JPH0778043B2 - ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル複素環カルボニル誘導体類 - Google Patents
４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル複素環カルボニル誘導体類Info
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- JPH0778043B2 JPH0778043B2 JP62048999A JP4899987A JPH0778043B2 JP H0778043 B2 JPH0778043 B2 JP H0778043B2 JP 62048999 A JP62048999 A JP 62048999A JP 4899987 A JP4899987 A JP 4899987A JP H0778043 B2 JPH0778043 B2 JP H0778043B2
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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- C07D239/42—One nitrogen atom
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- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はある種の４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル複素環式カルボニル誘導体及び不安解消剤とし
てのその用途に関する。
ラジニル複素環式カルボニル誘導体及び不安解消剤とし
てのその用途に関する。
［先行技術及び発明が解決しようとする問題点］ 不安とは将来の事項についての心配又は気掛かり（appr
ehension又はconcern）として定義される。全てではな
いにしても多くの人々は時々適当な刺激に対応してある
種の不安の兆候にかかる。ある個人に於いては日常の毎
日のプレッシャー（切迫）に応答するこれらの不安又は
パニック（狼狽）の感情が圧倒し得、その個人を社会の
非生産的な人員としてしまう。個人のグループ相談を受
けることは好ましい主要な療法の方法を表わすものの、
化学療法剤の使用は不安の治療に於ける有用な補助とな
るものであることが分かり、非常に苦しめられている個
人を併用される精神療法を受けながら生産的な状態を取
り戻すことを可能としている。
ehension又はconcern）として定義される。全てではな
いにしても多くの人々は時々適当な刺激に対応してある
種の不安の兆候にかかる。ある個人に於いては日常の毎
日のプレッシャー（切迫）に応答するこれらの不安又は
パニック（狼狽）の感情が圧倒し得、その個人を社会の
非生産的な人員としてしまう。個人のグループ相談を受
けることは好ましい主要な療法の方法を表わすものの、
化学療法剤の使用は不安の治療に於ける有用な補助とな
るものであることが分かり、非常に苦しめられている個
人を併用される精神療法を受けながら生産的な状態を取
り戻すことを可能としている。
ベンゾジアゼピン類化合物は現在不安の治療に於ける治
療剤の選り抜きである。特にクロロジアゼポキシド、ジ
アゼパム、及びオキサゼパムが一般に使用されている。
しかしながらこの類の化合物は、特に療法を受けている
患者の一群に於いて、誤用される可能性が非常に大き
い。更にベンゾジアゼピン類は一般に望まれない鎮静効
果を有し、例えばアルコールを含む他の薬物との減損的
な相互作用を一般に有する。
療剤の選り抜きである。特にクロロジアゼポキシド、ジ
アゼパム、及びオキサゼパムが一般に使用されている。
しかしながらこの類の化合物は、特に療法を受けている
患者の一群に於いて、誤用される可能性が非常に大き
い。更にベンゾジアゼピン類は一般に望まれない鎮静効
果を有し、例えばアルコールを含む他の薬物との減損的
な相互作用を一般に有する。
本発明に於いて出願人は新規な類の４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル複素環式カルボニル誘導体を
発見し、これは抗不安剤として有用であってベンゾジア
ゼピン類の望ましくない影響を一般に有しないものであ
る。本明細書に開示される化合物は本発明の教えに従っ
て実施されるときは、過度の恐れ、心配、不安、緊張、
ストレス、神経の抑欝などの症状を軽減する助けを行
い、幾つかの性格の病気を救済するのに有用である。
ニル）−１−ピペラジニル複素環式カルボニル誘導体を
発見し、これは抗不安剤として有用であってベンゾジア
ゼピン類の望ましくない影響を一般に有しないものであ
る。本明細書に開示される化合物は本発明の教えに従っ
て実施されるときは、過度の恐れ、心配、不安、緊張、
ストレス、神経の抑欝などの症状を軽減する助けを行
い、幾つかの性格の病気を救済するのに有用である。
本発明は式 を有する４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
複素環式カルボニル誘導体及び薬理学的に認容できるそ
の酸付加塩の部類に関する。式中ｎは２から５迄の整
数;Xは 又は であり、R1とR2は各々メチルであるか、又は一緒にテト
ラメチレン又はペンタメチレン環である。
複素環式カルボニル誘導体及び薬理学的に認容できるそ
の酸付加塩の部類に関する。式中ｎは２から５迄の整
数;Xは 又は であり、R1とR2は各々メチルであるか、又は一緒にテト
ラメチレン又はペンタメチレン環である。
本発明ではその化合物の製法、その製剤組成物及び不安
解消剤としてのその用途に関する。
解消剤としてのその用途に関する。
本明細書で製薬上受け入れられる酸付加塩という表現は
式Ｉによって現わされる塩基化合物の任意の非毒性有機
又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当
な塩を形成する無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウ
ム、及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する
有機酸の例はモノ、ジ及びトリカルボン酸を含む。その
ような酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、
２−フェノキシ安息香酸、及びスルホン酸例えばメタン
スルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸であ
る。可能な場合にモノ又はジ酸塩のいずれかを形成で
き、そのような塩は水和された又は実質的に無水形のい
ずれかで存在し得る。一般にこれらの化合物の酸付加塩
は水及び種々の親水性有機溶媒中に可溶である結晶性物
質である。遊離塩基形に比較してそのような塩は一般に
より高い融点および化学安定性を示す。
式Ｉによって現わされる塩基化合物の任意の非毒性有機
又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当
な塩を形成する無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウ
ム、及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する
有機酸の例はモノ、ジ及びトリカルボン酸を含む。その
ような酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、
２−フェノキシ安息香酸、及びスルホン酸例えばメタン
スルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸であ
る。可能な場合にモノ又はジ酸塩のいずれかを形成で
き、そのような塩は水和された又は実質的に無水形のい
ずれかで存在し得る。一般にこれらの化合物の酸付加塩
は水及び種々の親水性有機溶媒中に可溶である結晶性物
質である。遊離塩基形に比較してそのような塩は一般に
より高い融点および化学安定性を示す。
上記の式（１）に於いて見られる様に、この発明の化合
物は２から５迄の炭素原子を有するアルキレン鎖によっ
て分けられている２つの末端複素環式部分から本質的に
成り立っている。もっと詳細に述べると一つのその様な
複素環式部分は４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル基からなり、もう一方の複素環式部分は置換され
たテトラヒドロ−ピリミジン−2,4−ジオンか又はテト
ラヒドロ−6H−1,3−オキサジン−６−オンのいずれか
を表わす。
物は２から５迄の炭素原子を有するアルキレン鎖によっ
て分けられている２つの末端複素環式部分から本質的に
成り立っている。もっと詳細に述べると一つのその様な
複素環式部分は４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル基からなり、もう一方の複素環式部分は置換され
たテトラヒドロ−ピリミジン−2,4−ジオンか又はテト
ラヒドロ−6H−1,3−オキサジン−６−オンのいずれか
を表わす。
更にもっと詳細に述べると本発明の化合物は次に例示さ
れうる２つの特定の且つ別個のサブクラスに入る。即ち １−［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］アルキル］テトラヒドロピリミジン−2,4−ジオ
ン及び ２−［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］アルキルイミノ］テトラヒドロ−6H−1,3−オキ
サジン−６−オン。
れうる２つの特定の且つ別個のサブクラスに入る。即ち １−［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］アルキル］テトラヒドロピリミジン−2,4−ジオ
ン及び ２−［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］アルキルイミノ］テトラヒドロ−6H−1,3−オキ
サジン−６−オン。
記号ｎが２〜４の炭素原子であるこれらのアルキレン基
は好ましいアルキレン鎖長を表わす。記号R1とR2はメチ
ルか又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチレン環を
形成しうるもの、のいずれかである。即ちシクロペンタ
ンかシクロヘキサン環のいずれかである。
は好ましいアルキレン鎖長を表わす。記号R1とR2はメチ
ルか又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチレン環を
形成しうるもの、のいずれかである。即ちシクロペンタ
ンかシクロヘキサン環のいずれかである。
式（1a）と（1b）の化合物は同じ反応手順を経てつくら
れる。即ち式（1a）のテトラヒドロ−ピリミジン−2,4
−ジオン及び式（1b）のテトラヒドロ−6H−1,3−オキ
サジン−６−オンの両方が同じ反応混合物から得られ
る。
れる。即ち式（1a）のテトラヒドロ−ピリミジン−2,4
−ジオン及び式（1b）のテトラヒドロ−6H−1,3−オキ
サジン−６−オンの両方が同じ反応混合物から得られ
る。
かくして３−［（Ｎ−アルキル）ウレイド］プロピオン
酸のアルキルエステル（２）は化合物１−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン（３）と縮合させられて３−［Ｎ−
［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］アルキル］ウレイド］プロピオン酸のアルキルエス
テル（４）を生成する。これらのアルキルエステル
（４）は一般に單離されないが自然的に環化して所望の
１−［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］アルキル］−テトラヒドロ−ピリミジン−2,4−
ジオン（1a）及び２−［ω−［４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］−アルキルイミノ］テトラヒ
ドロ−6H−1,3−オキサジン−６−オン（1b）を生成で
きるようにされる。この反応の経路は次の様に図解でき
る。この場合記号ｎ、R1及びR2は前に記載されたとおり
であり、Ｒは低級アルキル基でＹは適当な脱離基を表わ
す。
酸のアルキルエステル（２）は化合物１−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン（３）と縮合させられて３−［Ｎ−
［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］アルキル］ウレイド］プロピオン酸のアルキルエス
テル（４）を生成する。これらのアルキルエステル
（４）は一般に單離されないが自然的に環化して所望の
１−［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］アルキル］−テトラヒドロ−ピリミジン−2,4−
