JPH0772182B2 - Novel dehydroglutamic acid derivative and method for producing the same - Google Patents
Novel dehydroglutamic acid derivative and method for producing the sameInfo
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- JPH0772182B2 JPH0772182B2 JP60059476A JP5947685A JPH0772182B2 JP H0772182 B2 JPH0772182 B2 JP H0772182B2 JP 60059476 A JP60059476 A JP 60059476A JP 5947685 A JP5947685 A JP 5947685A JP H0772182 B2 JPH0772182 B2 JP H0772182B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なα−デヒドログルタミン酸誘導体および
その製造法に関する。さらに詳しくは一般式 （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされる医薬及び農薬の中間原料として有用なＮ−カ
ルボキシデヒドログルタミン酸無水物ω−エステルおよ
びその製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel α-dehydroglutamic acid derivative and a method for producing the same. More specifically, the general formula The present invention relates to N-carboxydehydroglutamic anhydride ω-ester useful as an intermediate raw material for pharmaceuticals and agricultural chemicals represented by the formula (wherein R represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and a process for producing the same.
本発明者は、全く新しい分野としてのデヒドロアミノ
酸、デヒドロオリゴペプチドの化学をより発展させるた
め、あらゆる面からその合成研究を行って来た。そし
て、独創的な方法としてＮ−カルボキシα−デヒドロア
ミノ酸無水物（ΔNCA）の合成とこれを用いる種々のデ
ヒドロアミノ酸およびデヒドロオリゴペプチドの簡便な
合成法を鋭意検討し、本発明を完成した。この方法は多
くの応用が可能で、デヒドロペプチド合成上画期的な技
術である。その特色としては、one-potで短時間で多様
なデヒドロオリゴペプチドを合成出来ることである。従
来のβ−脱離法、変形アズラクトン法および我々がすで
に開発した遂次伸長法などとは比較にならないほど経済
的な方法である。The present inventor has conducted synthetic research from all aspects in order to further develop the chemistry of dehydroamino acids and dehydrooligopeptides as a completely new field. Then, as an original method, the present invention was completed by intensively studying the synthesis of N-carboxy α-dehydroamino acid anhydride (ΔNCA) and a simple synthetic method of various dehydroamino acids and dehydrooligopeptides using the same. This method has many applications and is a breakthrough technology for dehydropeptide synthesis. The feature is that one-pot can synthesize various dehydrooligopeptides in a short time. It is an economical method that cannot be compared with the conventional β-elimination method, modified azlactone method and the successive elongation method that we have already developed.
本発明によると、一般式Ｉで表わされるＮ−カルボキシ
α−デヒドログルタミン酸無水物ω−エステルは、一般
式II （式中R1およびR2は、同一か、又は異なってもよい炭素
数１〜４個の低級アルキル基を示す）で表わされるα−
オキソグルタル酸ジエステルにベンジルカルバメートを
作用させ、一般式III （式中R1およびR2は前記と同じ）で表わされるＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−α−デヒドログルタミン酸ジエ
ステルとし、これを加水分解し、下式IV で表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒ
ドログルタミン酸とし、これはエステル化し一般式Ｖ （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒド
ログルタミン酸ハーフエステルとし、これにチオニルク
ロリドを作用させることにより得られる。According to the present invention, the N-carboxy α-dehydroglutamic acid anhydride ω-ester of the general formula I has the general formula II (Wherein R 1 and R 2 represent the same or different lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms)
When benzyl carbamate is allowed to act on oxoglutaric acid diester, general formula III N-benzyloxycarbonyl-α-dehydroglutamic acid diester represented by the following formula (wherein R 1 and R 2 are the same as above), which is hydrolyzed to give the following formula IV N-benzyloxycarbonyl-α-dehydroglutamic acid represented by the formula (In the formula, R represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) N-benzyloxycarbonyl-α-dehydroglutamic acid half ester represented by the formula, and thionyl chloride is allowed to act on it.
