JPH0772192B2 - マクロライド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質としての活性を有する新規なマクロラ
イド化合物、その製法およびそれらを含有する組成物に
関する。

すなわち、本発明の一見地によれば次の式（Ｉ） 〔上記式中、 Ｒは糖残基またはそのアシル化誘導体を示し、 R¹はメチル、エチルまたはイソプロピル基を示し、 Y¹は−CH₂−であり、Y²は−CH−でありそしてＸは ｛式中R²は水素原子または基OR⁶（式中OR⁶はヒドロキシ
ル基または25個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシ
ル基である）を示しそしてR³は水素原子を示すかまたは
R²およびR³はこれらが結合している炭素原子と一緒にな
つて＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝CH₂または＞Ｃ＝NOR⁷（式中R⁷は
水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基またはＣ_３〜８アルケニ
ル基を示す）を示しそして基＞Ｃ＝NOR⁷はＥ配置にあ
る｝を示すかまたは−Y¹−Ｘ−Y²−は−CH＝CH-CH−ま
たは−CH₂-CH＝Ｃ−を示し、 R⁴は前述の定義を有する基OR⁶を示しそして R⁵は水素原子を示すかまたはR⁴およびR⁵はこれらが結合
している炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝
NOR⁸（式中R⁸はR⁷について前述した定義を有する）を示
す〕の化合物およびその塩が提供される。

式（Ｉ）の化合物中に存在する場合の基R⁶はアシル基例
えば式R⁹CO−またはR⁹OCO−またはR⁹OCS−（式中R⁹は脂
肪族、芳香脂肪族または芳香族基例えばアルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルまた
はアリールである）の基、ホルミル基、R⁹について前述
した定義を有する基R¹⁰、基R¹¹SO₂−（式中R¹¹はＣ
_１〜４アルキルまたはＣ_６〜10アリール基である）、シ
リル基、環式または非環式アセタール基、基−CO(SH₂)_n
CO₂R¹²（式中R¹²は水素原子であるかまたはR⁹について
前述した定義を有する基でありそしてｎは０、１または
２を示す）または基R¹³R¹⁴NCO−（式中R¹³およびR¹⁴は
それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜４アルキル基を
示すことができる）を示すことができる。

R⁹またはR¹⁰がアルキル基である場合、それらは例えば
Ｃ_１〜８アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ルまたはｎ−ヘプチルであつて、これらアルキル基はさ
らに置換されていてもよい。R⁹が置換されたアルキル基
である場合、それは例えば１個またはそれ以上例えば２
個または３個のハロゲン原子（例えば塩素または臭素原
子）またはカルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ）、フェノキシまたはシリルオキシ基
によつて置換されることができる。R¹⁰が置換されたア
ルキル基である場合、それはシクロアルキル例えばシク
ロプロピル基によつて置換されることができる。

R⁹およびR¹⁰がアルケニルまたはアルキニル基である場
合、それらは２〜８個の炭素原子を有するのが好ましい
しそしてR⁹およびR¹⁰がシクロアルキル基である場合、
それらは例えばＣ_３〜12シクロアルキル例えばＣ_３〜７
シクロアルキル例えばシクロペンチル基であるのがよ
い。

R⁹およびR¹⁰がアラルキル基である場合、それらはアル
キル部分に１〜６個の炭素原子を有するのが好ましくそ
してそのアリール基は炭素環式基または複素環式基であ
つて好ましくは４〜15個の炭素原子を有するもの例えば
フエニルであることができる。このような基の例として
はフエンＣ_１〜６アルキル例えばベンジル基を挙げるこ
とができる。

R⁹およびR¹⁰がアリール基である場合、それらは炭素環
式基または複素環式基であることができそして好ましく
は４〜15個の炭素を有するもの例えばフエニルである。

R⁶がR¹¹SO₂−である場合、それは例えばメチルスルホニ
ルまたはｐ−トルエンスルホニル基であることができ
る。

R⁶が環式アセタール基である場合、それはテトラヒドロ
ピラニル基の場合のように例えば５〜７員環であること
ができる。

R⁶がシリル基を示すかまたはR⁹がシリルオキシ置換基を
含有する場合、そのシリル基はアルキル、アルケニル、
アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アリールお
よびアリールオキシ基から選択される同一または相異な
つていてもよい３個の基を担持しうる。このような基は
前述の定義を有することができ、例としては特にメチ
ル、ｔ−ブチルおよびフエニル基を挙げることができ
る。このようなシリル基の特に好ましい例はトリメチル
シリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルである。

R⁶が基−CO(CH₂)_nCO₂R¹²を示す場合、それは例えば基−
COCO₂R¹²または−COCH₂CH₂CO₂R¹²（式中R¹²は水素原子
またはＣ_１〜４アルキル基例えばメチルもしくはエチル
を示す）であることができる。

R⁶が基R¹³R¹⁴NCO−を示す場合、R¹³およびR¹⁴は例えば
それぞれ独立して水素原子またはメチルまたはエチル基
であることができる。

R⁷またはR⁸がＣ_１〜８アルキル基を示す場合、それは例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル基であることが
できるが、メチル基が好ましい。

R⁷またはR⁸がＣ_３〜８アルケニル基を示す場合、それば
例えばアリル基であることができる。

Ｒが糖残基である場合、それは例えば単糖類または二糖
類であることができる。単糖類の例としてはピラノース
糖およびフラノース糖例えばグルコース、マンノース、
フルクトース、ガラクトース、アロース、グロース、タ
ロース、キシロース、スレオース、リキソース、エリス
ロース、アルトロース、リボース、アラビノース、イド
ース、２−デオキシグルコース、グルコサミン、ガラク
トスアミン、デスオサミン、マイカミノース、アンゴロ
スアミン、ホロスアミン、メゴスアミン、チヤルコー
ス、アルドガロース、ミシノース、ミコスアミン、ミカ
ロース、クラジノース、オレアンドロースおよび３−デ
メチルオレアンドロースを挙げることができる。二糖類
の例としてはα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレ
アンドロースおよびα−３−デメチルオレアンドロシル
−α−３′−デメチルオレアンドロースを挙げることが
できる。

基Ｒの特に好ましい例としてはα−Ｌ−オレアンドロシ
ル−α−Ｌ−オレアンドロース、Ｌ−オレアンドロー
ス、Ｄ−デスオサミン、Ｄ−マイカミノース、Ｄ−アン
ゴロスアミン、Ｄ−フロスアミン、Ｌ−メゴスアミン、
Ｄ−チヤルコース、Ｄ−アルドガロース、Ｄ−ミシノー
ス、Ｄ−ミコスアミン、Ｌ−ミカロースおよびＬ−クラ
ジノースを挙げることができる。

Ｒがアシル化された糖残基である場合、その糖は前述の
とおりであることができるしかつそのアシル基は前記R⁶
について定義したとおりであることができる。

酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は塩基で塩を形成す
ることができる。このような塩の例としてはアルカリ金
属塩例えばナトリウム塩およびカリウム塩を挙げること
ができる。

Ｒがα−Ｌ−オレアンドロースまたはα−Ｌ−オレアン
ドロシル−α−Ｌ−オレアンドロース基を示す式（Ｉ）
の化合物が好ましい。

式（Ｉ）の化合物においてR¹はイソプロピル基を示すの
が好ましい。

式（Ｉ）の化合物の重要な群は、Y¹が−CH₂−であり、Y
²は−CH−でありそしてＸが を示す化合物である。この型の特に重要な化合物はR²が
水素原子であるかまたはヒドロキシ、エトキシまたはア
セチルオキシ基でありそしてR³が水素原子であるかまた
はR²およびR³がこれらが結合している炭素原子と一緒に
なつて＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝CH₂または＞Ｃ＝NOCH³を示す化
合物である。

式（Ｉ）の化合物のさらに重要な群はR⁴がヒドロキシ、
メトキシまたはアシルオキシ（例えばアセチルオキシ）
基であるかまたはR⁴およびR⁵がこれらが結合している炭
素原子と一緒になつて＞Ｃ＝NOCH₃を示す化合物であ
る。R⁴はヒドロキシル基を示すのが好ましい。

本発明による重要な活性化合物は式（Ｉ）において Ｒがα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロ
ース基を示し、R¹がイソプロピル基であり、Y¹が−CH₂
−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが＞Ｃ＝NOCH₃を示
し、R⁴がヒドロキシ基でありそしてR⁵が水素原子であ
り；そして Ｒがα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロ
ース基を示し、R¹がイソプロピル基であり、Y¹が−CH₂
−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが−CH₂−を示し、R⁴
がヒドロキシ基でありそしてR⁵が水素原子である 各化合物である。

前述のように、本発明化合物は抗生物活性例えば線虫に
対する駆虫活性そして特に抗内部寄生虫活性および抗外
部寄生虫活性を有する。本発明化合物はまた他の活性化
合物の製造における中間体として使用することができ
る。

式（Ｉ）の化合物の抗生物質としての活性は、例えば手
を加えないで生きている線虫例えばカエノルハビジチス
エレガンス（Caenorhabiditis elegans）に対するそれ
らのインビトロでの活性によつて証明されうる。

