JPH0780762B2 - 肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療用医薬組成物 - Google Patents
肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療用医薬組成物Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、肥満症、高脂質血症お
よび成人期発症糖尿病（インスリンに無関係な糖尿病）
の治療において有意な薬学活性を有する新規な長鎖α，
ω−ジカルボン酸誘導体を有効成分とする医薬組成物に
関するものである。
よび成人期発症糖尿病（インスリンに無関係な糖尿病）
の治療において有意な薬学活性を有する新規な長鎖α，
ω−ジカルボン酸誘導体を有効成分とする医薬組成物に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】肥満症、高脂質血症および糖尿病は、疫
学上のおよび他の研究により、現在欧米社会の全死亡率
の半分以上の割合を占める心臓血管のアテローム性動脈
硬化症において原因となる役割を演ずることが示され
た。従ってこれら病理学上の状態は、社会の死亡率およ
び罹病率に影響を及ぼす主要因とみなすことができる。
学上のおよび他の研究により、現在欧米社会の全死亡率
の半分以上の割合を占める心臓血管のアテローム性動脈
硬化症において原因となる役割を演ずることが示され
た。従ってこれら病理学上の状態は、社会の死亡率およ
び罹病率に影響を及ぼす主要因とみなすことができる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】肥満症は、減量の予防
価値が認識されているにもかかわらず尚「不治の病」と
考えられている。食事制限は殆どの研究において長期間
の減量に対し有効でないことが分かっており、肥満症の
治療における行動修正の効果はいまだはっきりしない。
峻下剤溶液、あるいは外科的に小腸の吸収床にバイパス
を設け空腸を回避することは、肥満症に対する治療とし
ては危険が大きすぎると考えられる。食欲抑制薬(anore
xic drugs)はこの問題に対し適切なる解明を示さなかっ
た。この理由は、かかる薬品が何らかの形で中枢神経系
に影響を及ぼすことが知られており、これらの使用がフ
ェデラル ドラッグ アソシエイション(Federal Drug
Association)により徹底的に抑制されていたからであ
る。
価値が認識されているにもかかわらず尚「不治の病」と
考えられている。食事制限は殆どの研究において長期間
の減量に対し有効でないことが分かっており、肥満症の
治療における行動修正の効果はいまだはっきりしない。
峻下剤溶液、あるいは外科的に小腸の吸収床にバイパス
を設け空腸を回避することは、肥満症に対する治療とし
ては危険が大きすぎると考えられる。食欲抑制薬(anore
xic drugs)はこの問題に対し適切なる解明を示さなかっ
た。この理由は、かかる薬品が何らかの形で中枢神経系
に影響を及ぼすことが知られており、これらの使用がフ
ェデラル ドラッグ アソシエイション(Federal Drug
Association)により徹底的に抑制されていたからであ
る。
【０００４】高コレステロール血症、高トリグリセリド
血症状態の治療は、現在主に低コレステロールの食事と
薬治療（主としてクロフィブレートおよびその誘導体）
との組合せに基づくものである。然し最近、クロフィブ
レートの重大な、時には死に到る副作用の表われがある
国においてこの薬の不承認を招き、治療上の他の方法と
して効果の劣る薬を残した。
血症状態の治療は、現在主に低コレステロールの食事と
薬治療（主としてクロフィブレートおよびその誘導体）
との組合せに基づくものである。然し最近、クロフィブ
レートの重大な、時には死に到る副作用の表われがある
国においてこの薬の不承認を招き、治療上の他の方法と
して効果の劣る薬を残した。
【０００５】インスリンに無関係な糖尿病は肥満症と密
接な関係があり、肥満は末梢インスリン抵抗の多遺伝子
性の病因において重大な役割を演ずると考えられる。こ
の糖尿病状態の代表的な薬学上の治療は、インスリン導
出によるかあるいはインスリン分泌に刺激を与えること
により血清インスリン含量を増大することから成る。高
インスリンを確実にすることはインスリン抵抗状態を低
く調整することに帰着する。従って、インスリンに無関
係な糖尿病の治療は、正常インスリン値(normoinslinem
ia) および末梢インスリン受体を高く調整することに付
随してインスリン抵抗を緩和する方向にし向けるべきで
ある。
接な関係があり、肥満は末梢インスリン抵抗の多遺伝子
性の病因において重大な役割を演ずると考えられる。こ
の糖尿病状態の代表的な薬学上の治療は、インスリン導
出によるかあるいはインスリン分泌に刺激を与えること
により血清インスリン含量を増大することから成る。高
インスリンを確実にすることはインスリン抵抗状態を低
く調整することに帰着する。従って、インスリンに無関
係な糖尿病の治療は、正常インスリン値(normoinslinem
ia) および末梢インスリン受体を高く調整することに付
随してインスリン抵抗を緩和する方向にし向けるべきで
ある。
【０００６】血清トリグリセリド降下活性および血清コ
レステロール降下不活性を有するものとして、α，α′
−炭素原子において４個のメチル基で置換され10〜14個
の炭素原子鎖長を有するα，ω−ジアルカン酸、並びに
これらの塩およびエステル誘導体がフランス国公告特許
第2068535 号明細書に披瀝されている。然し、これら既
知化合物では肥満症および高コレステロール血症の治療
に対する薬剤価値が実証されなかった。この二酸を還元
することにより誘導される対応するβ，β，β′，β′
