JPH0780787B2

JPH0780787B2 - 徐放性医薬組成物

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Publication number: JPH0780787B2
Application number: JP62139638A
Authority: JP
Inventors: ゴードン・アンソニー・エルガー; ステユアート・トーマス・レズリ; サンドラ・テレーズ・アントワネツト・マルコウスカ; ロナルド・ブラウン・ミラー; フイリツプ・ジヨン・ニール
Original assignee: ユ−ロセルテイツク・エス・ア−
Priority date: 1986-06-05
Filing date: 1987-06-03
Publication date: 1995-08-30
Anticipated expiration: 2010-08-30
Also published as: FI872481A0; FI92014C; AU602337B2; GR3005191T3; EP0248548A2; IE60757B1; IE871480L; FI92014B; AU7378787A; KR880000089A; CA1297017C; DK289387D0; ZA873735B; DK289387A; ES2042561T3; JPS62292732A; DE3780222D1; EP0248548B1; DE3780222T2; KR890004688B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、固体の徐放性医薬組成物に関するものであ
る。

「徐放性医薬組成物」は、長時間にわたる薬剤の緩徐な
放出を達成しかつ通常の放出により得られるよりも薬剤
作用の持続時間を延長するものである。好ましくは、こ
の種の組成物は、血液もしくは標的組織における薬剤レ
ベルを治療範囲内に８時間もしくはそれ以上にわたつて
維持する。

活性成分を含有する徐放性医薬組成物は、同じ成分の通
常の放出型よりも多くの利点を有する。これらは、投与
頻度を減少させ、副作用を減少させ、かつ血液中におけ
る活性物質の有効濃度を維持する。

したがつて、過去数年間において多数の徐放性製剤が製
造されている。たとえば、この組成物は胃内もしくは腸
内で徐々に崩壊する多量の賦形薬を含有まることができ
る。或いは、活性成分を含有する顆粒もしくは錠剤を胃
液耐性被覆によつて、或いは半透膜によつて被覆しても
よい。他の工夫としては、活性成分を親水性重合体と混
合することがある。

これら徐放製剤のうち、親水性重合体の使用（活性成分
用のマトリツクス中）が特に成功を収めている。特に広
範に使用されているこれら親水性重合体は、たとえばヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのよう
なヒドロキシアルキルセルロースである。

本発明の目的は、徐放性組成物において、活性成分の放
出に関しヒドロキシアルキルセルロースよりも良好な調
節を発揮するような親水性重合体を含有した調節放出性
医薬組成物を提供することである。

本発明の他の目的および利点は、以下の詳細な説明から
明らかとなるであろう。

したがつて本発明によれば、水溶性ポリデキストロース
からなる徐放性マトリツクスに活性成分を配合してなる
固体の徐放性医薬組成物が提供される。

本明細書において「水溶性ポリデキストロース」という
用語は、25℃にて水中に少なくとも１％（w/w）のレベ
ルで溶解するポリデキストロースを意味する。

本発明の組成物中に使用されるポリデキストロースは約
360〜10⁶の平均分子量を有することができるが、好まし
くはポリデキストロースは1000〜12000の平均分子量数
を有する。ポリデキストロースは非栄養性の多糖類であ
つて、糖類をポリカルボン酸触媒の存在下に減圧下で縮
重合されて製造される。ポリデキストロースは米国特許
第3766105号および第3786794号公報に記載され（その内
容をここに参考のため引用する）、かつフアイザー社、
ニユーヨークから入手することができる。市販のポリデ
キストロース重合体は一般に低分子量かつ水溶性のラン
ダム結合したグルコース重合体であつて、少量のソルビ
トール末端基とモノ−およびジーエステル結合により重
合体に結合されたクエン酸残基とを有する。この市販物
質の数平均分子量は1500であつて、約360〜約20,000の
範囲内である。

本発明の組成物に存在させるポリデキストロースの量
は、投与すべき活性成分および要求される薬剤放出速度
を含む多くの因子によつて決定される。しかしながら、
好ましくは、この組成物は１〜80％（w/w）、特に１〜5
0％（w/w）のポリデキストロース、特に２〜40％（w/
w）のポリデキストロースを含有する。

ポリデキストロースの他に、本発明の組成物はさらに活
性成分放出の調節に寄与しかつポリデキストロースに対
し相溶性である成分を含むことができる。

適する材料は次のものである：（ａ）たとえばガム質、セルロースエーテルおよび蛋白
誘導物質のような親水性もしくは疎水性重合体。これら
重合体のうち、セルロースエーテル、特にヒドロキシア
ルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロー
ス、特にヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが好適で
ある。

（ｂ）消化可能な長鎖（C₈−C₅₀、特にC₈−C₄₀）置換も
しくは未置換炭化水素、たとえば脂肪酸、脂肪族アルコ
ール、脂肪酸のグルセリルエステル、鉱油およびワツク
ス。好ましくは、炭化水素は25〜90℃の融点を有する。
これら長鎖炭化水素物質のうち脂肪族アルコール、特に
C₁₄−C₂₂脂肪族アルコール、たとえばセチルアルコー
ル、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール
またはミリスチルアルコールが好適である。