外部寄生虫症および内部寄生虫症は、ヒトおよび種々な
動物に感染しそして特に豚、羊、牛、山羊および家禽
（例えばにわとりおよび七面鳥）、馬、うさぎ、猟鳥、
かごの飼い鳥のような飼育動物および犬、猫、モルモツ
ト、エジプト産野ネズミおよびハムスターのような家屋
内動物に流行している。貧血、栄養不良および体重損失
を招く家畜類の寄生虫感染は、世界を通じての経済的損
失の大きな原因である。

このような動物および（または）ヒトに感染する内部寄
生虫の属の例は、アンシロストマ（Ancylostoma）、ア
スカリジア（Ascaridia）、アルカリス（Ascaris）、ア
スピクラリス（Aspicularis）、ブルギア（Brugia）、
ブノストマム（Bunostomum）、カピラリア（Capillari
a）、チヤベルチア（Chabertia）、クーペリア（Cooper
ia）、ジクチオカウルス（Dictyocaulus）、ジロフイラ
リア（Dirofilaria）、ドラクンキユルス（Dracunculu
s）、エンテロビウス（Enterobius）、ハエモンチユス
（Haemonchus）、ヘテラキス（Heterakis）、ロア（Lo
a）、ネカトール（Necator）、ネマトジルス（Nematodi
rus）、ネマトスピロイデス（Nematospiroides）〔ヘリ
ゴモロイデス（Heligomoroides）〕ニポストロンギルス
（Nippstrongylus）、オエソフアゴストマム（Oesophag
ostomum）、オンコセルカ（Onchocerca）、オステルタ
ジア（Ostertagia）、オキシウリス（Oxyuris）、パラ
スカリス（Parascaris）、ストロンギルス（Strongylu
s）、ストロンギロイデス（Strongyloides）、シフアシ
ア（Syphacia）、トキアスカリス（Toxascaris）、トキ
ソカラ（Toxocara）、トリコネマ（Trichonema）、トリ
コストロンギルス（Trichostrongylus）、トリチネラ
（Trichinella）、トリチユリス（Trichuris）、トリオ
ドントホラス（Triodontophorus）、ウンシナリア（Unc
inaria）およびウチレリア（Wuchereria）である。

動物および（または）ヒトに感染する外部寄生虫の例
は、刺し昆虫、アオバエ、ノミ、シラミ、ダニ（mite
s）、吸う昆虫、ダニ（ticks）および他の双翅虫のよう
な節足外部寄生虫である。

動物および（または）ヒトに感染するこのような外部寄
生虫の属の例は、アンビロマ（Ambylomma）、ボーフイ
ルス（Boophilus）、チヨリオプテス（Chorioptes）、
クリホアー（Culliphore）、デモデツクス（Demode
x）、ダマリニア（Damalinia）、デルマセンター（Derm
acentor）、デルマトビア（Dermatobia）、ガストロフ
イルス（Gastrophilus）、ハエマトビア（Haematobi
a）、ハエマトピヌス（Haematopinus）、ハエモフイサ
リス（Haemophysalis）、ハイアロマ（Hyalomma）、ハ
イポデルマ（Hypoderma）、イキゾデス（Ixodes）、リ
ノグナチユス（Linognathus）、ルシリア（Lucilia）、
メロフアグス（Melophagus）、オエストルス（Oestru
s）、オトビウス（Otobius）、オトデクテス（Otodecte
s）、プソレルゲーテス（（Psorergates）、プソロプテ
ス（Psoroptes）リピセアルス（Phipicephalus）、サル
コプテス（Sarcoptes）、ソレノポテス（Solenopote
s）、ストモキシス（Stomoxys）およびタバヌス（Taban
us）である。

本発明の化合物は、また、農業、園芸、林業、公衆衛生
および貯蔵品における昆虫、ダニおよび線虫を退治する
のに使用される。穀類（例えば小麦、大麦、トウモロコ
シおよび米）、植物（例えば大豆）、果物（例えばリン
ゴ、ブドウおよび柑橘類）、ならびに根作物（例えばテ
ンサイ、馬鈴署）を包含する植物作物および土壌の害虫
も有用に処理することができる。このような害虫の特定
の例は、アフイスフアバエ（Aphis fabae）、アウラコ
ルサムサーキユムフレキシウス（Aulacorthum circumfl
exum）、マイザスパーシカエ（Myzus persicae）、ネホ
テテツクスシンクチセプス（Nephotettix cincticep
s）、ニルパルバタルゲンス（Nilparvata lugens）、パ
ノニチユスウルミ（Panonychus ulmi）、ホロドンヒユ
ムリ（Phorodon humuli）、フイロコプトルタオレイボ
ラ（Phyllocoptruta oleicora）、テトラニチユスウル
チカエ（Tetranychus urticae）およびトリアレウロイ
デス（Trialeuroides）属の害虫のような果物ダニおよ
びアブラムシ、アフエレンコイデス（Aphelencoide
s）、グロボデラ（Globodera）、ヘテロデラ（Heterode
ra）、メロイドギン（Meloidogyne）およびパナグレル
ス（Panagrellus）属の線虫のような線虫、ヘリオチス
（Heliothis）、プルテラ（Plutella）およびスポドプ
テラ（Spodoptera）のような鱗翅類の昆虫、アントノム
スグランジス（Anthonomus grandis）およびシトフイル
スグラナリウス（Sitophilus granarius）のようなコク
ゾウムシ、トリボリウムカスタニウム（Tribolium cast
aneum）のような穀粉甲虫、ムスカドメスチカ（Musca d
omestica）のようなハエ、火アリ（fire ants）、リー
フマイナー（leaf miners）、ピアープシラム（Pear ps
ylla）、スリツプスタバシ（Thrips tabaci）、ブラテ
ラゲルマニカ（Blatella germanica）およびペリプラネ
タアメリカナ（Periplaneta americana）のようなゴキ
ブリおよびアエデスアエギプチ（Aedes algypti）のよ
うな蚊である。

それ故に、本発明によれば、抗生物質として使用できる
前述したような式（Ｉ）の化合物が提供される。特に、
化合物は、内部寄生虫、外部寄生虫および（または）カ
ビ感染にかかつた動物およびヒトの治療におよび昆虫、
コナダニおよび線虫害虫を攻撃するための殺虫剤として
農業園芸または林業に使用することができる。化合物
は、また、一般に、他の環境例えば貯蔵所、見物または
他の公衆の場所における害虫を退治または防除するため
の殺虫剤として使用することもできる。一般に、化合物
は、宿主（動物またはヒトまたは植物またはその他の草
木）または害虫それ自体またはその場所に適用すること
ができる。

本発明の化合物は、家畜またはヒトの医薬として使用す
るために何れかの在来の方法で投与するために処方する
ことができる。そしてそれ故に、本発明はその範囲に家
畜またはヒトの医薬に使用するのに適した本発明の化合
物を含有する薬学的組成物を包含する。このような組成
物は、１またはそれ以上の適当な担体または賦形剤の助
けによつて在来の方法で使用のために与えることができ
る。本発明の組成物は、特に非経口的（乳腺内投与を包
含する）、経口的、直腸的、局処的、移植用、眼用、鼻
用または尿生殖器用使用のために処方した形態のものを
包含する。

式（Ｉ）の化合物は英国特許第2166436号明細書に記載
の一般的方法によつて家畜またはヒトの医薬用に処方さ
れうる。

家畜およびヒトの両医薬に使用される本発明化合物の１
日当りの全体の用量は体重1kg当り１〜2000μｇ好適に
は50〜1000μｇでありそしてこれらの量は例えば１日当
り１〜４回に分割して投与することができる。

本発明の化合物は、園芸または農業の使用のために何れ
かの在来の方法で処方することができそしてそれ故に本
発明はその範囲に園芸または農業の使用に適した本発明
の化合物を含有する組成物を包含する。このような処方
は、乾燥または液状型例えば粉剤基剤または濃厚物を包
含する粉剤（dust）、可溶性または水和剤を包含する粉
末、微小顆粒および分散性顆粒を包含する顆粒、ペレツ
ト、流動性物、稀釈乳剤または乳剤原液を包含する乳濁
液、根浸液および種子浸液のような浸液、種子ドレツシ
ング、種子ペレツト、油状濃厚物、油状溶液、注射剤例
えば幹注射剤、噴霧液、くん液および霧剤を包含する。

一般に、このような処方は、適当な担体または希釈剤と
一緒に化合物を含有する。このような担体および希釈剤
は英国特許第2166436号明細書に記載されているとおり
である。

これらの製剤中において、活性物質の濃度は一般に0.01
〜99重量％そしてより好適には0.01〜40重量％である。

商業的製品は一般的には使用に際して例えば0.001〜0.0
001重量％の適当な濃度に希釈される濃厚組成物として
提供される。

化合物を適用する割合は多数の要素例えば包含される害
虫の型および蔓延の程度による。しかしながら、一般に
１ヘクタール当り10g〜10kgの適用割合が適当である。
ダニおよび昆虫の防除には１ヘクタール当り10g〜1kgそ
して線虫の防除には50g〜10kgが好ましい。

獣医薬または園芸および農業用では活性化合物源として
全発酵ブロスを使用するのが望ましい。また乾燥された
ブロス（菌糸体を含有する）を使用することまたは該ブ
ロスから分離しそして低温殺菌するかまたはより好まし
くは例えば噴霧乾燥、凍結乾燥またはローラー乾燥によ
つて乾燥した菌糸体を使用することも適当でありうる。
所望により該ブロスまたは菌糸体は前述のような慣用の
不活性担体、賦形剤または希釈剤を包含する組成物に処
方されうる。