ジオン（1a）及び２−［ω−［４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］−アルキルイミノ］テトラヒ
ドロ−6H−1,3−オキサジン−６−オン（1b）を生成で
きるようにされる。この反応の経路は次の様に図解でき
る。この場合記号ｎ、R1及びR2は前に記載されたとおり
であり、Ｒは低級アルキル基でＹは適当な脱離基を表わ
す。
記号Ｒで示される低級アルキルという用語は１から４個
の炭素原子をもつアルキル基を表わす。低級アルキル基
の例示的なものにはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル及び第２ブチルが含まれている。記号Ｙ
で示される脱離基という用語は塩素、臭素、沃素又はト
シレート及びメシレート基を示す。
の炭素原子をもつアルキル基を表わす。低級アルキル基
の例示的なものにはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル及び第２ブチルが含まれている。記号Ｙ
で示される脱離基という用語は塩素、臭素、沃素又はト
シレート及びメシレート基を示す。
親核縮合は好ましくは等モル量の１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン（３）と３−［（Ｎ−アルキル）ウレイ
ド］プロピオン酸のアルキルエステル（２）とを用い
て、使用する特定の反応体によるが約１〜24時間実施さ
れる。反応温度は約25℃〜140℃である。好ましくは反
応は60℃〜125℃の範囲の温度で行われる。
ル）ピペラジン（３）と３−［（Ｎ−アルキル）ウレイ
ド］プロピオン酸のアルキルエステル（２）とを用い
て、使用する特定の反応体によるが約１〜24時間実施さ
れる。反応温度は約25℃〜140℃である。好ましくは反
応は60℃〜125℃の範囲の温度で行われる。
溶剤の使用が好ましい。適当な溶剤は任意の非反応性溶
剤、好ましくは60℃から150℃迄の範囲に沸点を有する
極性溶剤が含まれる。適当に使われうる溶剤には塩化エ
チレン、塩化メチレン又はクロロフォルムの様な塩素化
炭化水素、1,2,4−トリクロロベンゼン、又はｏ−ジク
ロロベンゼンの様な塩素化芳香族化合物、テトラヒドロ
フラン又はｐ−ジオキサンの様なエーテル性溶剤、ベン
ゼン、トルエン又はキシレンの様な芳香族溶剤、エタノ
ール又はブタノールなどの様なアルコール性溶媒を含
む。特に好ましい溶剤はジメチルスルフオキシド及びジ
メチルフオルムアミドの様な求核的反応を促進すること
が知られているものである。
剤、好ましくは60℃から150℃迄の範囲に沸点を有する
極性溶剤が含まれる。適当に使われうる溶剤には塩化エ
チレン、塩化メチレン又はクロロフォルムの様な塩素化
炭化水素、1,2,4−トリクロロベンゼン、又はｏ−ジク
ロロベンゼンの様な塩素化芳香族化合物、テトラヒドロ
フラン又はｐ−ジオキサンの様なエーテル性溶剤、ベン
ゼン、トルエン又はキシレンの様な芳香族溶剤、エタノ
ール又はブタノールなどの様なアルコール性溶媒を含
む。特に好ましい溶剤はジメチルスルフオキシド及びジ
メチルフオルムアミドの様な求核的反応を促進すること
が知られているものである。
上に示した様に、アルキルエステル（４）は自発的に環
化して所望の化合物（1a）と（1b）を生成しうる。この
環化はナトリウム又はカリウム第３ブトキシドの様な強
塩基の触媒量の存在によって及びジメチルスルホキシド
又はジメチルホルムアミドの様な極性溶媒の存在で増長
せしめられる。異性体（1a）と（1b）はほぼ等分子の量
で得られる。反応条件の変更はこの比率を１方又は他方
の異性体を助長する様に変えうる。
化して所望の化合物（1a）と（1b）を生成しうる。この
環化はナトリウム又はカリウム第３ブトキシドの様な強
塩基の触媒量の存在によって及びジメチルスルホキシド
又はジメチルホルムアミドの様な極性溶媒の存在で増長
せしめられる。異性体（1a）と（1b）はほぼ等分子の量
で得られる。反応条件の変更はこの比率を１方又は他方
の異性体を助長する様に変えうる。
３−［（Ｎ−アルキル）ウレイド］プロピオン酸のアル
キルエステル（２）は３−アミノプロピオン酸（５）の
アルキルエステルを下記図示の如く適当な脱離基を含ん
でいるアルキルイソシアネート（６）と反応させること
によってつくられる。記号Ｒ、及びR1及びR2及びｎ及び
Ｙは前記した価をもつ。
キルエステル（２）は３−アミノプロピオン酸（５）の
アルキルエステルを下記図示の如く適当な脱離基を含ん
でいるアルキルイソシアネート（６）と反応させること
によってつくられる。記号Ｒ、及びR1及びR2及びｎ及び
Ｙは前記した価をもつ。
約等モル量の反応体（５）と（６）が使用される。両方
の反応体が室温で液体であるから反応は單なる混合によ
って行われる。しかし適当な中性溶剤の使用がなされ
る。適当な中性溶媒には塩化メチレン、塩化エチレン又
は四塩化炭素の様な塩素化炭化水素、ベンゼン又はトル
エンの様な芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン又はｐ−ジオキサンの様なエーテル性溶
剤、酢酸エチルの様な有機酸のエステルが含まれる。
の反応体が室温で液体であるから反応は單なる混合によ
って行われる。しかし適当な中性溶剤の使用がなされ
る。適当な中性溶媒には塩化メチレン、塩化エチレン又
は四塩化炭素の様な塩素化炭化水素、ベンゼン又はトル
エンの様な芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン又はｐ−ジオキサンの様なエーテル性溶
剤、酢酸エチルの様な有機酸のエステルが含まれる。
反応は発熱的で適当な冷却手段を使って室温で行われう
る。利用される反応体によってそれらの濃度と特別な溶
剤が使われ、反応は−30℃から環境温度迄に至る温度で
30分から３時間に亘る機関行われうる。好ましくは反応
時間30分〜１時間で、−20℃から０℃迄の温度が使われ
る。一般には蒸発による反応混合物からの溶剤の除去に
よって所望の３−［（Ｎ−アルキル）ウレイド］プロピ
オン酸のアルキルエステルが残り、これを次に以前に示
したやり方で利用する。
る。利用される反応体によってそれらの濃度と特別な溶
剤が使われ、反応は−30℃から環境温度迄に至る温度で
30分から３時間に亘る機関行われうる。好ましくは反応
時間30分〜１時間で、−20℃から０℃迄の温度が使われ
る。一般には蒸発による反応混合物からの溶剤の除去に
よって所望の３−［（Ｎ−アルキル）ウレイド］プロピ
オン酸のアルキルエステルが残り、これを次に以前に示