−テトラメチルアルカンジオールおよびこれらのエステ
ルは米国特許第3930024 号明細書並びにフランス国特許
第2068534 号明細書に披瀝されており、これら化合物も
同程度の活性を有すると言われている。
レステロール降下不活性を有するものとして、α，α′
−炭素原子において４個のメチル基で置換され10〜14個
の炭素原子鎖長を有するα，ω−ジアルカン酸、並びに
これらの塩およびエステル誘導体がフランス国公告特許
第2068535 号明細書に披瀝されている。然し、これら既
知化合物では肥満症および高コレステロール血症の治療
に対する薬剤価値が実証されなかった。この二酸を還元
することにより誘導される対応するβ，β，β′，β′
−テトラメチルアルカンジオールおよびこれらのエステ
ルは米国特許第3930024 号明細書並びにフランス国特許
第2068534 号明細書に披瀝されており、これら化合物も
同程度の活性を有すると言われている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明で用いる化合物群
は、エネルギー代謝に悪影響を及ぼすことなく生体内で
コレステロールおよび中性脂質合成の阻止に著しく有効
であることが分かった。生体内でのこれら化合物の総合
的効果は、血液中の血清コレステロールおよびトリグリ
セリドレベルの著しい低下、並びに主に中性脂質合成の
減縮による著しい体重減少をもたらす。また、本発明で
用いる化合物はインスリンに無関係な糖尿病における糖
尿病体質を緩和する有益性があることが分かった。
は、エネルギー代謝に悪影響を及ぼすことなく生体内で
コレステロールおよび中性脂質合成の阻止に著しく有効
であることが分かった。生体内でのこれら化合物の総合
的効果は、血液中の血清コレステロールおよびトリグリ
セリドレベルの著しい低下、並びに主に中性脂質合成の
減縮による著しい体重減少をもたらす。また、本発明で
用いる化合物はインスリンに無関係な糖尿病における糖
尿病体質を緩和する有益性があることが分かった。
【０００８】本発明に係る化合物は次式
【化３】 （式中のR1およびR2は低級アルキル基；ＸおよびＹは各
々個々に水素原子、随意に置換される低級アルキル基ま
たはハロゲン原子、Ｑは８〜14個の炭素原子を有する直
鎖から成るポリメチレン基を示す）で表わされる化合
物、およびその生体内において加水分解し得るこれらカ
ルボキシル基の官能(functional)誘導体である医学上容
認できる塩、低級アルキルエステルおよびアミドであ
る。
々個々に水素原子、随意に置換される低級アルキル基ま
たはハロゲン原子、Ｑは８〜14個の炭素原子を有する直
鎖から成るポリメチレン基を示す）で表わされる化合
物、およびその生体内において加水分解し得るこれらカ
ルボキシル基の官能(functional)誘導体である医学上容
認できる塩、低級アルキルエステルおよびアミドであ
る。
【０００９】上記化３の化合物のαおよび／またはωカ
ルボキシル基のこれら誘導体は本発明の範囲に含まれ、
これら誘導体は生体内で加水分解して化３の遊離二酸を
生ずる。かかる適当な誘導体としては、先ず第一に薬学
的に受け入れることのできる無機または有機陽イオンと
の塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩および置換アンモニウム塩；エステル、特に
低級アルキルエステル；アミド、モノ−およびジ−置換
アミドが挙げられる。
ルボキシル基のこれら誘導体は本発明の範囲に含まれ、
これら誘導体は生体内で加水分解して化３の遊離二酸を
生ずる。かかる適当な誘導体としては、先ず第一に薬学
的に受け入れることのできる無機または有機陽イオンと
の塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩および置換アンモニウム塩；エステル、特に
低級アルキルエステル；アミド、モノ−およびジ−置換
アミドが挙げられる。
【００１０】本発明の化合物の好ましい群は、上記化３
の化合物においてR1およびR2が各々低級アルキル基、Ｙ
が水素原子、Ｑが炭素原子８〜14個の直鎖ポリメチレ
ン；および生体内で加水分解し得るこれらの官能誘導体
である。
の化合物においてR1およびR2が各々低級アルキル基、Ｙ
が水素原子、Ｑが炭素原子８〜14個の直鎖ポリメチレ
ン；および生体内で加水分解し得るこれらの官能誘導体
である。
【００１１】本発明の特に好ましい化合物は次式
【化４】 （式中のＸは水素原子、低級アルキル基、フッ素原子、
塩素原子、または臭素原子、ｎは８から14までの整数を
示す）で表わされる化合物および生体内で加水分解し得
るこれらの官能誘導体である。
塩素原子、または臭素原子、ｎは８から14までの整数を
示す）で表わされる化合物および生体内で加水分解し得
るこれらの官能誘導体である。
【００１２】本発明に係る化３の新規な化合物はそれ自
体知られた方法で製造することができ、これら若干の化
合物を本実施例に示す。本発明は、薬剤担体または希釈
剤と一緒に活性成分として上記化３の新規な化合物を有
効量含有する、肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療
用医薬組成物を提供する。医薬組成物は主として経口投
与用であるが、非経口投与用とすることもできる。これ
ら医薬組成物は、好ましくは投与量単位形態で、例えば
タブレット、カプセル、ロゼンジ丸剤、散剤、水性およ
び非水性溶液あるいは懸濁液形態とすることができる。
また、本発明の医薬組成物は好ましくは従来の薬剤固体
または液体担体あるいは希釈剤、例えばゼラチン、糖、
澱粉、セルロース誘導体、脂肪酸およびこれらの塩、植
物油、グリセリン、グリコール、水、食塩水(aqueous s
aline)またはリン酸塩緩衝溶液等を含有する。更にま