（ｃ）ポリアルキレングリコール、特にポリエチレング
リコール。

上記分類（ｂ）および（ｃ）における物質の少なくとも
１種が特に好適である。

ポリデキストロースを消化可能なC₈−C₅₀置換もしくは
未置換炭化水素およびポリアルキレングリコールと組合
せる場合、マトリツクス自身は新規である。したがつて
本発明のもう一つの態様として、ポリデキストロースと
少なくとも１種の消化可能なC₈−C₅₀置換もしくは未置
換炭化水素およびポリアルキレングリコールのマトリツ
クスからなる固体の徐放性医薬組成物を製造する際に使
用する調製物が提供される。必要に応じ、マトリツクス
はさらに、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボ
キシアルキルセルロースの少なくとも１種を含有するこ
とができる。

本発明の組成物の特に好適な具体例において、マトリツ
クスはポリデキストロースと少なくとも１種のC₁₂−C₃₆
脂肪族アルコールおよびポリアルキレングリコールと、
必要に応じヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボ
キシアルキルセルロースの少なくとも１種とからなつて
いる。この種の具体例において、ポリデキストロース／
セルロース対脂肪族アルコール／グリコールの比は好ま
しくは6:1〜1:6、特に4:1〜1:4の範囲である。好ましく
は、C₁₄−C₂₂脂肪族アルコールを使用する。

このマトリツクスも新規な組成物であり、したがつて本
発明のさらに別の態様としてポリデキストロースと少な
くとも１種のC₁₂−C₃₆脂肪族アルコールおよびポリアル
キレングリコールと必要に応じヒドロキシアルキルセル
ロースおよびカルボキシアルキルセルロースの少なくと
も１種とからなる固体の徐放性医薬組成物を製造するに
際し使用するための調製物が提供される。好ましくは、
マトリツクスはC₁₄−C₂₂脂肪族アルコールを含む。

上記物質の他、本発明の徐放性組成物はさらにたとえば
結合剤、崩壊剤、着色料、香料、保存料、安定剤、滑剤
および潤滑剤のような賦形薬をも含有することができ、
これらの使用は医薬分野における当業者に周知されてい
る。

本発明の徐放性組成物はたとえば座薬または膣座薬のよ
うな任意の固体投与形態とすることもできるが、好まし
くは経口投与に適するものである。本明細書において
「経口投与」とは、口腔内投与および舌下投与を包含す
る。したがつて、好適な経口投与形態は錠剤、口腔内錠
剤、舌下錠、ピル、ロゼンジ、たとえば顆粒もしくはペ
レツトを含有するカプセルおよび糖衣錠を包含する。

経口、口腔、舌下、直腸もしくは膣経路で投与しうる任
意の活性成分を、本発明の徐放性組成物に使用すること
ができる。生物学的半減期が約８時間以内であるような
薬剤が、本発明の組成物中に配合するのに特に適してい
る。

本発明の組成物中に有利に配合しうる活性成分の例は次
の通りである：（１）抗アレルギー薬、たとえばサイクリジン、ジメチ
ンテシマレエートおよびトリプロリジン塩酸塩、（２）抗糖尿病薬、たとえばクロルプロパミド、グリベ
ンクラミド、メトホルミンおよびトルブタミド、（３）ホルモン類、（４）抗不整脈剤、たとえば、ジソビラミド、ピロカイ
ンアミド、プロプラノロールおよびキニジン、（５）抗炎症剤、たとえばアスピリン、ジクロフエナツ
クナトリウム、フルルビプロフエン、イブプロフエン、
インドメタシン、ケトプロフエン、ナプロキセンおよび
フエニルブタゾン、（６）鎮吐剤、たとえばメトクロプラミド、（７）利尿剤、たとえばアミロライド、ベンドロフルア
ジド、ブメタニド、シクロペンチジアド、エタクリニン
酸、フルセミド、ヒドロクロルチアジド、トリアンプテ
レン、クロルタリドンおよびスピロノラクトン、（８）抗狭心症剤、たとえばニトログリセリン、イソソ
ルビド・二硝酸塩、ペンタエリヌリトール四硝酸塩、ベ
ラパミルおよびジルチアゼム、（９）動脈拡張剤、たとえばニフエジピン、ナフチドロ
フリル修酸塩およびニカルジピン、（10）抗高血圧剤、たとえばクロニジン、インドラミ
ン、グアネチジン、メチルドーパ、オキシプレノロー
ル、カプトプリル、ヒドララジンおよびプロプラノロー
ル、（11）気管拡張剤、たとえばサルブタモール、イソプレ
ナリンおよびテルブタリン、（12）CNS刺戟剤、たとえばカフエインおよびアンフエ
タミン。

