JPH0780754B2 - 多顆粒型持続性錠剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医療の分野において利用される多顆粒型持続性
錠剤に関する。さらに詳しくは徐放性顆粒をユニツトに
したマルチプルユニツト型の錠剤に関する。

従来の技術 一般に持続性錠剤は、投与回数を減らすことにより患者
の負担を軽減し、同時に薬物の持つ効果と副作用の関連
において最大限に薬物の有用性を高めることを目的とし
た剤型である。

ところで、ある種の持続性錠剤では、まず薬物を適当な
方法で徐放性の粒状あるいは顆粒状になし、これに１種
以上の製剤助剤からなる粉状あるいは粒状の物質を混合
したものを、目的とする重量、形状、および大きさに圧
縮成型して製造したいわゆるマルチプルユニツト型の錠
剤としたものがある。

本発明の解決しようとする問題点 マルチプルユニツト型製剤は、薬物の吸収に関する患者
個体内および個体間におけるバラツキを最少限に止めて
bio−availability（生体利用率）を最大化するため
に、薬物を多数の粒子に分散し、作用物質を消化器管内
に適当な速度で放出させる製剤である。例えば、典型的
な剤型としては、マイクロピルをカプセルに充填したス
パンスル型のカプセルがあり、また本発明に係るマルチ
プルユニツト型錠剤が知られている。

マルチプルユニツト型錠剤における欠点として従来から
次の２点が指摘されている。第１はバラツキの問題であ
る。即ち一般に圧縮成型の場合、まず混合操作において
混合比率、インクルメント中の粒子数、あるいは形状の
違いによる偏析現象等による混合バラツキの生じること
が一般に知られている。また、徐放化した顆粒物を用い
てマルチプルユニツト系錠剤を製造する場合には混合工
程において徐放顆粒と成型補助用顆粒の粒子数および混
合比率にもとずく含量のバラツキが生じる。

これに関しては三輪茂夫氏の研究〔「化学工学通論II
（朝倉書店）の「混合」の章〕があり、活性成分含有粒
子の混合比率を種々変化させた場合における投薬粒子数
とバラツキ係数の理論曲線から、活性成分含有粒子の比
率を増すほど、また投薬粒子数を増すほどバラツキが小
さくなることが示されている。

いま、マルチプルユニツト型製剤に、この理論を応用し
てバラツキを減らすことを考えた場合、活性成分含有粒
子の比率を増すと圧縮成型時に粒子相互間で合体が生
じ、崩壊時に顆粒が分散し難くなつてマルチプルユニツ
ト本来の機能の喪失につながり、また粒子数を増した場
合は剤形が大きくなる欠点を有している。

第２は、圧縮成型時において高圧打錠による粒子の変形
乃至破壊が生じ、ひいては各ユニツト顆粒の徐放機能が
失われる。このことはある意味でマルチプルユニツト錠
剤の最大の欠点であるとも言える。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、圧縮成型時に合体が起らず、且つ小型
で、しかも含量バラツキの少いマルチプルユニツト錠剤
の製法に関して鋭意研究の結果、徐放粒子を核としてそ
の表面に２種以上の製剤助剤および／又は製剤助剤と主
薬との混合物を層積し、これを圧縮成型することによ
り、小型で且つ含量バラツキが著しく少いマルチプルユ
ニツト型錠剤が得られることを見出した。

即ち、徐放粒子の外周部に製剤助剤等を層積して保護被
膜を形成させることにより各粒子の単一性が顕著とな
り、圧縮成型時の合体や、粒子の変形あるいは破壊を免
れることができる。

本発明における製剤助剤には賦形剤、結合剤、崩壊剤等
がある。賦形剤としては、乳糖、マンニット、白糖、デ
キストリン等の水溶解性物質、及びアビセル101、アビ
セル301、アビセル102（以上結晶セルロース）、コーン
スターチ、ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミ
ニウム等の水分散性物質を使用することができる。

結合剤としてはHPC−Ｌ（ヒドロキシプロピルセルロー
ス）、PVPK30、PVK90（以上ポリビニルピロリドン）、P
EG6000（ポリエチレングリコール）、メチルセルロース
等の水溶性高分子物質を使用することができる。