本発明の抗生物質化合物は特にその他の活性成分と組合
せて投与または使用されうる。

特に本発明の抗生物質化合物はその他の抗生物質化合物
と一緒に使用されうる。これは例えば本発明の化合物を
あらかじめ分離せずに全発酵ブロスを使用する場合また
はあらかじめもしくは後からの分離を行わないで粗発酵
生産物を本発明の発酵法に従つて反応させる場合に行う
のがよい。これは低い生産コストを維持するのが重要で
ある例えば農薬として化合物を使用する際に好ましいで
あろう。

本発明の化合物は以下に記載する多数の方法によつて製
造することができる。R¹、R⁴、R⁵、Ｘ、Y¹およびY²は特
記しない限り一般式（Ｉ）について前述した定義を有す
る。これらの方法のある方法においては、記載した反応
を行う前に出発物質の５−、13−および（または）23−
位のヒドロキシル基を保護することが必要である。この
ような場合においては、一度反応が起つて本発明の所望
の化合物を得たならば、次に同じヒドロキシル基を脱保
護することが必要である。例えばTheodora W.Greeneに
よる“Protective Groups in Organic Synthesis"（Wil
eyInterscience,New York 1981）およびJ.F.W.McOmieに
よる“Protective Groups in Organic Chemistry"（Ple
num press,London 1973）に記載のように、慣用の保護
および脱保護の方法を使用することができる。すなわ
ち、例えばアセチル基のようなアシル基は塩基性加水分
解によつて、例えばメタノールのようなアルコール水溶
液中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはア
ンモニアを使用して除去されうる。

従つて、本発明の別の見地によれば次の式（II） の化合物を適当な培地中において微生物またはそれから
誘導される酵素または変換を行うことができる関連の酵
素を含有する微生物から誘導される調製物の存在下でイ
ンキユベートすることからなる式（Ｉ）の化合物の製造
方法が提案される。

本発明の方法で使用するのに適当な微生物およびその抽
出物は、式（II）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換す
ることができる微生物またはその抽出物の能力を証明し
うるように設計された予備的な小規模試験によつて固定
されうる。式（Ｉ）の化合物の生成は反応混合物の適当
なクロマトグラフイー分析（例えば高速液体クロマトグ
ラフイー）によつて確認されうる。

本発明者等はストレプトミセス（Streptomyces）属の微
生物およびその抽出物が、特に本発明の方法で使用する
のに適しているということを見出した。

本発明の方法で使用するのに特に好ましいストレプトミ
セス属微生物の例としてはストレプトミセスアベルミチ
リス（Streptomyces avermitilis）、ストレプトミセス
ベネズエレ（Streptomyces venezuelae）、ストレプト
ミセスビオラセオニゲル（Streptomyces violaceonige
r）、ストレプトミセスエリセウス（Streptomyces eryt
haeus）、ストレプトミセススピニクロモジネス変異体
クジミセチクス（Streptomyces spinichromogenes var.
kujimyceticus）、ストレプトミセスナルボネンシス（S
treptomyces narbonensis）、ストレプトミセスアンチ
バイオチカス（Streptomyces antibioticus）、ストレ
プトミセスフエレウス（Streptomyces felleus）、スト
レプトミセスクリセウス（Streptomyces chryseus）、
ストレプトミセスフロクルス（Streptomyces flocculu
s）、ストレプトミセスグリセオフラブス（Streptomyce
s griseoflavus）、ストレプトミセスラベンデユレ（St
reptomyces lavendulae）、ストレプトミセスエウリセ
ルムス（Streptomyces eurythermus）、ストレプトミセ
スヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）、
ストレプトミセスハルステデイイ（Streptomyces halst
edii）、ストレプトミセスアルボグリセオルス（Strept
omyces albogriseolus）、ストレプトミセスシルラトウ
ス（Streptomyces cirratus）、ストレプトミセスデル
テ（Streptomyces deltae）、ストレプトミセスプラテ
ンシス（Streptomyces platensis）、ストレプトミセス
フンギシジクス変異体エスピノミセチクス（Streptomyc
es fungicidicus var.espinomyceticus）、ストレプト
ミセスミカロフアシエンス（Streptomyces mycarofacie
ns）、ストレプトミセスリモサス（Streptomyces rimos
us）、ストレプトミセスジヤカルテンシス（Streptomyc
es djakartensis）、ストレプトミセスプラテンシス亜
種マルビヌス（Streptomyces platensis subsp malvinu
s）、ストレプトミセスアンボフアシエンス（Streptomy
ces ambofaciens）およびストレプトミセスフラジエ（S
treptomyces fradiae））の菌株並びにこれら菌株の突
然変異体を挙げることができる。

本発明の方法で使用するのに特に適当なストレプトミセ
ス菌はストレプトミセスアベルミチリス例えばストレプ
トミセスアベルミチリスATCC31272およびストレプトミ
セスアベルミチリスATCC31780の菌株およびそれらの突
然変異体である。

上記菌株の突然変異体は自生的に生じることができるか
または種々の方法例えば英国特許2166436号明細書に記
載の方法によつて生産されることができる。

本発明方法で使用できるその他の微生物には菌類および
植物細胞調製物がある。

本発明方法で使用する特定の菌類の例としてはロクセラ
リアモリス（Roccellaria mollis）、ロクセラリアガラ
パゴエンシス（Roccellaria galapagoensis）、シスマ
トマアセデンス（Schismatomma accedens）、アスコキ
タピシ（Ascochytapisi）、クラドスポリウムヘルバル
ム（Cladosporium herbarum）、セプトリアノドルム（S
eproria nodorum）およびステムフイリウムポトリオサ
ム（Stemphylium botryosum）がある。

本発明方法で使用する植物細胞調製物の例としてはフア
セオルスアウレウス（Phaseolus aureus）、ペトロセリ
ナムホルテンス（Petroselinum hortense）、グリシン
マツクス（Glycine max）、フアセオルスブルガリス（P
haseolus vulgaris）、ニコチアナタバカム（Nicotiana
tabacum）、ジオスコレアデルトイデア（Dioscorea de
ltoidea）、ダツライノキシア（Datura innoxia）、ジ
ギタリスプルプレア（Digitalis purpurea）およびジギ
タリスラナタ（Digitalis lanata）がある。

また式（Ｉ）の化合物の合成に関与する前記微生物の１
種の遺伝物質を含有する生物を用いて生物変換を行わせ
ることもできる。このような生物は遺伝子工学手法例え
ばD.A.Hopwood,“Cloning genes for Antibiotic Biosy
nthesis in Streptomyces Spp.:Production of a hybri
d antibiotic"p409〜413「Microbiology 1985」Ed.L.Li
eve,American Society of Microbiology,Washington D.
C.1985に概説されている手法を用いて得ることができ
る。このような手法はクローニング抗生物質生合成遺伝
子についての前述の方法と同様の方法で使用されうる。
該遺伝子には例えばアクチノロジン（Malpartida,F.and
Hopwood,D.A.1984,Nature309,p462-464）、エリスロマ
イシン（Stanjak,R.et al,1986,Biotechnology,4,p229-
232）およびアクレモニウムクリソゲナム（Acremonium
Chrysogenum）におけるペニシリンおよびセフアロスポ
リン生産に含有される重要な酵素（Sansom,S.M.et al,1
985,Nature,318,p191-194）のための生合成遺伝子があ
る。

本発明の方法で使用するのに適当な酵素は極めて広範囲
源から誘導されうる。しかしながら、前記ストレプトマ
イシス菌は式（II）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換
しうる酵素の特に適当な源を示す。

本発明方法の一態様においては、式（II）の化合物の式
（Ｉ）の化合物への変換は例えば適当な溶媒中における
式（II）の化合物を炭素、窒素および無機塩の同化性源
の存在下に前記微生物を含有する発酵培地中に供給する
ことによつて行われうる。炭素、窒素およびミネラルの
同化性源は単純または複合のいずれかの栄養素によつて
提供されうる。炭素源としては一般にグルコース、マル
トース、デンプン、グリセロール、糖密、デキストリ
ン、ラクトース、スクロース、フルクトース、カルボン
酸、アミノ酸、グリセリド類、アルコール類、アルカン
類および植物性油を挙げることができる。炭素源は一般
に発酵培地の0.5〜10重量％からなる。

窒素源としては一般にダイズミール、コーンステイープ
リカー、蒸留での可溶物、酵母エキス、綿実粕、ヘプト
ン、粉砕したナツツミール、麦芽エキス、糖密、カゼイ
ン、アミノ酸混合物、アンモニア（ガスもしくは溶
液）、アンモニウム塩または硝酸塩を挙げることができ
る。尿素およびその他のアミドも使用することができ
る。窒素源は一般に発酵培地の0.1〜10重量％からな
る。

培地中に混入されうる栄養素の無機塩としてはナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム、鉄、マグネシウム、亜
鉛、ニツケル、コバルト、マンガン、バナジウム、クロ
ム、カルシウム、銅、モリブデン、ホウ素、リン酸、硫
酸、塩素および炭酸の各イオンを生成することができる
一般に用いられている塩を挙げることができる。