（13）抗ヒスタミン剤、たとえばクレマスチン・フマル
酸塩、メピラミン、クロルフエニラミン、ブロムフエミ
ラミンおよびジフエンヒドラミン、（14）鎮痛剤、たとえばモルフイネ、コデイン、フエナ
ゾシン、ジヒドロコデイン、ハイドロモルフイネ、ナプ
タジノール、フエナセチン、ペチジン、パラセタモー
ル、オキシコドン、ジアモルフイネ、ナルブフイン、ブ
プレノルフインおよびメフエナミン酸、（15）ビタミン類、たとえばビタミンB1、ビタミンB2、
ビタミンB6、ビタミンＣおよびビタミンＥ、（16）抗抑圧剤、たとえばロフエプラミン、アミトリプ
チリン、ドキセピン、マプロチリン、イミプラミン、デ
シプラミンおよびミアンセリン、（17）鎮静剤、たとえばクロルジアゼポキシドおよびジ
アゼパム、（18）増血剤、たとえばフマル酸第一鉄、（19）呼吸刺戟剤、たとえばニケタミド、（20）抗細菌剤、たとえばポリミキシン、ストレプトマ
イシン、スルホンアミド、ペニシリン、エリスロマイシ
ン、セフアロスポリン、ナリジキシン酸、テトラサイク
リン、ヘキサミン塩、ゲンタマイシンおよびニトロフラ
ントイン、（21）催眠剤、たとえばバルビツレート、ジクロラルフ
エナゾン、ニトラゼパムおよびテマゼパム、（22）抗ウイルス剤、たとえばイドクスウリジン、（23）血管収縮剤、たとえばアンギオテンシンアミド、
ジヒドロエルゴタミンおよびエルゴタミン、（24）局部麻酔剤、たとえばベンゾカイン、（25）コリン抑制剤、たとえばスコポラミン、アトロピ
ンおよびプロパンテリン、（26）アドレナリン性薬剤、たとえばフエニルエフリン
塩酸塩、フエニルプロパノールアミン塩酸塩およびシユ
ードエフエドリン、（27）駆虫薬、たとえばジエチルカルバマジン、（28）コルチコステロイド、たとえばデキサメタソン、
プレトニゾン、プレゾニゾロンおよびトリアムシノロン
アセトニド、（29）無機薬剤、たとえば炭酸リチウム、塩化カリウム
および硫酸リチウム、（30）制酸剤、たとえばトリ珪酸アルミニウムおよび水
酸化アルミニウム、（31）抗潰瘍剤、たとえばシメチジンおよびランチジ
ン、（32）補因子、たとえばニコチン酸、（33）抗精神剤、たとえばチオリンダジン、トリフルオ
ペラジン、フルフエナジンおよびハロペリドール、（34）緩下剤、たとえばビサコジルおよび水酸化マグネ
シウム、（35）逆蠕動剤、たとえばジフエノキシレート、（36）凝集防止剤、たとえばワルフアリン、（37）止血剤、たとえばイプシロン−アミノカプロン
酸、（38）鎮吐剤、たとえばメトクロプラミド、ピリドキシ
ンおよびプロクロルペラジン、（39）抗痙攣剤、たとえばナトリウムバルプロエートお
よびフエニトインナトリウム、（40）神経筋肉薬、たとえばダントロレンナトリウム、（41）低血糖剤、たとえばクロルプロプラミド、グルカ
ゴンおよびトルブタミド、（42）チロイド薬、たとえばチロキシン、トリヨードチ
ロニンおよびプロピルチオウラシル、（43）子宮弛緩剤、たとえばリトドリン、（44）食欲抑制剤、たとえばフエンテルミン、ジエチル
プロピオンHClおよびフエンフルアミンHCl、（45）増血性物質、たとえば葉酸、グルコン酸カルシウ
ムおよび硫酸第一鉄、（46）去痰剤、たとえばカルボシステインおよびギアフ
エネシン、（47）鎮咳剤、たとえばノスカピン、デキストロメトル
フアンおよびオキシユドン、（48）抗尿酸症薬、たとえばアロプリノール、プロベネ
シドおよびスルフインピラゾン。

本発明の徐放性マトリツクスが、ポリデキストロースは
含有するが消化可能な長鎖置換もしくは未置換炭化水素
もしくはポリアルキレングリコールを含有しない場合、
活性成分は好ましくは水不溶性薬剤である。本発明にお
いて水不溶性薬剤は20℃にて水（pH5）中に1.0mg/ml未
満、好ましくは0.5mg/ml未満の濃度まで溶解する薬剤で
ある。

本発明の他の特徴によれば、固体の徐放性医薬組成物
は、必要に応じ次の賦形薬、すなわち親水性もしくは疎
水性重合体（ポリデキストロース以外）、消化可能な長
鎖の置換もしくは未置換炭化水素、ポリアルキレングリ
コール、結合剤、崩壊剤、顆粒化助剤、着色料、香料、
保存料、安定剤、滑剤および潤滑剤の一種以上の存在下
に活性成分を水溶性ポリデキストロースと混合すること
により作成される。

好ましくは、活性成分をポリデキストロースおよび少な
くともC₁₂−C₃₆脂肪族アルコール、特にC₁₄−C₂₂脂肪族
アルコール、たとえばセチルアルコール、ステアリルア
ルコール、セトステアリルアルコールもしくはミリスチ
ルアルコールおよび／またはポリアルキレングリコー
ル、特にポリエチレングリコールと混合する。

本発明の特に好適な具体例においては、固体の徐放性医
薬組成物は、経口投与（上記した通り）用の単位投与形
態として、活性成分を水溶性ポリデキストロースと共に
顆粒化させかつ必要に応じ１種もしくはそれ以上の次の
賦形薬、すなわち親水性もしくは疎水性重合体（ポリデ
キストロース以外）、消化性かつ長鎖の、置換もしくは
未置換炭化水素、ポリアルキレングリコール、結合剤、
崩壊剤、着色料、香料、保存料、安定剤、潤滑剤、滑剤
と混合して顆粒を形成しかつこれら顆粒を圧縮して治療
上活性な所定量の活性成分を含有する固体の経口投与単
位形態を得ることにより作成される。

場合に応じて、顆粒の製造方法はたとえば湿式粒状化ま
たは直接圧縮を含む。

好ましくは、活性成分をポリテキストロースと共に粒状
化しかつ形成された顆粒をC₁₂−C₃₆脂肪族アルコール、
特にC₁₄−C₂₂脂肪族アルコール、たとえばセチルアルコ
ール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコー
ルもしくはミリスチルアルコールおよび／またはポリア
ルキレングリコール、特にポリエチレングリコールと混
合する。