崩壊剤としてはCMC、CMC−Ca、クロスカルメローズ・ナ
トリウム等の水分散性物質を使用することができる。

本発明における徐放性顆粒の調製、層積、および打錠の
方法は、下記のような従来一般に行われている工程によ
ることができた。

核となる主薬の顆粒（核顆粒）の調製 ふつう円筒造粒機を使用して円筒造粒法で行われる。

層積 スーパーミキサー、ヘンシエルミキサー等通常のミキサ
ー中で核顆粒と２種以上の製剤助剤を混合する転動造粒
法で行われる。

この場合必要に応じて、滑沢剤などを加えてもよい。

打錠 通常の打錠機を用いて行う。湿式打錠法と乾式打錠法が
あり、この何れによつてもよい。

実施例 以下実施例をもつて本発明の構成と効果を具体的に説明
する。尚本発明はこの実施例によつて何ら限定されるも
のではない。

実施例１ 孔径0.5mmスクリーンの円筒造粒機（畑鉄工所製HV−Ｇ
型）で造粒し、16mesh/60meshで篩別して得た徐放性顆
粒を、１容ヘンシエルミキサーに入れ、コーンスター
チおよびPVP K30エタノール溶液を少量宛添加して混合
しながら徐放性顆粒上に表１の配合比となる如く層積せ
しめた。

このようにして得た試料を200mg精秤し、材料試験機
（島津製作所製）を用いて400kg/φ＝8mmの圧力で圧縮
打錠して錠剤を得た。

また、結合剤であるPVP K30のエタノール溶液を加えな
いこと以外は上記と同じ方法で、同じコーンスターチ／
徐放性顆粒比でコーンスターチを粉末のまま、および顆
粒の形で添加して、それぞれの錠剤を得た。

以上の如くして得た層積（本発明による）、粉末添加、
および顆粒添加による錠剤につき崩壊試験を実施した結
果を図１および図２に示す。

図においてヨコ軸にはコーンスターチ／放放性顆粒比
を、またタテ軸には崩壊時間（分）を示す。またプロツ
ト点については下記の如くである。

○………層積法（本願発明の方法）による。

□………粉末添加による。

△………顆粒添加による。

同じく、これら錠剤につき凝集試験を実施した。即ち、
秤量瓶中で各錠剤に水10mlを添加し、24時間後に別し
て得た崩壊残留物中の凝集物（２顆粒以上の凝集による
もの）の量を測定した。結果を表２に示す。

これらの結果から、粉末添加や顆粒添加の方法による錠
剤は、コーンスターチ／徐放性顆粒比が少なくとも50/1
00以下では徐放性顆粒のみの場合と較べて崩壊時間は変
らないが、本願発明の層積法による場合は20/100におい
て既に著しい崩壊時間の短縮がみられること、並びに層
積法によれば徐放性顆粒を凝集させることなく錠剤の調
製が可能であることがわかる。

実施例２ 表３に示す如く、実施例１の配合においてコーンスター
チの１部を崩壊剤CMC−Caで置き換えた以外は実施例１
と同様に錠剤を調製して錠剤D,E,Fを得た。これらにつ
いて崩壊試験および凝集試験を実施した。崩壊試験では
実施例１における錠剤A,B,Cとの比較を試みた。

崩壊試験および凝集試験の結果をそれぞれ図３および表
４に示した。

図におけるプロツト点○はそれぞれ錠剤D,E,Fを示し、
●は実施例１における、CMC−Caが添加されていない錠
剤A,B,Cを示す。即ち層積粒体にCMC−Caのような崩壊剤
を添加することにより徐放性顆粒の崩壊時間が一層短縮
され、且つ崩壊後、徐放性顆粒の凝集は観察されなかつ
た。

実施例３ 実施例２の配合でコーンスターチを乳糖に、CMC−Caを
クロスカルメローズ・ナトリウムに変えて同様の実験を
行い錠剤G,H,Iを得た。これらについての崩壊試験およ
び凝集試験の結果をそれぞれ図４および表５に示す。

実施例４ 徐放性顆粒の表面に、崩壊剤であるクロスカルメローズ
・ナトリウムの各種量を層積し、圧縮後における顆粒の
凝集状態を観察した。

即ち、実施例１〜３におけると同じ方法で徐放性顆粒表
面にクロスカルメローズ・ナトリウムを層積し、得られ
た試料200mg宛精秤したものを材料試験機（島津製作所
製）を用いて200kgおよび400kg/φ＝8.0mmのパンチ圧で
圧縮成型した。

このようにして得られた錠剤につき凝集試験および崩壊
試験を実施した。表６に配合比および試験結果を示す。

表６において、徐放性顆粒のみを圧縮成型した試料（錠
剤Ｊ）は24時間後も崩壊しなかつた。一方クロスカルメ
ローズ・ナトリウムを層積した試料は圧縮圧200kg/φ＝
8.0mmの場合、積層部が1.0重量％以上で徐放性顆粒の凝
集は観察されなかつた。

