岡; 庸夫若林
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-02-25
Filing date: 1994-02-25
Publication date: 1995-08-02
Anticipated expiration: 2010-08-02
Also published as: JPH06298730A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、医薬として優れた作用を有する
グアニジノ安息香酸エステル誘導体、その製造方法およ
びそれを含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来技術】膵炎は、臨床的には急性膵炎と慢性膵炎と
に分類される。急性膵炎は発病の原因あるいは因子が除
去されると、臨床的にも生物学的にも膵臓は正常化する
が、慢性膵炎では発病の原因または因子が消滅しても組
織学的あるいは機能的変化が残存するとされている。膵
炎の成因としては、必ずしも明らかではないがわが国で
はアルコール性が最も多く、次いで原因不明（特発
性）、胆石性といわれている。膵炎の発症から進展に至
る過程は複雑であり、まだ十分には解明されていない。
現在のところ薬物療法としては、抗酵素療法が繁用され
ているが、更に安全性が高く、より優れた膵酵素阻害剤
の開発が待たれている。

【０００３】

【発明の目的】本発明の目的の一つは、新規なグアニジ
ノ安息香酸エステル誘導体を提供することであり、更に
該グアニジノ安息香酸エステル誘導体を有効成分とする
医薬を提供することである。

【０００４】

【発明の構成及び効果】本発明の目的化合物は、次の一
般式（I ）で示されるグアニジノ安息香酸エステル誘導
体またはその薬理的に許容できる塩である。

【０００５】

【化１３】

【０００６】［式中Ｘは

【化１４】または式−ＯＲ（式中Ｒは水素原子、メチル基、エチル
基またはプロピル基を意味する。ｎは２〜５の整数を意
味する］

【０００７】薬理的に許容できる塩とは、具体的には塩
酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ヨウ化水素
酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩など
の有機酸の付加塩をあげることができる。

【０００８】本発明化合物（Ｉ）またはその薬理的に許
容できる塩は、トリプシン、プラスミン、トロンビンな
どの酵素に対し強い阻害作用を有しており、したがって
例えば膵炎の治療に有効な抗トリプシン剤、出血性疾患
の治療に有効な抗プラスミン剤、血栓の治療に有効な抗
トロンビン剤などとして有用である。

【０００９】

【製造方法】本発明化合物（Ｉ）の製造方法については
種々考えられるが、代表的な方法について述べれば以下
のとおりである。すなわち、次の一般式（II）

【化１５】で表わされるグアニジノ安息香酸と、次の一般式（ＩＩ
Ｉ）

【化１６】（式中Ｘおよびｎは前記の意味を有する）で表わされる
化合物を、常法によりエステル化せしめることにより本
発明の目的物質を得ることができる。最も代表的な方法
としては、上記の（ＩＩ）で表わされるグアニジノ安息
香酸若しくはその反応性誘導体と、（ＩＩＩ）で表わさ
れる化合物とをエステル化反応せしめる。具体的には
（ＩＩ）で表わされるグアニジノ安息香酸の酸ハロゲン
化物すなわち、下記の（ＩＩ' ）で表わされる化合物
［例えば化合物（ＩＩ）を、チオニルクロライドと共に
加熱することによって容易に得られる］

【化１７】（式中Ｈａｌは、塩素、臭素などのハロゲン原子を意味
する）を、ピリジン、トリエチルアミンなどの脱酸剤の
存在下に、化合物（ＩＩＩ）と反応させることによっ
て、本発明の目的物質（Ｉ）が得られる。この方法にお
いて、用いる有機溶媒としては、例えばテトラヒドロフ
ラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルム
アミド、ピリジン、ジメチルスルホキシド等をあげるこ
とができる。これらのうち、ピリジンが最も好ましい
が、ピリジン以外の有機溶媒を用いる場合は、脱酸剤と
してトリエチルアミン、トリプチルアミン、ジメチルア
ミン、ピリジンなどの有機アミン、炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を使用
し得る。また、別の方法として、（ＩＩ）で表わされる
グアニジノ安息香酸と、式（ＩＩＩ）で表わされる化合
物を、例えばＤＣＣ（１、３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド）などの脱水剤の存在下に直接縮合させること
もできる。なお、いずれの方法においても、式（Ｉ）に
おいて、Ｘが式−ＯＨを示す場合は、化合物（ＩＩＩ）
は、次の一般式