固体の経口投与単位形態が作成された後、必要に応じこ
れをたとえば胃液耐性被覆で被覆する。

本発明の特に好適な他の具体例においては、カプセル状
の固体の徐放性医薬組成物が活性成分を水溶性ポリデキ
ストロースおよび必要に応じ経口投与単位形態の作成に
使用される１種もしくはそれ以上の任意成分と共にペレ
ツト化、球状化または顆粒化してペレツト、球体もしく
は顆粒を形成しかつこれらペレツト、球体もしくは顆粒
をカプセル化して治療上活性な所定量の活性成分を含有
するカプセルを形成することにより調製される。

カプセルにペレツト、球体もしくは顆粒を充填するに先
立ち、ペレツト，球体，顆粒をたとえば胃液耐性被覆で
被覆することができる。

本発明の他の特徴によれば、活性成分と混合して徐放性
医薬組成物を生成するためのマトリツクスの製造方法が
提供され、この方法は水溶性ポリデキストロースを消化
可能なC₈−C₅₀置換もしくは未置換炭化水素およびポリ
アルキレングリコールと混合することからなる。好まし
くは、ポリデキストロースを少なくとも一種のC₁₂−C₃₆
脂肪族アルコール（特にC₁₄−C₂₂）およびポリアルキレ
ングリコール、特にポリエチレングリコールと混合す
る。混合工程は、好ましくは顆粒化工程である。

マトリツクスを顆粒化した後、次いでこれを所定量の活
性成分と混合しかつ必要に応じ圧縮して本発明による徐
放性医薬組成物を得る。

極めて信頼性がありかつ一定の特性を有する所定の放出
パターンが、本組成物を用いて確保される。これは特
に、冠状動脈病、たとえば狭心症または関連する症状、
たとえば循環器障害または異常血圧を有する患者を処置
する場合、或いは精神障害、たとえば躁鬱病もしくは精
神分裂症を処置する場合、或いは気管障害もしくは激痛
を緩和するための治療に際し医学上しばしば極めて重要
である。本発明の組成物は、さらに潰瘍組織もしくは粘
膜病巣など局部的過酸症もしくは生理学系における代謝
機能障害から生ずる症状を治療するのに極めて有用であ
る。したがつて本発明の組成物は極めて有用かつ適合性
が高く、広範囲の応用および最終用途を与える。

本発明による固体の徐放性医薬組成物とその製造方法を
実施例を参照して特に図面を参照して以下説明する。

例１（比較）無水テオフイリン（40g）を乾燥状態にて無水乳糖（15
g）、微結晶セルロース（5g）および架橋カルボキシメ
チルセルロース（2g;Croscar−mellose）と混合した。
この混合物を、湿潤顆粒物質が得られるまで水によつて
顆粒化させた。次いで、この湿潤物質を16メツシユ篩を
通して篩分けした。次いで、これら顆粒を流動床乾燥機
（FBD）にて60℃で乾燥させた。最後に、ステアリン酸
マグネシウム（0.5g）を添加しかつ顆粒と混合し、次い
でこれらを圧縮して100個の錠剤を形成し、これら錠剤
はそれぞれ次のものを含有した： mg/1錠無水テオフイリン 400 無水乳糖 150 微結晶セルロース 50 架橋カルボキシメチルセルロース 20 ステアリン酸マグネシウム５例２無水テオフイリン（40g）をポリデキストロース（2.5
g）と共に湿式粒状化し、かつこれら顆粒を16メツシユ
篩を通して篩分けした。次いで、これら顆粒をFBDにて6
0℃で乾燥させた。タルク（1.0g）およびステアリン酸
マグネシウム（1.0g）を次いで添加しかつ顆粒と混合し
た。次いでこれら顆粒を圧縮して、それぞれ次のものを
含有する100個の錠剤を得た： ml/1錠無水テオフイリン 400 ポリデキストロース 25 タルク 10 ステアリン酸マグネシウム 10 例１および２に記載したように作成した錠剤からのテオ
フイリンの放出速度の比較を第１図に示す。溶解速度
は、USPパドル（Paddle）法により900mlの水性緩衝液
（pH6.5）中で100rpmにて測定した。

例３（比較）無水テオフイリン（40g）をヒドロキシエチルセルロー
ス（2.5g:Natroso|250HX、商標）と共に湿式粒状化し、
これらの顆粒を16メツシユ篩を通して篩分けした。次い
でこれら顆粒を60℃でFBDにて乾燥した。

加温されたテオフイリン含有の顆粒へ、ポリエチレング
リコール（PEG）6000（5.0g）とセトステアリルアルコ
ール（4.0g）との溶融混合物を添加した。この混合物を
空冷し、次いで16メツシユ篩に通過させた。

タルク（1.0g）とステアリン酸マグネシウム（1.0g）と
を次いで顆粒と混合した。これら顆粒を圧縮して、それ
ぞれ次のものを含有する100個の錠剤を得た： mg/1錠無水テオフイリン 400 ヒドロキシエチルセルロース 25 PEG 6000 50 セトステアリルアルコール 40 タルク 10 ステアリン酸マグネシウム 10 例４例３の手順に従つたが、ただしヒドロキシエチルセルロ
ースの代りにポリデキストロースを使用した。これによ
り、それぞれ次のものを含有する100個の錠剤を得た： mg/1錠無水テオフイリン 400 ポリデキストロース 25 PEG 6000 50 セトステアリルアルコール 40 タルク 10 ステアリン酸マグネシウム 10 例３および４に記載したように作成した錠剤からのテオ
フイリンの放出速度における比較を第２図に示す。溶解
速度は、USPパドル法により900mlの水性緩衝液（pH6.
5）中で100rpmにて測定した。

