JPH0778038B2 - Ｌ―アルギニナールジ低級アルキルアセタールの製造法 - Google Patents
Ｌ―アルギニナールジ低級アルキルアセタールの製造法Info
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- JPH0778038B2 JPH0778038B2 JP1008963A JP896389A JPH0778038B2 JP H0778038 B2 JPH0778038 B2 JP H0778038B2 JP 1008963 A JP1008963 A JP 1008963A JP 896389 A JP896389 A JP 896389A JP H0778038 B2 JPH0778038 B2 JP H0778038B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、式（Ｉ） ［式中、Ｘはグアニジノ基の保護基を示し、Guはグアニ
ジン残基を示し、Ｒは低級アルキル基を示す］ で表されるNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキ
ルアセタール及びその塩、並びに式（II） ［式中、Ｒは低級アルキル基を示す］ で表されるＬ−アルギニナールジ低級アルキルアセター
ル及びその塩、並びにこれらの製造法及びそれに用いる
合成中間体に関する。
ジン残基を示し、Ｒは低級アルキル基を示す］ で表されるNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキ
ルアセタール及びその塩、並びに式（II） ［式中、Ｒは低級アルキル基を示す］ で表されるＬ−アルギニナールジ低級アルキルアセター
ル及びその塩、並びにこれらの製造法及びそれに用いる
合成中間体に関する。
本発明のNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキル
アセタール（Ｉ）及びＬ−アルギニナールジ低級アルキ
ルアセタール（II）は、各種プロテアーゼ阻害剤及び各
種プロテアーゼのアフイニテイークロマトグラフイーに
用いるリガンドの原料となる、Ｎ末端保護及び無保護ペ
プチジル−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセター
ルの原料として有用である。
アセタール（Ｉ）及びＬ−アルギニナールジ低級アルキ
ルアセタール（II）は、各種プロテアーゼ阻害剤及び各
種プロテアーゼのアフイニテイークロマトグラフイーに
用いるリガンドの原料となる、Ｎ末端保護及び無保護ペ
プチジル−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセター
ルの原料として有用である。
［従来の技術］ 梅沢ら（ザ・ジヤーナル・オブ・アンチバイオチクス、
22巻、283ページ（1969年））によりロイペプチンが見
い出され、その後、種々のペプチドアルデヒドがプロテ
アーゼ阻害剤として開発されてきている。しかし、その
中にあつて従来のＮ末端置換及び無置換ペプチジルアル
ギニナール類は、その側鎖にグアニジノ基を有するこ
と、ラセミ化しやすいこと、物理的に不安定なこと、溶
液状態で平衡状態にある化合物であるためDL分離困難で
あること等、合成上大きな問題が残されている。さら
に、その出発原料として期待されるNG−保護アルギニナ
ールアセタールは従来知られていない化合物で、それに
関連する化合物としてわずかにNG−無保護のアルギニナ
ールジブチルアセタールが知られているのみである。
22巻、283ページ（1969年））によりロイペプチンが見
い出され、その後、種々のペプチドアルデヒドがプロテ
アーゼ阻害剤として開発されてきている。しかし、その
中にあつて従来のＮ末端置換及び無置換ペプチジルアル
ギニナール類は、その側鎖にグアニジノ基を有するこ
と、ラセミ化しやすいこと、物理的に不安定なこと、溶
液状態で平衡状態にある化合物であるためDL分離困難で
あること等、合成上大きな問題が残されている。さら
に、その出発原料として期待されるNG−保護アルギニナ
ールアセタールは従来知られていない化合物で、それに
関連する化合物としてわずかにNG−無保護のアルギニナ
ールジブチルアセタールが知られているのみである。
特開昭59−227855によると、D,L−アルギニナールジブ
チルアセタールを得る方法として、Ｌ−ロイペプチン
（アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギ
ニナール）をブタノール存在下ベンゼン中で還流してD,
L−ロイペプチンジブチルアセタール（アセチル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ロイシル−D,L−アルギニナールジブチ
ルアセタール）とし、これにプロナーゼＥ （科研製薬
（株）製）を作用させることにより、D,L−アルギニナ
ールジブチルアセタールを得る方法が記載されている。
しかしこの方法では、アルギニナールジブチルアセター
ルはラセミ体としてしか得ることができない。
チルアセタールを得る方法として、Ｌ−ロイペプチン
（アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギ
ニナール）をブタノール存在下ベンゼン中で還流してD,
L−ロイペプチンジブチルアセタール（アセチル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ロイシル−D,L−アルギニナールジブチ
ルアセタール）とし、これにプロナーゼＥ （科研製薬
（株）製）を作用させることにより、D,L−アルギニナ
ールジブチルアセタールを得る方法が記載されている。
しかしこの方法では、アルギニナールジブチルアセター
ルはラセミ体としてしか得ることができない。
すなわち、NG−保護−Ｌ−アルギニナールアセタールは
もとより、NG−保護アルギニナールアセタール又はその
製造を記載する文献は今日まで何ら存在しなかつた。
もとより、NG−保護アルギニナールアセタール又はその
製造を記載する文献は今日まで何ら存在しなかつた。
また各種プロテアーゼ阻害剤として有用なペプチジル−
Ｌ−アルギニナールをラセミ体から分割して得る方法は
今日まで存在しなかつた。
Ｌ−アルギニナールをラセミ体から分割して得る方法は
今日まで存在しなかつた。
さらにこの阻害剤の原料物質として期待されるNG−保護
−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセタールをラセ
ミ体から分割する方法が存在しなかつたことも真実であ
る。
−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセタールをラセ
ミ体から分割する方法が存在しなかつたことも真実であ
る。
［発明が解決しようとする課題］ 特開昭59−227855に記載されたアルギニナールジブチル
アセタールの合成方法には次に示すような問題点があ
る。（１）出発原料であるＬ−ロイペプチンが高価であ
る。（２）Ｌ体が有用であるにも拘ず、Ｌ−ロイペプチ
ンより、D,L体のアルギニナールジブチルアセタールし
か得られない。（３）各ステツプの収率が低い。（４）
単離する方法が煩雑である。（５）D,L−アルギニナー
ルジブチルアセタールの混合物を光学分割することは困
難でその方法は現在まで知られていない。
アセタールの合成方法には次に示すような問題点があ
る。（１）出発原料であるＬ−ロイペプチンが高価であ
る。（２）Ｌ体が有用であるにも拘ず、Ｌ−ロイペプチ
ンより、D,L体のアルギニナールジブチルアセタールし
か得られない。（３）各ステツプの収率が低い。（４）
単離する方法が煩雑である。（５）D,L−アルギニナー
ルジブチルアセタールの混合物を光学分割することは困
難でその方法は現在まで知られていない。
また、この混合物を原料としてＮ末端保護及び無保護ペ
プチジル−Ｌ−アルギニナール類を合成する場合、例え
ばＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−D,L
−アルギニナールジブチルアセタールのように、そのジ
アステレオマー同士がシリカゲルを担体としたクロマト
グラフイーで分離可能な例もあるが、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−グリシル−D,L−アルギニナールのよう
に分離不可能であることも多い。
プチジル−Ｌ−アルギニナール類を合成する場合、例え
ばＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−D,L
−アルギニナールジブチルアセタールのように、そのジ
アステレオマー同士がシリカゲルを担体としたクロマト
グラフイーで分離可能な例もあるが、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−グリシル−D,L−アルギニナールのよう
に分離不可能であることも多い。
更に、一般にペプチジルアルギニナールは溶液中では平
衡状態にある化合物であり（ザ・ジヤーナル・オブ・ア
ンチバイオチクス、24巻、402ページ（1971）参照）、
Ｎ末端保護及び無保護ペプチジル−D,L−アルギニナー
ル類からのＤ体とＬ体の分離は今日まで不可能であつ
た。
衡状態にある化合物であり（ザ・ジヤーナル・オブ・ア
ンチバイオチクス、24巻、402ページ（1971）参照）、
Ｎ末端保護及び無保護ペプチジル−D,L−アルギニナー
ル類からのＤ体とＬ体の分離は今日まで不可能であつ
た。
したがつて、Ｌ−ロイペプチンより半合成して得られる
D,L−アルギニナールジ低級アルキルアセタールから
は、Ｎ末端保護及び無保護ペプチジル−Ｌ−アルギニナ
ール類及びそのジ低級アルキルアセタール類の製造は極
めて困難なことが多い。