抗発泡剤は過剰の発泡を抑制するのに存在させかつ必要
に応じて時々添加するのがよい。

溶媒例えば水に混和性の有機溶媒（例えばアルコール例
えばメタノールもしくはプロパン−２−オール、ジオー
ル例えばプロパン−1,2−オールもしくはブタン−1,3−
オール、ケトン例えばアセトン、ニトリル例えばアセト
ニトリル、エーテル例えばテトラヒドロフランもしくは
ジオキサン、置換アミド例えばジメチルホルムアミドま
たはジアルキルスルホキシド例えばジメチルスルホキシ
ド）中に溶解した式（II）の化合物は、培養の初期にあ
るいはより通常には微生物の増殖が進行している時、例
えば培養開始後２〜４日目に加えるのがよい。

該生物の培養は一般に20〜50℃、好適には25〜40℃で行
われそして例えば振とうまたは撹拌による通気および激
振とうの下で行うのが望ましい。培地には最初に胞子形
成した微生物の懸濁液の少量を接種するのがよいが、し
かし生長遅延を避けるために培地の少量に胞子形態の該
生物を接種することによつて該生物の栄養接種物を調製
し次いで得られた該接種物を発酵培地に移すかまたはよ
り好ましくは主発酵培地に移す前にさらに進んだ生長が
行われる１種またはそれ以上の種子段階に移すのがよ
い。この発酵は一般に4.0〜9.5のpHで実施されるが、ス
トレプトミセス菌が存在する場合には5.5〜8.5のpHそし
て真菌が存在する場合には4.0〜8.5のpHが好ましい。

式（II）の化合物を通常は静かに混合しながら培地に加
えてしまつたら、所望の生成物が蓄積されるように培養
を続ける。発酵ブロス中における生成物の存在は高速液
体クロマトグラフイーおよび238nmでのuv分光測定によ
つて該ブロスの抽出物をモニターすることによつて測定
されうる。

生成物は英国特許第2166436号および第2176182号の各明
細書に記載の慣用の単離および分離法によつて全発酵ブ
ロスから単離されうる。

植物細胞が該発酵法の一部分として使用される場合に
は、培養は植物細胞生長調整剤例えばインドール酢酸、
ナフタレン酢酸、インドール酪酸、2,4−ジクロロフエ
ノキシ酢酸、キネチンまたはベンジルアミノプリンを含
有する植物培地を使用して5.0〜7.5のpHを維持しつつ15
〜35℃の温度において実施するのが好ましい。アンモニ
ウム塩および硝酸塩もまた発酵培地中に存在する好まし
い窒素源である。スクロース、フルクトースおよびグル
コースもまた発酵培地中に存在する好ましい炭素源であ
る。

本発明方法のさらに別の態様によれば、式（II）の化合
物を式（Ｉ）の化合物へ変換するのは例えば適当な溶媒
（例えば前述の定義を有する水と混和性の有機溶媒）中
に溶解した式（II）の化合物を、望ましくは緩衝溶液中
において本発明の酵素調製物および適当な糖と一緒にし
て例えば０°〜60℃好適には20°〜40℃例えば約28℃で
培養することによつて行われうる。この反応は一般に3.
5〜8.5のpH例えば5.5〜7.5のpHで実施される。反応が完
了したら、すなわち式（II）の化合物がもはや本発明の
化合物に変換されない場合に（反応混合物の抽出物を高
速液体クロマトグラフイーおよび238nmでのuv分光測定
によつてモニターすることによつて決定する）生成物を
英国特許第2166436号および第2176182号の各明細書に記
載の慣用の単離および分離法によつて回収する。

本発明の方法で使用する酵素は、例えば栄養培地中で酵
素を生成する微生物を培養することによつて調製されう
る。該酵素の調製に適当な栄養培地および発酵条件は微
生物の存在下における式（II）の化合物からの式（Ｉ）
の化合物の調製について前記したとおりである。必要と
される酵素活性が最大になる時間は勿論、使用する微生
物によつて変化する。従つて最適の培養時間は用いるそ
れぞれの菌株について個別に決定するのが望ましい。

酵素が細胞外酵素である微生物の場合には、全細胞除去
後の液体培地または液を酵素源として用いるのがよ
い。酵素が細胞結合されている場合には、それは細胞を
適当な緩衝液中に懸濁させた後に例えば超音波処理、ガ
ラスビーズでの粉砕、均質化、分解酵素または清浄剤で
の処理のような慣用法によつて使用するために放出され
うる。

細胞破片が除去されているか否かを問わないいずれかの
状態で得られた調製物は酵素源として使用されうる。し
かしながら、該酵素は慣用手段によつてさらに精製する
のが好ましい。イオン交換セルロースまたはアフイニテ
イー吸着剤またはその他の吸着剤例えばヒドロキシルア
パタイトを用いるバツチまたはカラムクロマトグラフイ
ーを用いるのが好都合でありうる。さらに、該酵素は濃
縮されるかまたはモレキユラーシーブ手法例えば限外
過または塩析によつてさらに精製されることができる。
一般に、精製操作中ではpHを３〜11に維持するのが望ま
しい。

該酵素は適当なマトリツクス上またはマトリツクス中で
の不溶性化または結合による固定化形態で用いられるこ
とができる。従つて酵素の抽出物は別の不活性な無機ま
たは有機ポリマーに結合または連接され、繊維上もしく
は繊維中にまたは膜もしくはポリマー例えばポリアクリ
ルアミドゲル上もしくはそれの中に捕えられ、イオン交
換樹脂上に吸着され、試薬例えばグルタルアルデヒドと
交叉結合されまたは例えばビードのようなエンベロープ
中に吸蔵されうる。固定化酵素は、後で酵素を再使用す
ることができるバツチ法および基質を固定化酵素含有カ
ラムに通過させる連続流通法の両方法において用いるの
が有利である。

発酵法の特に好ましい態様では、R⁴がヒドロキシ基であ
る式（Ｉ）の化合物を適当な培地中で変換を行うことが
できるストレプトミセスアベルミチリス菌株の存在下に
式（II）の対応する化合物から調製するのが好都合であ
る。

前記の発酵法では一般にＲが糖残基である式（Ｉ）の化
合物が製造される。そのアシル化誘導体は標準的なＮ−
および（または）Ｏ−アシル化条件を使用して該発酵法
の生成物から製造することができる。

式（II）の中間体化合物は、下記の式（III） の化合物を還元し次に必要に応じて存在するいずれもの
保護基を除去することによつて製造することができる。

還元は、例えば水素化ホウ素例えばアルカリ金属の水素
化ホウ素例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ア
ルコキシアルミニウムリチウム例えば水素化トリブトキ
シアルミニウムリチウムのような還元剤を使用して行う
ことができる。

水素化ホウ素還元剤を使用する反応は、有利には−30〜
＋80℃の範囲の温度例えば０℃でアルカノール例えばイ
ソプロピルアルコールまたはイソブチルアルコールのよ
うな溶媒の存在下で行われる。水素化アルコキシアルミ
ニウムリチウムを使用する反応は、有利には−78〜０℃
の範囲の温度例えば−78℃でエーテル例えばテトラヒド
ロフランまたはジオキサンのような溶媒の存在下で行わ
れる。

式（III）の中間体化合物は下記式（IV） 〔式中R⁴は式（Ｉ）での定義を有する（但し、それがヒ
ドロキシル基を示す場合は除く）〕の化合物を酸化し、
次いで必要に応じて存在するいずれもの保護基を除去す
ることによつて製造することができる。

この変換に適当な酸化剤にはN,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドまたはハロゲン化アシル例えば塩化オキ
サリルのような活性化剤の存在下におけるジアルキルス
ルホキシド例えばジメチルスルホキシドがある。反応は
−80〜＋50℃の範囲の温度でハロゲン化炭化水素例えば
塩化メチレンのような適当な溶媒中で有利に行うことが
できる。

式（IV）の中間体化合物は下記の式（Ｖ） の化合物を酸化することによつて製造することができ
る。

該酸化は、例えば好ましくは過酸化物例えばｔ−ブチル
ヒドロペルオキシドのような活性剤の存在下に二酸化セ
レンのような酸化剤を用いて実施されうる。この反応は
有利には不活性溶媒例えばハロゲン化炭化水素例えばジ
クロロメタン、エステル例えば酢酸エチルまたはエーテ
ル例えばテトラヒドロフラン中において０°〜50℃好適
には室温で実施されうる。

あるいはまた、式（Ｖ）の化合物をギ酸中において前記
酸化剤で20°〜100℃の温度例えば60℃において処理す
ると下記の式（VI） の化合物が得られ、次いでこれを例えば塩酸を用いる酸
性加水分解に付すと式（IV）の化合物を得ることができ
る。

Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−でありそして−Ｘ−が
＞Ｃ＝NOR⁷（式中R⁷は前述の定義を有する）を示す式
（VI）の中間体化合物は、所望によりY¹が−CH₂−であ
り、Y²が−CH−でありそして−Ｘ−が＞Ｃ＝Ｏを示す式
（VI）の対応する化合物から試薬H₂NOR⁷との反応によつ
て製造されうる。

オキシム化反応は有利には−20〜＋100℃例えば−10〜
＋50℃の温度で行うことができる。試薬H₂NOR⁷は塩の形
態例えば酸付加塩例えば塩酸塩で使用するのが好都合で
ある。このような塩が用いられる場合その反応は酸結合
剤の存在下で実施されうる。

