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JPH0780841B2 - ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体 - Google Patents
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JPH0780841B2 - ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体

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JPH0780841B2
JPH0780841B2 JP62042368A JP4236887A JPH0780841B2 JP H0780841 B2 JPH0780841 B2 JP H0780841B2 JP 62042368 A JP62042368 A JP 62042368A JP 4236887 A JP4236887 A JP 4236887A JP H0780841 B2 JPH0780841 B2 JP H0780841B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬として優れた作用を有するピペリジン誘
導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる
塩、その製造方法及びそれを含有する医薬に関する。
従来技術 不整脈は、心筋梗塞、心不全などの心疾患に伴って起こ
り、重篤な場合には心室細動を誘発して突然死の原因と
なる。
現在、種々の抗不整脈剤が市場にあるが、有効性、安全
性の両面で満足のいくものはない。例えばボーンーウィ
リアムス（Vaughan-Williams）の分類におけるクラスＩ
の抗不整脈剤は心室細動の予防に効果が十分でなく、更
に安全性の点でも心筋抑制がかかり易い上に、伝導抑制
による不整脈の誘発が問題となっている。その他β−ブ
ロッカーやカルシウム拮抗剤も使用されているが、これ
らは安全性はクラスＩの抗不整脈剤より高いが効果の発
現が不確実である。
一方、クラスIIIの抗不整脈剤（活動電位持続時間を延
長）は、その作用機序の上からも心筋抑制がなく、また
心臓内伝導抑制作用が少ないので不整脈の誘発も少ない
ほか、心室細動の予防にも有効であると考えられ、この
面からこのクラスIIIに分類される抗不整脈剤の開発が
期待されている。
発明の目的 本発明の目的は、新規なピペリジン誘導体及びその類縁
誘導体並びに薬理的に許容できる塩を提供することであ
り、更にそれらの誘導体又は塩の製造方法を提供するこ
とであり、更にそれらの誘導体又はその塩を有効成分と
する医薬を提供することである。
発明の構成及び効果 本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で示されるピ
ペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に
許容できる塩である。
｛式中、R1は低級アルキル基又はトリル基を意味し、R2
は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
ル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、又はシクロアルキルアルキル基を意味す
る。
Ｘは式−CO−で示される基、式−CH2−で示される基又
は式 で示される基を意味する。
ｇは１又は２の整数を意味し、ｈは２又は３の整数を意
味する。
Ｙは式−Ａ−Ｂ〔式中Ａは式‐(CH2)n‐（式中ｎは１〜
５の整数を意味する）で示される基、炭素数１〜５の直
鎖アルキレン基において、構成している１又は２以上の
炭素原子に、低級アルキル基、フェニル基又は水酸基が
直結している直鎖アルカンの両端炭素原子から水素原子
を１個ずつ除いた２価の基、炭素数２〜５の直鎖アルキ
レン基において、何れかの隣りあう炭素原子間が二重結
合となっている直鎖アルケンの両端炭素原子から水素原
子１個ずつを除いた２価の基、式‐(CH2)k‐S-（式中ｋ
は２〜５の整数を意味する）で示される基、又は式 （式中ｐは１〜４の整数を意味する）で示される基を意
味する。
Ｂは式 （式中R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原
子を意味する）で示される基、又は式 （式中R5及びR6は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メタンスル
ホンアミド基、又はイミダゾリル基を意味する）で示さ
れる基を意味する〕 で示される基を意味する｝ 上記の定義において、R1，R2，R3，R4，R5，R6及びＡに
みられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若し
くは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロ
ピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味し、更に、
R2，R4，R5及びR6にみられる低級アルコキシ基とは上記
の低級アルキル基から誘導されるすべての低級アルコキ
シ基を意味する。
R4，R5及びR6にみられるハロゲン原子とは、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などを意味する。
本発明の構造式において、ｇは１〜２の整数、ｈは２〜
３の整数を意味するが、代表的な環としては、ピペリジ
ン環、ピロリジン環、ホモピペリジン環などを挙げるこ
とができる。
またＡの定義中炭素数１〜５の直鎖アルキレン基におい
て、構成している１又は２以上の炭素原子に、低級アル
キル基、フェニル基又は水酸基が直結している直鎖アル
カンの両端炭素原子から水素原子を１個ずつ除いた２価
の基とは、具体的には末端の炭素若しくはそれ以外の炭
素原子にメチル基などの低級アルキル基、フェニル基又
は水酸基が直結している直鎖アルカンの両端炭素原子か
ら水素原子を１個ずつのぞいた２価の基をいい、好まし
い例を挙げれば式 で示される基、式 で示される基、式 で示される基、 で示される基などを挙げることができる。また炭素数２
〜５の直鎖アルキレン基において、何れかの隣りあう炭
素原子間が二重結合となっている直鎖アルケンの両端炭
素原子から水素原子１個ずつを除いた２価の基とは、具
体的には例えば式−CH2−CH＝CH−で示される基、式−C
H2−CH2−CH＝CH−で示される基などを意味する。
薬理的に許容できる塩とは、具体的には塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの
無機酸の付加塩、ショウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸の付
加塩を挙げることができる。
本発明の目的化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容できる
塩は、優れた抗不整脈活性を有し、かつ安全性が高いの
で、抗不整脈剤として有用であり、特に、他剤無効の不
整脈や難治性の不整脈に対しても有効性が期待できる。
製造方法 本発明化合物（Ｉ）の製造方法については種々考えられ
るが、代表的な方法について述べれば以下の通りであ
る。
製造方法Ｂ R3が低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキ
ルアルキル基である場合は、次の方法によっても目的物
質を製造することができる。
製造方法Ｃ 式（Ｉ）において、Ｘが式−CH2−で示される基である
場合は、次のような方法によっても得ることができる。
第一工程 公知若しくは公知の方法によって得られるスルホンアニ
リド誘導体（II）を、例えば二硫化炭素、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、ニトロベンゼン、