た、この医薬組成物は薬剤配合に一般に使用される他の
適用し得る物質、更に着色剤、味付け剤および防腐剤の
如き他の添加剤を含有することができる。
体知られた方法で製造することができ、これら若干の化
合物を本実施例に示す。本発明は、薬剤担体または希釈
剤と一緒に活性成分として上記化３の新規な化合物を有
効量含有する、肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療
用医薬組成物を提供する。医薬組成物は主として経口投
与用であるが、非経口投与用とすることもできる。これ
ら医薬組成物は、好ましくは投与量単位形態で、例えば
タブレット、カプセル、ロゼンジ丸剤、散剤、水性およ
び非水性溶液あるいは懸濁液形態とすることができる。
また、本発明の医薬組成物は好ましくは従来の薬剤固体
または液体担体あるいは希釈剤、例えばゼラチン、糖、
澱粉、セルロース誘導体、脂肪酸およびこれらの塩、植
物油、グリセリン、グリコール、水、食塩水(aqueous s
aline)またはリン酸塩緩衝溶液等を含有する。更にま
た、この医薬組成物は薬剤配合に一般に使用される他の
適用し得る物質、更に着色剤、味付け剤および防腐剤の
如き他の添加剤を含有することができる。
【００１３】本発明の医薬組成物は投与量単位形態で、
各単位が上記化３の活性成分を50〜500mg 含有するのが
好ましい。本発明に係る上記化３の化合物の毎日の投与
量は個々の患者の年齢、必要性および耐容性に左右され
るが、一般に一日当り50mg〜5000mgの範囲である。
各単位が上記化３の活性成分を50〜500mg 含有するのが
好ましい。本発明に係る上記化３の化合物の毎日の投与
量は個々の患者の年齢、必要性および耐容性に左右され
るが、一般に一日当り50mg〜5000mgの範囲である。
【００１４】
【実験例】本発明に係る化３の化合物の薬剤活性は標準
法に従いラットおよびプサモミイズオベスス(Psamomys
Obesus) における生体内実験により実証することができ
た。これら実験の若干を以下詳細に記述し、添付した図
表により説明する。
法に従いラットおよびプサモミイズオベスス(Psamomys
Obesus) における生体内実験により実証することができ
た。これら実験の若干を以下詳細に記述し、添付した図
表により説明する。
【００１５】Ｉ ラットの生体内実験 予め48時間絶食させたラットに、穀粉または任意量の高
炭水化物で脂肪分を含まない餌を３〜５日間与え、この
餌に１日当り25〜250 mg／kg体重の投与量で化３の活性
化合物を加えた。生体内の生物学上の効果は、肝臓と脂
肪組織の脂質に注射した放射性前駆物質（即ち 3H2O ）
の合体(incorporation) 比を追い、かつ未処置ラットの
群（「対称群」）から得た上記放射性前駆物質で観察さ
れた結果を比較することにより評価した。投与量−応答
曲線をプロットした。血液脂質減少(hypolipidemic) 効
果は、血清中のトリグリセリドおよびコレステロール含
量を測定して未処置ラットと比較することにより評価し
た。
炭水化物で脂肪分を含まない餌を３〜５日間与え、この
餌に１日当り25〜250 mg／kg体重の投与量で化３の活性
化合物を加えた。生体内の生物学上の効果は、肝臓と脂
肪組織の脂質に注射した放射性前駆物質（即ち 3H2O ）
の合体(incorporation) 比を追い、かつ未処置ラットの
群（「対称群」）から得た上記放射性前駆物質で観察さ
れた結果を比較することにより評価した。投与量−応答
曲線をプロットした。血液脂質減少(hypolipidemic) 効
果は、血清中のトリグリセリドおよびコレステロール含
量を測定して未処置ラットと比較することにより評価し
た。
【００１６】実験 I(a) 生体内の肝臓および脂肪組織の中性脂肪、並びに肝臓コ
レステロールへの3H2Oの合体 生体内における肝臓および脂肪組織脂質への3H2Oの合体
は、任意量の高炭水化物の餌に加え、本参考例４，５お
よび９の活性物質を種々の割合（餌に対する割合）で３
日間与えたラットについて試験した。ついで3H2Oを動物
に投与し、肝臓と脂肪組織における種々の脂質部分への
三重水素（μmole／ｇ160min）の合体比を測定し、対称
群のラットについて行なった同一条件下での三重水素の
合体と比較した。得られた結果を図１，２および３に示
す。これらの図では、対称群への合体（100 ％）の百分
率として試験動物での平均三重水素の合体を表わす。参
考例４，５および９の化合物を加えた高炭水化物の食物
を与えたラットの肝臓トリグリセリド含量の減少を図４
に示す（対称群＝100 ％との比較）。
レステロールへの3H2Oの合体 生体内における肝臓および脂肪組織脂質への3H2Oの合体
は、任意量の高炭水化物の餌に加え、本参考例４，５お
よび９の活性物質を種々の割合（餌に対する割合）で３
日間与えたラットについて試験した。ついで3H2Oを動物
に投与し、肝臓と脂肪組織における種々の脂質部分への
三重水素（μmole／ｇ160min）の合体比を測定し、対称
群のラットについて行なった同一条件下での三重水素の
合体と比較した。得られた結果を図１，２および３に示
す。これらの図では、対称群への合体（100 ％）の百分
率として試験動物での平均三重水素の合体を表わす。参
考例４，５および９の化合物を加えた高炭水化物の食物
を与えたラットの肝臓トリグリセリド含量の減少を図４
に示す（対称群＝100 ％との比較）。
【００１７】実験 I(b) 生体内における肝臓脂質への3H2Oの合体（μmol ／ｇ肝
臓）は、１日分の食事として参考例４の活性化合物を0.
25％含有させた高炭水化物の餌を３日間与えたラットに
ついて試験した。得られた結果を次の表１に示す。
臓）は、１日分の食事として参考例４の活性化合物を0.