用いることができる溶媒としてはアルコール（例えばメ
タノールまたはエタノール）、アミド（例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまた
はヘキサメチルホスホルアミド）、エーテル（例えば環
式エーテル例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、および非環式エーテル例えばジメトキシエタンもし
くはジエチルエーテル）、ニトリル（例えばアセトニト
リル）、スルホン（例えばスルホラン）および炭化水素
例えばハロゲン化炭化水素（例えばメチレンクロライ
ド）並びに２種またはそれ以上の上記溶媒の混合物を挙
げることができる。また共溶媒として水を用いることも
できる。

水溶液状態が用いられる場合、該反応は有利には適当な
酸、塩基または緩衝剤で緩衝溶液にされうる。

適当な酸としては鉱酸例えば塩酸または硫酸、およびカ
ルボン酸例えば酢酸を挙げることができる。適当な塩基
としてはアルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩例えば炭
酸水素ナトリウム、水酸化物例えば水酸化ナトリウム並
びにアルカリ金属カルボキシレート例えば酢酸ナトリウ
ムがある。適当な緩衝剤は酢酸ナトリウム／酢酸であ
る。

Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−でありそしてＸが （式中R²は水素原子または基OR⁶を示しそしてR³は水素
原子を示すかまたはR²およびR³はこれらが結合している
炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏを示す）を示し、R⁴が
基OR⁶でありそしてR⁵が水素原子である式（Ｖ）の中間
体化合物は英国特許第2166436号および第2176182号の各
明細書に記載されている既知化合物である。

−Y¹−Ｘ−Y²−が−CH＝CH-CH−または−CH₂-CH＝Ｃ−
を示し、R⁴が基OR⁶でありそしてR⁵は水素原子である式
（Ｖ）の中間体化合物はヨーロツパ特許第215654号明細
書に記載されている既知化合物である。

Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−でありそしてＸが＞Ｃ
＝CH₂を示す式（Ｖ）の中間体化合物は、Ｘが＞Ｃ＝Ｏ
である式（Ｖ）の対応する化合物を適当なウイテツヒ試
薬例えば式(R¹³)₃P＝CH₂（式中R¹³はＣ_１〜６アルキル
またはアリール例えば単環式アリール例えばフエニルで
ある）のホスホランと反応させることによつて製造され
うる。適当な反応溶媒としてはエーテル例えばテトラヒ
ドロフランもしくはジエチルエーテルまたは双極性非プ
ロトン性溶媒例えばジメチルスルホキシドを挙げること
ができる。この反応はいずれかの適当な温度例えば０℃
で実施されうる。

Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが＞Ｃ＝NOR
⁷（式中R⁷は前述の定義を有する）を示し、R⁴が基OR⁶で
ありそしてR⁵が水素原子であるかまたはR⁴およびR⁵がこ
れらが結合している炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏを
示す式（Ｖ）の中間体化合物またはＸが基 （式中R²は水素原子であるかまたは基OR⁶でありそしてR
³は水素原子である）を示すかまたはＸが＞Ｃ＝NOR⁷を
示すかまたは−Y¹−Ｘ−Y²−が−CH＝CH-CH−もしくは
−CH₂-CH＝Ｃ−を示しそしてR⁴およびR⁵がこれらが結合
している炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝NOR⁸を示す中間
体は前記オキシム化反応条件を用いて式（Ｉ）の対応す
る５および（または）23ケト化合物から試薬H₂NOR⁷との
反応によつて製造されうる。対応する5,23−ジケトンか
らの式（Ｖ）の5,23−ビスオキシムの製造において基＞
Ｃ＝NOR⁷および＞Ｃ＝NOR⁸は同意義であるということが
分かるであろう。

R⁴およびR⁵がこれらが結合している炭素原子と一緒にな
つて＞Ｃ＝Ｏを示す式（Ｖ）の中間体は、R⁴がヒドロキ
シ基である対応する５−ヒドロキシ化合物の酸化によつ
て製造することができる。

該反応はアリル系第２ヒドロキシル基をオキソ基に変換
するのに役立つ酸化剤を用いて行われそしてそれにより
式（Ｖ）の化合物が製造される。

適当な酸化剤の例としては例えば遷移金属酸化物例えば
二酸化マンガンがありそして微粉化金属例えば白金のよ
うな適当な触媒の存在下における大気中酸素がある。

該酸化剤は一般には化学量論的量よりも過剰に使用され
る。

該反応は有利にはケトン例えばアセトン；エーテル例え
ばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ
フラン；炭化水素例えばヘキサン；ハロゲン化炭化水素
例えばクロロホルムもしくはメチレンクロライド；また
はエステル例えば酢酸エチルかた選択されうる適当な溶
媒中で実施されうる。さらに単独でまたは水と一緒での
いずれかでのこのような溶媒の組合せを使用することも
できる。

該反応は−50℃〜＋50℃好適には０°〜30℃の温度で実
施されうる。

さらに別の方法において、OR⁶がヒドロキシ基である式
（Ｉ）の化合物はOR⁶が置換ヒドロキシル基である式
（Ｉ）の対応する化合物から製造されうる。

この変換は前述したような保護基除去の記載のようにし
て通常行われる。

さらに別の方法において、OR⁶が置換ヒドロキシル基で
ある式（Ｉ）の化合物は対応する５−および（または）
23−ヒドロキシ化合物を置換ヒドロキシル基生成に役立
つ試薬と反応させることによつて一般に製造されうる。

該反応は一般にはアシル化、スルホニル化、エーテル
化、シリル化またはアセタール化でありそしてその反応
は英国特許第2176182号に記載の一般的方法に従つて実
施されうる。

式（Ｉ）の酸の塩は慣用法によつて、例えば該酸を塩基
で処理するかまたは１種の塩をイオンの交換により別の
塩に変換することによつて製造されうる。

以下に本発明を製造および実施例によつてさらに説明す
る。フアクターＡは前記式（Ｖ）においてR¹がイソプロ
ピルであり、Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、
Ｘが （式中R²はヒドロキシル基でありそしてR³は水素原子で
ある）を示し、R⁴がヒドロキシ基でありそしてR⁵が水素
原子である化合物である。本発明の化合物はフアクター
Ａに関して命名される。温度はすべて℃である。

中間体１ （13R）−ヒドロキシ−23−デスオキシフアクターA 5−
アセテート 23−デスオキシフアクターA 5−アセテート（4.79g、英
国特許第2176182号に記載の実施例112参照）を、ジクロ
ロメタン（30ml）中の二酸化セレン（416mg）およびｔ
−ブチルヒドロペルオキシド（ジクロロメタン中3M、5m
l）の撹拌混合物に加えた。室温で30時間撹拌した後
に、反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水お
よび塩水で洗浄し次に乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒を蒸発
し、残留物をクロマトグラフイー（シリカゲル250g、Me
rck 9385）により精製した。酢酸エチル：石油エーテル
（1:4→1:2）で溶離して標記化合物（560mg）を淡黄色
の泡状物として得た。

ν_max（CHBr₃）3600,3460（OH）,1732（OAc）,1712（CO
₂R）,993cm^-1（Ｃ−Ｏ）；δ（CDCl₃）値:0.69（3H,t,J
5Hz）,2.15（3H,s）,3.32（1H,m）、3.72（1H,d,J10H
z）、4.05（1H,d,J5Hz）、5.52（2H,m）。

中間体２ 13−ケト−23−デスオキシフアクターA 5−アセテート ジクロロメタン（1ml）中に溶解したジメチルスルホキ
シド（92μｌ）の溶液を窒素雰囲気下でジクロロメタン
（2ml）中の塩化オキサリル（57μｌ）の溶液に−50°
で２分にわたつて滴加した。５分後に、ジクロロメタン
（3ml）中の中間体１の化合物（213mg）の溶液を−50°
で２分にわたつて滴加した。−50°〜−45°で30分後
に、トリエチルアミン（453μｌ）を添加した。５分後
に、冷却浴を除去しそして反応混合物を30分の間室温に
加温した。反応混合物をジクロロメタン（50ml）と水
（50ml）との間に分配した。有機相を分離しそして水性
相をジクロロメタン（25ml）で抽出した。合一した有機
抽出物を2M塩酸（75ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（75ml）および塩水（75ml）で洗浄し次に乾燥（Na₂S
O₄）した。溶媒を蒸発しそして残留物をクラツシユクロ
マトグラフイー（シリカゲル35g、Merck 9385）により
精製した。酢酸エチル：石油エーテル（1:2）で溶離し
て標記化合物（132mg）を白色の泡状物として得た。

▲〔α〕²² _D▼＋256°（C 0.6,CHCl₃）；δ（CDCl₃）
値:1.76（3H,s）、1.82（3H,s）、2.16（3H,s）、3.40
（2H,m）、5.09（1H,d,J9Hz）、5.52（2H,m）、6.26（1
H,t,J8Hz）。

中間体３ （13S）−ヒドロキシ−23−デスオキシフアクターA 5−
アセテート エタノール（15ml）中に溶解した中間体２（431mg）の
溶液に水素化ホウ素ナトリウムの溶液（エタノール中0.
2M、3.63ml）を０°で滴加した。０℃で30分後に、反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、2M塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液および塩水で洗浄し次に乾燥（Na₂SO₄）し
た。溶媒を蒸発し、残留物をフラツシユクロマトグラフ
イー（シリカゲル40g、Merck 9385）により精製した。
酢酸エチル：石油エーテル（1:3）で溶離して標記化合
物（368mg）を白色の泡状物として得た。