又は他の不活性溶媒中、塩化アルミニウム、塩化スズ、
塩化亜鉛などのルイス酸の存在下に、 一般式 （式中、g,hは前記の意味を有し、Ｒ′は低級アルキル
基又はフェニル基を意味する） で表されるカルボン酸の酸ハロゲン化物若しくは無水カ
ルボン酸などの反応性酸誘導体と、常法によりフリーデ
ルクラフト反応に処すると、対応するアニリド誘導体
（III）が得られる。
第二工程 本工程は、第一工程で得られた化合物（III）のアシル
基を加水分解する工程であり、例えば希アルカリ水溶液
或いは希鉱酸水溶液中で行われる。好ましい例を挙げれ
ば２〜６規定塩酸中、或いは0.5〜３規定水酸化ナトリ
ウム水溶液中還流下に行われる。
第三工程 （１）第二工程で製造された化合物（IV）と、例えばＺ
−Ａ−Ｂ（式中Ｚは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン
原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基などの脱離基を示す。A,Bは前記の意味を
有する）で表される化合物（Ｖ）を常法により縮合反応
せしめる。
好ましい方法の一つを述べれば、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウムなどの脱酸剤及びヨウ化カリウム（但しＺがヨ
ウ素の場合は必要ない）の存在下、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル、
アセトン、ブタノール、プロパノール、エタノール、メ
タノールなどの溶媒中、約50〜120℃の温度で反応さ
せ、化合物（VII）を得る。
（２）Ｙの定義において、Ａが式−CH2−で表される基
であり、Ｂが （式中R4は前記の意味を有する）で示される基である場
合は、次の方法によっても製造できる。
即ち、前述の反応式を理解を助けるために具体的に示せ
ば次の通りである。
即ち、無置換若しくは置換ビニルピリジン（VI）と、前
述の第二工程で得られた化合物（IV）の遊離塩基或い
は、その薬理的に許容できる酸付加塩をメタノール、エ
タノール、プロパノールなどの低級アルキルアルコール
単独或いは、水と混合溶媒中、室温から約100℃の温度
で反応を行い、目的物質の一つである化合物（XVI）を
得る。この場合出発物質として、遊離塩基（IV）を用い
る場合は、酢酸、塩酸などの酸性触媒或いはナトリウム
などのアルカリ金属溶媒を用いることが好ましい結果を
与える。
第四〜六工程 本工程は、何れも第三工程で得られた化合物（VII）
を、常法により適宜還元を行い、化合物（VIII）、（I
X）を得る工程である。
（イ）第四工程 第三工程で得られた化合物（VII）を還元する工程であ
る。還元方法は常法によるが、例えば化合物（VII）を
メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの溶媒中、
約−10℃〜室温で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウムなどで処理し、本発明の目的物質の一つで
あるアルコール体（VIII）を得ることができる。
（ロ）第五工程 アリールケトン体（VII）と２当量以上のトリアルキル
シラン、好ましくはトリエチルシランを大過剰のトリフ
ルオロ酢酸中、室温から100℃の温度で数時間から数日
反応させると化合物（IX）が得られる。溶媒としてはジ
クロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメ
タン、アセトニトリルなどを用いることもできる。
（ハ）第六工程 第四工程で得られるアルコール体（VIII）を、酸存在
下、好ましくは20％硫酸−酢酸中短時間処理し、生成す
る脱水化物を接触水素添加することによって、化合物
（IX）を得ることができる。
第七工程 本工程は、式（Ｉ）においてR3＝Ｈの場合の化合物であ
る（VII）′の、Ｎ−アルキル化の工程である。常法に
よるが、例えば化合物（VII）′を、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサイド、メタノール、エタノー
ル、プロパノールの如き低級アルキルアルコール、アセ
トンなどの溶媒中、塩基の存在下に（Ｘ）で表されるハ
ロゲン化アルキルと反応温度約50〜120℃で反応せしめ
て目的物質の一つである化合物（XI）を得る。この場
合、塩基としては、例えば、炭酸カリ、炭酸ソーダ、重
曹、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムメトキサイ
ド、水素化ナトリウムなどを挙げることができる。な
お、製造方法Ｂにおける第八工程についても同様な処理
でＮ−アルキル化を行うことができる。
得られた化合物（XI）は、第四〜六工程で述べたと同様
な方法により還元し、目的物質の一つである化合物（VI
II）′、（IX）′を得ることができる。
第九〜十一工程 何れも、前記した第五工程（還元）、第二工程（加水分
解）、第三工程と同様な方法でそれぞれの反応を行うこ
とができる。
次に、本発明の代表的化合物について列記するが、その
目的とするところは、本発明の理解を容易にするためで
あり、本発明がこれによって限定されることがないこと
はいうまでもない。なお、化合物はフリー体の型で示
す。
1.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリジン 2.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−（４−ピリジル）メチルピペリジン 3.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔３−（４−ピリジル）プロピル〕ピペリジン 4.1−（６−メチル−３−ピリジル）メチル−４−（４
−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 5.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔２−（４−ピリジル）エチル〕ピペリジン 6.1−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕−４
−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジ
ン 7.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔４−（３−ピリジル）ブチル〕ピペリジン 8.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔２−（４−ピリジルチオ）エチル〕ピペリジン 9.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕ピペリジン 10.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔５−（３−ピリジル）ペンチル〕ピペリジン 11.1−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−４−（４
−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 12.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔２−（２−ピリジル）エチル〕ピペリジン 13.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−（２−フェニルエチル）ピペリジン 14.4−（２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノ
ベンゾイル）−１−（４−ピリジル）メチルピペリジン 15.4−（２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノ
ベンゾイル）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン 16.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−（３−ピリジル）メチルピペリジン 17.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−（２−ピリジル）メチルピペリジン 18.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリ
ジン 19.4−〔（４−メチルスルホニルアミノフェニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−〔２−（２−ピリジル）エチル〕
ピペリジン 20.4−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノベ
ンゾイル）−１−（４−ピリジル）メチルピペリジン 21.1−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−４−
（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 22.1−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４−
（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 23.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔３−（３−ピリジル）−２−プロペニル〕ピペリジ
ン 24.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−（４−ピリジル）メチルピペリジン 25.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−（２−フェニルエチル）ピペリジン 26.1−ベンジル−４−（４−メチルスルホニルアミノベ
ンゾイル）ピペリジン 27.1−〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕−４−
（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 28.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−（３−フェニルプロピル）ピペリジン 29.1−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４
−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジ
ン 30.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔２−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−２
−オキソエチル〕ピペリジン 31.4−〔４−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ベンゾイ
ル〕−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリジン 32.4−〔４−（Ｎ−ブチルメチルスルホニルアミノ）ベ
ンゾイル〕−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペ
リジン 33.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔１−（４−ピリジル）エチル〕ピペリジン 34.4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔（フェニル−４−ピリジル）メチル〕ピペリジン 35.1−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕一４−
（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 36.1−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メチルスルホニル
アミノフェニル）エチル〕−４−（４−メチルスルホニ
ルアミノベンゾイル）ピペリジン 37.1−〔２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチ
ル〕−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）
ピペリジン 38.1−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４−
（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 39.1−（２−クロロフェニル）メチル−４−（４−メチ
ルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 40.1−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 41.1−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 42.1−〔２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 43.1−〔３−（６−メチル−３−ピリジル）プロピル〕
−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペ
リジン 44.1−〔１−（３−メトキシ−２−ピリジル）メチル〕
−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペ
リジン 45.1−〔２−（３−メチル−４−ピリジルチオ）エチ
ル〕−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）
ピペリジン 46.1−〔１−（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル〕
−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペ
リジン 47.1−〔１−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）メチ
ル〕−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）
ピペリジン 48.1−〔２−（６−エチル−２−ピリジル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 49.1−〔３−（５−エチル−２−ピリジル）プロピル〕
−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペ
リジン 50.1−〔４−（５−エチル−２−ピリジル）ブチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 51.1−〔２−（５−ブチル−２−ピリジル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 52.1−〔２−（２−メチル−４−ピリジル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 53.1−〔２−（２−エチル−４−ピリジル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 54.1−〔２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 55.1−〔３−（６−クロロ−３−ピリジル）プロピル〕
−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペ
リジン 56.1−｛２−〔４−（１−イミダゾリル）フェニル〕−
２−オキソエチル｝−４−（４−メチルスルホニルアミ
ノベンゾイル）ピペリジン 57.1−〔２−（２−シアノ−３−ピリジル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 58.1−〔３−（２−シアノ−３−ピリジル）プロピル〕
−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペ
リジン 59.1−〔３−（２−シアノ−４−ピリジル）プロピル〕
−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペ
リジン 60.1−｛〔２−（１−イミダゾリル）−３−ピリジル〕
メチル｝−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）ピペリジン 61.1−〔２−（３−クロロフェニル）エチル〕−４−
（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 62.1−〔２−（３−メチルフェニル）エチル〕−４−
（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 63.1−〔３−（４−ピリジル）プロピル〕−４−（４−
ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ベンゾイル〕ピペリジ
ン 64.1−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エチル〕−
４−（４−ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ベンゾイ
ル〕ピペリジン 65.4−（４−メチルスルホニルアミノベンジル）−１−
〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリジン 66.1−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 67.3−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリジン 68.1−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エチル〕−
３−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 69.3−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１
−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピロリジン 70.1−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エチル〕−
３−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピロリ
ジン 71.1−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕−
３−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン 本発明によって得られるピペリジン誘導体は、心筋の伝
導速度に対して影響を与えず、活動電位を特異的に延長
させることにより不応期を延長させ、不整脈を抑制する
性質を有し、前述のボーンーウィリアムスの分類におけ
るクラスIIIの抗不整脈剤に位置するものである。
以下に、本発明の化合物の効果を説明するために、具体
的な実験例を示す。
薬理実験例 実験例１ モルモット摘出心筋における活動電位延長作用 ハートレイ系モルモット（雄300〜400g）の右室乳頭筋
を摘出し、アクリル製恒温槽の底部にピンで固定し、37
℃のタイロード溶液で潅流した。タイロード液には95％
酸素と５％炭酸ガスの混合ガスを飽和させた。乳頭筋を
1Hz,1msec,最大刺激の刺激条件で電気刺激し、駆動させ
た。3M KClを満たしたガラス微小電極を用いて活動電位
を記録し活動電位持続（APD90）を測定すると共に、微
分器を用いてその最大立上り速度（Vmax）を測定した。
各試験化合物はタイロード液に10-6M及び10-5Mの濃度で
溶解し灌流させた。
試験化合物の10-6Mの濃度における作用を10分間観察し
た後、10-5Mの濃度に切り換え、更に10分間観察した。
結果を表１に示す。
表１における試験化合物は、以下の通りである。
なお、対照化合物として、現在β遮断剤として使用さ
れ、また心筋活動電位持続を延長する作用をも有すると
されているソタロールを選択した。
試験化合物 化合物A:1−ベンジル−４−（４−メチルスルホニルア
ミノベンゾイル）ピペリジン・塩酸塩 化合物B:4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン・塩酸塩 化合物C:1−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−
４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン・塩酸塩 化合物D:4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）−１−〔２−（４−メチルスルホニルアミノフェニ
ル）−２−オキソエチル〕ピペリジン・塩酸塩 化合物E:1−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）
ピペリジン・塩酸塩 化合物F:4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）−１−（４−ピリジル）メチルピペリジン・２塩酸
塩 化合物G:4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）ピペリジン）−１−〔２−（２−ピリジル）エチ
ル〕ピペリジン・２塩酸塩 化合物H:4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリジン
・２塩酸塩 化合物I:4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）−１−〔２−（４−ピリジル）エチル〕ピペリジン
・２塩酸塩 化合物J:4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）−１−〔２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチ
ル〕ピペリジン 化合物K:4−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）−１−〔３−（４−ピリジル）プロピル〕ピペリジ
ン・２塩酸塩 化合物L:1−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エチ
ル〕−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）
ピペリジン・２塩酸塩 実験例２ 麻酔犬におけるQTc延長作用 エンフルラン麻酔雑犬を使用して、心表面心電図のQTc
に対する作用を検討した。第５肋間より開胸し、心のう
膜を切開し、左心室を露出させた。アクリル板に固定し
た単極電極を冠動脈左前下行枝の支配領域に縫合し固定
した。この電極を使用して左心室表面の心電図を心電計
（日本光電社製、ECG-6403）に記録させた。試験化合物
は、前腕静脈に挿入したカテーテルより静脈内に注入し
た。
試験化合物Ｂは0.1mg/kgの投与で51％（435msec→665ms
ec）のQTcの延長が認められ、試験化合物Ｆは0.1mg/kg
の投与で17％、0.3mg/kgの投与で27％、0.1mg/kgの投与
で35％、また試験化合物Ｉは0.1mg/kgの投与で21％、0.