例５（比較）ピリドキシン塩酸塩（10g）と水素化ヒマシ油（1.5g）
とをヒドロキシエチルセルロース（2.0g、Natrosol 250
HX）と共に顆粒化し、かつこれら顆粒を16メツシユ篩に
通して篩分け、さらに60℃でFBDにて乾燥させた。

ピリドキシンHClを含有する顆粒へ、溶融したセトステ
アリルアルコール（3.5g）を添加した。この混合物を空
冷し、次いで16メツシユ篩に通過させた。

タルク（0.3g）およびステアリン酸マグネシウム（0.1
g）をこれら顆粒と混合した。この混合物を圧縮して、
それぞれ次のものを含有する100個の錠剤を得た： mg/1錠ピリドキシンHCl 100 ヒドロキシエチルセルロース 20 水素化ヒマシ油 15 セトステアリルアルコール 35 タルク３ステアリン酸マグネシウム１例６例５の手順に従つたが、ただしヒドロキシエチルセルロ
ースの代りにポリデキストロースを使用した。これによ
り、それぞれ次のものを含有する100個の錠剤を得た： mg/1錠ピリドキシンHCl 100 ポリデキストロース 20 水素化ヒマシ油 15 セトステアリルアルコール 35 タルク３ステアリン酸マグネシウム１例５および６に記載したように作成した錠剤からのピリ
ドキシンHClの放出速度の比較を第３図に示す。溶解速
度は、USPパドル法により900mlの水性緩衝液（pH6.5）
にて100rpmで測定した。

例７（比較）メトクロプラミドHCl（3g）を無水乳糖（17g）およびヒ
ドロキシエチルセルロース（2.0g;Natrosol 250HX）と
共に湿式顆粒化させ、これらの顆粒を16メツシユ篩に通
して篩分けした。次いで、これら顆粒を60℃にてFBDで
乾燥させた。

加温されたメトクロプラミドを含有する顆粒へ、溶融セ
トステアリルアルコール（7g）を添加した。この混合物
を空冷し、次いで16メツシユ篩に通過させた。

タルク（0.6g）およびステアリン酸マグネシウム（0.4
g）をこれら顆粒と混合した。次いで顆粒を圧縮して、
それぞれ次のものを有する100個の錠剤を得た： mg/1錠メトクロプラミドHCl 30 無水乳糖 170 ヒドロキシエチルセルロース 20 セトステアリルアルコール 70 タルク６ステアリン酸マグネシウム４例８無水乳糖（17g）とポリデキストロース（2g）とを乾式
混合した。この乾式混合粉末へ、溶融セトステアリルア
ルコール（7g）を添加した。混合物を冷却させ、かつ16
メツシユ篩に通過させた。

メトクロプラミドHCl（3g）とタルク（6g）とステアリ
ン酸マグネシウム（4g）とを次いでポリデキストロース
／ワツクス顆粒と混合し、次いで圧縮してそれぞれ次の
ものを含有する100個の錠剤を得た： mg/1錠メトクロプラミドHCl 30 無水乳糖 170 ポリデキストロース 20 セトステアリルアルコール 70 タルク６ステアリン酸マグネシウム４例７および８に記載したように作成した錠剤からのメト
クロプラミドHClの放出速度の比較を第４図に示す。溶
解速度は、USPパドル法により900mlの水性緩衝液（pH6.
5）にて100rpmで測定した。

例９無水テオフイリン（40g）をポリデキストロース（21.8
g）と共に湿式粒状化し、かつ顆粒を16メツシユ篩に通
して篩分けした。これら顆粒を60℃にてFBDで乾燥させ
た。

加温されたテオフイリンを含有する顆粒へ、ポリエチレ
ングリコール6000（2.9g）とポリエチレングリコール10
00（1.45g）とセトステアリルアルコール（2.9g）との
溶融混合物を添加した。この混合物を空冷し、次いで16
メツシユ篩に通過させた。

タルク（1.0g）およびステアリン酸マグネシウム（0.45
g）を次いでこれら顆粒と混合した。顆粒を圧縮して、
それぞれ次のものを有する100個の錠剤を得た： mg/1錠無水テオフイリン 400 ポリデキストロース 218 PEG 6000 29 PEG 1000 14.5 セトステアリルアルコール 29 タルク 10 ステアリン酸マグネシウム 4.5 これら錠剤のインビトロの溶解速度を、USPパドル法に
より900mlの水性緩衝液（pH6.5）にて100rpmで測定し
た。それらの結果を下記第１表に示す。

第１表テオフイリン錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％ 2 21.7 4 33.7 6 42.3 8 49.0 10 54.3 12 58.3 14 62.0 16 65.0 18 67.8 例10 ナプロキセン（50g）と燐酸二カルシウム（16.4g）と乳
糖（2.5g）とポリデキストロース（2.0g）とヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（2.0g）とを湿式粒状化し、
かつこれら顆粒を16メツシユ篩に通して篩分けした。次
いで、これら顆粒を50℃にてFBDで乾燥させた。タルク
（1.35g）およびステアリン酸マグネシウム（0.75g）を
次いで添加し、かつ顆粒と混合した。次いでこれら顆粒
を圧縮して、それぞれ次のものを含有する100個の錠剤
を得た： mg/1錠ナプロキセン 500 燐酸二カルシウム（無水） 164 乳糖一水塩 25 ポリデキストロース 20 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20 タルク 13.5 ステアリン酸マグネシウム 7.5 これら錠剤のインビトロの溶解速度を、USPパドル法に
より900mlの水性緩衝液（pH7.2）にて100rpmで測定し
た。結果を下記第２表に示す。