【化１８】で表されるが、反応の際は、アルキレンと結合している
水酸基を、通常化学反応で用いる保護基により保護し、
反応終了後、この水酸基の保護基を除去する。保護基と
して、代表的なものを挙げれば、例えばベンジル基、パ
ラメトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、メチル
チオメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラ
ヒドトピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基などを
挙げることができる。

【００１０】このような方法によって得られる化合物
（Ｉ）は、常法により適宜、薬理的に許容できる酸付加
塩とする。具体的に一例を述べれば、得られた化合物
（Ｉ）を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、炭酸塩と
し、これを必要により塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸、硝酸などの無機酸の塩、あるいは、蟻酸、酢酸、乳
酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、コハク酸、フマール
酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸などの有機酸の塩に容易に変換
できる。

【００１１】なお、例示した本製造方法において、出発
物質（ＩＩＩ）は例えば次の方法によって製造すること
が可能である。 I ）式（Ｉ）においてＸが、

【化１９】（式中ｎおよびＹは前記の意味を有する）で示される基
である場合工程１

【００１２】

【化２０】（式中Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、ｎおよびＹは前
記の意味を有する。）すなわち、式（ＩＶ）で表わされ
る１，ω−ジハロゲノアルカン（ＩＶ）（ハロゲンとし
ては、臭素、塩素などが好ましい）と、式（Ｖ）で表わ
されるイミド化合物を、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基
の存在下で、縮合反応をおこなうことにより式（ＶＩ）
で表わされる化合物を製造することができる。この際、
有機溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソプチルケトン、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）などを用いることができる。工程２

【００１３】

【化２１】（式中ｎおよびＹは前記の意味を有する）すなわち、工
程１によって製造された化合物（ＶＩ）に、式（ＶＩ
Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシチオフェノールを、好
ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基
の存在下に縮合反応をおこない、化合物（ＩＩＩ”）を
得る。この際用いる有機溶媒としては、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプチル
ケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）などを挙げることができる。