3mg/kgの投与で42％のQTcの延長が認められた。更に試
験化合物Ｋは0.03mg/kgの投与で13％、0.1mg/kgの投与
で21％、化合物Ｌは0.01mg/kgの投与で30％、0.03mg/kg
の投与で42％のQTcの延長が認められた。また対照化合
物であるソタロールは1.0mg/kgの投与で12％の延長が認
められた。
実験例３ 急性毒性試験 雄性ddyマウス（体重20〜30g）を用い、静脈内投与によ
る急性毒性試験を行った。LD50値はup and down法（公
比２）により算出した。試験に際し、化合物F,I,K及び
ソタロールは生理食塩水に16mg/mlの割合で溶解し、原
液とした。原液は0.1ml/10g体重の容量を投与すると160
mg/kgに相当する用量であり、他の用量はこの原液を用
量変換することにより投与した。化合物Ｂ及びＬ（フリ
ー体）については20％ポリエチレングリコールに8mg/ml
の割合で溶解し原液とした。投与は尾静脈内に1mlツベ
ルクリン用シリンジ（1/5静注針）を用いて行い、生死
判定時間は投与後30分とした。結果を表２に示す。
上記の実験例１及び２により、本発明化合物は、クラス
IIIの抗不整脈剤として性質を有し、更に、対照化合物
として選択したソタロールよりも優れていることが明ら
かである。
従って本発明化合物は、例えば心室性不整脈、心房性
（上室性）不整脈などあらゆるタイプの不整脈の治療・
予防に有効であると予測される。ヒトにおける再発不整
脈のコントロール、及び心室細動による突然死の予防に
有利に使用することが可能である。
本発明化合物を、抗不整脈剤として使用する場合は、経
口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下静脈内）によ
り投与される。投与量は、疾患の相違、症状の程度、患
者の年齢、健康状態、体重、同時処理がある場合はその
種類、処理頻度、所望の効果の性質などによって異なり
特に限定はされないが、成人１日あたり経口では約1mg
〜100mg、好ましくは約5mg〜50mg、更に好ましくは約5m
g〜15mg程度を１日１回若しくはそれ以上の回数で投与
される。また注射剤の場合は、約0.01mg/kg〜1mg/kg、
好ましくは約0.03mg/kg〜0.1mg/kgである。
投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などが挙げられる。製剤
化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。
即ち、経口用固形製剤を調整する場合は、主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、二酸化ケイ素などが、結合剤
としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビ
アゴム、トラガント、ゼラチン、シュラック、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、
ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては、例えば
澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシ
ウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす
ることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調製
剤、緩衝剤、安全化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より静脈内用注射剤とする。
実施例 次に本発明の実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに
限定されることがないことは言うまでもない。
なお、本発明の目的化合物を製造するための最終工程を
実施例とするが、該実施例を行う際に用いる出発物質に
ついては、実施例に先立って、参考例として述べる。
参考例１ （±）−Ｎ−ベンゾイル−ニペコチン酸 （±）−ニペコチン酸20.0g（155ミリモル）を20％水酸
化ナトリウム水溶液33mlに溶解し、塩化ベンゾイル23.8
4gを反応温度が20℃を越えない速度で滴下する。次いで
20％水酸化ナトリウム水溶液60mlを滴下し混合物を０℃
で１時間撹拌した後、濃塩酸を加えて酸性としジクロロ
メタンで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄
した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。残渣固
体をエタノールより再結晶すると標題化合物18.0g（収
率40％）が白色結晶として得られる。
融点（℃）;187〜1881 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.3〜2.2（4H,m）,2.2〜4.4
（5H,m）,7.42（5H,s）,12.0〜12.6（1H,br） （±）−ニペコチン酸の代わりに（±）−β−プロリン
を原料として同様に処理し、以下の化合物を得た。
（±）−Ｎ−ベンゾイル−β−プロリン 融点（℃）;111〜1131 H-NMR(90MHz,CDCl3)δ;2.18（2H,qlike,J＝7Hz）,2.8
〜3.3（1H,m）,3.35〜4.00（4H,m）,7.36（5H,m） 参考例２ （±）−Ｎ−ベンゾイル−ニペコチン酸クロライド 参考例１で得られた（±）−Ｎ−ベンゾイル−ニペコチ
ン酸10.0g（42.9ミリモル）を塩化チオニル15mlに溶解
し、ジメチルホルムアミド数滴を加え、室温で２時間撹
拌する。過剰の塩化チオニルを減圧留去すると標題化合
物が無色オイルとしてほぼ定量的に得られる。
（±）−Ｎ−ベンゾイル−ニペコチン酸の代わりに
（±）−Ｎ−ベンゾイル−β−プロリンを原料として同
様に処理し以下の化合物を得た。
（±）−Ｎ−ベンゾイル−β−プロリン酸クロライド 参考例２で得られた酸クロライドは精製することなく、
粗製物のまま次の反応（参考例３）に用いる。
参考例３ １−アセチル−４−（４−メチルスルホニルアミノベン
ゾイル）ピペリジン 塩化アルミニウム14.40g（0.108モル）を塩化メチレン2
5mlに懸濁し、撹拌下に１−アセチルイソニペコチン酸
クロライド5.50g（0.029モル）およびメタンスルホンア
ニリド5.00g（0.029モル）を加え、２時間還流する。冷
却後、反応混合液を氷水100mlに注ぎ激しく撹拌する。
析出する結晶を濾取し、乾燥すると、標題化合物7.22g
が得られる。
融点（℃）;210〜211.51 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.20〜2.00（4H,m）,2.00（3
H,s）,2.60〜4.00（4H,m）,3.10（3H,s）,4.36（1H,b
r）,7.28（2H,d,J＝8Hz）,7.98（2H,d,J＝8Hz）,10.34
（1H,s,D2O exchange) 以下、メタンスルホンアニリドのかわりに、エタンスル
ホンアニリド、３−メトキシメタンスルホンアニリド、
パラトルエンスルホンアニリドを用いて、あるいは１−
アセチルイソニペコチン酸クロライドの代わりに、参考
例２で合成した（±）−Ｎ−ベンゾイル−ニペコチン酸
クロライド（±）−Ｎ−ベンゾイル−β−プロリン酸ク
ロライドを用いて参考例３と同様に処理し、次の化合物
を得た。
・１−アセチル−４−（４−エチルスルホニルアミノベ
ンゾイル）ピペリジン 1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ;1.35（3H,t,J＝7Hz）,1.5〜2.1
0（4H,m）,2.11（3H,s）,2.65〜3.70（3H,m）,3.16（2