本発明をさらに詳細に説明すると、一般式Ｉで表わされ
る新規化合物は下記のとうり合成される。すなわち一般
式IIで表わされるα−オキソグルタル酸ジエステルに脱
水縮合剤の存在下、不活性溶媒中、ベンジルカルバメー
トを作用させることにより一般式IIIで表わされるＮ−
ベンジルオキシカルボニル−α−デヒドログルタミン酸
ジエステルを得る。脱水縮合剤としては濃硫酸、オキシ
塩化リンあるいは三塩化リンなどを用いることができ、
好ましくはオキシ塩化リンがよい。次にIIIを溶媒中、
水酸化アルカリ金属の存在下、加水分解することにより
式IVで表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−
デヒドログルタミン酸を得る。反応溶媒としては水又は
水−アルコール、水−ジオキサン、水−THF等がよく、
好ましくは40％メタノールがよい。水酸化アルカリ金属
としては水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化ナト
リウム、又は水酸化カリウム等がよく、好ましくは水酸
化リチウム−１モル水和物をIVに対して２倍モル弱用い
るのがよい。To explain the present invention in more detail, the novel compound represented by the general formula I is synthesized as follows. That is, by reacting α-oxoglutarate diester represented by the general formula II with benzyl carbamate in the presence of a dehydration condensing agent in an inert solvent, the N-formula represented by the general formula III
Benzyloxycarbonyl-α-dehydroglutamic acid diester is obtained. Concentrated sulfuric acid, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride or the like can be used as the dehydration condensing agent,
Phosphorus oxychloride is preferred. Then III in a solvent,
N-benzyloxycarbonyl-α-represented by formula IV is obtained by hydrolysis in the presence of alkali metal hydroxide.
Dehydroglutamic acid is obtained. The reaction solvent is preferably water or water-alcohol, water-dioxane, water-THF, etc.,
40% methanol is preferable. As the alkali metal hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like is preferable, and it is preferable to use lithium hydroxide-1 mol hydrate in an amount slightly less than twice the mol of IV. .
反応温度は０℃〜40℃がよい。次にIVを縮合剤の存在
下、一般式ROH（Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基
を示す）で表わされるアルコールによりエステル化し、
一般式Ｖで表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−
α−デヒドログルタミン酸ハーフエステルを得る。この
場合、縮合剤は等モル弱のチオニルクロリドを用いるの
が好ましい。次にＶをアセチルクロリド−CHCl3、CH2Cl
2、THF好ましくはアセチルクロリド中過剰のチオニルク
ロリドにより処理して本発明化合物であるＮ−カルボキ
シα−デヒドログルタミン酸無水物ω−エステルを得
る。The reaction temperature is preferably 0 ° C to 40 ° C. Next, IV is esterified with an alcohol represented by the general formula ROH (R represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) in the presence of a condensing agent,
N-benzyloxycarbonyl represented by the general formula V
α-dehydroglutamic acid half ester is obtained. In this case, it is preferable to use an equimolar amount of thionyl chloride as the condensing agent. Next, V is acetyl chloride-CHCl 3 , CH 2 Cl
2 , treatment with excess thionyl chloride in THF, preferably acetyl chloride, to give the compound of the invention, N-carboxy α-dehydroglutamic anhydride ω-ester.