【００１４】 II）式（Ｉ）においてＸが式−ＯＲ（式中Ｒは低級アル
キル基を示す）で表わされる基を示す場合は出発物質は
次の一般式

【００１５】

【化２２】で表わされるが、この化合物は、例えば特公昭４２−１
７９号に記載された方法で製造することができる。

【００１６】次に、本発明の代表的化合物について列記
するが、その目的とすることは、本発明の理解を容易に
するためであり、本発明がこれによって限定されること
がないことはいうまでもない。・４−（３−フタルイミドプロピルチオ）フェニル４
−グアニジノベンゾエート・４−（４−フタルイミドブチルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート・４−（５−フタルイミドペンチルチオ）フェニル４
−グアニジノベンゾエート・４−［３−（シス−１，２−シクロヘキサンジカルボ
キシイミド）プロピルチオ］フェニル４−グアニジノ
ベンゾエート・４−［４−（シス−１，２−シクロヘキサンジカルボ
キシイミド）ブチルチオ］フェニル４−グアニジノベ
ンゾエート・４−［５−（シス−１，２−シクロヘキサンジカルボ
キシイミド）ペンチルチオ］フェニル４−グアニジノ
ベンゾエート・４−［３−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソオ
キサゾリジン−３−イル）プロピルチオ］フェニル４
−グアニジノベンゾエート・４−［４−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソオ
キサゾリジン−３−イル）ブチルチオ］フェニル４−
グアニジノベンゾエート・４−［５−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソオ
キサゾリジン−３−イル）ペンチルチオ］フェニル４
−グアニジノベンゾエート・４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニル４−グ
アニジノベンゾエート・４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート・４−（４−ヒドロキシブチルチオ）フェニル４−グ
アニジノベンゾエート・４−（５−ヒドロキシペンチルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート・４−（２−エトキシエチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート・４−（３−エトキシプロピルチオ）フェニル４−グ
アニジノベンゾエート・４−（４−エトキシブチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート・４−（５−エトキシペンチルチオ）フェニル４−グ
アニジノベンゾエート・４−（２−メトキシエチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート・４−（３−メトキシプロピルチオ）フェニル４−グ
アニジノベンゾエート・４−（４−メトキシブチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート・４−（５−メトキシペンチルチオ）フェニル４−グ
アニジノベンゾエート・４−（２−グルタルイミドエチルチオ）フェニル４
−グアニジノベンゾエート・４−（３−グルタルイミドプロピルチオ）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・４−（４−グルタルイミドブチルチオ）フェニル４
−グアニジノベンゾエート・４−（５−グルタルイミドペンチルチオ）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・４−（２−フタルイミドエチルチオ）フェニル４−
グアニジノベンゾエート・４−［２−（シス−１，２−シクロヘキサンジカルボ
キシイミド）エチルチオ］フェニル４−グアニジノベ
ンゾエート・４−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソオ
キサゾリジン−３−イル）エチルチオ］フェニル４−
グアニジノベンゾエート

【００１７】次に本発明化合物の薬理作用を実験例によ
って示す。

【薬理実験例】

本発明化合物の代表的化合物について、インビトロでの
トリプシン、プラスミンおよびトロンビン阻害作用を測
定した。すなわち、トリプシン阻害作用は、25℃の条件
で、トリプシン 0.5μｇ／ｍｌがベンゾイル−Ｄ、Ｌ−
アルギニン−ｐ−ニトロアニリド・ハイドロクロライド
を加水分解する能力を50％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）をモ
ル濃度（Ｍ）で示した。またプラスミンについては、Ｈ
−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリ
ド・ジハイドロクロライドを、トロンビンについてはＨ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニト
ロアニリド・ジハイドロクロライドをそれぞれ基質とし
て50％阻害濃度を測定した。

【００１８】結果を表１に示す。

【表１】化合物Ａ：４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩化合物Ｂ：４−（２−エトキシエチルチオ）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩化合物Ｃ：４−［２−（シス−１，２−シクロヘキサン
ジカルボキシイミド）エチルチオ］フェニル４−グア
ニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩化合物Ｄ：４−（２−フタルイミドエチルチオ）フェニ
ル４−グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩化合物Ｅ：４−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジ
オキソオキサゾリジン−３−イル）エチルチオ］フェニ
ル４−グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩上記の実験例から、本発明化合物は、優れたトリプシ
ン、プラスミンおよびトロンビンなどの酵素に対し、強
い阻害作用を有していることが明らかとなった。

【００１９】更に、上記の実験例に用いた化合物Ａ〜Ｅ
について、ＩＣＲマウスを用いて、静脈投与により急性
毒性試験をおこなったところ、これらの化合物はＬＤ₅₀
値がいずれも50mg／kg〜 200mg／kgであった。したがっ
て、本発明化合物は、トリプシン、プラスミン、トロン
ビンなどの酵素に対し、極めて優れた阻害作用を有して
おり、よってトリプシン阻害活性に基づいて慢性および
急性膵炎の治療剤、更にプラスミン、トロンビン阻害活
性に基づいて出血性疾患および血栓治療剤として有用で
ある。

【００２０】本発明化合物を、これらの疾患の治療剤と
して前述した患者に投与する場合は、疾患の種類；症状
の程度；患者の年齢；健康状態；体重；同時処置がある
場合ならばその種類；処置頻度；所望の効果の性質など
によって異なり特に限定はされないが、成人１日あたり
約５mg〜1,000mg 、好ましくは約10mg〜500mg 経口、若
しくは非経口的に１日１回若しくはそれ以上投与され
る。特に膵炎の治療剤として用いる場合、投与量は上記
の範囲に包含されるが、通常の好ましい例をあげれば成
人１日あたり約10mg〜500mg 、更に好ましくは約30mg〜
300mg である。