H,q,J＝7Hz）,3.88（1H,br d,J＝12Hz）,4.51（1H,br
d,J＝12Hz）,7.28（2H,d,J＝8Hz）,7.83（2H,d,J＝8H
z）,8.60（1H,br,s,D2O exchange) ・１−アセチル−４−（２−ヒドロキシ−４−メチルス
ルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ;1.2〜2.0（4H,m）,1.99（3H,
s）,3.10（3H,s）,4.16（1H,br,d,J＝13Hz）,6.62〜6.8
0（2H,m）,7.90（1H,d,J＝8Hz）,10.34（1H,s,D2O exch
ange),13.22（1H,s,D2O exchange) ・１−アセチル−４−（２−メトキシ−４−メチルスル
ホニルアミノベンゾイル）ピペリジン 1H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.2〜2.0（4H,m）,2.00（3H,
s）,3.12（3H,s）,3.88（3H,s）,6.86（1H,dd,J＝8,2H
z）6.96（1H,d,J＝2Hz）,7.57（1H,d,J＝8Hz）,10.34
（1H,s,D2O exchange) ・１−アセチル−４−（４−パラトルエンスルホニルア
ミノベンゾイル）ピペリジン 1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ;1.4〜2.0（4H,m）,2.14（3H,
s）,2.37（3H,s）,2.5〜3.6（3H,m）,3.92（1H,br d,J
＝14Hz）,4.57（1H,br d,J＝14Hz）,7.23（4H,d,J＝8H
z）,7.75（2H,d,J＝8Hz）,7.83（2H,d,J＝8Hz）,8.80
（1H,br） ・（±）−１−ベンゾイル−３−（４−メチルスルホニ
ルアミノベンゾイル）ピロリジン 1H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.5〜2.2（4H,m）,3.00（3H,
s）,7.24（2H,m）,7.42（5H,s）,7.88（2H,m）他 ・（±）−１−ベンゾイル−３−（４−メチルスルホニ
ルアミノベンゾイル）ピロリジン 1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ;1.9〜3.0（3H,m）,3.01（3H,
s）,3.4〜4.2（4H,m）,7.34（7H,m）,7.84（2H,m） 参考例４ １−アセチル−４−〔４−（Ｎ−メチルメチルスルホニ
ルアミノ）ベンゾイル〕ピペリジン 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム0.29g（12.0ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド30ml懸濁液に、１−アセチ
ル−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピ
ペリジン3.24g（10.0ミリモル）を加え、60℃で20分間
撹拌する。この混合液にヨウ化メチル1.7g（12.0ミリモ
ル）を加えて、60℃で１時間撹拌し、クロロホルム100m
lを加え、水、飽和食塩水で洗浄する。クロロホルム層
を濃縮し、残渣オイルをカラムクロマトに付し（クロロ
ホルム：メタノール＝99:1）、目的のフラクションを濃
縮することにより標題化合物2.0gを得る。
融点（℃）;162〜1631 H-NMR(90MHz,CDCl3)δ;1.5〜2.1（4H,m）,2.11（3H,
s）,2.5〜3.6（3H,m）,2.95（3H,s）,3.37（3H,s）,3.9
2（1H,br d,J＝13Hz）,4.56（1H,d,J＝13Hz）,7.50（2
H,d,J＝8Hz）,7.96（2H,d,J＝8Hz） 参考例５ １−アセチル−４−〔（４−メチルスルホニルアミノフ
ェニル）メチル〕ピペリジン 参考例３で得た１−アセチル−４−（４−メチルスルホ
ニルアミノベンゾイル）ピペリジン7.50g（23.1ミリモ
ル）をジクロロエタン110mlに溶解し、トリエチルシラ
ン（11.0ml）およびトリフルオロ酢酸（17.8ml）を加
え、50時間還流する。冷却後、20水酸化ナトリウム水溶
液を加えて中性とし、ジクロロメタンで抽出する。有機
層を水・飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し濃縮する。得られた残渣オイルをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2）
で精製すると標題化合物3.30g（収率46％）が白色結晶
として得られる。
融点（℃）;145〜1461 H-NMR(90MHz,CDCl3)δ;1.4〜2.0（3H,m）,2.08（3H,
s）,2.2〜3.1（4H,m）,3.00（3H,s）,3.78（1H,br d,J
＝13Hz）,4.56（1H,br d,J＝13Hz）,7.12（4H,m） 元素分析値：C15H22N2O3Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 58.04 7.14 9.02 実測値（％） 57.64 6.93 9.00 参考例６ ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン・塩酸塩 １−アセチル−４−（４−メチルスルホニルアミノベン
ゾイル）ピペリジン43.4g（0.142モル）を、3N−塩酸１
に懸濁し、３時間撹拌還流する。反応終了後反応液を
冷却し、析出する白色結晶を濾取し、水洗後乾燥する
と、標題化合物37.8g（収率84％）が得られる。
融点（℃）；＞265（分解）1 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.6〜2.1（4H,m）,3.12（3H,
s）,7.33（2H,d,J＝8Hz）,8.01（2H,d,J＝8Hz）,8.8〜
9.5（2H,br,D2O exchange),10.46（1H,s,D2O exchange) 元素分析値：C13H18N2O3S・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 48.98 6.01 8.79 実測値（％） 48.64 5.77 8.65 前述した参考例で示した化合物を原料として参考例６と
同様の処理をして以下の化合物を得た。
参考例７ ４−（４−エチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン・塩酸塩 融点（℃）；＞220（分解）1 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.22（3H,t,7Hz）,1.62〜2.1
（4H,m）,2.8〜3.9（4H,m）,3.21（3H,q,J＝7Hz）,7.34
（2H,d,J＝8Hz）,8.01（2H,d,J＝8Hz）,8.8〜9.5（2H,b
r）,10.38（1H,s,D2O exchange) 元素分析値：C14H20N2O3S・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 50.52 6.06 8.42 実測値（％） 50.31 6.30 8.29 参考例８ ４−（２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニルアミノベ
ンゾイル）ピペリジン・塩酸塩 融点（℃）；＞2501 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.6〜2.1（4H,m）,3.10（3H,
s）,6.65〜6.87（2H,m）,7.89（1H,d,J＝8Hz）,8.6〜9.