したやり方で利用する。
代りの方法として、３−［Ｎ−［ω−［４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル］アルキル］ウレイド］
プロピオン酸のアルキルエステル（４）が以下示される
様にω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］アルキルアミン（８）での式（７）の３−イソシア
ノプロピオン酸のアルキルエステル求核縮合によってつ
くられうる。記号Ｒ、R1及びR2及びｎは以前割り当てら
れたと同じ値を有している。
ミジニル）−１−ピペラジニル］アルキル］ウレイド］
プロピオン酸のアルキルエステル（４）が以下示される
様にω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］アルキルアミン（８）での式（７）の３−イソシア
ノプロピオン酸のアルキルエステル求核縮合によってつ
くられうる。記号Ｒ、R1及びR2及びｎは以前割り当てら
れたと同じ値を有している。
この求核縮合は好ましくは等モル量の３−イソシアノプ
ロピオン酸のアルキルエステル（７）とω−４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル］アルキルアミン
（８）を使って、反対の官能基、即ち３−アミノプロピ
オン酸（５）のアルキルエステルとアルキルイソシアネ
ート（６）の逆の官能基での反応を伴う以前記載された
反応に対するのと本質的に同じ反応条件下で行われる。
ロピオン酸のアルキルエステル（７）とω−４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル］アルキルアミン
（８）を使って、反対の官能基、即ち３−アミノプロピ
オン酸（５）のアルキルエステルとアルキルイソシアネ
ート（６）の逆の官能基での反応を伴う以前記載された
反応に対するのと本質的に同じ反応条件下で行われる。
式（１）の化合物は有用な抗不安性質を有する。不安解
消性は５−HT1Aを用いてインビトロの受容器結合研究を
用いて示される。ミドルミス（Middlemiss）等、Eur.J.
Pharmacol.,90,151−３（1983）及びグレーサー（Glase
r）等、Arch.Pharmacol.329,211−215（1985）を参照。
更に本明細書に記載される化合物の不安解消性はラット
のリッキング（嘗める）試験を用いて生体内で実証出
来、これは当業者によって用いられる不安に対する動物
モデルとして認められている。ボーゲル（Vogel）等、P
sychopharmacologia,21,1−７（1971）参照。
消性は５−HT1Aを用いてインビトロの受容器結合研究を
用いて示される。ミドルミス（Middlemiss）等、Eur.J.
Pharmacol.,90,151−３（1983）及びグレーサー（Glase
r）等、Arch.Pharmacol.329,211−215（1985）を参照。
更に本明細書に記載される化合物の不安解消性はラット
のリッキング（嘗める）試験を用いて生体内で実証出
来、これは当業者によって用いられる不安に対する動物
モデルとして認められている。ボーゲル（Vogel）等、P
sychopharmacologia,21,1−７（1971）参照。
本発明の化合物は径口、皮下、静脈内、筋肉内、又は腹
腔内又はこう門から投与できる。好ましい投与経路は径
口である。投与される新規化合物の量は患者、投与方
法、処置される不安のひどさに依存して変わり任意の有
効量であり得る。化合物の繰り返しの毎日の投与量は望
ましく、患者の症状及び投与方法によって変化する。
腔内又はこう門から投与できる。好ましい投与経路は径
口である。投与される新規化合物の量は患者、投与方
法、処置される不安のひどさに依存して変わり任意の有
効量であり得る。化合物の繰り返しの毎日の投与量は望
ましく、患者の症状及び投与方法によって変化する。
径口投与については化合物の抗不安有効量は１日患者体
重Kg当たり0.005〜10mgであり、好ましくは１日患者体
重Kg当たり0.05〜5mgである。式（1a）の化合物の好ま
しい抗不安投与量は１日患者体重Kg当たり約0.4mgであ
る。単位投与形の製薬組成物は活性成分１〜50mgを含む
ことが出来、１日１又はそれ以上の回数投与され得る。
重Kg当たり0.005〜10mgであり、好ましくは１日患者体
重Kg当たり0.05〜5mgである。式（1a）の化合物の好ま
しい抗不安投与量は１日患者体重Kg当たり約0.4mgであ
る。単位投与形の製薬組成物は活性成分１〜50mgを含む
ことが出来、１日１又はそれ以上の回数投与され得る。
化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸薬、錠
剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、又は乳化
液などの中に処方できる。一般に使用される固体単位投
与形はカプセル又は錠剤を含む。カプセルは表面活性
剤、潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及び
コーンスターチなどの追加的な賦形薬を含む普通のゼラ
チン形のものでありうる。式（１）の化合物を含有する
錠剤は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖及びコーンス
ターチを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスター
チ、又はゼラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アルギ
ン酸、及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン
酸マグネシウムと組み合わせて処方することが出来る。
剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、又は乳化
液などの中に処方できる。一般に使用される固体単位投
与形はカプセル又は錠剤を含む。カプセルは表面活性
剤、潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及び
コーンスターチなどの追加的な賦形薬を含む普通のゼラ
チン形のものでありうる。式（１）の化合物を含有する
錠剤は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖及びコーンス