δ（CDCl₃）値:0.69（3H,d,J5Hz）、0.93（3H,d,J6H
z）、1.04（3H,d,J6Hz）、1.17（3H,d,J6Hz）、3.31（1
H,m）、4.00（1H,s）、4.04（1H,d,5Hz）、5.52（2H,
m）。

中間体４ （13S）−ヒドロキシ−23−デスオキシフアクターＡ メタノール（1ml）中に溶解した中間体３（38mg）の撹
拌溶液に水酸化ナトリウム水溶液（1M、87μｌ）を０°
で加えた。０°で1.5時間後に、反応混合物を酢酸エチ
ル（25ml）で希釈し、水および塩水で洗浄し次に乾燥
（Na₂SO₄）した。溶媒を蒸発し、残留物をフラツシユク
ロマトグラフイー（シリカゲル10g、Merck 9385）によ
り精製した。酢酸エチル：石油エーテル（1:2）で溶離
して標記化合物（31mg）を白色の泡状物として得た。

ν_max（CHBr₃）3540、3460（OH）、1704cm^-1（CO₂R）；
δ（CDCl₃）値:0.69（3H,d,J5Hz）,0.95（3H,d,J6H
z）、1.06（3H,d,J6Hz）、1.18（3H,d,J6Hz）、3.26（1
H,m）、3.96（1H,d,J5Hz）、4.01（2H,s）、4.29（1H,
t,J5Hz）。

中間体５ （13R）−ホルミルオキシ−23−ケトフアクターA 5−ア
セテート ギ酸（1ml）中の二酸化セレン（120mg）のスラリーに、
ギ酸（3ml）中に溶解した23−ケトフアクターA 5−アセ
テート（420mg、英国特許第2176182号明細書の実施例18
参照）の溶液を60°での撹拌下に加えた。反応混合物を
60°で６分間撹拌し、次に水（150ml）中に注ぎそして
ジエチルエーテル（４×50ml）で抽出した。有機相を乾
燥（MgSO₄）し、溶媒を除去して茶色の固形物を得、そ
れをシリカ（100g、Merck kieselgel 60:230-400メツシ
ユ）上での中圧カラムクロマトグラフイーにより精製し
た。ジクロロメタン：酢酸エチル（16:1）で溶離して標
記化合物（103mg）をクリーム色の泡状物として得た。

ν_max（CHBr₃）3480（OH）および1714cm^-1（エステルお
よびケトン）；δ（CDCl₃）値:0.86（d,6Hz,3H）、0.97
（d,6Hz,3H）、1.02（d,6Hz,3H）、1.07（d,6Hz,3H）、
1.76（s,3H）、3.32（m,1H）、2.16（s,3H）、4.06（d,
6Hz,1H）、5.02（d,10Hz,1H）、5.53（m,2H）、8.08
（s,1H）。

中間体６ （13R）−ホルミルオキシ−23（Ｅ）−メトキシイミノ
フアクターA 5−アセテート メタノール（8ml）中に溶解した中間体５（80mg）の溶
液に、水（0.7ml）中のメトキシアミン塩酸塩（29mg）
および酢酸ナトリウム（33mg）の溶液を加えた。反応混
合物を室温で３時間撹拌し、次にエーテル（40ml）中に
注ぎそして水洗した。有機相を乾燥（MgSO₄）し、溶媒
を除去して標記化合物（79mg）をクリーム色の泡状物と
して得た。

δ（CDCl₃）:0.91（d,6Hz,3H）、0.97（d,6Hz,3H）、1.
02（d,6Hz,3H）、1.07（d,6Hz,3H）、1.76（s,3H）、2.
16（s,3H）ｍ、3.28（d,15Hz,1H）、1.91（d,15Hz,1
H）、3.32（m,1H）、3.83（s,3H）、4.06（d,6Hz,1
H）、5.04（d,10Hz,1H）、5.54（m,2H）、8.09（s,1
H）。

中間体７ （13R）−ヒドロキシ−23（Ｅ）−メトキシイミノフア
クターA 5−アセテート メタノール（5ml）中に溶解した中間体６（65mg）の溶
液に2N塩酸（0.1ml）を加えた。反応混合物を室温で４
時間撹拌し、次にジクロロメタン（60ml）中に注ぎそし
て飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有
機相を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を除去して泡状物を得そ
してそれをシリカ（30g、Merck kieselgel 60:230-400
メツシユ）上での中圧カラムクロマトグラフイーにより
精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（4:1）で溶離
して標記化合物（39mg）を白色の泡状物として得た。

▲〔α〕²¹ _D▼＋126°（Ｃ＝0.22,CH₂Cl₂）。δ（CDC
l₃）:0.92（d,6Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.05（d,6
Hz,3H）、1.12（d,6Hz,3H）、1.77（s,3H）、2.17（s,3
H）、3.29（d,15Hz,1H）、1.91（d,15Hz,1H）、3.32
（m,1H）、3.70（dd10,2Hz,1H）、3.83（s,3H）、4.04
（d,6Hz,1H）、5.54（m,2H）。

中間体８ 13−ケト−23（Ｅ）−メトキシイミノフアクターA 5−
アセテート 窒素下−60℃での撹拌下に、新しく蒸留したジクロロメ
タン（3.6ml）中における塩化オキサリル（0.24ml）の
溶液に新しく蒸留したジクロロメタン（3.6ml）中のジ
メチルスルホキシド（0.4ml）の溶液を加えた。この溶
液を−65°に冷却し、５分後にジクロロメタン（6ml）
中の中間体７（770mg）の溶液を加えた。冷却浴を−60
°に加温し、次に反応混合物を−60°〜−50°での撹拌
下にさらに30分間放置した。トリエチルアミン（1.5m
l）を加え、反応混合物を室温まで加温した。次にこの
反応混合物をジクロロメタン（100mg）中に注ぎそして
溶媒を真空下に除去した。ジエチルエーテル（60ml）を
加えそしてトリエチルアミン塩を去した。エーテルを
真空下に除去して泡状物を得、それをシリカ（180g、Me
rck kieselgel 60;230-400メツシユ）上での中圧カラム
クロマトグラフイーにより精製した。ジクロロメタン：
酢酸エチル（14:1）で溶離して標記化合物（450mg）を
ベージユ色の泡状物として得た。

δ（CDCl₃）:0.92（d,6Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.
01（d,6Hz,3H）、1.18（d,6Hz,3H）、1.76（s,3H）、1.
80（s,3H）、2.16（s,3H）、3.31（d,15Hz,1H）、1.93
（d,15Hz,1H）、3.39（m,1H）、3.84（s,3H）、4.08
（d,6Hz,1H）、5.54（m,2H）、6.22（t,9Hz,1H）。

中間体９ （13S）−ヒドロキシ−23（Ｅ）−メトキシイミノフア
クターA 5−アセテート エタノール（25ml）中に溶解した中間体８（620mg）の
溶液に０℃での撹拌下、水素化ホウ素ナトリウムの溶液
（エタノール中の0.2M溶液4.9ml）を加えた。反応混合
物を０°で30分間撹拌し、次に酢酸エチル（400ml）中
に注ぎそして2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水
および塩水で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO₄）し、溶
媒を除去してベージユ色の泡状物（605mg）を得そして
それをシリカ（180g、Merck kieselgel 60;230-400メツ
シユ）上での中圧カラムクロマトグラフイーにより精製
した。ジクロロメタン：酢酸エチル（10:1）で溶離して
標記化合物（502mg）を白色の泡状物として得た。

δ（CDCl₃）:0.92（d,6Hz,3H）、0.97（d,6Hz,3H）、1.
05（d,6Hz,3H）、1.16（d,6Hz,3H）、1.76（s,3H）、2.
16（s,3H）、3.29（d,15Hz,1H）、1.91（d,15Hz,1H）、
3.32（m,1H）、3.84（s,3H）、4.00（幅広 s,1H）、4.
06（d,6Hz,1H）、5.53（m,2H）。

中間体10 （13S）−ヒドロキシ−23（Ｅ）−メトキシイミノフア
クターＡ メタノール（7ml）中に溶解した中間体９（291mg）の溶
液に０°での撹拌下、水（0.6ml）中における水酸化ナ
トリウム（17mg）の溶液を滴加した。反応混合物を０°
で２時間撹拌し、次にジクロロメタン（75ml）中に注ぎ
そして2N塩酸（２×50ml）、水および塩水で洗浄した。
有機相を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を除去してベージユ色
の泡状物を得そしてそれをシリカ（80g、Merck kieselg
el 60、230-400メツシユ）上での中圧カラムクロマトグ
ラフイーにより精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル
（4:1）で溶離して標記化合物（228mg）を白色の泡状物
として得た。

δ（CDCl₃）:0.91（d,6Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.
05（d,6Hz,3H）、1.17（d,6Hz,3H）、1.88（s,3H）、3.
29（d,15Hz,1H）、1.92（d,15Hz,1H）、3.27（m,1H）、
3.83（s,3H）、3.96（d,6Hz,1H）、4.00（幅広 s,1
H）、4.28（t,6Hz,1H）。