D,L−アルギニナールジ低級アルキルアセタールから
は、Ｎ末端保護及び無保護ペプチジル−Ｌ−アルギニナ
ール類及びそのジ低級アルキルアセタール類の製造は極
めて困難なことが多い。
しかして、本発明の目的は、Ｎ末端保護及び無保護ペプ
チジル−Ｌ−アルギニナールなどの原料として極めて有
用な式（Ｉ）で表されるNG−保護−Ｌ−アルギニナール
ジ低級アルキルアセタール及び式（II）で表されるＬ−
アルギニナールジ低級アルキルアセタール；並びにこれ
らの化合物の合成法であつて、これらを合成する際、
（１）出発原料の入手が容易なこと；（２）安価な試薬
を用い化学変換のみで合成可能なこと；（３）各ステツ
プの収率が良いこと；（４）単離する方法が簡便なこ
と；（５）99％以上がＬ体の化合物を得られること等の
種々の利点を有する合成法及びそれに用いる合成中間体
を提供することを目的とする。
チジル−Ｌ−アルギニナールなどの原料として極めて有
用な式（Ｉ）で表されるNG−保護−Ｌ−アルギニナール
ジ低級アルキルアセタール及び式（II）で表されるＬ−
アルギニナールジ低級アルキルアセタール；並びにこれ
らの化合物の合成法であつて、これらを合成する際、
（１）出発原料の入手が容易なこと；（２）安価な試薬
を用い化学変換のみで合成可能なこと；（３）各ステツ
プの収率が良いこと；（４）単離する方法が簡便なこ
と；（５）99％以上がＬ体の化合物を得られること等の
種々の利点を有する合成法及びそれに用いる合成中間体
を提供することを目的とする。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、 一般式（Ｉ） ［式中、Ｘはグアニジノ基の保護基を示し、Guはグアニ
ジン残基を示し、Ｒは低級アルキル基を示す］ で表されるNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキ
ルアセタール及びその塩； 一般式（II） ［式中、Ｒは上記定義に同じ］ で表わされるＬ−アルギニナールジ低級アルキルアセタ
ール及びその塩； 一般式（III） ［式中、Ｘ及びGuは上記定義に同じであり、Ｙは酸を含
む溶媒で脱保護可能なアミノ保護基を示す］ で表わされるＬ−アルギニナール誘導体を、無機又は有
機酸存在下、低級アルコールを含む溶媒中で反応させる
一般式（Ｉ）の化合物の製造法； 並びに一般式（III） ［式中、X,Gu及びＹは上記定義に同じ］ で表わされるＬ−アルギニナール誘導体である。
ジン残基を示し、Ｒは低級アルキル基を示す］ で表されるNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキ
ルアセタール及びその塩； 一般式（II） ［式中、Ｒは上記定義に同じ］ で表わされるＬ−アルギニナールジ低級アルキルアセタ
ール及びその塩； 一般式（III） ［式中、Ｘ及びGuは上記定義に同じであり、Ｙは酸を含
む溶媒で脱保護可能なアミノ保護基を示す］ で表わされるＬ−アルギニナール誘導体を、無機又は有
機酸存在下、低級アルコールを含む溶媒中で反応させる
一般式（Ｉ）の化合物の製造法； 並びに一般式（III） ［式中、X,Gu及びＹは上記定義に同じ］ で表わされるＬ−アルギニナール誘導体である。
一般式（Ｉ），（II）及び（III）のＸは、例えばベン
ジルオキシカルボニル基、ジベンジルオキシカルボニル
基、ニトロ基、ｐ−トルエンスルホニル基、その他グア
ニジノ基の一般的な保護基を示す。Guはグアニジン残基
を示し、具体的には などを示す。Ｒは、例えばメチル、エチル、ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの低級アルキル基を
示す。一般式（III）のＹは、例えばｔ−ブチルオキシ
カルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、２−
（ｐ−ビフエニル）イソプロピルオキシカルボニル基
等、酸を含む溶媒で脱保護可能な一般的なアミノ保護基
を示す。
ジルオキシカルボニル基、ジベンジルオキシカルボニル
基、ニトロ基、ｐ−トルエンスルホニル基、その他グア
ニジノ基の一般的な保護基を示す。Guはグアニジン残基
を示し、具体的には などを示す。Ｒは、例えばメチル、エチル、ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの低級アルキル基を
示す。一般式（III）のＹは、例えばｔ−ブチルオキシ
カルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、２−
（ｐ−ビフエニル）イソプロピルオキシカルボニル基
等、酸を含む溶媒で脱保護可能な一般的なアミノ保護基
を示す。
一般式（Ｉ）及び（II）の化合物は塩であつてもよく、
このような塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸などの無機酸、あるいはコハク酸、クエン酸、シユウ
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩
が挙げられる。
このような塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸などの無機酸、あるいはコハク酸、クエン酸、シユウ
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩
が挙げられる。
一般式（III）で表されるＬ−アルギニナール誘導体
は、例えば次のように合成される（以下、X,Gu,Yは上記
と同一の置換基を示す）。
は、例えば次のように合成される（以下、X,Gu,Yは上記
と同一の置換基を示す）。
即ち、まず、NG−Ｘ−Ｌ−アルギニンメチルエステル
（IV）のα−アミノ基を保護してＮα−Ｙ−NG−Ｘ−Ｌ
−アルギニンメチルエステル（Ｖ）とし、この化合物を
原料として、関らの方法（ケミカル・アンド・フアーマ
セテイカル・ブレタン、13巻、８号、995ページ（1965
年）参照）により、水素化ホウ素ナトリウムで還元して
Ｎα−Ｙ−NG−Ｘ−Ｌ−アルギニノール（VI）を合成
後、これを無水ジメチルスルホキシド中でアミン存在
下、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いて酸化（ジヤー
ナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ、
89巻、21号、5505ページ（1967年）参照）を行ない化合
物（III）を得る。
（IV）のα−アミノ基を保護してＮα−Ｙ−NG−Ｘ−Ｌ
−アルギニンメチルエステル（Ｖ）とし、この化合物を
原料として、関らの方法（ケミカル・アンド・フアーマ
セテイカル・ブレタン、13巻、８号、995ページ（1965
年）参照）により、水素化ホウ素ナトリウムで還元して
Ｎα−Ｙ−NG−Ｘ−Ｌ−アルギニノール（VI）を合成
後、これを無水ジメチルスルホキシド中でアミン存在
下、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いて酸化（ジヤー
ナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ、
89巻、21号、5505ページ（1967年）参照）を行ない化合
物（III）を得る。
また化合物（III）は、Ｎα−Ｙ−NG−Ｘ−Ｌ−アルギ
ニン（VII）を分子内縮合させたＮα−Ｙ−NG−Ｘ−Ｌ
−アルギニンラクタム（VIII）を−10℃以下で水素化リ
チウムアルミニウムで還元しても合成することができ
る。
ニン（VII）を分子内縮合させたＮα−Ｙ−NG−Ｘ−Ｌ
−アルギニンラクタム（VIII）を−10℃以下で水素化リ
チウムアルミニウムで還元しても合成することができ
る。
このようにして得られた化合物（III）を、酸の存在
下、相当する低級アルコール好ましくはC1〜C6、特に好
ましくはC4のアルコールを含む溶媒中で還流することに
より、アセタール化及びα−アミノ基の保護基の除去が
起こり、99％以上がＬ体である一般式（Ｉ）のNG−保護
−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセタールを合成
できる。さらにこの化合物からグアニジノ基の保護基
（Ｘ）を除去した、99％以上がＬ体である一般式（II）
のＬ−アルギニナールジ低級アルキルアセタールを得る
ことができる。
下、相当する低級アルコール好ましくはC1〜C6、特に好
ましくはC4のアルコールを含む溶媒中で還流することに
より、アセタール化及びα−アミノ基の保護基の除去が
起こり、99％以上がＬ体である一般式（Ｉ）のNG−保護
−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセタールを合成
できる。さらにこの化合物からグアニジノ基の保護基
（Ｘ）を除去した、99％以上がＬ体である一般式（II）
のＬ−アルギニナールジ低級アルキルアセタールを得る
ことができる。
ここで酸は、塩酸、硫酸などの無機酸、あるいはｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸を用
いることができ、特にｐ−トルエンスルホン酸が好まし
く、その当量は化合物（III）に対し、１〜５当量、好
ましくは２〜３当量を要する。またアセタール化の際、
生成する水を留去する必要から水と共沸する溶媒、例え
ばベンゼン、トルエンなどと、相当する低級アルコール
の混合溶媒を用いる方が好ましい。この時の還流時間は
30分〜８時間、好ましくは１〜２時間である。
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸を用
いることができ、特にｐ−トルエンスルホン酸が好まし
く、その当量は化合物（III）に対し、１〜５当量、好
ましくは２〜３当量を要する。またアセタール化の際、