徐放性顆粒に対して乳糖を約20％添加した錠剤Ｇは崩壊
試験60分後でも完全に崩壊せず、約2/3量が残留した。
しかしながら凝集試験では徐放性顆粒間の凝集は観察さ
れなかつた。即ち、乳糖の添加量が少い場合崩壊時間は
長くなるが、徐放性顆粒間の凝集はなく、錠剤はマルチ
プルユニツト系の崩壊を示すことがわかる。

実施例５ 20容ヘンシエルミキサーを用いて表６に示した配合比
（重量比）になる如く除放性顆粒上に層積した。調製方
法は実施例１〜３と同様に、徐放性顆粒をミキサーに添
加後賦型剤、崩壊剤および結合剤のエタノール溶液を少
量宛添加しながら徐放性顆粒上に層積させた。崩壊試験
および凝集試験の結果も表７に示した。

実施例６ 主薬が塩酸ブナゾシンを含有している徐放性顆粒を用い
てマルチプルユニツト系分散を示す錠剤を調製した。該
徐放性顆粒は孔径0.5mmスクリーンを用いて調製した円
筒顆粒であるが、これをそのまゝ圧縮成型した場合は崩
壊せず、またマルチプルユニツト系の分散を示さないも
のである。

遠心流動造粒機CF360（フロイント産業製）を用い、製
剤助剤をエタノール2400mlに懸濁させて小量宛添加し、
下記の配合となる如く塩酸ブナゾシンを含有する徐放性
顆粒上に層積せしめた。配合 （重量部） 徐放性顆粒（塩酸ブナゾシン10％含有） 750 乳 糖 705 CMC−Ca 30 HPC−Ｌ 15 得られた層積顆粒にステアリン酸カルシウムを0.2重量
％添加し、回転数30rpm、圧縮圧0.6〜0.7ton/パンチの
条件で１錠当り重量75mgでφ＝5.5mmのパンチを用いて
打錠した。

崩壊試験および凝集試験の結果は下記の如くであつた。

試験結果 崩壊時間（６錠） 2.6〜9.3分 凝集物の割合 ０重量％ また、パドル法による溶出試験の結果を下記に示す。試
験条件はJP I液で２時間溶出し、pH調整の後JP II液と
して溶出を継続した。

溶出試験結果 実施例７ 層積部を主薬の速効部とするため、主薬塩酸ブナゾシン
を層積部中に添加する方法を実施した。錠剤の製造方法
および製造条件は実施例５と同様とした。以下の配合比
および各試験結果を示す。

配合比 徐放性顆粒（塩酸ブナゾシン８％含有） 750 塩酸ブナゾシン 15 乳 糖 690 CMC−Ca 30 HPC−Ｌ 15 崩壊試験および凝集試験結果 崩壊時間 9.4〜11.8分 凝集物の割合 ０重量％ 溶出試験結果

【図面の簡単な説明】

図１は層積法による錠剤A,B,Cと、粉末添加による錠剤
との崩壊試験結果比較を示す。 図２は同じく顆粒添加による錠剤との比較を示す。 図３は錠剤D,E,Fと、錠剤A,B,Cの崩壊試験結果比較を示
す。 図４は錠剤G,H,Iについての崩壊試験結果を示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】主薬を含有する徐放性顆粒を、水溶解性物
   質及び／又は水分散性物質と、水溶性高分子物質とによ
   り層積し、打錠して成ることを特徴とする徐放性顆粒含
   有錠剤。
2. 【請求項２】主薬を含有する徐放性顆粒を、水溶解性物
   質及び／又は水分散性物質と、主薬と、水溶性高分子物
   質とにより層積し、打錠して成ることを特徴とする徐放
   性顆粒含有錠剤。
3. 【請求項３】水溶解物質が乳糖、マンニット、白糖及び
   デキストリンより成る群から選択され、水分散性物質が
   結晶セルロース、コーンスターチ、ケイ酸、ケイ酸マグ
   ネシウム、ケイ酸アルミニウム、CMC、CMC−Ca及びクロ
   スカルメロース・ナトリウムより成る群から選択され、
   水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロース、ポ
   リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及びメチ
   ルセルロースより成る群から選択される特許請求の範囲
   第１項又は第２項記載の徐放性顆粒含有錠剤。