実施例１ ストレプトミセスアベルミチリスATCC 31272のスロープ
を下記の培地Ａ（25ml）： gL^-1 Ｄ−グルコース 2.5 マルトデキストロース MD30E 25.0 アルカソイ 50 12.5 糖 密 1.5 KH₂PO₄ 0.125 炭酸カルシウム 1.25 〔３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸〕 21.0 蒸留水 必要に応じて を含有する250ml空振とうフラスコに接種し、pHをH₂SO₄
で6.5に調整してオートクレーブに入れた。

フラスコを回転振とう器（250rpm）上で28°において２
日間インキユベートし、この２日令培養の一部分（5m
l）を50ml容振とうフラスコ中に入れ次いでメタノール
中に溶解した（13S）−ヒドロキシ−23（Ｅ）−メトキ
シイミノフアクターＡの20mg/ml溶液50μｌを加えた。
このフラスコを回転振とう器（250rpm）上で28°におい
て５日間インキユベートし、次に等容量のメタノールを
加えた。振とうフラスコおよび内容物を１時間振とう
し、遠心分離にかけて細胞を除去しそして上澄み液を真
空中で蒸発して1mlにした。

この試料の180μｌずつをスフエリソルブ（Spherisor
b）S5 ODS−２のカラム（100mm×4.6mm）上において分
別しそして238nmで検出した。溶媒Ａ（アセトニトリル
／水1:1）と溶媒Ｂ（アセトニトリル／水63:35）との間
の3ml/分の一定流において傾斜溶媒系を用いた。最初の
溶離物は溶媒A 80％および溶媒B 20％を含有しそして10
分後には溶媒B 100％を含有した。各注入から、未変化
基質に関する保持比が2.13および3.45であるuv吸収ピー
クを集め、次に同一の保持比を有するピークを合一しそ
して蒸発して式（Ｉ）においてＲがα−Ｌ−オレアンド
ロシル−α−Ｌ−オレアンドロシルであり、R¹がイソプ
ロピルであり、Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であ
り、Ｘが＞Ｃ＝NOCH₃であり、R⁴がヒドロキシ基であり
そしてR⁵が水素原子である化合物（保持比2.13）〔質量
スペクトル（電子衝撃）m/z:907、795、764、620、61
8、566、476、408、376および145（−Cl,NH₃） 925、907（＋CI,NH₃）m/z 961(M⁺NH₄)⁺、944(MH)⁺〕並
びに式（Ｉ）においてＲがα−Ｌ−オレアンドロシル−
α−Ｌ−オレアンドロシルであり、R¹がイソプロピルで
あり、Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが＞
Ｃ＝NOCH₃であり、R⁴がヒドロキシ基でありそしてR⁵が
水素原子である化合物（保持比3.45）〔質量スペクトル
（電子衝撃）m/z:907、827、814、795、764、670、65
1、376、275、264、263、257、145、127、113、95およ
び87（負のCl,NH₃） m/z 975(M⁺NH₄)⁺、958(MH)⁺〕が得られた。

実施例２ 250ml容振とうフラスコ中の培地A 25mlを２組用意し、
それらにストレプトミセスアベルミチリスATCC 31780の
スロープから直接接種しついで振巾２インチ、250rpmの
速度での回転振とう器上において28°で２日間培養し
た。

各フラスコの内容物をポリプロピレングリコール2000
（1.25ml）含有の3.5l発酵器中における2.5lの培地Ａに
接種した。培養を28°に維持し、250rpmで振とうし次に
1.25l/分で通気した。２日後メタノール（25ml）中にお
ける13（Ｓ）−ヒドロキシ−23−デスオキシフアクター
Ａ（234mg）を加え次に水（25ml）中のシネフンギン（s
inefungin）（30mg）を加えた。この段階では振とうお
よび通気速度はそれぞれ500rpmおよび2.5l/分に増加さ
れた。

４日後発酵液を遠心分離し、上澄み液を傾瀉し、細胞を
水（0.5l）で洗浄し次いで再び遠心分離した。上澄み液
に水洗液を加え、これを酢酸エチル（４×0.25l）で抽
出した。合一した酢酸エチル抽出物を真空中で蒸発して
油状物を得た。細胞をメタノールで抽出し、合一したメ
タノール抽出物をヘキサン（各段階で加える水0.1）
とともに４×0.1）で洗浄し次いで水性層をメチレン
クロライド（３×0.2l）で抽出しそして合一したメチレ
ンクロライド層を真空中で蒸発して油状物を得た。上澄
み液の抽出から得た油状物をアセトニトリル（25ml）で
抽出し、この溶液を細胞から誘導される油状物に加え次
いで過した。液をアセトニトリル中でセフアデツク
ス（Sephadex）LH20のカラム（26×2cm）に適用しそし
て（50ml）の前流出（forerun）の後に各フラクシヨン
（10ml）を集めた。フラクシヨン２〜18を合一し、真空
中で蒸発して油状物を得そしてそれをアセトニトリル
（15ml）および水（1ml）中に溶解し次にアセトニトリ
ル／水（7:3）の溶媒中において25ml/分の流速でSpheri
sorb S50DS−２（25×2cm）での調製用クロマトグラフ
イーにかけそして^λ238nmで検出した。連続（1ml）注入
から43分〜46分に溶解するフラクシヨンを合一し、水
（1:1）で希釈しそしてポンプでカラム上に戻し次いで
アセトニトリルで溶離した。アセトニトリルを真空中で
蒸発して油状物を得、それをメタノール（2ml）中に溶
解しそしてメタノール中でセフアデツクスLH20のカラム
（100ml）に通した。^λmax244nmを有するフラクシヨン
を合一し次いで再び真空中で蒸発して油状物を得た。こ
れを再びアセトニトリル（4ml）中に溶解し、アセトニ
トリル中でセフアデツクスLH20のカラム（25×2cm）上
において分別した（15ml）。フラクシヨン５〜10を合一
し、これらを真空中で蒸発し次に残留物をシクロヘキサ
ン／アセトンから凍結乾燥して式（Ｉ）においてα−Ｌ
−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロシルであ
り、R¹がイソプロピルであり、Y¹が−CH₂−であり、Y²
が−CH−であり、Ｘが＞CH₂であり、R⁴がヒドロキシ基
でありそしてR⁵が水素原子である化合物（19.3mg）を無
色の固形物として得た。

λ（MeOH）231.2inf.（▲Ｅ¹ ₁▼202）、240inf.（▲Ｅ¹
₁▼256）、244.6（▲Ｅ¹ ₁▼278）、250nm inf.（▲Ｅ¹ ₁
▼206）、υ CHBr₃3570、3550、1705、1040、980c
m^-1。

125MHz¹³Cnmrスペクトル（CDCl₃中）のシグナルのおよ
その値：δ173.8、139.5、137.9、137.8、136.4、134.
6、131.5、124.5、120.3、118.4、117.9、98.4、97.5、
94.5、82.4、81.5、80.4、80.2、79.2、79.0、78.1、7
6.0、68.5、68.3、68.0、67.6、67.1、56.3、56.2、45.
6、40.8、39.6、36.8、35.5、34.4、34.1、31.5、27.
5、26.5、22.8、22.6、20.1、19.8、18.2、17.6、17.
5、15.0および10.9。

500MHz¹HN.m.r.スペクトルのシグナルのおよその値：δ
3.78（1H,dq,10,6）、3.82（1H,dq,10,6）、3.18（1H,
t,9）、3.22（1H,t,9）および3.42（6H,s）。

MS（E.I.）900（M⁺．）882、756、738、612、594、57
6、484、333、315、261、249、221、179、145。

実施例３ 実施例１の方法に従つてストレプトミセスアベルミチリ
ス ATCC 31272を13（Ｓ）−ヒドロキシ−23−デスオキ
シフアクターＡとともにインキユベートした。

得られた試料の180μｌずつを、酢酸でpH 4.2に調整し
たアセトニトリル／水（65:35）を溶離剤として用いて
のスフエリソルブ（Sphe risorb）S5 ODS−２のカラム
（100mm×4.6mm）上で分別し次いで238nmで検出した。
未変化基質に関する保持比が1.87であるuv吸収ピーク物
を各注入から集めそして同一の保持比を有するピーク物
を合一し、真空中で蒸発して式（Ｉ）においてＲがα−
Ｌ−オレアンドロシルであり、R¹がイソプロピルであ
り、Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが＞CH₂
であり、R⁴がヒドロキシ基でありそしてR⁵が水素原子で
ある化合物（保持比1.87）〔質量スペクトル（電子衝
撃）m/z:756（M⁺．）、738、720、594、576、333、31
5、261、249、221、179、151および145（負のCl,NH₃） を得た。

以下は、本発明による処方例である。以下に使用される
活性成分なる語は、本発明の化合物を意味する。

多数回投与用非経口注射液 実施例１ 活性成分をポリソルベート80およびグリセロールホルマ
ールに溶解する。ベンジルアルコールを添加しそして注
射用水で所定の容量にする。このように調製されたもの
を慣用の方法、例えば滅菌過またはオートクレーブ中
で加熱することによつて滅菌しそして無菌的に包装す
る。