25％含有させた高炭水化物の餌を３日間与えたラットに
ついて試験した。得られた結果を次の表１に示す。
【表１】
【００１８】実験 I(c) 実験I(b)の操作を５日間にして行なった。得られた結果
を次の表２に示す。
を次の表２に示す。
【表２】
【００１９】実験 I(d) ラット群に、参考例５の活性化合物を種々の割合で含有
し脂肪分を含まない高炭水化物の餌を日に一度３日間与
えた。肝臓脂質（全体）、トリグリセリドおよびコレス
テロールへの3H2Oの合体（対称群＝100 ％との比較）を
図５に示す。
し脂肪分を含まない高炭水化物の餌を日に一度３日間与
えた。肝臓脂質（全体）、トリグリセリドおよびコレス
テロールへの3H2Oの合体（対称群＝100 ％との比較）を
図５に示す。
【００２０】実験 I(e) 高炭水化物で脂肪分を含まない任意量の餌に参考例４の
活性化合物を次の表３に示す割合で加えたものを、48時
間絶食させたラットに３日または５日間与えた。血清脂
質を処置したラットについて測定し、未処置の対称群と
比較した。
活性化合物を次の表３に示す割合で加えたものを、48時
間絶食させたラットに３日または５日間与えた。血清脂
質を処置したラットについて測定し、未処置の対称群と
比較した。
【表３】
【００２１】実験 I(f) 高炭水化物で脂肪分を含まず参考例５の活性化合物0.25
％を加えた任意量の餌を、48時間絶食させたラットに３
日間与えた。観察された血清脂質を次の表４に示す。
％を加えた任意量の餌を、48時間絶食させたラットに３
日間与えた。観察された血清脂質を次の表４に示す。
【表４】
【００２２】本実験において測定した際観察された血清
リポタンパク質のプロフィールを次の表５に示す。
リポタンパク質のプロフィールを次の表５に示す。
【表５】
【００２３】実験 I(g) ラットにおける参考例４の活性化合物のLD50は＞７ｇ／
kg体重（経口）であることが分かった。
kg体重（経口）であることが分かった。
【００２４】要約 代表的な活性化合物として選ばれた参考例４の活性化合
物の生物学上の効果に関して次の結論に達した； a) 活性化合物は生体内において肝臓並びに脂肪組織に
おける中性脂肪（ジグリセリド、トリグリセリド）への
3H2Oの合体を阻止することが分かった（250 mg／kg体重
／日で80％抑制；100 mg／kg体重／日で50％抑制）。 b) 活性化合物は生体内において肝臓におけるコレステ
ロールへの3H2Oの合体を阻止することが分かった（250
mg／kg体重／日で80％抑制；100 mg／kg体重／日で50％
抑制）。 c) 活性化合物によりなされた肝臓での中性脂肪および
コレステロール合成の抑制の結果として、血清グリセリ
ドを60％まで減じ、血清コレステロールを50％減じ、か
つ血清リポタンパク質プロフィールの有意な変化を生じ
た。 d) 活性化合物によりなされた肝臓での中性脂肪合成の
抑制の結果として、肝臓中のトリグリセリド含量を30〜
50％減じた。 e) ラットによる一連の追加実験により、生体内におい
て活性化合物がグルコース、パルミテートまたはアセテ
ートのCO2 までの酸化に影響を及ぼさないことが分かっ
た。
物の生物学上の効果に関して次の結論に達した； a) 活性化合物は生体内において肝臓並びに脂肪組織に
おける中性脂肪（ジグリセリド、トリグリセリド）への
3H2Oの合体を阻止することが分かった（250 mg／kg体重
／日で80％抑制；100 mg／kg体重／日で50％抑制）。 b) 活性化合物は生体内において肝臓におけるコレステ
ロールへの3H2Oの合体を阻止することが分かった（250
mg／kg体重／日で80％抑制；100 mg／kg体重／日で50％
抑制）。 c) 活性化合物によりなされた肝臓での中性脂肪および
コレステロール合成の抑制の結果として、血清グリセリ
ドを60％まで減じ、血清コレステロールを50％減じ、か
つ血清リポタンパク質プロフィールの有意な変化を生じ
た。 d) 活性化合物によりなされた肝臓での中性脂肪合成の
抑制の結果として、肝臓中のトリグリセリド含量を30〜
50％減じた。 e) ラットによる一連の追加実験により、生体内におい
て活性化合物がグルコース、パルミテートまたはアセテ
ートのCO2 までの酸化に影響を及ぼさないことが分かっ
た。
【００２５】II プサモミイズオベススでの実験 プサモミイズオベススに、「アムロド(Amrod) 935 」プ
リナコウ(Purina Chow) の任意量の餌を参考例４の活性
化合物0.1 ％を加えて80日または140 日間与えた。生体
内における活性化合物の生物学上の効果を、下記の実験
に報告する如く評価した。
リナコウ(Purina Chow) の任意量の餌を参考例４の活性
化合物0.1 ％を加えて80日または140 日間与えた。生体
内における活性化合物の生物学上の効果を、下記の実験
に報告する如く評価した。
【００２６】実験 II(a) プサモミイズの若い群と老いた群に夫々上記餌を140 日
および80日間与え、然る後血清トリグリセリドおよびコ
レステロールレベルを測定した。得られた結果を次の表
６に示す。
および80日間与え、然る後血清トリグリセリドおよびコ
レステロールレベルを測定した。得られた結果を次の表
６に示す。
【表６】
【００２７】実験 II(b) 上記実験をプサモミイズの若い群と老いた群で繰り返
し、体重を測定した。得られた結果を次の表７に示す。
し、体重を測定した。得られた結果を次の表７に示す。
【表７】
【００２８】実験 II(c) 任意のプリナコウ餌を与えた六匹のプサモミイズオベス
スを選び、葡萄糖耐毒性試験(GTT) を行なうことにより
糖尿病体質を調べた。選んだ動物について同様のプリナ
餌に参考例４の活性化合物0.1 ％を加えたものを30日〜
70日間の種々の期間与えることにより処置した。GTT 試
験をこの期間を通して定期的に行ない、かつ薬品を加え
た餌を通常の餌に代えた後更に50日以上行なった。一匹
の代表動物で得たGTT 曲線の図表を図６に示す。六匹全
部に関するGTT 値を、０，１，２，３時間で観察したグ
リコース値の総計として次の表８に示す。
スを選び、葡萄糖耐毒性試験(GTT) を行なうことにより
糖尿病体質を調べた。選んだ動物について同様のプリナ
餌に参考例４の活性化合物0.1 ％を加えたものを30日〜
70日間の種々の期間与えることにより処置した。GTT 試
験をこの期間を通して定期的に行ない、かつ薬品を加え
た餌を通常の餌に代えた後更に50日以上行なった。一匹
の代表動物で得たGTT 曲線の図表を図６に示す。六匹全
部に関するGTT 値を、０，１，２，３時間で観察したグ
リコース値の総計として次の表８に示す。
【表８】
【００２９】これらの結果より、参考例４の活性化合物
を投与すると六匹の試験動物の内五匹のGTT 曲線が修正
され、処置終了後これら動物が初期の糖尿病体質に逆戻
りすることが分かった。更に、処置期間中の血清インス
リンレベルが、未処置の糖尿病動物における40〜200 μ
u ／mlに比し40μu ／mlであることが分かった。参考例