ターチを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスター
チ、又はゼラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アルギ
ン酸、及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン
酸マグネシウムと組み合わせて処方することが出来る。
非径口投与に対しては、化合物の抗不安有効量は１日患
者体重kg当たり0.005〜10mg、好ましくは１日患者体重k
g当たり0.05〜5mgである。単位投与形の非径口組成物は
活性成分0.1mg〜10mgを含有でき、１日１又はそれ以上
の回数投与され得る。
者体重kg当たり0.005〜10mg、好ましくは１日患者体重k
g当たり0.05〜5mgである。単位投与形の非径口組成物は
活性成分0.1mg〜10mgを含有でき、１日１又はそれ以上
の回数投与され得る。
化合物は製薬担体を有するか又は有しない、生理学的に
受け入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能な投与物として投与できる。適当な希釈剤又は担
体には表面活性剤又は他の製薬上受け入れられる助剤を
加えた、又は加えない水又は油などの無菌液体が含まれ
る。本発明の実施に使用できる種々の油の例は石油、動
物、植物又は合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆
油、鉱油のものであり得る。一般に水、塩水、水性デキ
ストロース及び関連糖溶液、エタノール及びグリコール
類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリ
コールが好ましい液体担体であり、特に注射溶液に好ま
しい。
受け入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能な投与物として投与できる。適当な希釈剤又は担
体には表面活性剤又は他の製薬上受け入れられる助剤を
加えた、又は加えない水又は油などの無菌液体が含まれ
る。本発明の実施に使用できる種々の油の例は石油、動
物、植物又は合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆
油、鉱油のものであり得る。一般に水、塩水、水性デキ
ストロース及び関連糖溶液、エタノール及びグリコール
類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリ
コールが好ましい液体担体であり、特に注射溶液に好ま
しい。
次の特定実施例は更に本発明の実施に使用できる代表的
化合物の調製を説明するものであるが本発明はこれに限
定することを意図しない。
化合物の調製を説明するものであるが本発明はこれに限
定することを意図しない。
実施例Ｉ １−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチル］−テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリミ
ジン−2,4−ジオン 及び ２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ−4,4−ジメチル
−6H−1,3−オキサジン−６−オン ４−ブロモブチルイソシアネート 塩化チオニル（15.7ml）中の５−ブロモペンタン酸（3
6.2g）の溶液を２時間室温でかくはんして過剰の塩化チ
オニルを蒸発によって除く、酸塩化物の残留物をアセト
ン（50ml）に溶かし、溶液を徐々に０℃で水（15ml）中
のナトリウムアジド（13g）のかくはんされている懸濁
液に加える。更に30分間かきまぜた後、反応混合物をエ
ーテルで抽出する。エーテル層を若干回飽和重炭酸ナト
リウムの溶液で洗い、MgSO4上で乾燥し、蒸発させて５
−ブロモペンタノイルアジド（29g）を油として得る。
ベンゼン中の酸アジドの溶液を２時間還流させ、次いで
蒸留して４−ブロモブチルイソシアネートを生ずる。沸
点110℃/15mm（15.1g）。
ニル］ブチル］−テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリミ
ジン−2,4−ジオン 及び ２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ−4,4−ジメチル
−6H−1,3−オキサジン−６−オン ４−ブロモブチルイソシアネート 塩化チオニル（15.7ml）中の５−ブロモペンタン酸（3
6.2g）の溶液を２時間室温でかくはんして過剰の塩化チ
オニルを蒸発によって除く、酸塩化物の残留物をアセト
ン（50ml）に溶かし、溶液を徐々に０℃で水（15ml）中
のナトリウムアジド（13g）のかくはんされている懸濁
液に加える。更に30分間かきまぜた後、反応混合物をエ
ーテルで抽出する。エーテル層を若干回飽和重炭酸ナト
リウムの溶液で洗い、MgSO4上で乾燥し、蒸発させて５
−ブロモペンタノイルアジド（29g）を油として得る。
ベンゼン中の酸アジドの溶液を２時間還流させ、次いで
蒸留して４−ブロモブチルイソシアネートを生ずる。沸
点110℃/15mm（15.1g）。
エチル３−［（４−ブロモブチル）アミノカルボニルア
ミノ］−３−メチルブタノエート 塩化メチレン（50ml）中の４−ブロモブチルイソシアネ
ート（15.1g）の溶液を−20℃で、塩化メチレンに溶か
されたエチル３−アミノ−３−メルブタノエート（12.3
g）のかくはんされている溶液に加える。混合物を−20
℃で30分間かくはんし、次いで室温で更に２時間かくは
んする。溶剤を蒸発させるとエチル３−［（４−ブロモ
ブチル）アミノカルボニルアミノ］−３−メチルブタノ
エート（26g）を生ずる。
ミノ］−３−メチルブタノエート 塩化メチレン（50ml）中の４−ブロモブチルイソシアネ
ート（15.1g）の溶液を−20℃で、塩化メチレンに溶か
されたエチル３−アミノ−３−メルブタノエート（12.3
g）のかくはんされている溶液に加える。混合物を−20
℃で30分間かくはんし、次いで室温で更に２時間かくは
んする。溶剤を蒸発させるとエチル３−［（４−ブロモ
ブチル）アミノカルボニルアミノ］−３−メチルブタノ
エート（26g）を生ずる。
１−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチル］−テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリミ
ジン−2,4−ジオン及び２−［４−［４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル］ブチルイミノ］テトラヒ
ドロ−4,4−ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６−オン エチル３−［（４−ブロモブチル）アミノカルボニルア
ミノ］−３−メチルブタノエート（3.21g）、１−（２
−ピリミジニル）ピペラジン（1.64g）及び炭酸カリウ
ム（1.38g）及びジメチルホルムアミド（50ml）の混合
物を100℃で３時間加熱し、室温で一夜放置し、濾過
し、蒸発乾固させる。残留物を溶離液として酢酸エチル
−エタノール（90:10）の混合物を使い、シリカゲル上
でクロマトグラフイにかけて２−［４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチルイミノ］−テ
トラヒドロ−4,4−ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６
−オン（Rf0.3）、（メタノール水溶液から再結晶させ
られた時融点124〜６℃）及び油としての１−［４−
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル］テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジ
オン（Rf0.2）を生ずる。エーテル中のピリミジン−2,4
−ジオンの溶液をエーテル性蓚酸で処理するとイソプロ
パノールから再結晶する時融点128〜130℃を有する対応
した蓚酸塩を生ずる。
ニル］ブチル］−テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリミ
ジン−2,4−ジオン及び２−［４−［４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル］ブチルイミノ］テトラヒ
ドロ−4,4−ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６−オン エチル３−［（４−ブロモブチル）アミノカルボニルア
ミノ］−３−メチルブタノエート（3.21g）、１−（２
−ピリミジニル）ピペラジン（1.64g）及び炭酸カリウ
ム（1.38g）及びジメチルホルムアミド（50ml）の混合
物を100℃で３時間加熱し、室温で一夜放置し、濾過
し、蒸発乾固させる。残留物を溶離液として酢酸エチル
−エタノール（90:10）の混合物を使い、シリカゲル上
でクロマトグラフイにかけて２−［４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチルイミノ］−テ
トラヒドロ−4,4−ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６
−オン（Rf0.3）、（メタノール水溶液から再結晶させ
られた時融点124〜６℃）及び油としての１−［４−
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル］テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジ
オン（Rf0.2）を生ずる。エーテル中のピリミジン−2,4
−ジオンの溶液をエーテル性蓚酸で処理するとイソプロ
パノールから再結晶する時融点128〜130℃を有する対応
した蓚酸塩を生ずる。
実施例II １−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチル］−テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリミ
ジン−2,4−ジオン ２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ−4,4−ジメチル
−6H−1,3−オキサジン−６−オン ２−エトキシカルボニル−1,1−ジメチルエチルイソシ
アネート 塩化メチレン（15ml）中のトリクロロメチルクロロホル
メート（4.1g）の溶液をエチル−３−アミノ−３−メチ
ルブタノエート（3g）、トリエチルアミン（6.6g）及び
塩化メチレン（30ml）のかくはんされた混合物に５℃で
徐々に加える。混合物を一昼夜室温でかくはんし、３時
間還流させ、冷却させ、無水エーテルをそれに加える。
沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を蒸発
させて油（3.5g）として２−エトキシカルボニル−1,1
−ジメチルエチルイソシアネートを生ずる。
ニル］ブチル］−テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリミ
ジン−2,4−ジオン ２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ−4,4−ジメチル
−6H−1,3−オキサジン−６−オン ２−エトキシカルボニル−1,1−ジメチルエチルイソシ
アネート 塩化メチレン（15ml）中のトリクロロメチルクロロホル
メート（4.1g）の溶液をエチル−３−アミノ−３−メチ
ルブタノエート（3g）、トリエチルアミン（6.6g）及び
塩化メチレン（30ml）のかくはんされた混合物に５℃で
徐々に加える。混合物を一昼夜室温でかくはんし、３時
間還流させ、冷却させ、無水エーテルをそれに加える。
沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を蒸発
させて油（3.5g）として２−エトキシカルボニル−1,1
−ジメチルエチルイソシアネートを生ずる。
エチル３−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル］ブチル］アミノカルボニルアミノ−３−メ
チルブタノエート 塩化メチレン（10ml）中の上記イソシアネート（3.5g）
の溶液を室温で塩化メチレン（10ml）中の４−［４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチルアミ
ン（4.15g）のかくはんされた溶液に加える。わずかに
発熱の反応が観察される。30分間かくはん後、塩化メチ
レンを蒸発し、残留物を1NのHCl溶液（50ml）に溶か
し、溶液を酢酸エチルで抽出する。水層を飽和炭酸カリ
ウムでアルカリ性にし、エーテルで抽出する。乾燥エー
テル抽出液の蒸留はシロップ（5.4g）として３−［４−