【００２１】投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などがあげら
れる。製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法によ
り製造する。すなわち、経口用固形製剤を調整する場合
は主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により
錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

【００２２】賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンな
どが、崩壊剤として例えば、デンプン、寒天、ゼラチン
末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等
が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植
物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可
されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハ
ッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられ
る。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーティングすることはもちろんさし
つかえない。注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
よりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により静脈内用注射剤とする。

【００２３】

【実施例】

次に本発明の実施例を掲載するが、本発明がこれらのみ
に限定されることがないことはいうまでもない。参考例４−（２−スクシンイミドエチルチオ）フェノール４
−グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩

【００２４】

【化２３】

【００２５】（１）１−ブロモ−２−スクシンイミドエタンの合成コハク酸イミド49.5ｇを、２−ブタノン750mｌに加熱下
溶解し、これにジプロモエタン187.9 ｇおよび無水炭酸
カリウム 138ｇを加え、9.5 時間加熱還流した。次い
で、無機物を濾過し、濾液を留去した後、残渣にクロロ
ホルム２ｌを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を留去した
後、精製し、沸点 127℃／2.5mmHg を有する標題化合物
67.37ｇ（収率65％）を得た。（２）４−ヒドロキシフェニル２−スクシンイミドエ
チルサルファイドの合成（１）の方法によって得られた１−ブロモ−２−スクシ
ンイミドエタン175.92ｇおよび４−ヒドロキシチオフェ
ノール 107.6ｇをエタノール860mｌに溶解し、これに更
に無水炭酸カリウム141.42ｇを加え、４時間加熱還流し
た。反応終了後、無機物を濾過した後、溶媒を留去し水
を加え、塩酸にてｐＨを１とした後、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。これを濾過し、濾液を留去した後、残渣
に酢酸エチルを加え、再結晶し、次の物性を有する標題
化合物 42.67ｇ（収率20％）を得た。^。融点（℃）： 114〜122.5^。核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：2.52(s,
4H), 2.91(t, J=8.0Hz, 2H), 3.50(t, J=8.0Hz, 2H),
6.73(d, J=9.6Hz, 2H), 7.24(d, J=9.6Hz, 2H),9.57(b
s, 1H)（３）４−（２−スクシンイミドエチルチオ）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩の
合成（２）の方法によって得られた４−ヒドロキシフェニル
２−スクシンイミドエチルサルファイド 32.04ｇを
ピリジン260mｌに溶解し、これに４−グアニジノ安息香
酸クロライドを氷冷下で加え、16.5時間室温下で攪拌し
た。反応終了後、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水５ｌ
を加え、析出物を濾取し、これを水、アセトンで洗浄
し、乾燥し、４−（２−スクシンイミドエチルチオ）フ
ェニル４−グアニジノベンゾエート・炭酸塩を45.5ｇ
（収率75％）を得た。次いでこれをメタノール910mｌに
懸濁し、メタンスルホン酸12.0ｇを加え、加熱下溶解し
た。メタノールを濃縮すると結晶が析出するので、これ
を濾過し、次の物性を有する標題化合物37.6ｇ（通算収
率58％）を得た。^。融点（℃）： 201.6^。核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：2.36(s,
3H), 2.53(s, 4H), 3.15(t, J=6.8Hz, 2H), 3.61(t, J
=6.8Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43(d,J=8.8Hz,
2H), 7.47(d, J=8.8Hz, 2H), 7.7(bs, 4H), 8.16(d, J
=8.8Hz, 2H), 10.10(bs, 1H)

【００２６】実施例１４−（２−フタルイミドエチルチオ）フェニル４−グ
アニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩

【００２７】

【化２４】

【００２８】（１）１−ブロモ−２−フタルイミドエタンの合成参考例の（１）の方法に従って合成し、精製にはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、次の物性を有
する標題化合物（収率66％）を合成した。^。融点（℃）：81.5〜82.5（２）４−ヒドロキシフェニル２−フタルイミドエチ
ルサルファイドの合成参考例の（２）の方法に従って合成し、精製にはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、次の物性を有
する標題化合物（収率92％）を合成した。^。融点（℃）： 125〜 126.5^。核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：3.03(t,
J=7.6Hz, 2H), 3.69(t, J=7.6Hz, 2H), 6.62(d, J=9.2
Hz, 2H), 7.18(d, J=9.2Hz, 2H), 7.75(s, 4H),9.45(s,
1H)（３）４−（２−フタルイミドエチルチオ）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩の
合成参考例の（３）の方法に従って、次の物性を有する標題
化合物の合成をおこなった。^。核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：2.39(s,
3H), 3.24(t, J=6.8Hz, 2H), 3.79(t, J=6.8Hz, 2H),
7.12(d, J=9.6Hz, 2H), 7.35(d, J=9.6Hz, 2H),7.40(d,
J=9.6Hz, 2H), 7.7(bs, 4H), 7.76(s, 4H), 8.06(d, J
=9.6Hz, 2H), 10.03(s, 1H)

【００２９】参考例の方法に準じて、実施例２、３及び
４の化合物を合成した。実施例２４−［２−（シス−１，２−シクロヘキサンジカルボキ
シイミド）エチルチオ］フェニル４−グアニジノベン
ゾエート・メタンスルホン酸塩

【００３０】

【化２５】

【００３１】^。核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：1.2 〜
1.85(m, 8H), 2.38(s, 3H), 2.76〜2.97(m, 2H), 3.17
(bt, J=7.2Hz, 2H), 3.61(bt, J=7.2Hz, 2H), 7.25(d,
J=10.0Hz, 2H), 7.43(d, J=10.0Hz, 2H), 7.48(d, J=1
0.0Hz, 2H), 7.76(bs, 4H), 8.16(d, J=10.0Hz, 2H), 1
0.11(s, 1H)

【００３２】実施例３４−［２−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソオキ
サゾリジン−３−イル）エチルチオ］フェニル４−グ
アニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩

【００３３】

【化２６】

【００３４】^。核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：1.46(s,
6H), 2.32(s, 3H), 3.24(t, J=6.8Hz, 2H), 3.60(t, J
=6.8Hz, 2H), 7.18(d, J=10.0Hz, 2H), 7.35(d,J=10.0H
z, 2H), 7.42(d, J=10.0Hz, 2H), 7.66(bs, 4H), 8.07
(d, J=10.0Hz, 2H), 9.96(bs, 1H)

【００３５】実施例４４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニル４−グア
ニジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩

【００３６】

【化２７】

【００３７】（１）２−ヒドロキシエチル４−ヒドロキシフェニ
ルサルファイドの合成４−ヒドロキシチオフェノール50g 及びエチレンブロモ
ヒドリン54.56gに28%アンモニア水280mｌを加え、室温
下２時間激しく攪拌した。氷冷下濃塩酸225mｌを加え、
水層のｐＨを１とした後、酢酸エチルにて抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシシウ
ムにて乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、次の物性を有す
る標題化合物を44.77g（収率66%)を得た。^。融点（℃）：70〜71^。核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：2.89(t,
J=7.2Hz, 2H), 3.60(tt, J=7.2, 6.4Hz, 2H), 4.08(t,
J=6.4Hz, 1H), 6.73(d，J=8.4Hz, 2H), 7.23(d, J=8.4
Hz, 2H), 9.00(s, 1H)（２）４−ヒドロキシフェニル２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）エチルサルファイドの合成（１）の方法により合成した２−ヒドロキシエチル４
−ヒドロキシフェニルサルファイド17.91gをテトラヒド
ロフラン280mｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸0.18
g を加える。ここにテトラヒドロフラン140mｌに溶解し
た３，４- ジヒドロ−２Ｈ−ピラン17.69gを氷冷下で滴
下し、室温４時間攪拌した。溶媒留去後、ジエチルエー
テルにて抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。これを濾過し、濾
液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、次の物性を有する標題化合物を15.38g（収率58%)を
得た。^。核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）： 1.1〜
1.85(m, 6H), 2.96(t, J=7.6Hz, 2H), 3.1〜3.9(m, 4
H), 4.53(bs, 1H), 6.74(d, J=9.6Hz, 2H), 7.24(d, J=
9.6Hz, 2H), 9.52(bs, 1H)（３）４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニル
４−グアニジノベンゾエート・メタンスルホン酸の合成（２）の方法により合成した４−ヒドロキシフェニル
２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル
サルファイド96.08gをピリジン800mｌに溶解し、４−グ
アニジノ安息香酸クロライドを氷冷下で加え、２４時間
以上室温下攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム
を加え、析出物を濾取し、これを水、次いでアセトン、
酢酸エチルの順で洗浄した後、乾燥し、４−［（２−テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルチオ］フェ
ニル４−グアニジノベンゾエート・炭酸塩を104g得
た。これをメタノール 1033mｌに懸濁し、メタンスルホ
ン酸37.9g を加え、ほぼ全溶したところで、活性炭31g
を加え、３０分攪拌後、活性炭を濾過した。濾液を氷冷
下エーテル 1.2ｌに加熱下溶解し、活性炭処理し活性炭
を濾過後、ジエチルエーテル 2.5ｌを加え、３０分放置
し、析出した結晶を濾取し、次の物性を有する標題化合
物を35.44g( 収率22%)得た。^。融点（℃）： 141〜143^。核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：2.36(s,
3H), 3.06(t, J=6.8Hz, 2H), 3.58(t, J=6.8Hz, 2H),
7.23(d, J=8.8Hz, 2H), 7.4〜7.47(m, 4H), 7.77(bs, 3
H), 8.15(d, J=8.4Hz, 2H), 10.09(bs, 1H)

【００３８】実施例５４−（２−エトキシエチルチオ）フェニル４−グアニ
ジノベンゾエート・メタンスルホン酸塩

【００３９】

【化２８】

【００４０】２−エトキシエチル４−ヒドロキシフェ
ニルサルファイド3.4gをピリジン50mｌに溶解し、４
−グアニジノ安息香酸クロライドを氷冷下加え、２７時
間室温下に攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム
水を加え、析出物を濾取し、４−（２−エトキシエチル
チオ）フェニル４−グアニジノベンゾエート・炭酸塩
を2.86g(収率40%)得た。これをメタノール100mｌに懸濁
し、メタンスルホン酸0.78g を加え、加熱下溶解した
後、濃縮した。これを冷却し、ジエチルエーテルを加
え、オイルを沈殿させ、本オイルをジエチルエーテルに
て２回洗浄した。次にメタノールに溶解し、酢酸エチル
を加えて析出物を濾取することにより、次の物性を有す
る標題化合物を1.94g 得た。^。融点（℃）： 129〜130^。核磁気共鳴スペクトルδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：1.10(t,
J=7.6Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 3.15(t, J=6.4Hz, 2H),
3.44(q, J=7.6Hz, 2H), 3.56(t, J=6.4Hz, 2H),7.21(d,
J=9.6Hz, 2H), 7.41(d, J=9.6Hz, 2H), 7.45(d, J=9.6
Hz, 2H), 7.76(bs,4H), 8.15(d, J=9.6Hz, 2H), 10.10
(s, 1H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤＣ０７Ｄ 209/48 211/88 263/44 (72)発明者宮本要茨城県新治郡桜村千現２−８−９大好アパート３号 (72)発明者菱沼宇春千葉県柏市柏３−10−20柏ストーンハイツ 305 (72)発明者永川純一茨城県新治郡桜村梅園２−15−３ (72)発明者永岡尚子茨城県筑波郡谷田部町東新井29−４荒井マンション２Ｂ (72)発明者川島英敏茨城県取手市米の井126−30 (72)発明者川田力茨城県土浦市中央２−16−23亀城ハイツ25 (72)発明者永岡淳作茨城県筑波郡谷田部町東新井29−４荒井マンション２Ｂ (72)発明者若林庸夫茨城県水戸市元吉田町368 審査官西川和子