４の活性化合物が、ラットにおいてステプトゾシン(ste
ptozocin) により誘発された糖尿病にも糖尿病でないプ
サモミイズのGTT にも影響を及ぼさないことは興味ある
ことである。
を投与すると六匹の試験動物の内五匹のGTT 曲線が修正
され、処置終了後これら動物が初期の糖尿病体質に逆戻
りすることが分かった。更に、処置期間中の血清インス
リンレベルが、未処置の糖尿病動物における40〜200 μ
u ／mlに比し40μu ／mlであることが分かった。参考例
４の活性化合物が、ラットにおいてステプトゾシン(ste
ptozocin) により誘発された糖尿病にも糖尿病でないプ
サモミイズのGTT にも影響を及ぼさないことは興味ある
ことである。
【００３０】参考例１ １，１，14, 14−テトラ（エトキシカルボニル）−２，
２，13, 13−テトラメチル−テトラデカン 90mlのテトラヒドロフラン(THF) 中で3.5 ｇのMg片と2
1.0ｇの１，10−ジブロモデカンとから製造したビス−
グリニヤール試薬を、0.25ｇのCu2Cl2および25.0ｇのジ
エチルイソプロピリデンマロネートを含む−70℃まで冷
却した50mlの乾燥THF のかきまぜた懸濁液に注射器を用
いて添加した。反応物混合物をかきまぜ乍ら漸次室温ま
で達せしめ、この温度でかきまぜを16時間継続した。次
いで反応混合物を100ml の濃塩酸と150 ｇの氷の混合物
に激しくかきまぜ乍ら注入し、ついで水で希釈し３度ジ
エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を一緒にし
て水および10％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。ついでこのエーテル溶液を
濾過し、蒸発乾固した。34.0ｇの目的化合物を得、この
薄層クロマトグラフィーより純粋であることが示され
た。 NMR (CDCl3) ：4.17 (q, J＝7Hz, 8H) ; 3.30 (s, 2H)
; 1.27 (br.s, 32H) ;1.10 (br.s, 12H)。
２，13, 13−テトラメチル−テトラデカン 90mlのテトラヒドロフラン(THF) 中で3.5 ｇのMg片と2
1.0ｇの１，10−ジブロモデカンとから製造したビス−
グリニヤール試薬を、0.25ｇのCu2Cl2および25.0ｇのジ
エチルイソプロピリデンマロネートを含む−70℃まで冷
却した50mlの乾燥THF のかきまぜた懸濁液に注射器を用
いて添加した。反応物混合物をかきまぜ乍ら漸次室温ま
で達せしめ、この温度でかきまぜを16時間継続した。次
いで反応混合物を100ml の濃塩酸と150 ｇの氷の混合物
に激しくかきまぜ乍ら注入し、ついで水で希釈し３度ジ
エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を一緒にし
て水および10％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。ついでこのエーテル溶液を
濾過し、蒸発乾固した。34.0ｇの目的化合物を得、この
薄層クロマトグラフィーより純粋であることが示され
た。 NMR (CDCl3) ：4.17 (q, J＝7Hz, 8H) ; 3.30 (s, 2H)
; 1.27 (br.s, 32H) ;1.10 (br.s, 12H)。
【００３１】参考例２ １，１，16, 16−テトラ（エトキシカルボニル）−２，
２−15, 15−テトラメチル−ヘキサデカン ジブロモデカンの代りに23.0ｇの１，12−ジブロモドデ
カンを用いてビス−グリニヤール試薬を製造した他は参
考例１の方法に従った。25.0ｇの収量で目的化合物を
得、この薄層クロマトグラフィーにおいて単一スポット
を得た。 NMR (CDCl3) ：4.12 (q, J＝8Hz, 8H) ; 3.30 (s, 2H)
; 1.23 (br.s, 36H) ;1.06 (br.s, 12H)。
２−15, 15−テトラメチル−ヘキサデカン ジブロモデカンの代りに23.0ｇの１，12−ジブロモドデ
カンを用いてビス−グリニヤール試薬を製造した他は参
考例１の方法に従った。25.0ｇの収量で目的化合物を
得、この薄層クロマトグラフィーにおいて単一スポット
を得た。 NMR (CDCl3) ：4.12 (q, J＝8Hz, 8H) ; 3.30 (s, 2H)
; 1.23 (br.s, 36H) ;1.06 (br.s, 12H)。
【００３２】参考例３ １，１，１２，１２−テトラ（エトキシカルボニル）
２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン 参考例１で用いたジブロモデカンの代りに１７．０ｇの
１，８−ジブロモオクタンからビス−グリニヤール試薬
を製造した他は参考例１の方法に従った。３０．２ｇの
目的化合物を得た。薄層のクロマトグラフィーにおいて
生成物は単一スポットを与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：４．２０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈ）；３．３０
（ｓ，２Ｈ）；１．２０（ｂｒ．ｓ，２８Ｈ）；１．１
０（ｂｒ．ｓ，１２Ｈ）。
２，２，１１，１１−テトラメチル−ドデカン 参考例１で用いたジブロモデカンの代りに１７．０ｇの
１，８−ジブロモオクタンからビス−グリニヤール試薬
を製造した他は参考例１の方法に従った。３０．２ｇの
目的化合物を得た。薄層のクロマトグラフィーにおいて
生成物は単一スポットを与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：４．２０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈ）；３．３０
（ｓ，２Ｈ）；１．２０（ｂｒ．ｓ，２８Ｈ）；１．１
０（ｂｒ．ｓ，１２Ｈ）。
【００３３】参考例４ ３，３，14, 14−テトラメチル−ヘキサデカン−１，16
−二酸 17.0ｇの参考例１のテトラ−エステルと300ml の25％KO
H 水溶液の混合物を油浴で還流温度まで加熱し、この混
合物を有機相が完全に消失するまで還流した（約48時
間）。次いで水溶液を室温まで冷却し、エーテルで抽出
し、氷を添加することにより更に冷却し、濃塩酸水溶液
で酸性化し、然る後対応するテトラカルボン酸から成る
固体沈澱物を形成した。この固体沈澱物をジエチルエー
テルに溶解し、この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発乾固した。テトラカルボン酸残分を、
二酸化炭素の放出が観察されなくなるまで油浴上で150
〜160 ℃に加熱することにより脱炭酸化した。粗生成物
を冷却し、クロロホルムと石油エーテルの混合液から再
結晶させた（40〜60℃）。5.5 ｇの収量で純粋な目的化
合物を得た。 NMR (CDCl3) ：11.06 (br.s, 2H) ; 2.23 (s, 4H) ; 1.