生成する水を留去する必要から水と共沸する溶媒、例え
ばベンゼン、トルエンなどと、相当する低級アルコール
の混合溶媒を用いる方が好ましい。この時の還流時間は
30分〜８時間、好ましくは１〜２時間である。
一般式（Ｉ）の化合物のグアニジノ基の保護基（Ｘ）を
除去して一般式（II）の化合物を得るには、例えばエタ
ノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール溶媒中で、パ
ラジウム黒を添加して接触還元を行なえばよい。溶媒中
には塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を加
えてもよく、この場合には、一般式（II）の化合物の酸
付加塩が得られる。
除去して一般式（II）の化合物を得るには、例えばエタ
ノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール溶媒中で、パ
ラジウム黒を添加して接触還元を行なえばよい。溶媒中
には塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を加
えてもよく、この場合には、一般式（II）の化合物の酸
付加塩が得られる。
式（Ｉ）で表されるNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低
級アルキルアセタール及び式（II）で表されるＬ−アル
ギニナールジ低級アルキルアセタールの99％以上がＬ体
であることは、次のような方法で確認された。
級アルキルアセタール及び式（II）で表されるＬ−アル
ギニナールジ低級アルキルアセタールの99％以上がＬ体
であることは、次のような方法で確認された。
石井らは、D,L−ロイペプチンジブチルアセタールから
調製したD,L−アルギニナールジブチルアセタールをＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンとカツプリ
ングさせ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ル−D,L−アルギニナールジブチルアセタールを合成し
ている（ケミカル・アンド・フアーマセーテカル・ブレ
タン、34巻、４号（1986）参照）。このジアステレオマ
ーの混合物は、シリカゲルを担体とした薄層クロマトグ
ラフイーで、Rf値:0.65と0.56（ｎ−ブタノール：酢酸
ブチル：酢酸：水＝4:2:1:1（v/v））の坂口反応陽性の
スポツトを与え、それぞれＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナールジブチルアセタ
ール、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−
Ｄ−アルギニナールジブチルアセタールによるスポツト
と帰属されている。
調製したD,L−アルギニナールジブチルアセタールをＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンとカツプリ
ングさせ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ル−D,L−アルギニナールジブチルアセタールを合成し
ている（ケミカル・アンド・フアーマセーテカル・ブレ
タン、34巻、４号（1986）参照）。このジアステレオマ
ーの混合物は、シリカゲルを担体とした薄層クロマトグ
ラフイーで、Rf値:0.65と0.56（ｎ−ブタノール：酢酸
ブチル：酢酸：水＝4:2:1:1（v/v））の坂口反応陽性の
スポツトを与え、それぞれＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナールジブチルアセタ
ール、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−
Ｄ−アルギニナールジブチルアセタールによるスポツト
と帰属されている。
本発明の一例として調製されるNG−保護−Ｌ−アルギニ
ナールジブチルアセタールから、グアニジノ保護基を除
去して得られるＬ−アルギニナールジブチルアセタール
を用い、同様な条件でＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール
（上記と同条件の薄層クロマトグラフイーによるRf:0.6
5）を、また、Ｄ−アルギニンを原料にしてＬ−アルギ
ニナールジブチルアセタールと同様に調製されるＤ−ア
ルギニナールジブチルアセタールを用いて、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アルギニナー
ルジブチルアセタール（同:0.56）を合成し、両者を高
速液体クロマトグラフイーで定量した。その結果、各々
の示すピーク面積の比較から本発明の製造法に基づいて
調製したＬ−アルギニナールジブチルアセタールは、99
％以上がＬ体であることが判明した。したがつて、その
原料であるNG−保護−Ｌ−アルギニナールジブチルアセ
タールについても、99％以上がＬ体であるといえる。
ナールジブチルアセタールから、グアニジノ保護基を除
去して得られるＬ−アルギニナールジブチルアセタール
を用い、同様な条件でＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール
（上記と同条件の薄層クロマトグラフイーによるRf:0.6
5）を、また、Ｄ−アルギニンを原料にしてＬ−アルギ
ニナールジブチルアセタールと同様に調製されるＤ−ア
ルギニナールジブチルアセタールを用いて、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アルギニナー
ルジブチルアセタール（同:0.56）を合成し、両者を高
速液体クロマトグラフイーで定量した。その結果、各々
の示すピーク面積の比較から本発明の製造法に基づいて
調製したＬ−アルギニナールジブチルアセタールは、99
％以上がＬ体であることが判明した。したがつて、その
原料であるNG−保護−Ｌ−アルギニナールジブチルアセ
タールについても、99％以上がＬ体であるといえる。
これに対し、特開昭59−227855に記載されるようなD,L
−ロイペプチンジブチルアセタールを合成する反応で
は、Ｄ−ロイペプチンジブチルアセタールも生成してし
まうため、これを酵素で切断して得られるアルギニナー
ルジブチルアセタールには、著しい量のＤ−アルギニナ
ールジブチルアセタールが含まれることになる。その結
果、得られるアルギニナールジブチルアセタールはDL体
となる。
−ロイペプチンジブチルアセタールを合成する反応で
は、Ｄ−ロイペプチンジブチルアセタールも生成してし
まうため、これを酵素で切断して得られるアルギニナー
ルジブチルアセタールには、著しい量のＤ−アルギニナ
ールジブチルアセタールが含まれることになる。その結
果、得られるアルギニナールジブチルアセタールはDL体
となる。
かくして得られる本発明のNG−保護−Ｌ−アルギニナー
ルジ低級アルキルアセタール（Ｉ）及びＬ−アルギニナ
ールジ低級アルキルアセタール（II）は、各種プロテア
ーゼ阻害剤及び各種プロテアーゼのアフイニテイークロ
マトグラフイーに用いるリガンドの原料となる、Ｎ末端
保護及び無保護ペプチジル−Ｌ−アルギニナールジ低級
アルキルアセタールの原料として有用である。
ルジ低級アルキルアセタール（Ｉ）及びＬ−アルギニナ
ールジ低級アルキルアセタール（II）は、各種プロテア
ーゼ阻害剤及び各種プロテアーゼのアフイニテイークロ
マトグラフイーに用いるリガンドの原料となる、Ｎ末端
保護及び無保護ペプチジル−Ｌ−アルギニナールジ低級
アルキルアセタールの原料として有用である。
これらＮ末端保護及び無保護ペプチジル−Ｌ−アルギニ
ナールジ低級アルキルアセタールを得るために、本発明
のNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセタ
ール（Ｉ）またはＬ−アルギニナールジ低級アルキルア
セタール（II）にアミノ酸残基等を導入するには、ペプ
チド化学で一般的に使用されている方法、例えば、 （１） Ｎ−ヒドロキシサクシミド、Ｐ−ニトロフエノ
ール、ペンタクロロフエノールなどを用いる活性エステ
ル法； （２） ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルア
ミノプロピルカルボジイミドなどを用いるカルボジイミ
ド法； （３） ジフエニルリン酸アジド、Ｎ−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシジヒドロキノリンなどの縮合剤を用
いる方法； （４） クロルギ酸イソブチル、ピバリン酸クロリドな
どを用いる混合酸無水物法； （５） アジド法 などの方法を用いればよい。
ナールジ低級アルキルアセタールを得るために、本発明
のNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセタ
ール（Ｉ）またはＬ−アルギニナールジ低級アルキルア
セタール（II）にアミノ酸残基等を導入するには、ペプ
チド化学で一般的に使用されている方法、例えば、 （１） Ｎ−ヒドロキシサクシミド、Ｐ−ニトロフエノ
ール、ペンタクロロフエノールなどを用いる活性エステ
ル法； （２） ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルア
ミノプロピルカルボジイミドなどを用いるカルボジイミ
ド法； （３） ジフエニルリン酸アジド、Ｎ−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシジヒドロキノリンなどの縮合剤を用
いる方法； （４） クロルギ酸イソブチル、ピバリン酸クロリドな
どを用いる混合酸無水物法； （５） アジド法 などの方法を用いればよい。