第２表ナプロキセン錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％１ 22.3 ２ 49.9 ３ 74.4 ４ 91.1 ５ 95.9 例11 ナプロキセン（50g）と乳糖（11.25g）とポリデキスト
ロース（0.75g）とポビドン（2.0g）とを湿式粒状化
し、かつ顆粒を16メツシユ篩に通して篩分けした。これ
ら顆粒を60℃にてFBDで乾燥させた。タルク（1.2g）お
よびステアリン酸マグネシウム（0.6g）をこれら顆粒と
混合した。顆粒を圧縮して、それぞれ次のものを含有す
る100個の錠剤を得た： mg/1錠ナプロキセン 500 乳糖一水塩 112.5 ポリデキストロース 7.5 ポビドン 20 タルク 12 ステアリン酸マグネシウム６次いで錠剤コアを、ポリ酢酸ビニルフタレート（15g）
および0.88モルのアンモニア溶液（0.18ml）を含有する
水性組成物（100ml）により被覆して、コアを約20ml
（乾燥重量）で被覆した。

これら錠剤のインビトロの溶解速度は、錠剤を0.1N塩酸
中へ２時間入れ、次いでUSPパドル法を900mlの水性緩衝
液（pH7.2）にて100rpmで継続することにより測定し
た。結果を下記第３表に示す。

第３表ナプロキセン錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 媒体放出重量％１ 0.1N塩酸 0 ２ 0.1N塩酸 0 ３ pH7.2の緩衝液 12.5 ４ pH7.2の緩衝液 28.3 ５ pH7.2の緩衝液 43.4 ６ pH7.2の緩衝液 60.3 ７ pH7.2の緩衝液 71.9 ８ pH7.2の緩衝液 78.6 10 pH7.2の緩衝液 85.3 12 pH7.2の緩衝液 88.1 14 pH7.2の緩衝液 92.1 例12 ポリデキストロース（28g）を溶融セトステアリルアル
コール（6g）およびポリエチレングリコール4000（6g）
の混合物と混合した。これら顆粒を冷却し、かつ20メツ
シユ篩に通して篩分けした。

テオフイリン（40g）をポビドン（1.2g）の水溶液と共
に粒状化した。これら顆粒を12メツシユ篩に通して篩分
けし、かつ流動床乾燥機で乾燥させた。次いで、これら
顆粒を20メツシユ篩に通して篩分けした。

テオフイリン顆粒およびポリデキストロース／ワツクス
顆粒を、精製されたタルク（0.6g）と乾式混合した。圧
縮する前に、ステアリン酸マグネシウム（0.6g）および
精製タルク（0.6g）をこれら顆粒と混合した。次いでこ
の混合物を圧縮して、それぞれ次のものを含有する100
個の錠剤を得た； mg/1錠テオフイリン 400 ポビドン 12 ポリデキストロース 280 セトステアリルアルコール 60 ポリエチレングリコール4000 60 精製タルク 12 ステアリン酸マグネシウム６これら錠剤のインビトロの溶解速度は、USPパドル法に
より900mlの水性緩衝液（pH6.5）にて100rpmで測定し
た。結果を下記第４表に示す。

第４表テオフイリン錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％ 1 10.3 2 15.3 4 22.8 8 33.9 12 42.3 16 48.4 24 61.4 例13 例12の手順にしたがつたが、ただし使用した量は各錠剤
が次のものを含有するよう選択した； mg/1錠テオフイリン 400 ポビドン 12 ポリデキストロース 140 セトステアリルアルコール 30 ポリエチレングリコール4000 30 精製タルク９ステアリン酸マグネシウム 4.5 これら錠剤のインビトロの溶解速度は、例12に記載した
ように測定した。結果を下記第５表に示す。

第５表テオフイリン錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％ 1 10.9 2 16.4 4 24.5 8 35.6 12 45.5 16 54.5 24 72.2 例14 例12の手順にしたがつたが、ただし使用した量は各錠剤
が次のものを含有するよう選択した； mg/1錠テオフイリン 400 ポビドン 12 ポリデキストロース 93.3 セトステアリルアルコール 20 ポリエチレングリコール4000 20 精製タルク８ステアリン酸マグネシウム４これら錠剤のインビトロの溶解速度は、例12に記載した
ように測定した。結果を下記第６表に示す。

第６表テオフイリン錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％ 1 12.4 2 19.2 4 29.5 8 44.8 12 56.5 16 68.6 24 91.9 例15 例12の手順にしたがつたが、たたし使用した量は各錠剤
が次のものを含有するよう選択した； mg/1錠テオフイリン 400 ポビドン 12 ポリデキストロース 70 セトステアリルアルコール 15 ポリエチレングリコール4000 15 精製タルク 7.8 ステアリン酸マグネシウム 3.7 これら錠剤のインビトロの溶解速度は、例12に記載した
ように測定した。結果を第７表に示す。