28 (s, 20H) ;1.03 (s, 12H) 。
−二酸 17.0ｇの参考例１のテトラ−エステルと300ml の25％KO
H 水溶液の混合物を油浴で還流温度まで加熱し、この混
合物を有機相が完全に消失するまで還流した（約48時
間）。次いで水溶液を室温まで冷却し、エーテルで抽出
し、氷を添加することにより更に冷却し、濃塩酸水溶液
で酸性化し、然る後対応するテトラカルボン酸から成る
固体沈澱物を形成した。この固体沈澱物をジエチルエー
テルに溶解し、この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発乾固した。テトラカルボン酸残分を、
二酸化炭素の放出が観察されなくなるまで油浴上で150
〜160 ℃に加熱することにより脱炭酸化した。粗生成物
を冷却し、クロロホルムと石油エーテルの混合液から再
結晶させた（40〜60℃）。5.5 ｇの収量で純粋な目的化
合物を得た。 NMR (CDCl3) ：11.06 (br.s, 2H) ; 2.23 (s, 4H) ; 1.
28 (s, 20H) ;1.03 (s, 12H) 。
【００３４】参考例５ ３，３，16, 16−テトラメチル−オクタデカン−１，18
−二酸 参考例２のテトラ−エステル生成物を、参考例４の方法
により加水分解および脱炭酸処理に供することによって
目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) ：2.28 (s, 4H) ; 1.33 (s, 24H) ; 1.03
(s, 12H)。
−二酸 参考例２のテトラ−エステル生成物を、参考例４の方法
により加水分解および脱炭酸処理に供することによって
目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) ：2.28 (s, 4H) ; 1.33 (s, 24H) ; 1.03
(s, 12H)。
【００３５】参考例６ ３，３，12, 12−テトラメチル−テトラデカン−１，14
−二酸 目的化合物を、参考例４の方法により参考例３において
製造したテトラ−エステルから得た。 NMR (CDCl3) ：2.28 (s, 4H) ; 1.33 (s, 16H) ; 1.07
(s, 12H)。
−二酸 目的化合物を、参考例４の方法により参考例３において
製造したテトラ−エステルから得た。 NMR (CDCl3) ：2.28 (s, 4H) ; 1.33 (s, 16H) ; 1.07
(s, 12H)。
【００３６】参考例７ １，14−ジ−（エトキシカルボニル）−１，14−ジシア
ノ−２，２，13, 13−テトラメチル−テトラデカン ジエチルイソプロピリデンマロネートの代りに、19.1ｇ
のエチルイソプロピリデンシアノアセテートを用いた他
は参考例１の方法に従った。粗生成物を１kgのシリカを
内蔵する乾燥カラムの頂部から導入し、10％のジエチル
エーテルを含有する石油エーテルで溶離した（60〜80
℃）。 NMR (CDCl3): 4.252 (q, J＝8Hz, 4H) ; 3.370 (s, 2H)
;1.297 (t, J＝8Hz, 6H) ; 1.275 (br.s, 20H) ;1.143
(s, 6H) ; 1.107 (s, 6H)。 I.R : 2250, 1750cm-1
ノ−２，２，13, 13−テトラメチル−テトラデカン ジエチルイソプロピリデンマロネートの代りに、19.1ｇ
のエチルイソプロピリデンシアノアセテートを用いた他
は参考例１の方法に従った。粗生成物を１kgのシリカを
内蔵する乾燥カラムの頂部から導入し、10％のジエチル
エーテルを含有する石油エーテルで溶離した（60〜80
℃）。 NMR (CDCl3): 4.252 (q, J＝8Hz, 4H) ; 3.370 (s, 2H)
;1.297 (t, J＝8Hz, 6H) ; 1.275 (br.s, 20H) ;1.143
(s, 6H) ; 1.107 (s, 6H)。 I.R : 2250, 1750cm-1
【００３７】参考例８ ２，15−ジシアノ−３，３，14, 14−テトラメチル−ヘ
キサデカン−１，16−二酸 参考例７で製造したビス−シアノエステルを、オイル相
が消失するまで10％KOH 水溶液で穏やかに還流した。目
的化合物をTLC 純度で得た。 NMR (CDCl3) ：7.88 (br.s, 2H) ; 3.46 (s, 2H) ; 1.2
5 (s, 20H) ;1.11 (br.s, 12H) ; IR : 2260, 1730 cm-1
キサデカン−１，16−二酸 参考例７で製造したビス−シアノエステルを、オイル相
が消失するまで10％KOH 水溶液で穏やかに還流した。目
的化合物をTLC 純度で得た。 NMR (CDCl3) ：7.88 (br.s, 2H) ; 3.46 (s, 2H) ; 1.2
5 (s, 20H) ;1.11 (br.s, 12H) ; IR : 2260, 1730 cm-1
【００３８】参考例９ ２，15−ジブロモ−３，３，14, 14−テトラメチル−ヘ
キサデカン−１，16−二酸 参考例４に記載した如く製造した３，３，14, 14−テト
ラメチル−ヘキサデカン−１，16−二酸を２mlの乾燥CC
l4に溶解し、これに5.8mL のSOCl2 を添加した。混合物
を65℃まで30分間加熱し、室温まで冷却し、更に10mlの
乾燥CCl4を添加し、ついで48％の臭化水素酸を２滴、4.