4（2H,br,D2O exchange),10.40（1H,s,D2O exchange),1
2.05（1H,s,D2O exchange) 元素分析値：C13H18N2O4S・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 46.64 5.72 8.37 実測値（％） 46.71 5.97 8.30 参考例９ ４−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノベン
ゾイル）ピペリジン・塩酸塩 融点（℃）；＞220（分解）1 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.5〜2.1（4H,m）,3.12（3H,
s）,3.88（3H,s）,6.86（1H,dd,J＝8.2Hz）,6.96（1H,
d,J＝2Hz）,7.58（1H,d,J＝8Hz）,9.0（2H,br,D2O exch
ange),10.32（1H,s,D2O exchange) 元素分析値：C14H2ON2O4S・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 48.20 5.78 8.03 実測値（％） 48.32 5.93 7.81 同様に参考例６において１−アセチル−４−（４−メチ
ルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジンの代わり
に、１−アセチル−４−（４−パラトルエンスルホニル
アミノベンゾイル）ピペリジンおよび１−アセチル−４
−（４−メチルスルホニルアミノベンジル）ピペリジン
を原料として同様に処理し、以下の化合物を得た。
参考例10 ４−（４−パラトルエンスルホニルアミノベンゾイル）
ピペリジン・塩酸塩 融点（℃）;240〜2421 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.6〜2.1（4H,m）,2.5〜3.8
（5H,m）,2.36（3H,s）,7.24（2H,d,J＝8Hz）,7.36（2
H,d,J＝8Hz）,7.76（2H,d,J＝8Hz）,7.90（2H,d,J＝8H
z）,9.0（1H,br）,10.97（1H,s） 元素分析値；C19H22N2O3S・HCl・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 55.27 5.61 6.78 実測値（％） 55.25 5.68 6.85 参考例11 ４−（４−メチルスルホニルアミノベンジル）ピペリジ
ン・塩酸塩 融点（℃）;255〜2571 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.2〜2.0（5H,m）,2.94（3H,
s）,7.14（4H,s）,9.0（2H,br）,9.67（（1H,s） 元素分析値：C13H20N2O2S・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 51.22 6.94 9.19 実測値（％） 51.26 6.86 9.16 参考例12 （±）−３−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）ピペリジン・塩酸塩 参考例３で得た（±）−１−ベンゾイル−３−（４−メ
チルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン5.70g（1
4.8ミリモル）を5N−塩酸120mlおよびメタノール80mlの
混合溶液に溶解し、８時間還流する。反応溶液を濃縮し
残渣固体をエタノールから再結晶すると標題化合物2.61
g（収率55％）白色結晶として得られる。
融点（℃）;235〜2371 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.4〜2.2（4H,m）,2.6〜4.1
（5H,m）,3.11（3H,s）,7.35（2H,d,J＝8Hz）,7.98（2
H,d,J＝8Hz）,8.0〜8.5（2H,br）,10.48（1H,br s） 元素分析値：C13H18N2O3S・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 48.98 6.01 8.79 実測値（％） 48.86 5.87 8.77 参考例13 （±）−３−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル）ピロリジン・塩酸塩 （±）−１−ベンゾイル−３−（４−メチルスルホニル
アミノベンゾイル）ピペリジンの代わりに、（±）−１
−ベンゾイル−３−（４−メチルスルホニルアミノベン
ゾイル）ピロリジンを原料として参考例12と同様に処理
し、標題化合物を得た。
融点（℃）;198〜2001 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.7〜2.5（2H,m）,3.0〜3.8
（4H,m）,3.14（3H,s）,4.20（1H,qlike,J＝7Hz）,7.36
（2H,d,J＝8Hz）,8.01（2H,d,J＝8Hz）,9.5（2H,br）,1
0.26（1H,s） 元素分析値：C12H16N2O3S・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 47.29 5.62 9.19 実測値（％） 47.17 5.49 9.11 参考例14 ４−〔４−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ベンゾイ
ル〕ピペリジン・塩酸塩 参考例４によって合成された１−アセチル−４−〔４−
（Ｎ−メチルメチルスルホニルアミノ）ベンゾイル〕ピ
ペリジン（1.90g）を出発物質として、参考例６に記載
された方法に準じて標題化合物1.43g（収率90％）を得
た。
融点（℃）;254〜2551 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.5〜2.1（4H,m）,3.04（3H,
s）,3.32（3H,s）,7.57（2H,d,J＝8Hz）,8.06（2H,d,J
＝8Hz）,8.8〜9.6（2H,br,D2O exchange) 元素分析値：C14H20N2SO3S・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 50.50 6.37 8.42 実測値（％） 50.43 6.42 8.39 実施例１ ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１−