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
実施例1. Ｎ−ベンジルオキシカルボニルα−デヒドログルタミン
酸ジメチル（III）： α−オキソグルタル酸ジエステル（0.7mol）とベンジル
カルバメート（0.7mol）のベンゼン（400ml）溶液にオ
キシ三塩化リン（0.35mol）を加え、水分分離装置（wat
er-separator）を用いて８時間加熱還流した。冷却後、
反応溶液にベンゼン400mlを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液300mlで４回洗浄、水洗３回し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去後、真空蒸留を行い、未
反応物を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
（ベンゼン・アセトン10:1v/v）で精製した。得られた
結晶は四塩化炭素またはイソプロピルエーテルで再結晶
した。収率70％．無色針状晶．（mp81-82℃） NMR（CDCl3） δ 3.32（d,−CH 2CH＝） 6.60（s,−NH） 6.76（t,J＝7.0HZ,−CH＝） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルα−デヒドログルタミン
酸（IV）： 化合物III（20mmol）を40％メタノール水溶液（80ml）
に溶かし、氷冷下（５〜10℃）でLiOH・H2O（44mmol）
を徐々に加え、同温で３時間反応させた。減圧でメタノ
ールを留去し、反応液を酢酸エチル（20ml）で２回洗浄
後、水層を1MHClでpH2とし、酢酸エチル（40ml）で２回
抽出、飽和食塩溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、析出した結晶を瀘集した。酢酸エ
チル−クロロホルム（1:1v/v）より再結晶、mp146-147
℃．（収率89％）無色針状晶。Example 1. N-benzyloxycarbonyl α-dehydroglutamic acid dimethyl (III): α-oxoglutarate diester (0.7 mol) and benzyl carbamate (0.7 mol) in benzene (400 ml) was added phosphorus oxytrichloride (0.35 mol). In addition, a water separator (wat
er-separator) and heated under reflux for 8 hours. After cooling
400 ml of benzene was added to the reaction solution, washed 4 times with 300 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, washed 3 times with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, vacuum distillation is carried out to distill off unreacted substances. The residue was purified by silica gel column chromatography (benzene / acetone 10: 1 v / v). The obtained crystals were recrystallized from carbon tetrachloride or isopropyl ether. Yield 70%. Colorless needles. (Mp81-82 ℃) NMR (CDCl 3) δ 3.32 ( d, -C H 2 CH =) 6.60 (s, -NH) 6.76 (t, J = 7.0HZ, -CH =) N- benzyloxycarbonyl α- dehydroascorbic glutamic acid (IV): Compound III (20 mmol) in 40% aqueous methanol (80 ml)
Dissolve in water, and under ice cooling (5-10 ° C), LiOH · H 2 O (44 mmol)
Was gradually added and reacted at the same temperature for 3 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, the reaction mixture was washed twice with ethyl acetate (20 ml), the aqueous layer was adjusted to pH 2 with 1M HCl, extracted twice with ethyl acetate (40 ml), washed with saturated saline solution, and washed with anhydrous sodium sulfate. Dried. The solvent was distilled off, and the precipitated crystals were collected. Recrystallized from ethyl acetate-chloroform (1: 1 v / v), mp146-147
° C. (Yield 89%) Colorless needle crystals.
NMR（DMSO−d6） δ 3.19（d,−CH 2CH＝） 6.50（t,J＝7.0HZ,−CH＝） 8.72（s,−NH） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルα−デヒドログルタミン
酸ω−メチルエステル（Ｖ）： メタノール（60ml）に氷冷下（−５−０℃）でSOCl2（2
2mmol）を滴下したのち、エーテル（420ml）に溶かした
IV（20mmol）を徐々に加えた。ゆっくり室温にもどし１
晩攪拌した。溶媒を留去し、析出した結晶を瀘集し、ベ
ンゼンで再結晶した。mp129-130℃．（収率80％）無色
針状晶。 NMR (DMSO-d 6) δ 3.19 (d, -C H 2 CH =) 6.50 (t, J = 7.0HZ, -CH =) 8.72 (s, -NH) N- benzyloxycarbonyl α- dehydroascorbic glutamic acid ω- Methyl ester (V): In methanol (60 ml) under ice cooling (-5-0 ° C), SOCl 2 (2
2 mmol) was added dropwise and then dissolved in ether (420 ml)
IV (20 mmol) was added slowly. Slowly return to room temperature 1
Stir overnight. The solvent was distilled off, and the precipitated crystals were collected and recrystallized with benzene. mp129-130 ° C. (Yield 80%) colorless needle crystals.