以上のような方法によりアミノ酸等の残基を導入された
化合物は、再結晶やシリカゲルを担体としたカラムクロ
マトグラフイーにより精製される。さらに必要に応じ
て、ベンジルオキシカルボニル基などの保護基は、例え
ばメタノール等の溶媒中パラジウム黒などを用いる接触
還元で除去すればよい。
化合物は、再結晶やシリカゲルを担体としたカラムクロ
マトグラフイーにより精製される。さらに必要に応じ
て、ベンジルオキシカルボニル基などの保護基は、例え
ばメタノール等の溶媒中パラジウム黒などを用いる接触
還元で除去すればよい。
このようにして得られた化合物は、そのアセタール部位
を加水分解してアルデヒド基とすることにより、種々の
プテロアーゼ阻害剤とすることができる。
を加水分解してアルデヒド基とすることにより、種々の
プテロアーゼ阻害剤とすることができる。
アセタールをアルデヒド基にするには、一般に加水分解
により行なうことができる。化合物が水に不溶の場合に
は、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミドのような水と混和する溶媒を
用い、塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸などを
用いて、10〜60℃、好ましくは25〜40℃で数時間反応さ
せればよい。この場合、用いる酸の濃度は特に限定され
ないが、0.3〜0.5規定になるように調整することが好ま
しい。シリカゲルを担体とした薄層クロマトグラフイー
で原料の消失が認められた後、過剰の酸は弱塩基交換樹
脂、例えばDowex WGRで除去した後、凍結乾燥等により
目的とする化合物の塩を得ることができる。
により行なうことができる。化合物が水に不溶の場合に
は、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミドのような水と混和する溶媒を
用い、塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸などを
用いて、10〜60℃、好ましくは25〜40℃で数時間反応さ
せればよい。この場合、用いる酸の濃度は特に限定され
ないが、0.3〜0.5規定になるように調整することが好ま
しい。シリカゲルを担体とした薄層クロマトグラフイー
で原料の消失が認められた後、過剰の酸は弱塩基交換樹
脂、例えばDowex WGRで除去した後、凍結乾燥等により
目的とする化合物の塩を得ることができる。
なお、最終生成物であるＮ末端保護及び無保護ペプチジ
ル−Ｌ−アルギニナールを得るために使用する原料とし
てNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセタ
ール（Ｉ）を用いる場合、アルデヒド基の再生はグアニ
ジノ基の脱保護に先立つて行なつても、脱保護の後に行
なつてもよい。
ル−Ｌ−アルギニナールを得るために使用する原料とし
てNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセタ
ール（Ｉ）を用いる場合、アルデヒド基の再生はグアニ
ジノ基の脱保護に先立つて行なつても、脱保護の後に行
なつてもよい。
［実施例］ 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明する。しか
しながらかかる実施例によつて本発明は何んら限定され
るものではない。
しながらかかる実施例によつて本発明は何んら限定され
るものではない。
以下の実施例及び参考例における薄層クロマトグラフイ
ーのRf値の測定には、すべてメルク社製薄層板シリカゲ
ル60F254プレート（0.25mm）を使用した。
ーのRf値の測定には、すべてメルク社製薄層板シリカゲ
ル60F254プレート（0.25mm）を使用した。
実施例１ NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナールジ
チルアセタール （Ａ） NG−Ｘ−Ｌ−アルギニンメチルエステルからの
合成 1. NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンメ
チルエステル２塩酸塩 85.3g（0.20モル）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
（ギユンターら、ツアイトシユリフト・フユーア・ケミ
ー、13巻、９号、344ページ、（1973年））に100mlの酢
酸を加え懸濁させ、この懸濁液を氷水で冷却し、攪拌し
ながら、400mlの２規定塩酸酢酸溶液を滴下した後、室
温で１時間攪拌を続けた。得られた反応液を約３のジ
エチルエーテル中に攪拌下注ぎ、生成した白色沈殿を濾
取、約２のジエチルエーテルで洗浄後、五酸化リン及
び水酸化カリウム存在下、真空乾燥し白色固体76.9gを
得た。
チルアセタール （Ａ） NG−Ｘ−Ｌ−アルギニンメチルエステルからの
合成 1. NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンメ
チルエステル２塩酸塩 85.3g（0.20モル）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
（ギユンターら、ツアイトシユリフト・フユーア・ケミ
ー、13巻、９号、344ページ、（1973年））に100mlの酢
酸を加え懸濁させ、この懸濁液を氷水で冷却し、攪拌し
ながら、400mlの２規定塩酸酢酸溶液を滴下した後、室
温で１時間攪拌を続けた。得られた反応液を約３のジ
エチルエーテル中に攪拌下注ぎ、生成した白色沈殿を濾
取、約２のジエチルエーテルで洗浄後、五酸化リン及
び水酸化カリウム存在下、真空乾燥し白色固体76.9gを
得た。
一方、150mlのメタノールを−10℃に冷却し、この温度
で攪拌しながら62.5gの塩化チオニルを滴下し、10分間
攪拌後、先に調製した白色固体57.2gを防湿下に加え、
室温に自然昇温させて一晩攪拌を続けた。反応液から溶
媒を減圧下に留去して得られた残渣を300mlのクロロホ
ルムに溶解し、この溶液を約３の酢酸エチル中に攪拌
下注ぎ、生成した白色固体を濾取、約１の酢酸エチル
で洗浄後、五酸化リン及び水酸化カリウム存在下、真空
乾燥して白色固体を得た。
で攪拌しながら62.5gの塩化チオニルを滴下し、10分間
攪拌後、先に調製した白色固体57.2gを防湿下に加え、
室温に自然昇温させて一晩攪拌を続けた。反応液から溶
媒を減圧下に留去して得られた残渣を300mlのクロロホ
ルムに溶解し、この溶液を約３の酢酸エチル中に攪拌
下注ぎ、生成した白色固体を濾取、約１の酢酸エチル
で洗浄後、五酸化リン及び水酸化カリウム存在下、真空
乾燥して白色固体を得た。
収量:57.8g（97.5％） 融点:102〜105℃（発泡） ▲［α］26 D▼＝＋13゜（Ｃ＝１、メタノール） Rf:0.39（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝4:1:1） 2. Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 39.5g（0.10モル）のNG−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アルギニンメチルエステル２塩酸塩（１）を200ml
の塩化メチレンに溶解した。溶液を０℃に冷却し、27.8
mlのトリエチルアミンを加えて10分間攪拌後、26.5gの
Ｓ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−4,6−ジメチル−２
−チオピリミジンを加え、一晩攪拌を続けた。得られた
反応液を、５％塩酸（100ml×３）、飽和食塩水（100ml
×１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml×
３）、飽和食塩水（100ml×２）で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルから再結
晶し、結晶を濾取、真空乾燥して白色結晶を得た。
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニンメチルエステル 39.5g（0.10モル）のNG−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アルギニンメチルエステル２塩酸塩（１）を200ml
の塩化メチレンに溶解した。溶液を０℃に冷却し、27.8
mlのトリエチルアミンを加えて10分間攪拌後、26.5gの
Ｓ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−4,6−ジメチル−２
−チオピリミジンを加え、一晩攪拌を続けた。得られた
反応液を、５％塩酸（100ml×３）、飽和食塩水（100ml
×１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml×
３）、飽和食塩水（100ml×２）で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルから再結
晶し、結晶を濾取、真空乾燥して白色結晶を得た。
収量:25.8g（61.0％） 融点:62〜65℃（発泡） ▲［α］28 D▼：−8.0゜（Ｃ＝１、メタノール） Rf:0.40（クロロホルム：メタノール＝10:1） 3. Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニノール 21.1gのＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンメチルエステル
（２）を500mlのメタノールに溶解した。一方、18.9gの
水素化ホウ素ナトリウムを100mlの水に溶解し、この溶
液を先に調製しておいたメタノール溶液に氷水で冷却攪