3 ｇのＮ−ブロモ−スクシンイミド(NBS) を緩徐に加え
た。混合物を70℃で10分間、その後85℃で１時間以上加
熱した。反応物混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固し
た。粗ビス（アルファーブロモアシドクロリド）生成物
を10％KOH 水溶液に滴下し、この溶液を１時間かきま
ぜ、次いで酸性化し、３度ジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を一緒にし、これを無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。蒸発乾固して得た粗目的化
合物を予備薄層クロマトグラフィー板（シリカ）上で精
製し、３％のメタノールを含有するメチレンジクロリド
で展開した。1.5 ｇの純粋な目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) ：8.65 (br.s, 2H) ; 4.21 (s, 2H) ; 1.3
3 (br. s, 20H) ;1.15 (s, 12H) 。 IR : 1750, 1140, 1010, 725, 660 cm-1
キサデカン−１，16−二酸 参考例４に記載した如く製造した３，３，14, 14−テト
ラメチル−ヘキサデカン−１，16−二酸を２mlの乾燥CC
l4に溶解し、これに5.8mL のSOCl2 を添加した。混合物
を65℃まで30分間加熱し、室温まで冷却し、更に10mlの
乾燥CCl4を添加し、ついで48％の臭化水素酸を２滴、4.
3 ｇのＮ−ブロモ−スクシンイミド(NBS) を緩徐に加え
た。混合物を70℃で10分間、その後85℃で１時間以上加
熱した。反応物混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固し
た。粗ビス（アルファーブロモアシドクロリド）生成物
を10％KOH 水溶液に滴下し、この溶液を１時間かきま
ぜ、次いで酸性化し、３度ジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を一緒にし、これを無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。蒸発乾固して得た粗目的化
合物を予備薄層クロマトグラフィー板（シリカ）上で精
製し、３％のメタノールを含有するメチレンジクロリド
で展開した。1.5 ｇの純粋な目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) ：8.65 (br.s, 2H) ; 4.21 (s, 2H) ; 1.3
3 (br. s, 20H) ;1.15 (s, 12H) 。 IR : 1750, 1140, 1010, 725, 660 cm-1
【００３９】参考例１０ ２，３，３，14, 14, 15−ヘキサメチル−ヘキサデカン
−１，16−二酸 ｎ−ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液70mlを、70mlの
THF と14mlの再蒸留したジイソプロピルアミンとのかき
まぜた混合液に窒素雰囲気下−20℃で注射器により滴下
した。30分間かきまぜた後、この反応物混合物に、7.5
ｇの３，３，14, 14−テトラメチルヘキサデカン−１，
16−二酸（参考例４で製造）を含有する10mlの乾燥THF
を添加し、温度を−10℃よりも低く維持した。反応物混
合物を緩徐に50℃まで加温し、この温度で２時間維持
し、然る後−20℃まで冷却し、5.4ｇのヨウ化メチルを
温度を０℃よりも低く維持するような速度で添加した。
次いで反応混合物を40℃まで１時間加熱し、この後これ
を塩酸の氷冷10％溶液に注いだ。この混合物をメチレン
クロリドで二度抽出し、10％塩酸水溶液および水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をシリ
カカラムのクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤は
塩化メチレンに３％のメタノールを含有する溶液とし
た。 NMR (CDCl3): 11.33 (br.s, 2H) ; 2.43 (q, J＝8Hz, 2
H) ;1.25 (br.s, 20H) ; 1.13 (d, J＝8Hz, 6H) ; 0.91
(s, 12H)。
−１，16−二酸 ｎ−ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液70mlを、70mlの
THF と14mlの再蒸留したジイソプロピルアミンとのかき
まぜた混合液に窒素雰囲気下−20℃で注射器により滴下
した。30分間かきまぜた後、この反応物混合物に、7.5
ｇの３，３，14, 14−テトラメチルヘキサデカン−１，
16−二酸（参考例４で製造）を含有する10mlの乾燥THF
を添加し、温度を−10℃よりも低く維持した。反応物混
合物を緩徐に50℃まで加温し、この温度で２時間維持
し、然る後−20℃まで冷却し、5.4ｇのヨウ化メチルを
温度を０℃よりも低く維持するような速度で添加した。
次いで反応混合物を40℃まで１時間加熱し、この後これ
を塩酸の氷冷10％溶液に注いだ。この混合物をメチレン
クロリドで二度抽出し、10％塩酸水溶液および水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をシリ
カカラムのクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤は
塩化メチレンに３％のメタノールを含有する溶液とし
た。 NMR (CDCl3): 11.33 (br.s, 2H) ; 2.43 (q, J＝8Hz, 2
H) ;1.25 (br.s, 20H) ; 1.13 (d, J＝8Hz, 6H) ; 0.91
(s, 12H)。
【００４０】参考例１１ １，14−ジエトキシカルボニル−２，２，13, 13−テト
ラメチル−テトラデカン 3.42ｇの３，３，14, 14−テトラメチルヘキサデカン−
１，16−二酸を5.8mlのSOCl2 と反応させることにより
対応する二酸塩化物に転化し、この粗二酸塩化物をかき
まぜ乍ら30mlの無水エタノールに添加した。溶液を蒸発
乾固し、然る後3.4 ｇの目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) ：4.13 (q, J＝7Hz, 4H) ; 2.23 (s, 4H)
; 1.30 (s, 26H) ;1.00 (s, 12H) 。 IR : 1735, 760cm-1。
ラメチル−テトラデカン 3.42ｇの３，３，14, 14−テトラメチルヘキサデカン−
１，16−二酸を5.8mlのSOCl2 と反応させることにより
対応する二酸塩化物に転化し、この粗二酸塩化物をかき
まぜ乍ら30mlの無水エタノールに添加した。溶液を蒸発
乾固し、然る後3.4 ｇの目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) ：4.13 (q, J＝7Hz, 4H) ; 2.23 (s, 4H)
; 1.30 (s, 26H) ;1.00 (s, 12H) 。 IR : 1735, 760cm-1。
【００４１】参考例１２ １，14−ジ−（エトキシカルボニル）−１，14−ジブロ
モ−２，２，13, 13−テトラメチル−テトラデカン 目的化合物を参考例11の方法により参考例９のα，α′