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中Ｘは式【化２】で示される基、または式−ＯＲ（式中Ｒは水素原子、メ
チル基、エチル基またはプロピル基を意味する）で示さ
れる基を意味する。ｎは２〜５の整数を意味する］で表
わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体またはその
薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】Ｘが式−ＯＲ（式中Ｒは水素原子、メチ
ル基、エチル基またはプロピル基を意味する）で示され
る基である特許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息
香酸エステル誘導体またはその薬理学的に許容できる
塩。
【請求項３】Ｘが式【化３】で示される基である特許請求の範囲第１項記載のグアニ
ジノ安息香酸エステル誘導体またはその薬理学的に許容
できる塩。
【請求項４】ｎが２である特許請求の範囲第１項記載
のグアニジノ安息香酸エステル誘導体またはその薬理学
的に許容できる塩。
【請求項５】ｎが２であり、Ｘが式−ＯＲ（式中Ｒは
水素原子、メチル基、エチル基またはプロピル基を意味
する）で示される基である特許請求の範囲第１項記載の
グアニジノ安息香酸エステル誘導体またはその薬理学的
に許容できる塩。
【請求項６】ｎが２であり、Ｘが式【化４】で示される基である特許請求の範囲第１項記載のグアニ
ジノ安息香酸エステル誘導体またはその薬理学的に許容
できる塩。
【請求項７】化合物が４−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）フェニル４−グアニジノベンゾエートである特許請
求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】化合物が４−（２−エトキシエチルチ
オ）フェニル４−グアニジノベンゾエートである特許請
求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】化合物が４−（２−フタルイミドエチル
チオ）フェニル４−グアニジノベンゾエートである特
許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル
誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】化合物が４−［２−（シス−１，２−
シクロヘキサンジカルボキシイミド）エチルチオ］フェ
ニル４−グアニジノベンゾエートである特許請求の範
囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステル誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】化合物が４−［２−（５，５−ジメチ
ル−２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エチ
ルチオ］フェニル４−グアニジノベンゾエートである
特許請求の範囲第１項記載のグアニジノ安息香酸エステ
ル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】一般式【化５】［式中Ｘは式【化６】で示される基、または式−ＯＲ（式中Ｒは水素原子、メ
チル基、エチル基またはプロピル基を意味する）で示さ
れる基を意味する。ｎは２〜５の整数を意味する］で表
わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体またはその
薬理学的に許容できる塩を有効成分とするトリプシン阻
害活性が有効な疾患の治療剤。
【請求項１３】一般式【化７】［式中Ｘは式【化８】で示される基、または式−ＯＲ（式中Ｒは水素原子、メ
チル基、エチル基またはプロピル基を意味する）で示さ
れる基を意味する。ｎは２〜５で示される基を意味す
る］で表わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体ま
たはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするプラ
スミン阻害活性が有効な疾患の治療剤。
【請求項１４】一般式【化９】［式中Ｘは式【化１０】で示される基、または式−ＯＲ（式中Ｒは水素原子、メ
チル基、エチル基またはプロピル基を意味する）で示さ
れる基を意味する。ｎは２〜５で示される基を意味す
る］で表わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体ま
たはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするトロ
ンビン阻害活性が有効な疾患の治療剤。
【請求項１５】一般式【化１１】［式中Ｘは式【化１２】で示される基、または式−ＯＲ（式中Ｒは水素原子、メ
チル基、エチル基またはプロピル基を意味する）で示さ
れる基を意味する。ｎは２〜５で示される基を意味す
る］で表わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体ま
たはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする慢性
または急性膵炎治療剤。