第７表テオフイリン錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％１ 12.7 ２ 19.6 ４ 30.9 ８ 48.6 12 66.5 16 80.8 24 94.5 例16 テオフイリン（40g）とポリデキストロース（21.8g）と
を混合し、水で顆粒化した。これら顆粒を流動床乾燥機
で乾燥させた。乾燥した顆粒を16メツシユ篩に通して篩
分けした。乾燥した顆粒をPEG 6000（2.9g）およびオク
チルアルコール（2.9g）の溶融（70℃）混合物と混合し
た。「ワツクスがけ」した顆粒を次いで冷却した後、タ
ルク（1.0g）およびステアリン酸マグネシウム（0.4g）
と混合した。顆粒を圧縮して、それぞれ次のものを含有
する100個の錠剤を得た； mg/1錠テオフイリン 400 ポリデキストロース 218 ポリエチレングリコール6000 29 オクチルアルコール 29 精製タルク 10 ステアリン酸マグネシウム４例17−22 例16の手順に従つたが、ただしオクチルアルコールの代
りにそれぞれデジルアルコール、ラウリルアルコール、
ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリル
アルコールおよびセトステアリルアルコールを用いた。

例23 ポリデキストロース（12.6g）を溶融セトステアリルア
ルコール（5.4g）と混合した。これら顆粒を冷却し、か
つ20メツシユ篩に通して篩分けした。

メトクロプラミドHCl（3.0g）をポリデキストロース／
アルコール顆粒および精製タルク（0.21g）と乾式混合
した。圧縮する前に、ステアリン酸マグネシウム（0.21
g）および精製タルク（0.21g）を顆粒と混合した。この
混合物を次いで圧縮して、それぞれ次のものを含有する
100個の錠剤を得た； mg/1錠メトクロプラミドHCl 30 ポリデキストロース 126 セトステアリルアルコール 54 精製タルク 4.2 ステアリン酸マグネシウム 2.1 例24 例23の手順にしたがつたが、ただし使用した量は各錠剤
が次のものを含有するよう選択した； mg/1錠メトクロプラミドHCl 30 ポリデキストロース 210 セトステアリルアルコール 90 精製タルク 6.6 ステアリン酸マグネシウム 3.3 例25 例23の手順にしたがつたが、ただし使用した量は各錠剤
が次のものを含有するよう選択した； mg/1錠メトクロプラミドHCl 30 ポリデキストロース 420 セトステアリルアルコール 180 精製タルク 12.6 ステアリン酸マグネシウム 6.3 例26 0.8gのサルブタモール塩基に相当するサンブタモール硫
酸塩（0.964g）を無水乳糖（20.8g）、ポリデキストロ
ース（1.25g）およびポビドン（0.3g）と共に湿式粒状
化させ、これらの顆粒を16メツシユ篩に通して篩分けし
た。次いで、顆粒を60℃にてFBDで乾燥させた。

加温したサルブタモール含有の顆粒へ、溶融セトステア
リルアルコール（5.5g）を添加した。この混合物を空冷
し、次いで16メツシユ篩に通過させた。

タルク（0.8g）とステアリン酸マグネシウム（0.4g）と
を顆粒と混合した。次いでこれら顆粒を圧縮して、それ
ぞれ次のものを含有する100個の錠剤を得た； mg/1錠サルブタモール硫酸塩 9.64 無水乳糖 208 ポリデキストロース 12.5 ポビドン（K30）３セトステアリルアルコール 55 タルク８ステアリン酸マグネシウム４これら錠剤のインビトロ溶解速度は、USPパドル法によ
り900mlの水性緩衝液（pH6.5）にて100rpmで測定した。
結果を第８表に示す。

第８表サルブタモール錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％１ 49.5 ２ 62.4 ３ 73.2 ４ 79.1 ５ 85.5 ６ 91.0 例27 例26の手順にしたがつたが、ただし使用した量は各錠剤
が次のものを含有するよう選択した； mg/1錠サルブタモール硫酸塩 9.64 無水乳糖 190.36 ポリデキストロース 30 ポビドン（K30）３セトステアリルアルコール 55 タルク８ステアリン酸マグネシウム４これら錠剤のインビトロ溶解速度は、例26に記載したよ
うに測定した。結果を第９表に示す。

第９表サルブタモール錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％１ 43.8 ２ 61.1 ３ 71.4 ４ 77.9 ５ 80.9 ６ 82.3 例28 例26の手順にしたがつたが、ただし使用した量の各錠剤
が次のものを含有するよう選択した； mg/1錠サルブタモール硫酸塩 9.64 無水乳糖 160.36 ポリデキストロース 60 ポビドン３セトステアリルアルコール 55 タルク８ステアリン酸マグネシウム４これら錠剤のインビトロ溶解速度は、UPSパドル法によ
り900mlの水性緩衝液（pH6.5）にて100rpmで測定した。
結果を第10表に示す。

第 10 表サルブタモール錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％１ 41.0 ２ 57.8 ３ 68.0 ４ 74.6 ５ 81.0 ６ 83.1 例29 キニジンポリガラクトウロネート（41.25g）と乳糖（4.
5g）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（1.25g）
とポリデキストロース（4.5g）とを水で粒状化した。こ
れら顆粒を16メツシユ篩に通して篩分けし、かつ流動床
乾燥機で乾燥させた。これら顆粒を溶融セトステアリル
アルコール（9.0g）と混合しかつ冷却させた。これら顆
粒を16メツシユ篩に通して篩分けし、かつ精製タルク
（1.0g）と配合した。これら顆粒を圧縮して、それぞれ
次のものを含有する100個の錠剤を得た。

mg/1錠キニジンポリガラクトウロネート 412.5 乳糖 45 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 12.5 ポリデキストロース 45 セトステアリルアルコール 90 精製タルク 10 これら錠剤のインビトロの溶解速度は、USPパドル法に
より900mlの緩衝液（pH6.5）にて100rpmで測定した。結
果を下記第11表に示す。