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル］アミノカルボニルアミノ−３−メチルブタノエート
を生ずる。
ペラジニル］ブチル］アミノカルボニルアミノ−３−メ
チルブタノエート 塩化メチレン（10ml）中の上記イソシアネート（3.5g）
の溶液を室温で塩化メチレン（10ml）中の４−［４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチルアミ
ン（4.15g）のかくはんされた溶液に加える。わずかに
発熱の反応が観察される。30分間かくはん後、塩化メチ
レンを蒸発し、残留物を1NのHCl溶液（50ml）に溶か
し、溶液を酢酸エチルで抽出する。水層を飽和炭酸カリ
ウムでアルカリ性にし、エーテルで抽出する。乾燥エー
テル抽出液の蒸留はシロップ（5.4g）として３−［４−
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル］アミノカルボニルアミノ−３−メチルブタノエート
を生ずる。
１−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチル−テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリミジ
ン−2,4−ジオン及び２−［４−［４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒ
ドロ−4,4−ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６−オン エタノール（5ml）中のカリウムターシヤリーブトキシ
ド（1g）の溶液をエタノール（10ml）中のエチル３−
［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］ブチル］アミノカルボニルアミノ−３−メチルブタ
ノエート（5.4g）溶液に加え、かくはんした混合物を30
分間還流させる。エタノールを蒸発させ、残留物を水
（50ml）で処理し、生成する油を塩化メチレンで抽出す
る。一緒にし、乾燥した塩化メチレン抽出液を蒸発させ
ると部分的に結晶化するシロップを生ずる。シロップを
エーテルで処理し、結晶を濾別する（2g）。メタノール
水溶液中の結晶の溶液を木炭で処理し、濾過し、再結晶
させると２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトロヒドロ−4,4−
ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６オン、融点124〜６
℃（1g）を生ずる。
ニル］ブチル−テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリミジ
ン−2,4−ジオン及び２−［４−［４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒ
ドロ−4,4−ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６−オン エタノール（5ml）中のカリウムターシヤリーブトキシ
ド（1g）の溶液をエタノール（10ml）中のエチル３−
［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］ブチル］アミノカルボニルアミノ−３−メチルブタ
ノエート（5.4g）溶液に加え、かくはんした混合物を30
分間還流させる。エタノールを蒸発させ、残留物を水
（50ml）で処理し、生成する油を塩化メチレンで抽出す
る。一緒にし、乾燥した塩化メチレン抽出液を蒸発させ
ると部分的に結晶化するシロップを生ずる。シロップを
エーテルで処理し、結晶を濾別する（2g）。メタノール
水溶液中の結晶の溶液を木炭で処理し、濾過し、再結晶
させると２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトロヒドロ−4,4−
ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６オン、融点124〜６
℃（1g）を生ずる。
エーテル溶液を蒸発させるとシロップ（2g）が残り、こ
れをシリカゲル上のクロマトグラフイにかけると油とし
て１−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル］ブチル］−テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリ
ミジン−2,4−ジオンを生ずる。この油をエーテル性蓚
酸で処理すると融点128〜30℃を有するオキザレート塩
が得られる。
れをシリカゲル上のクロマトグラフイにかけると油とし
て１−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル］ブチル］−テトラヒドロ−6,6−ジメチルピリ
ミジン−2,4−ジオンを生ずる。この油をエーテル性蓚
酸で処理すると融点128〜30℃を有するオキザレート塩
が得られる。
実施例III ５−HT1A結合による不安解消性のインビトロ測定 ５−HT1A認識位置のラジオリーガンド（放射性配位体）
結合研究を以下の方法で実施した。雄の正常血圧スプラ
ーグドウレー鼠前部皮質を切取り、液体窒素中で凍ら
せ、−20℃で必要となるまで貯蔵した。４〜８匹のラッ
トからの組織を集め、70容量トリスHCl緩衝液（50mモ
ル、pH7.7）中でキネマチカポリトロン（kinematica Po
lytron）（最大速度2/3にセット、20秒）を用いて均質
化した。均質化物を遠心分離し（36500×ｇ、10分
間）、ペレットを同容量の緩衝液中で再均質化し、この
工程を更に２回繰り返した。第二回と第三回の遠心の間
に、組織均質化物を37℃で10分間培養した。最終ペレッ
トを10モルパルギリン、5.7ミリモルCaCl2及び0.1％ア
スコルビン酸を含有している同じ容量のトリス緩衝液中
に懸濁した。この懸濁液を10分間37℃で培養し、次に氷
上で結合検定で使用するまで保存した。
結合研究を以下の方法で実施した。雄の正常血圧スプラ
ーグドウレー鼠前部皮質を切取り、液体窒素中で凍ら
せ、−20℃で必要となるまで貯蔵した。４〜８匹のラッ
トからの組織を集め、70容量トリスHCl緩衝液（50mモ
ル、pH7.7）中でキネマチカポリトロン（kinematica Po
lytron）（最大速度2/3にセット、20秒）を用いて均質
化した。均質化物を遠心分離し（36500×ｇ、10分
間）、ペレットを同容量の緩衝液中で再均質化し、この