拌下滴下し、室温で４時間攪拌を続けた。シリカゲルを
担体とした薄層クロマトグラフイーで原料の消失を確認
後、気体が発生しなくなるまで酢酸を加え、この溶液か
ら溶媒を減圧下に留去した。残渣に750mlの酢酸エチル
及び50mlの水を加え抽出し、酢酸エチル層を５％塩酸
（200ml×２）、飽和食塩水（200ml×１）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（200ml×２）、飽和食塩水（200ml
×２）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、クロロホル
ム、酢酸エチル及びジエチルエーテルから再結晶し、結
晶を濾取、真空乾燥して白色結晶を得た。
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニノール 21.1gのＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンメチルエステル
（２）を500mlのメタノールに溶解した。一方、18.9gの
水素化ホウ素ナトリウムを100mlの水に溶解し、この溶
液を先に調製しておいたメタノール溶液に氷水で冷却攪
拌下滴下し、室温で４時間攪拌を続けた。シリカゲルを
担体とした薄層クロマトグラフイーで原料の消失を確認
後、気体が発生しなくなるまで酢酸を加え、この溶液か
ら溶媒を減圧下に留去した。残渣に750mlの酢酸エチル
及び50mlの水を加え抽出し、酢酸エチル層を５％塩酸
（200ml×２）、飽和食塩水（200ml×１）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（200ml×２）、飽和食塩水（200ml
×２）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、クロロホル
ム、酢酸エチル及びジエチルエーテルから再結晶し、結
晶を濾取、真空乾燥して白色結晶を得た。
収量:16.2g（82.0％） 融点:76〜78℃ ▲［α］28 D▼：−6.0゜（Ｃ＝１、メタノール） Rf:0.42（ｎ−ブタノール：酢酸ブチル：酢酸：水＝8:
8:1:1） 4. Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニノール 12.73gの三酸化イオウ・ピリジン錯体を窒素雰囲気下80
mlの無水ジメチルスルホキシドに溶解した。一方、7.89
gのＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニノール（３）を窒素雰
囲気下、80mlの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、溶
液を18℃に冷却、次いでこの温度で攪拌しながら、11.2
mlのトリエチルアミン、さらに先に調製しておいた三酸
化イオウ・ピリジン錯体溶液を加え、20分間攪拌を続け
た。得られた反応液を800mlの冷水中に注ぐと懸濁し
た。この懸濁液に500mlの酢酸エチル及び食塩を加えて
抽出し、酢酸エチル層を10％クエン酸水溶液（200ml×
２）、飽和食塩水（200ml×１）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（200ml×２）、飽和食塩水（200ml×２）で
順次洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をジエチルエーテ
ルに溶解し、ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させた。この
結晶を濾取、真空乾燥し白色結晶を得た。
8:1:1） 4. Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニノール 12.73gの三酸化イオウ・ピリジン錯体を窒素雰囲気下80
mlの無水ジメチルスルホキシドに溶解した。一方、7.89
gのＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニノール（３）を窒素雰
囲気下、80mlの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、溶
液を18℃に冷却、次いでこの温度で攪拌しながら、11.2
mlのトリエチルアミン、さらに先に調製しておいた三酸
化イオウ・ピリジン錯体溶液を加え、20分間攪拌を続け
た。得られた反応液を800mlの冷水中に注ぐと懸濁し
た。この懸濁液に500mlの酢酸エチル及び食塩を加えて
抽出し、酢酸エチル層を10％クエン酸水溶液（200ml×
２）、飽和食塩水（200ml×１）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（200ml×２）、飽和食塩水（200ml×２）で
順次洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をジエチルエーテ
ルに溶解し、ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させた。この
結晶を濾取、真空乾燥し白色結晶を得た。
収量:5.2g（66％） 融点:80〜84℃（発泡） ▲［α］28 D▼：＋17゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド） Rf:0.52（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝80:2
0:2.5:5） C19H28N4O5（392.46）に対する元素分析 理論値 C:58.15％ H:7.19％ N:14.28％ 実測値 C:58.04％ H:7.46％ N:13.98％ 5.NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール
ジブチルアセタール 3.92gのＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（４）及び
3.99gのｐ−トルエンスルホン酸.1水和物を25mlのｎ−
ブタノール及び100mlのベンゼンに溶解した。この溶液
を加熱し、ジーン・スタークの装置を用いて生成する水
を共沸させて除きながら１時間還流させた。反応液から
溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を100mlの酢酸エ
チルに溶解、50mlの水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、再び溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカ
ゲルを担体としたカラムクロマトグラフイーに附し、ク
ロロホルム：メタノール＝15:1（v/v）で展開、Rf:0.51
（ｎ−ブタノール：酢酸ブチル：酢酸：水＝4:2:1:1）
のニンヒドリン反応陽性画分を減圧下に濃縮した。この
残渣を100mlのジエチルエーテルに溶解し、溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml×３）、飽和食塩水
（50ml×２）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。濃縮物をジエチルエーテ
ル及びｎ−ヘキサンから再結晶し、結晶を濾取、減圧乾
燥して白色結晶を得た。
ド） Rf:0.52（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝80:2
0:2.5:5） C19H28N4O5（392.46）に対する元素分析 理論値 C:58.15％ H:7.19％ N:14.28％ 実測値 C:58.04％ H:7.46％ N:13.98％ 5.NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール
ジブチルアセタール 3.92gのＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（４）及び
3.99gのｐ−トルエンスルホン酸.1水和物を25mlのｎ−
ブタノール及び100mlのベンゼンに溶解した。この溶液
を加熱し、ジーン・スタークの装置を用いて生成する水
を共沸させて除きながら１時間還流させた。反応液から
溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を100mlの酢酸エ
チルに溶解、50mlの水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、再び溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカ
ゲルを担体としたカラムクロマトグラフイーに附し、ク
ロロホルム：メタノール＝15:1（v/v）で展開、Rf:0.51
（ｎ−ブタノール：酢酸ブチル：酢酸：水＝4:2:1:1）
のニンヒドリン反応陽性画分を減圧下に濃縮した。この
残渣を100mlのジエチルエーテルに溶解し、溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml×３）、飽和食塩水
（50ml×２）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。濃縮物をジエチルエーテ
ル及びｎ−ヘキサンから再結晶し、結晶を濾取、減圧乾
燥して白色結晶を得た。
収量:2.25g（53％） 融点:69〜70℃ ▲［α］28 D▼：＋6.5゜（Ｃ＝１、酢酸） Rf:0.51（ｎ−ブタノール：酢酸ブチル：酢酸：水＝4:
2:1:1） C22H38N4O4・1/2H2O（431.58）に対する元素分析 理論値 C:61.23％ H:9.11％ N:12.98％ 実測値 C:61.31％ H:9.18％ N:13.14％ （Ｂ） Ｎα−Ｙ−NG−Ｘ−Ｌ−アルギニンラクタムか
らの合成 1. Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 213.2g（0.50モル）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン及
び57.5g（0.50モル）のＮ−ヒドロキシサクシミドを１
のテトラヒドロフランに溶解した。溶液を０℃に冷却
し、次いでこの温度で攪拌しながら、103.2g（0.50モ
ル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを500mlのテト
ラヒドロフランに溶解した溶液を添加し、室温に自然昇
温させて一晩攪拌を続けた。生成したジシクロヘキシル
尿素を濾去し、濾液を3.5の氷水中に注いで析出した
結晶を濾取、この結晶を300mlの冷水で洗浄後、五酸化
リンの存在下真空乾燥し、白色結晶を得た。
2:1:1） C22H38N4O4・1/2H2O（431.58）に対する元素分析 理論値 C:61.23％ H:9.11％ N:12.98％ 実測値 C:61.31％ H:9.18％ N:13.14％ （Ｂ） Ｎα−Ｙ−NG−Ｘ−Ｌ−アルギニンラクタムか
らの合成 1. Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 213.2g（0.50モル）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン及
び57.5g（0.50モル）のＮ−ヒドロキシサクシミドを１
のテトラヒドロフランに溶解した。溶液を０℃に冷却
し、次いでこの温度で攪拌しながら、103.2g（0.50モ
ル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを500mlのテト
ラヒドロフランに溶解した溶液を添加し、室温に自然昇
温させて一晩攪拌を続けた。生成したジシクロヘキシル
尿素を濾去し、濾液を3.5の氷水中に注いで析出した
結晶を濾取、この結晶を300mlの冷水で洗浄後、五酸化
リンの存在下真空乾燥し、白色結晶を得た。
収量:187.0g（96％） 融点:164〜165℃ ▲［α］26 D▼：−25゜（Ｃ＝１、テトラヒドロフラ
ン） Rf:0.67（クロロホルム：メタノール＝30:1、v/v） C19H26N4O5（390.44）に対する元素分析 理論値 C:58.45％ H:6.71％ N:14.35％ 実測値 C:58.29％ H:6.88％ N:14.06％ 2. Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール 117.1g（0.30モル）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラ
クタム（１）を1.5の無水テトラヒドロフランに溶解
した。溶液を−30℃に冷却し、次いでこの温度で攪拌し
ながら、11.4gの水素化リチウムアルミニウムを750mlの
無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を−30℃で滴下
し、滴下終了後、−30℃で１時間攪拌を続けた。得られ
た溶液に、冷却下１規定硫酸を加えpH2〜３とし、ここ
へ２の水を加えて希釈し、1.5のｎ−ヘキサンで２
回抽出後、水性テトラヒドロフラン相から1.5の塩化
メチレンで２回抽出した。この塩化メチレン相を水（30
0ml×２）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（300ml×
２）、水（300ml×２）で順次洗浄後、溶液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣を250mlのジエチルエーテルに溶解し、この溶
液を２のｎ−ヘキサン中に注いで結晶化させた。結晶
を濾取、真空乾燥し、白色結晶を得た。
ン） Rf:0.67（クロロホルム：メタノール＝30:1、v/v） C19H26N4O5（390.44）に対する元素分析 理論値 C:58.45％ H:6.71％ N:14.35％ 実測値 C:58.29％ H:6.88％ N:14.06％ 2. Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール 117.1g（0.30モル）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラ
クタム（１）を1.5の無水テトラヒドロフランに溶解
した。溶液を−30℃に冷却し、次いでこの温度で攪拌し
ながら、11.4gの水素化リチウムアルミニウムを750mlの
無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を−30℃で滴下
し、滴下終了後、−30℃で１時間攪拌を続けた。得られ
た溶液に、冷却下１規定硫酸を加えpH2〜３とし、ここ
へ２の水を加えて希釈し、1.5のｎ−ヘキサンで２
回抽出後、水性テトラヒドロフラン相から1.5の塩化
メチレンで２回抽出した。この塩化メチレン相を水（30
0ml×２）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（300ml×
２）、水（300ml×２）で順次洗浄後、溶液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣を250mlのジエチルエーテルに溶解し、この溶
液を２のｎ−ヘキサン中に注いで結晶化させた。結晶
を濾取、真空乾燥し、白色結晶を得た。
収量:92.1g（78.2％） 3. NG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナー
ルジブチルアセタール Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニナール（２）を用いて
（Ａ）の５と同様にしてNG−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アルギニナールジブチルアセタールを得た。
ルジブチルアセタール Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニナール（２）を用いて
（Ａ）の５と同様にしてNG−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アルギニナールジブチルアセタールを得た。
実施例２ Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール塩酸
塩 1.27gのNG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ナールジブチルアセタール（実施例１の（Ａ）５）を30
mlのｎ−ブタノールに溶解し、1.12mlの2.7規定塩酸ジ
オキサン溶液を加え、0.5gのパラジウム黒を添加し、接
触還元を行なつた。シリカゲルを担体とした薄層クロマ
トグラフイーで原料の消失を確認後、パラジウム黒を濾
去、濾液から溶媒を減圧下に留去して得られた濃縮物
を、塩化メチレン及び酢酸エチルから再結晶した。結晶
を濾取、真空乾燥し、白色結晶を得た。
塩 1.27gのNG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ナールジブチルアセタール（実施例１の（Ａ）５）を30
mlのｎ−ブタノールに溶解し、1.12mlの2.7規定塩酸ジ
オキサン溶液を加え、0.5gのパラジウム黒を添加し、接
触還元を行なつた。シリカゲルを担体とした薄層クロマ
トグラフイーで原料の消失を確認後、パラジウム黒を濾
去、濾液から溶媒を減圧下に留去して得られた濃縮物
を、塩化メチレン及び酢酸エチルから再結晶した。結晶
を濾取、真空乾燥し、白色結晶を得た。
収量:0.87g（89％） 融点:127〜128℃ ▲［α］28 D▼：＋12.5゜（Ｃ＝0.8、酢酸） Rf:0.51（ｎ−ブタノール：酢酸ブチル：酢酸：水＝2:
1:1:1） C14H33N4O2Cl・1/2H2O（333.91）に対する元素分析 理論値 C:50.36％ H:10.26％ N:16.78％ 実測値 C:50.53％ H:10.60％ N:16.70％ MS:m/z 289（MH+） 実施例３ Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール硫酸
塩 0.21gのNG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ナールジブチルアセタール（実施例１の（Ａ）５）を7.
5mlのｎ−ブタノールに溶解し、0.25mlの２規定硫酸を
含むｎ−ブタノール溶液を加え、0.5gのパラジウム黒を
添加して接触還元を行なつた。シリカゲルを担体とした
薄層クロマトグラフイーで原料の消失を確認後、10mlの
メタノールを加えてパラジウム黒を濾去、濾液から溶媒
を減圧下に留去して得られた濃縮物にジエチルエーテル
を加え、結晶を濾取、真空乾燥し白色結晶を得た。
1:1:1） C14H33N4O2Cl・1/2H2O（333.91）に対する元素分析 理論値 C:50.36％ H:10.26％ N:16.78％ 実測値 C:50.53％ H:10.60％ N:16.70％ MS:m/z 289（MH+） 実施例３ Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール硫酸
塩 0.21gのNG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ナールジブチルアセタール（実施例１の（Ａ）５）を7.