−ジブロモ二酸の二酸塩化物から製造した。 NMR (CDCl3) ：4.20 (s, 2H) ; 3.73 (s, 6H) ; 1.27
(s, 20H) ;1.07 (s, 12H) 。
モ−２，２，13, 13−テトラメチル−テトラデカン 目的化合物を参考例11の方法により参考例９のα，α′
−ジブロモ二酸の二酸塩化物から製造した。 NMR (CDCl3) ：4.20 (s, 2H) ; 3.73 (s, 6H) ; 1.27
(s, 20H) ;1.07 (s, 12H) 。
【００４２】参考例１３ １，14−ビス−カルバモイル−2, 2, 13, 13−テトラメ
チル−テトラデカン 参考例11に記載した如く製造した３，３，14, 14−ヘキ
サデカン−１，16−二酸の二酸塩化物を、アンモニアの
氷冷飽和乾燥メタノール溶液にかきまぜ乍ら添加した。
3.3 ｇのビス−アミド目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) ：5.43 (br.s, 4H) ; 2.10 (s, 4H) ; 1.3
0 (s, 20H) ;1.00 (s, 12H) 。 IR : 3440, 3190, 1660, 1625 cm-1。
チル−テトラデカン 参考例11に記載した如く製造した３，３，14, 14−ヘキ
サデカン−１，16−二酸の二酸塩化物を、アンモニアの
氷冷飽和乾燥メタノール溶液にかきまぜ乍ら添加した。
3.3 ｇのビス−アミド目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) ：5.43 (br.s, 4H) ; 2.10 (s, 4H) ; 1.3
0 (s, 20H) ;1.00 (s, 12H) 。 IR : 3440, 3190, 1660, 1625 cm-1。
【図１】(a) は参考例４の化合物の濃度（％）と肝臓脂
質への 3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図で、
(b) は参考例４の化合物の濃度（％）と脂肪組織脂質へ
の 3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図である。
質への 3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図で、
(b) は参考例４の化合物の濃度（％）と脂肪組織脂質へ
の 3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図である。
【図２】(a) は参考例５の化合物の濃度（％）と脂肪組
織脂質への 3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図
で、(b) は参考例５の化合物の濃度（％）と肝臓脂質へ
の 3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図である。
織脂質への 3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図
で、(b) は参考例５の化合物の濃度（％）と肝臓脂質へ
の 3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図である。
【図３】参考例９の化合物の濃度（％）と肝臓脂質への
3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図である。
3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図である。
【図４】参考例４，５および９の化合物の濃度（％）と
μeq・エステル／ｇ肝臓（％）との関係を示す特性図で
ある。
μeq・エステル／ｇ肝臓（％）との関係を示す特性図で
ある。
【図５】参考例５の化合物の濃度（％）と肝臓脂質への
3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図である。
3H2O の合体比（％）との関係を示す特性図である。
【図６】実験II(c) における試験動物の血液グルコース
の経時変化を示す線図である。
の経時変化を示す線図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/34 9279−4Ｈ 233/05 7106−4Ｈ
Claims (8)
- 【請求項１】 活性成分として次の一般式 【化１】 （式中のＲ１およびＲ２は各々個々に低級アルキル基；
ＸおよびＹは各々個々に水素原子、低級アルキル基また
はハロゲン原子；Ｑは８〜１４個の炭素原子を有する直
鎖からなるポリメチレン基を示す）で表わされる化合物
または薬学上容認できる塩、低級アルキルエステルある
いはアミドの少なくとも１種を、薬学的に容認できる固
体または液体の担体、希釈剤あるいは付形剤と一緒に含
有する、肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療用医薬
組成物。 - 【請求項２】 化１の化合物およびこれらの上記誘導体
において、Ｒ１およびＲ２が各々低級アルキル基、Ｙが
水素原子、Ｑが８〜１４個の炭素原子を有する直鎖ポリ
メチレンである請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 活性化合物が次の一般式 【化２】 （式中のＸは水素原子、低級アルキル基、フッ素原子、
塩素原子、または臭素原子、ｎは８から１４までの整数
を示す）で表わされる化合物、または生体内で加水分解
し得るこれらの官能誘導体である請求項１記載の医薬組
成物。 - 【請求項４】 活性化合物が； ３，３，１４，１４−テトラメチル−ヘキサデカン−
１，１６−二酸； ３，３，１６，１６−テトラメチル−オクタデカン−
１，１８−二酸； ３，３，１２，１２−テトラメチル−テトラデカン−
１，１４−二酸； ２，１５−ジブロモ−３，３，１４，１４−テトラメチ
ル−ヘキサデカン−１，１６−二酸； ２，３，３，１４，１４，１５−ヘキサメチル−ヘキサ
デカン−１，１６−二酸； １，１４−ジエトキシカルボニル−２，２，１３，１３
−テトラメチル−テトラデカン； １，１４−ジ（エトキシカルボニル）−１，１４−ジブ
ロモ−２，２，１３，１３−テトラメチル−テトラデカ
ン； １，１４−ビス−カルバモイル−２，２，１３，１３−
テトラメチル−テトラデカンから選ばれる請求項１記載
の医薬組成物。 - 【請求項５】 経口投与に適する請求項１〜４のいずれ
か一つの項記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 非経口投与に適する請求項１〜４のいず
れか一つの項記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 投与量単位形態である請求項２〜６のい
ずれか一つの項記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 化１の活性化合物を５０〜５００ｍｇ含
有する請求項２〜７のいずれか一つの項記載の医薬組成
物。
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP57220020A Granted JPS58131934A (ja) | 1981-12-15 | 1982-12-15 | 直鎖α，ω―ジカルボン酸誘導体 |
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