第 11 表キニジン錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％ 1 15.2 2 26.0 4 41.5 8 60.1 12 72.5 16 79.9 20 89.9 例30 ニフエジピン（2.0g）と乳糖（8.0g）とポリデキストロ
ース（2.0g）とを混合し、かつポビドン水溶液（0.7g、
Povidone K 30）と共に顆粒化した。これら顆粒を流動
床乾燥機で乾燥させた。乾燥した顆粒を20メツシユ篩に
通して篩分けした後、精製タルク（0.4g）およびステア
リン酸マグネシウム（0.2g）と配合した。これら顆粒を
圧縮して、それぞれ次のものを含有する100個の錠剤を
得た； mg/1錠ニフエジピン 20 無水乳糖 80 ポリデキストロース 20 ポビドン K 30 ７精製タルク４ステアリン酸マグネシウム２これら錠剤のインビトロの溶解速度は、USPパドル法に
より900mlの水性イソプロピルアルコール（4:1（v/
v）、水:i−PrOH）にて100rpmで測定した。結果を下記
第12表に示す。

第 12 表ニフエジピン錠のインビトロ溶解時間(Hr.) 放出重量％１ 8.9 ２ 18.9 ３ 54.0 ４ 87.7 ５ 96.1 ６ 99.2 臨床試験３名の健康な志願者における薬理学的検討を、例９に記
載したように作成した錠剤で行なつた。試験は、酵素免
疫法によつて分析した。平均血漿テオフイリン濃度を第
13表に示す。

第 13 表時間(Hr.) 平均血漿テオフイリン濃度（μg/ml） 0 0.0 1 0.7 2 1.6 3 2.1 4 2.7 5 3.3 6 3.3 7 3.0 8 3.0 10 2.5 12 2.1 24 1.4 したがつて、例９の組成物はインビボにおけるテオフイ
リンの放出に対し優れた調節を示すことが判るであろ
う。

【図面の簡単な説明】

第１図はインビトロ溶解により測定したポリデキストロ
ースによるテオフイリン放出の調節を示す図であり、第２図は一方がヒドロキシエチルセルロースを含有しか
つ他方がポリデキストロースを含有する２種のテオフイ
リン徐放性組成物の放出速度を比較する図であり、第３図は一方がヒドロキシエチルセルロースを含有しか
つ他方がポリデキストロースを含有する２種のピリドキ
シン塩酸塩徐放性組成物の放出速度を比較する図であ
り、第４図は一方がヒドロキシエチルセルロースを含有しか
つ他方がポリデキストロースを含有する２種のメトクロ
プラミド塩酸塩徐放性組成物の放出速度を比較する図で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者サンドラ・テレーズ・アントワネツト・マルコウスカイギリス国、ケンブリツジシヤー、ランドビーチ、エイブラハムズ・クロウズ・14 (72)発明者ロナルド・ブラウン・ミラースイス国、4059、バーゼル、ブルーダーホルツアレー、191 (72)発明者フイリツプ・ジヨン・ニールイギリス国、ケンブリツジ、ハーストン、ロンドン・ロウド・28

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】徐放性マトリツクス中に活性成分を配合し
てなり、マトリツクスが水溶性ポリデキストロースを含
むことを特徴とする固体徐放性医薬組成物。
【請求項２】マトリツクスがポリデキストロースと少な
くとも１種の消化可能なC₈−C₅₀の置換もしくは未置換
炭化水素、特にC₁₂−C₃₆脂肪族アルコールおよびポリア
ルキレングリコール、特にポリエチレングリコールとか
らなることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の組
成物。
【請求項３】炭化水素がC₁₄−C₂₂脂肪族アルコール、特
にセチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステ
アリルアルコールまたはミリスチルアルコールからなる
ことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の組成物。
【請求項４】マトリツクスがさらにセルロースエーテ
ル、特にヒドロキシアルキルセルロースもしくはカルボ
キシアルキルセルロースを含むことを特徴とする特許請
求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】組成物におけるポリデキストロース／セル
ロースエーテルと炭化水素／ポリアルキレングリコール
との比が6:1〜1:6、特に4:1〜1:4であることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の組
成物。
【請求項６】組成物が１〜80％（w/w）、特に１〜50％
（w/w）のポリデキストロースを含有することを特徴と
する特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の
組成物。
【請求項７】組成物が２〜40％（w/w）のポリデキスト
ロースを含有することを特徴とする特許請求の範囲第６
項記載の組成物。
【請求項８】活性成分がテオフイリン、メトクロプラミ
ドまたはナプロキセンからなることを特徴とする特許請
求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】水溶性ポリデキストロースと少なくとも１
種の消化可能なC₈−C₅₀の置換もしくは未置換炭化水
素、特にC₁₂−C₃₆脂肪族アルコールおよびポリアルキレ
ングリコール、特にポリエチレングリコールのマトリツ
クスからなる固体の徐放性医薬組成物の製造に使用する
調製物。
【請求項１０】炭化水素がC₁₄−C₂₂脂肪族アルコール、
特にセチルアルコール、ステアリルアルコール、セトス
テアリルアルコールもしくはミリスチルアルコールから
なることを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の調製
物。