5mlのｎ−ブタノールに溶解し、0.25mlの２規定硫酸を
含むｎ−ブタノール溶液を加え、0.5gのパラジウム黒を
添加して接触還元を行なつた。シリカゲルを担体とした
薄層クロマトグラフイーで原料の消失を確認後、10mlの
メタノールを加えてパラジウム黒を濾去、濾液から溶媒
を減圧下に留去して得られた濃縮物にジエチルエーテル
を加え、結晶を濾取、真空乾燥し白色結晶を得た。
収量:0.11g（65％） 融点:193〜196℃（分解） （▲［α］26 D▼：＋7.0゜（Ｃ＝１、酢酸）） Rf:0.51（ｎ−ブタノール：酢酸ブチル：酢酸：水＝2:
1:1:1） MS:m/z 289（MH+） 実施例４ Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール 0.42gのNG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ナールジブチルアセタール（実施例１の（Ａ）５）を15
mlのｎ−ブタノールに溶解し、0.5gのパラジウム黒を添
加して接触還元を行なつた。実施例１の（Ｂ）２と同様
に後処理し、ジクロロメタン、エーテル及びｎ−ヘキサ
ンより再結晶し、白色結晶を得た。
1:1:1） MS:m/z 289（MH+） 実施例４ Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール 0.42gのNG−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ナールジブチルアセタール（実施例１の（Ａ）５）を15
mlのｎ−ブタノールに溶解し、0.5gのパラジウム黒を添
加して接触還元を行なつた。実施例１の（Ｂ）２と同様
に後処理し、ジクロロメタン、エーテル及びｎ−ヘキサ
ンより再結晶し、白色結晶を得た。
収量:0.20g（69％） 融点:80〜82℃ （▲［α］26 D▼：＋7.0゜（Ｃ＝１、酢酸）） Rf:0.51（ｎ−ブタノール：酢酸ブチル：酢酸：水＝2:
1:1:1） MS:m/z 289（MH+） 実施例５ Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール・塩
酸塩の光学純度の測定 石井らの、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ル−D,L−アルギニナールジブチルアセタールの合成の
報文（前出）を参考に、Ｌ−アルギニナールジブチルア
セタール・塩酸塩（実施例２）とＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリル−Ｎ−ヒドロキシサクシミドエ
ステルから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール（以下、
Ｌ体（Ｖ）と略す）を得た（Rf:0.65:n−ブタノール：
酢酸ブチル：酢酸：水＝4:2:1:1）。一方、Ｄ−アルギ
ニン（（株）ペプチド研究所製）を用いて、実施例１の
（Ａ）１〜５及び実施例２と同様にして合成したＤ−ア
ルギニナールジブチルアセタール塩酸塩から、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アルギニナ
ールジブチルアセタール（以下、Ｄ体（VI）と略す）を
得た（Rf:0.56、前記と同条件）。
1:1:1） MS:m/z 289（MH+） 実施例５ Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール・塩
酸塩の光学純度の測定 石井らの、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ル−D,L−アルギニナールジブチルアセタールの合成の
報文（前出）を参考に、Ｌ−アルギニナールジブチルア
セタール・塩酸塩（実施例２）とＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリル−Ｎ−ヒドロキシサクシミドエ
ステルから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アルギニナールジブチルアセタール（以下、
Ｌ体（Ｖ）と略す）を得た（Rf:0.65:n−ブタノール：
酢酸ブチル：酢酸：水＝4:2:1:1）。一方、Ｄ−アルギ
ニン（（株）ペプチド研究所製）を用いて、実施例１の
（Ａ）１〜５及び実施例２と同様にして合成したＤ−ア
ルギニナールジブチルアセタール塩酸塩から、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アルギニナ
ールジブチルアセタール（以下、Ｄ体（VI）と略す）を
得た（Rf:0.56、前記と同条件）。
このようにして合成された化合物は、石井らの方法に準
じ、高速液体クロマトグラフイー（カラム;YMC AM−30
3 ODS（山村化学研究所（株）製）、移動層;0.05M リ
ン酸二水素ナトリウム水溶液：アセトニトリル：メタノ
ール＝60:40:9、流速;1.0ml/分、測定波長;205nm）で分
析した。Ｌ体（Ｖ）、及びＤ体（VI）はそれぞれ28.3
分、33.2分の保持時間を有するピークを示して溶離され
た。カツプリング反応後、未精製のＬ体（Ｖ）について
測定しても、Ｄ体（VI）に相当するピークの面積はＬ体
（Ｖ）に相当する面積の１％以下であつた。したがつ
て、実施例２で合成されたＬ−アルギニナールジブチル
アセタール塩酸塩の99％以上はＬ体である。
じ、高速液体クロマトグラフイー（カラム;YMC AM−30
3 ODS（山村化学研究所（株）製）、移動層;0.05M リ
ン酸二水素ナトリウム水溶液：アセトニトリル：メタノ
ール＝60:40:9、流速;1.0ml/分、測定波長;205nm）で分
析した。Ｌ体（Ｖ）、及びＤ体（VI）はそれぞれ28.3
分、33.2分の保持時間を有するピークを示して溶離され
た。カツプリング反応後、未精製のＬ体（Ｖ）について
測定しても、Ｄ体（VI）に相当するピークの面積はＬ体
（Ｖ）に相当する面積の１％以下であつた。したがつ
て、実施例２で合成されたＬ−アルギニナールジブチル
アセタール塩酸塩の99％以上はＬ体である。
参考例１ D,L−ロイペプチンジブチルアセタール硫酸
塩 0.20g（0.4ミリモル）のロイペプチン硫酸塩（（株）ペ
プチド研究所製）を5mlのブタノール、及び10mlのベン
ゼンを含む混合溶媒に溶解し、次にこの溶液にｐ−トル
エンスルホン酸水和物0.02gを加えて、６時間加熱還流
させた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、この残渣に
酢酸エチル及びエチルエーテルを加えて生成した沈殿を
濾取した後、真空乾燥してD,L−ロイペプチンジブチル
アセタール硫酸塩を含む白色固体0.22gを得た。
塩 0.20g（0.4ミリモル）のロイペプチン硫酸塩（（株）ペ
プチド研究所製）を5mlのブタノール、及び10mlのベン
ゼンを含む混合溶媒に溶解し、次にこの溶液にｐ−トル
エンスルホン酸水和物0.02gを加えて、６時間加熱還流
させた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、この残渣に
酢酸エチル及びエチルエーテルを加えて生成した沈殿を
濾取した後、真空乾燥してD,L−ロイペプチンジブチル
アセタール硫酸塩を含む白色固体0.22gを得た。
このアセタール混合物を、実施例５と同条件下の高速液
体クロマトグラフイーで定量したところ、Ｄ体とＬ体の
示すピークの面積比は約1:2であつた。
体クロマトグラフイーで定量したところ、Ｄ体とＬ体の
示すピークの面積比は約1:2であつた。
参考例２ Ｌ−ロイペプチンの合成 2.65gのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン
を25mlのジメチルホルムアミドに溶解し、−15℃に冷
却、この温度で攪拌している溶液に、1.10mlのＮ−メチ
ルモルホリン、次いで1.37mlのクロルギ酸イソブチルを
加え、−15℃で５分間攪拌した。一方、3.25gのＬ−ア
ルギニナールジブチルアセタール・塩酸塩（実施例２）
を30mlのジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液に０
℃で1.40mlのトリエチルアミンを加えた溶液を別に調製
した。先に調製しておいた混合酸無水物懸濁液に、得ら
れた溶液を−10℃で滴下し、この温度で１時間、次いで
０℃で１時間攪拌を続けた。得られた反応液を減圧下に
濃縮し、この残渣を100mlのクロロホルムに溶解させ
た。この溶液を、10％クエン酸水溶液（30ml×２）、飽
和食塩水（30ml×１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（30ml×２）、飽和食塩水（30ml×２）で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルを担体としたカラムクロ
マトグラフイーに附し、クロロホルム：メタノール＝2
0:1（v/v）で展開した。Rf:0.48（実施例１の（Ａ）４
と同条件）の坂口反応陽性画分を減圧下に濃縮し、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギ
ニナールジブチルアセタール3.73gを得た。
を25mlのジメチルホルムアミドに溶解し、−15℃に冷
却、この温度で攪拌している溶液に、1.10mlのＮ−メチ
ルモルホリン、次いで1.37mlのクロルギ酸イソブチルを
加え、−15℃で５分間攪拌した。一方、3.25gのＬ−ア
ルギニナールジブチルアセタール・塩酸塩（実施例２）
を30mlのジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液に０
℃で1.40mlのトリエチルアミンを加えた溶液を別に調製
した。先に調製しておいた混合酸無水物懸濁液に、得ら
れた溶液を−10℃で滴下し、この温度で１時間、次いで
０℃で１時間攪拌を続けた。得られた反応液を減圧下に
濃縮し、この残渣を100mlのクロロホルムに溶解させ
た。この溶液を、10％クエン酸水溶液（30ml×２）、飽
和食塩水（30ml×１）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（30ml×２）、飽和食塩水（30ml×２）で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルを担体としたカラムクロ
マトグラフイーに附し、クロロホルム：メタノール＝2
0:1（v/v）で展開した。Rf:0.48（実施例１の（Ａ）４
と同条件）の坂口反応陽性画分を減圧下に濃縮し、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギ
ニナールジブチルアセタール3.73gを得た。
得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−アルギニナール3.73gを100mlのメタノールに溶解
し、窒素雰囲気下に1gのパラジウム黒を加え、室温で２
時間接触還元した。パラジウム黒を濾去後、濾液を減圧
下に濃縮し、Ｌ−ロイシン−Ｌ−アルギニナールジブチ