NMR（CDCl3） δ 3.26（d,−CH 2CH） 6.76（broad s,−NH） 6.82（t,J＝7.5HZ,−CH＝） Ｎ−カルボキシα−デヒドログルタミン酸無水物ω−メ
チルエステル（Ｉ）： 化合物Ｖ（2g,6.8mmol）の塩化アセチル（3ml）溶液にS
OCl2（10ml,136mmol）を徐々に加え、室温で２時間反応
後、過剰のSOCl2を減圧留去し、四塩化炭素（10ml）を
加え、再び減圧留去した。残留物に少量のクロロホルム
を加えると結晶が析出する。結晶を瀘集し、クロロホル
ムで再結晶した。mp101-102℃．（収率95％）無色針状
晶。 NMR (CDCl 3 ) δ 3.26 (d, -C H 2 CH) 6.76 (broad s, -NH) 6.82 (t, J = 7.5HZ, -CH =) N-carboxy α-dehydroglutamic acid anhydride ω-methyl ester (I): Compound V (2 g, 6.8 mmol) in acetyl chloride (3 ml) was added with S
OCl 2 (10 ml, 136 mmol) was gradually added, and after reacting at room temperature for 2 hours, excess SOCl 2 was distilled off under reduced pressure, carbon tetrachloride (10 ml) was added, and the mixture was again distilled under reduced pressure. Crystals are precipitated when a small amount of chloroform is added to the residue. The crystals were collected and recrystallized from chloroform. mp101-102 ° C. (Yield 95%) colorless needle crystals.
NMR（CDCl3） δ 3.39（d,−CH 2CH＝） 5.81（t,J＝7.5HZ,−CH＝） 8.89（broad s,−NH−） NMR (CDCl 3) δ 3.39 ( d, -C H 2 CH =) 5.81 (t, J = 7.5HZ, -CH =) 8.89 (broad s, -NH-)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，32 （10）Ｐ．3934−44（1984) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．, 24（21）Ｐ．2175−６（1983) Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（10）Ｐ．1567 −８（1982) Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（11）Ｐ．1635 −８（1981) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (56) References Chem. Pharm. Bull. , 32 (10) P. 3934-44 (1984) Tetrahedron Lett. , 24 (21) P. 2175-6 (1983) Chem. Lett. , (10) P. 1567-8 (1982) Chem. Lett. , (11) P. 1635-8 (1981)
Claims (2)
表わされるＮ−カルボキシデヒドログルタミン酸無水物
ω−エステル。1. A general formula (In the formula, R represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) N-carboxydehydroglutamic acid anhydride ω-ester.
数１〜４個の低級アルキル基を示す）で表わされるα−
オキソグルタル酸ジエステルにベンジルカルバメートを
作用させ、一般式 （式中R1およびR2は前記と同じ）で表わされるＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−α−デヒドログルタミン酸ジエ
ステルとし、これを加水分解して次式 で表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒ
ドログルタミン酸とし、これをエステル化し一般式 （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒド
ログルタミン酸ハーフエステルとし、これにチオニルク
ロリドを作用させることを特徴とする一般式 （式中Ｒは前記と同じ）で表わされるＮ−カルボキシα
−デヒドログルタミン酸無水物ω−エステルの製造法。2. General formula (Wherein R 1 and R 2 represent the same or different lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms)
When benzyl carbamate is allowed to act on oxoglutarate diester, (Wherein R 1 and R 2 are the same as above) to obtain N-benzyloxycarbonyl-α-dehydroglutamic acid diester, which is hydrolyzed to the following formula N-benzyloxycarbonyl-α-dehydroglutamic acid represented by N-benzyloxycarbonyl-α-dehydroglutamic acid half ester represented by the formula (wherein R represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and thionyl chloride is allowed to act on it. (Wherein R is the same as above)
-Process for producing dehydroglutamic anhydride ω-ester.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60059476A JPH0772182B2 (en) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | Novel dehydroglutamic acid derivative and method for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60059476A JPH0772182B2 (en) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | Novel dehydroglutamic acid derivative and method for producing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61218579A JPS61218579A (en) | 1986-09-29 |
| JPH0772182B2 true JPH0772182B2 (en) | 1995-08-02 |
Family
ID=13114392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60059476A Expired - Lifetime JPH0772182B2 (en) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | Novel dehydroglutamic acid derivative and method for producing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0772182B2 (en) |
-
1985
- 1985-03-26 JP JP60059476A patent/JPH0772182B2/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１０）Ｐ．１５６７−８（１９８２） |
| Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１１）Ｐ．１６３５−８（１９８１） |
| Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２（１０）Ｐ．３９３４−４４（１９８４） |
| ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２４（２１）Ｐ．２１７５−６（１９８３） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61218579A (en) | 1986-09-29 |
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