工程を更に２回繰り返した。第二回と第三回の遠心の間
に、組織均質化物を37℃で10分間培養した。最終ペレッ
トを10モルパルギリン、5.7ミリモルCaCl2及び0.1％ア
スコルビン酸を含有している同じ容量のトリス緩衝液中
に懸濁した。この懸濁液を10分間37℃で培養し、次に氷
上で結合検定で使用するまで保存した。
組織均質化物（0.7ml）、放射性リーガンド（0.1ml）及
び適当な濃度の試験化合物（0.1ml）を最終容量1mlにす
る量の緩衝液と共に37℃で15分間培養した。培養をワッ
トマンGF/Bフィルターを通す急速濾過、続いて３回5ml
の氷冷トリス−HCl緩衝液（50mM、pH7.0）で洗浄するこ
とによって停止させた。放射能を45〜50％の効率に於い
てアクアゾル（Aquasol）−Ｚ（NEN）中への抽出に続い
て測定した。５−HT1A認識位置及びその濃度をラベルす
るのに使用した放射性リーガンドは［3H］−８−ヒドロ
キシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン、［
3H］−８−OH−DPAT、1mMである。
び適当な濃度の試験化合物（0.1ml）を最終容量1mlにす
る量の緩衝液と共に37℃で15分間培養した。培養をワッ
トマンGF/Bフィルターを通す急速濾過、続いて３回5ml
の氷冷トリス−HCl緩衝液（50mM、pH7.0）で洗浄するこ
とによって停止させた。放射能を45〜50％の効率に於い
てアクアゾル（Aquasol）−Ｚ（NEN）中への抽出に続い
て測定した。５−HT1A認識位置及びその濃度をラベルす
るのに使用した放射性リーガンドは［3H］−８−ヒドロ
キシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン、［
3H］−８−OH−DPAT、1mMである。
本質的に上の手順に従って１−［４−［４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−テトラヒド
ロ−6,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジオン（化合物
Ａ）及び２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ−4,4−
ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６オン（化合物Ｂ）
を試験した。結果はplC50（特定の結合を50％だけ阻止
する試験化合物の濃度のlog10）として表現される。試験化合物 ラットの脳皮質の５−HT1A結合親和性 化合物Ａ 6.94 化合物Ｂ 6.32 ブスピロン 7.52
ミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−テトラヒド
ロ−6,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジオン（化合物
Ａ）及び２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ−4,4−
ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６オン（化合物Ｂ）
を試験した。結果はplC50（特定の結合を50％だけ阻止
する試験化合物の濃度のlog10）として表現される。試験化合物 ラットの脳皮質の５−HT1A結合親和性 化合物Ａ 6.94 化合物Ｂ 6.32 ブスピロン 7.52
Claims (7)
- 【請求項１】式 を有する４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
複素環式カルボニル誘導体（式中ｎは２から５迄の整
数;Xは の基であり、R1及びR2は各々メチルであるか、又は一緒
にテトラメチレン又はペンタメチル環を形成する）及び
上記誘導体の製薬上認容できる酸付加塩。 - 【請求項２】Ｘが 基である特許請求の範囲１に記載の化合物。
- 【請求項３】１−［４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］ブチル］−テトラヒドロ−6,6−ジ
メチルピリミジン−2,4−ジオン及びその製薬上認容さ
れる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｘが 基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
- 【請求項５】２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ−4,
4−ジメチル−6H−1,3−オキサジン−６−オン及び製薬
上認容される塩である特許請求の範囲１に記載の化合
物。 - 【請求項６】式 （式中ｎは２から５迄の整数;R1及びR2は各々メチルで
あるか、又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチレン
環を形成し;Rは低級アルキル基、Ｙは適当な脱離基であ
る）を有する３−［（Ｎ−アルキル）ウレイド］プロピ
オン酸を１−（２−ピリミジニル）−ピペラジンと反応
させ、３−［Ｎ−［ω−［４−（２−ピリミジニル）］
−１−ピペラジニル］アルキル］ウレイド］プロピオン
酸のアルキルエステルを生成させ、該（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］アルキル］ウレイド］プロピ
オン酸のアルキルエステルを環化させ、それから所望の
４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル複素環式
カルボニル誘導体を単離することからなる、 式 を有する４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
複素環式カルボニル誘導体（式中ｎ上に定義の通りであ
り、Ｘは の基であり、R1及びR2は各々メチルであるか、又は一緒
にテトラメチレン又はペンタメチル環を形成する）又は
上記誘導体の製薬上認容できる酸付加塩の製法。 - 【請求項７】式 を有する４−（２−ピリミジニル）−１−ピラジニル複
素環式カルボニル誘導体（式中ｎは２から５迄の整数;X
は の基であり、R1及びR2は各々メチルであるか、又は一緒
にテトラメチレン又はペンタメチレン環を形成する）又
は上記誘導体の製薬上認容できる酸付加塩の不安解消有
効量を含む不安解消剤。
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