ルアセタール2.75gを得た。
−Ｌ−アルギニナール3.73gを100mlのメタノールに溶解
し、窒素雰囲気下に1gのパラジウム黒を加え、室温で２
時間接触還元した。パラジウム黒を濾去後、濾液を減圧
下に濃縮し、Ｌ−ロイシン−Ｌ−アルギニナールジブチ
ルアセタール2.75gを得た。
得られたＬ−ロイシル−Ｌ−アルギニナールジブチルア
セタール2.75gを、上記と同様に混合酸無水物法により
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンとカツプ
リングさせた後、接触還元して、Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−アルギニナールジブチルアセタールを得
た。
セタール2.75gを、上記と同様に混合酸無水物法により
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンとカツプ
リングさせた後、接触還元して、Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−アルギニナールジブチルアセタールを得
た。
得られたＬ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニナ
ールジブチルアセタール0.32gを10mlのジメチルホルム
アミドに溶解後、10mlの水、及び2.05gの１−アセチル
イミダゾールを加え、さらにトリエチルアミンを加えて
溶液のpHを８〜９とし、３日間攪拌を続けた。反応液か
ら溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルを
担体としたカラムクロマトグラフイーに附し、クロロホ
ルム：メタノール：酢酸：水＝80:10:2.5:5で展開し
た。Rf:0.35（実施例１の（Ａ）４と同条件）の坂口反
応陽性画分を減圧下に濃縮して、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニナールジブチルア
セタール（Ｌ−ロイペプチンジブチルアセタール）0.14
gを得た。
ールジブチルアセタール0.32gを10mlのジメチルホルム
アミドに溶解後、10mlの水、及び2.05gの１−アセチル
イミダゾールを加え、さらにトリエチルアミンを加えて
溶液のpHを８〜９とし、３日間攪拌を続けた。反応液か
ら溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルを
担体としたカラムクロマトグラフイーに附し、クロロホ
ルム：メタノール：酢酸：水＝80:10:2.5:5で展開し
た。Rf:0.35（実施例１の（Ａ）４と同条件）の坂口反
応陽性画分を減圧下に濃縮して、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニナールジブチルア
セタール（Ｌ−ロイペプチンジブチルアセタール）0.14
gを得た。
このアセタールを、実施例５と同条件下の高速液体クロ
マトグラフイーで定量したところ、参考例１とは異な
り、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−
アルギニナールジブチルアセタール（Ｄ−ロイペプチン
ジブチルアセタール）は含まれていなかつた。
マトグラフイーで定量したところ、参考例１とは異な
り、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−
アルギニナールジブチルアセタール（Ｄ−ロイペプチン
ジブチルアセタール）は含まれていなかつた。
得られたＬ−ロイペプチンジブチルアセタール0.12g
を、15mlの１規定塩酸、及び30mlのアセトニトリルを含
む混合溶媒に溶解後、37℃で２時間加温して得られた反
応液に、弱塩基性イオン交換樹脂Dowex WGR（ダウエツ
クス社製）を加え、pH4.8とした。樹脂を濾去後、濾液
からアセトニトリルを減圧下に留去して得られた溶液を
凍結乾燥し、Ｌ−ロイペプチン38mgを得た。
を、15mlの１規定塩酸、及び30mlのアセトニトリルを含
む混合溶媒に溶解後、37℃で２時間加温して得られた反
応液に、弱塩基性イオン交換樹脂Dowex WGR（ダウエツ
クス社製）を加え、pH4.8とした。樹脂を濾去後、濾液
からアセトニトリルを減圧下に留去して得られた溶液を
凍結乾燥し、Ｌ−ロイペプチン38mgを得た。
このようにして合成されたＬ−ロイペプチンは、市販の
ロイペプチン（（株）ペプチド研究所製）とシリカゲル
を担体とした薄層クロマトグラフイーで同一のスポツト
（Rf:0.5〜0.65;n−ブタノール：酢酸：水＝4:1:1）を
示した。また、特願昭62−274896号に記載される方法に
従つて測定した、合成基質を用いたプラスミン活性の50
％阻害濃度（IC50）も一致した。
ロイペプチン（（株）ペプチド研究所製）とシリカゲル
を担体とした薄層クロマトグラフイーで同一のスポツト
（Rf:0.5〜0.65;n−ブタノール：酢酸：水＝4:1:1）を
示した。また、特願昭62−274896号に記載される方法に
従つて測定した、合成基質を用いたプラスミン活性の50
％阻害濃度（IC50）も一致した。
［発明の効果］ 参考例２に示したように、本発明のNG−保護及び無保護
Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセタールを原料と
することにより、通常のペプチド化学の手法を用いてア
ミノ酸やペプチドと直接反応させた後、アセタール部位
を加水分解することにより、所望のアミノ酸配列を有す
るＬ−アルギニナール誘導体を得ることができる。
Ｌ−アルギニナールジ低級アルキルアセタールを原料と
することにより、通常のペプチド化学の手法を用いてア
ミノ酸やペプチドと直接反応させた後、アセタール部位
を加水分解することにより、所望のアミノ酸配列を有す
るＬ−アルギニナール誘導体を得ることができる。
したがつて本発明は、光学分割を要さずに各種プロテア
ーゼ阻害剤として有用なＬ−アルギニナール誘導体を合
成することができる、すぐれた原料及びその製造法を提
示するものである。
ーゼ阻害剤として有用なＬ−アルギニナール誘導体を合
成することができる、すぐれた原料及びその製造法を提
示するものである。
以上に詳述した本発明の内容を要約すると次の通りであ
る。
る。
（１） 一般式（Ｉ）のNG−保護−Ｌ−アルギニナ−ル
ジ低級アルキルアセタール及びその塩。
ジ低級アルキルアセタール及びその塩。
（２） 一般式（II）のＬ−アルギニナールジ低級アル
キルアセタール及びその塩。
キルアセタール及びその塩。
（３） 一般式（III）のＬ−アルギニナール誘導体
を、無機又は有機酸存在下、低級アルコールを含む溶媒
中で反応させる一般式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造
法。
を、無機又は有機酸存在下、低級アルコールを含む溶媒
中で反応させる一般式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造
法。
（４） 一般式（III）のＬ−アルギニナール誘導体。
（５） 一般式（Ｉ）のグアニジノ基の保護基を接触還
元により除去する一般式（II）の化合物及びその塩の製
造法。
元により除去する一般式（II）の化合物及びその塩の製
造法。
（６） Ｌ体を99％以上含む一般式（Ｉ）の化合物及び
その塩。
その塩。
（７） Ｌ体を99％以上含む一般式（II）の化合物及び
その塩。
その塩。
（８） 一般式（II）のＬ−アルギニナールジ低級アル
キルアセタール又はその塩にアミノ酸をカツプリングす
るＮ末端保護及び無保護ペプチジル−Ｌ−アルギニナー
ル類の製造法。
キルアセタール又はその塩にアミノ酸をカツプリングす
るＮ末端保護及び無保護ペプチジル−Ｌ−アルギニナー
ル類の製造法。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘはグアニジノ基の保護基を示し、Guはグアニ
ジン残基を示し、Ｒは低級アルキル基を示す〕 で表されるNG−保護−Ｌ−アルギニナールジ低級アルキ
ルアセタール及びその塩の製造法であって、 一般式（III） 〔式中、Ｘはグアニジノ基の保護基を示し、Guはグアニ
ジン残基を示し、Ｙは酸を含む溶媒で脱保護可能なアミ
ノ保護基を示す〕 で表されるＬ−アルギニナール誘導体を、無機又は有機
酸存在下、低級アルコールを含む溶媒中で反応させるこ
とを特徴とする上記製造法。 - 【請求項２】一般式（III） 〔式中、Ｘはグアニジノ基の保護基を示し、Guはグアニ
ジン残基を示し、Ｙは酸を含む溶媒で脱保護可能なアミ
ノ保護基を示す〕 で表されるＬ−アルギニナール誘導体。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1008963A JPH0778038B2 (ja) | 1989-01-18 | 1989-01-18 | Ｌ―アルギニナールジ低級アルキルアセタールの製造法 |
| US07/755,527 US5416238A (en) | 1989-01-18 | 1991-09-05 | L-argininal acetal derivatives and a process for production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1008963A JPH0778038B2 (ja) | 1989-01-18 | 1989-01-18 | Ｌ―アルギニナールジ低級アルキルアセタールの製造法 |
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|---|---|
| JPH02191246A JPH02191246A (ja) | 1990-07-27 |
| JPH0778038B2 true JPH0778038B2 (ja) | 1995-08-23 |
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ID=11707330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1008963A Expired - Fee Related JPH0778038B2 (ja) | 1989-01-18 | 1989-01-18 | Ｌ―アルギニナールジ低級アルキルアセタールの製造法 |
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| JP (1) | JPH0778038B2 (ja) |
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-
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1991
- 1991-09-05 US US07/755,527 patent/US5416238A/en not_active Expired - Fee Related
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