実施例２ 活性成分をベンジルアルコールおよびグリセリルトリア
セテートに溶解する。プロピレングリコールを加えそし
て所定の容量にする。このように調製されたものを薬学
的方法例えば滅菌過によつて滅菌しそして無菌的に包
装する。

実施例３ 活性成分をエタノールおよび界面活性剤に加えそしてプ
ロピレングリコールで所定の容量にする。このように調
製されたものを慣用の薬学的方法例えば滅菌過によつ
て滅菌しそして無菌的に包装する。

＊ ICIの商標 実施例４ 活性成分をミグリオール840に溶解する。非イオン性界
面活性剤およびベンジルアルコールを大部分の水に溶解
する。慣用の手段を使用して均質化しながら油性溶液を
水溶液に加えることによつて乳濁液を調製する。所定の
容量にする。無菌的に製造しそして無菌的に包装する。

＊ ICIの商標 ＊＊ Dynamit Nobelの商標 活性成分をトリクロロエタンと混合しそしてエアゾル容
器に充填する。ガス状噴射剤で頂部空間をパージしそし
てバルブを所定の位置にクリンプする。必要な重量の液
状噴射剤を加圧下でバルブを通して充填する。アクチユ
エーターおよびダストキヤツプを取付ける。

錠剤 製法−湿式顆粒化 mg 活性成分 250.0 ステアリン酸マグネシウム 4.5 玉蜀黍澱粉 22.5 ナトリウムスターチグリコレート 9.0 硫酸ラウリルナトリウム 4.5 微小結晶性セルロース 錠剤芯重量を450mgにする量 10％澱粉ペーストの十分量を活性成分に加えて顆粒用の
適当な湿潤塊状物を製造する。顆粒を製造しそしてトレ
ーまたは流動床乾燥器を使用して乾燥する。ふるいに通
し、残りの成分を加えそして錠剤に圧縮する。

もし必要ならば、水性または非水性溶剤系を使用してヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の同様なフ
イルム−形成物質で錠剤芯をフイルムコーテイングす
る。可塑剤および適当な着色剤をフイルム−被覆溶液に
含有させることができる。

小動物／家畜に使用される家畜用錠剤 製法−湿式顆粒化 mg 活性成分 50.0 ステアリン酸マグネシウム 7.5 微小結晶性セルロース 錠剤芯重量を75.0mgにする量 活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶性
セルロースと混合する。混合物を圧縮してスラツグにす
る。スラツグを回転造粒機を用いて通過させることによ
つて破砕して自由流動性顆粒を製造する。錠剤に圧縮す
る。次に、もし必要ならば、前述したように、錠剤芯を
フイルムコーテイングすることができる。

家畜乳腺内注射液 １回量当りのmg 範囲 活性成分 150mg 0.05〜1.0g ポリソルベート60 3.0w/w％ 白みつろう 3.0w/w％ ３〜15g 落花生油 91.0w/w％ 撹拌しながら落花生油、白みつろうおよびポリソルベー
ト60を160℃に加熱する。160℃に２時間保持しそして次
に撹拌しながら室温に冷却する。無菌的に活性成分をベ
ヒクルに加えそして高速混合機を使用して分散させる。
コロイドミルを通過させることによつて精砕する。混合
物を滅菌したプラスチツク注射器に無菌的に充填する。

適当な部分混合技術を使用して活性成分をコロイド状二
酸化珪素および微小結晶性セルロースと混合して担体全
体中の活性成分の分散を十分に行なう。徐放デバイスに
入れそして（１）活性成分の一定の放出または（２）活
性成分のパルス放出が得られる。

活性成分をポリソルベート85、ベンジルアルコールおよ
びプロピレングリコールに溶解する。もし必要ならば、
水の一部を加えそして燐酸塩緩衝液でpHを6.0〜6.5に調
整する。水で所定の容量にする。このように調製された
ものを水薬容器に充填する。

ジステアリン酸アルミニウムを分別ヤシ油およびポリソ
ルベート85に加熱によつて分散する。室温に冷却しそし
てサツカリンナトリウムを油性ベヒクルに分散する。活
性成分を基剤に分散する。プラスチツク注射器に充填す
る。

活性成分を硫酸カルシウムと混合する。湿式造顆法を使
用して顆粒を製造する。トレーまたは流動床乾燥器を使
用して乾燥する。適当な容器に充填する。

活性成分をジメチルスルホキシドおよびメチルイソブチ
ルケトンに溶解する。顔料を加えそしてプロピレングリ
コールで所定の容量にする。注ぎかけ容器に充填する。

乳化性濃厚物 活性成分 50g 陰イオン性乳化剤 40g （例えばフエニルスルホネートCALX） 非イオン性乳化剤 60g （例えばシンペロニツクNP13）^* 芳香族溶剤（例えばソルベン100） １にする量 すべての成分を混合し、溶解するまで撹拌する。

＊ ICIの商標 顆粒 （ａ） 活性成分 50g ウシドレジン 40g 石膏顆粒（20-60メツシユ） 1kgにする量 （例えばアグソルブ100A） （ｂ） 活性成分 50g シンペロニツクNP13^* 40g 石膏顆粒（20-60メツシユ） 1kgにする量 すべての成分を揮発性溶媒例えば塩化メチレンに溶解し
そしてミキサー中の撹拌されている顆粒に加える。乾燥
して溶媒を除去する。

＊ ICIの商標

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 マイクル・ヴイー・ジエイ・ラムゼー イギリス国ミドルセツクス州サウスハロ ウ．キングズロード157 (72)発明者 リチヤード・ベル イギリス国ミドルセツクス州サウスライス リツプ．ロングドライブ182 (72)発明者 デリク・アール・サザランド イギリス国バツキンガムシヤー州チヤルフ オントセントジヤイルズ．ミルトンフイー ルズ41 (72)発明者 エドワード・ピー・タイレー イギリス国ミドルセツクス州ピナー．ビレ ツジウエイ．サウスクロウス22

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式（Ｉ） の化合物およびその塩。 上記式中、 Ｒは糖残基またはそのアシル化誘導体を示し、 R¹はメチル、エチルまたはイソプロピル基を示し、 Y¹は−CH₂−であり、Y²は−CH−でありそしてＸは 〔式中R²は水素原子または基OR⁶（式中OR⁶はヒドロキシ
   ル基または25個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシ
   ル基である）を示しそしてR³は水素原子を示すかまたは
   R²およびR³はこれらが結合している炭素原子と一緒にな
   って＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝CH₂または＞Ｃ＝NOR⁷（式中R⁷は
   水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基またはＣ_３〜８アルケニ
   ル基を示す）を示しそして基＞Ｃ＝NOR⁷はＥ配置にあ
   る〕を示すかまたは−Y¹−Ｘ−Y²−は−CH＝CH-CH−ま
   たは−CH₂-CH＝Ｃ−を示し、 R⁴は前述の定義を有する基OR⁶を示しそして R⁵は水素原子を示すかまたはR⁴およびR⁵はこれらが結合
   している炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝
   NOR⁸（式中R⁸はR⁷について前述した定義を有する）を示
   す。
2. 【請求項２】R¹がイソプロピル基である請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】Ｒがα−Ｌ−オレアンドロースまたはα−
   Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロース基で
   ある請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−でありそ
   してＸが−C(R²)(R³)−〔式中R²は水素原子またはヒド
   ロキシ、エトキシまたはアセチルオキシ基でありそして
   R³は水素原子であるかまたはR²およびR³はこれらが結合
   している炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝CH₂
   または＞Ｃ＝NOCH₃を示す〕を示し、R⁴がヒドロキシ、
   メトキシまたはアセチルオキシ基であるかまたはR⁴およ
   びR⁵がこれらが結合している炭素原子と一緒になって＞
   Ｃ＝NOCH₃を示す請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒがα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−
   オレアンドロース基を示し、R¹がイソプロピル基であ
   り、Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが＞Ｃ
   ＝NOCH₃を示し、R⁴がヒドロキシ基でありそしてR₅が水
   素原子であり；そして Ｒがα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロ
   ース基を示し、R¹がイソプロピル基であり、Y¹が−CH₂
   −であり、Y²が−CH−であり、Ｘが−CH₂を示し、R⁴が
   ヒドロキシ基でありそしてR⁵が水素原子である請求項１
   記載の化合物。
6. 【請求項６】製薬上許容し得る担体と一緒にした昆虫、
   ダニまたは線虫防除剤として有効な量の少なくとも１種
   の請求項１記載の化合物を含有する昆虫、ダニまたは線
   虫駆除用製薬組成物。
7. 【請求項７】昆虫、ダニまたは線虫防除剤として有効な
   量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物および獣医
   薬上許容し得る担体を含有する昆虫、ダニまたは線虫駆
   除用獣医薬組成物。
8. 【請求項８】有害生物防除剤として有効な量の請求項１
   記載の化合物および有害生物防除剤として許容し得る担
   体を含有する有害生物防除剤組成物。
9. 【請求項９】害虫にまたはその場所に害虫を駆除するの
   に有効な量の請求項１記載の化合物を適用することから
   なる昆虫、ダニまたは線虫の各害虫を駆除する方法。
10. 【請求項１０】次の式（II） の化合物を適用な培地中においてストレプトミセス属に
    属する微生物またはそれから誘導される酵素の存在下で
    インキュベートし、培養物中から請求項１記載の化合物
    を採用することからなる請求項１記載の化合物の製造方
    法。