（４−ピリジルメチル）ピペリジン・２塩酸塩 ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン・塩酸塩3.0g（9.4ミリモル）および４−クロロメ
チルピリジン塩酸塩1.55g（9.4ミリモル）のアセトニト
リル90ml懸濁液にナトリウムメトキサイド1.13g（18.8
ミリモル）を加える。室温で10分間撹拌した後、炭酸カ
リ2.88gを加えて、３時間還流する。冷却後反応液を濾
過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製する（クロロホルム：メタノール＝95:
5）。これをエタノール性塩化水素にて塩酸塩とし、メ
タノールイソプロパノールより再結晶すると標題化合物
が1.4g得られる。
融点;207℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ;1.85〜2.30（4H,m）,3.11
（3H,s）,4.53（2H,s）,7.31（2H,d,J＝8.8Hz）,7.98
（2H,d,J＝8.8Hz）,8.17（2H,d,J＝4.9Hz）,8.92（2H,
d,J＝5.9Hz）,10.41（1H,s,D2O exchange),11.6〜12.0
（1H,br s,D2O exchange) 元素分析値：C10H23N3O3S・2HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 51.12 5.64 9.41 実測値（％） 51.04 5.41 9.28 実施例２ ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１−
〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリジン・２塩酸塩 ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン・塩酸塩35g（0.101モル）および炭酸カリ55gをジ
メチルホルムアミド700mlに懸濁し40℃で20分撹拌す
る。次にこの懸濁液に３−（２−クロロエチル）ピリジ
ンの塩酸塩19.6g（0.101モル）およびヨウ化カリ6.0g
（0.036モル）を加え、、90℃で3.5時間撹拌する。反応
液を濾過後、濾液を濃縮して得られる残渣を、シリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製する（クロロホルム：メ
タノール＝93:7）。精製物をエタノール性塩化水素にて
塩酸塩とし、メタノールイソプロパノールより再結晶す
ると標題化合物が13.4g得られる。
融点（℃）;200〜2031 H-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ;1.8〜2.3（4H,m）,3.11（3
H,s）,7.32（2H,d,J＝8Hz）,7.90〜8.10（3H,m）,8.50
（1H,dt,J＝2Hz）,8.8（1H,d,J＝6Hz）,8.93（1H,d,J＝
2Hz）,10.43（1H,s,D2O exchange),10.90〜11.40（1H,b
r,D2O exchange) 元素分析値：C20H25N3O3S・2HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 52.17 5.91 9.13 実測値（％） 52.00 5.86 8.83 実施例３ ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１−
〔３−（４−ピリジル）プロピル〕ピペリジン・２塩酸
塩 ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン・塩酸塩0.295g（0.926ミリモル）および炭酸水素
ナトリウム0.380g（4.52ミリモル）をジメチルホルムア
ミド4mlに懸濁し、85℃で40分撹拌する。４−（３−ク
ロロプロピル）ピリジン・塩酸塩0.20g（1.04ミリモ
ル）およびヨウ化カリウム0.31g（1.87ミリモル）を加
え、85℃で1.5時間撹拌する。反応液を濾過後、濾液を
濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製する（クロロホルム：メタノール：アン
モニア水＝96:4:0.4）。精製物をエタノール性塩化水素
にて塩酸塩とし、エタノールより再結晶すると標題化合
物0.288g（66％）が得られる。
融点（℃）;230（分解）1 H-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ;1.8〜2.4（6H,m）,3.10（3
H,m）,7.30（2H,d,J＝8Hz）,7.95（2H,d,J＝8Hz）,7.97
（2H,d,J＝6Hz）,8.83（2H,d,J＝6Hz）,10.44（1H,br
s,D2O exchange),10.9〜11.4（1H,br,D2O exchange) 元素分析値：C21H27N3O3S・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 53.16 6.16 8.86 実測値（％） 52.95 6.10 8.73 実施例４ １−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エチル〕−４
−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジ
ン・２塩酸塩 ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン・塩酸塩0.254g（0.797ミリモル）、６−メチル−
２−ビニルピペリジン0.22g（1.88ミリモル）および酢
酸ナトリウム0.15gをメタノール−水（1:1）3mlに懸濁
し、２時間還流する。反応液を濾過後、濾液を濃縮して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製する（クロロホルム：メタノール：アンモニア水
＝96:4:0.4）。精製物をエタノール性塩化水素にて塩酸
塩とし、エタノールより再結晶すると標題化合物0.285g
（収率81％）が得られる。
融点（℃）;219（分解）1 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.6〜2.4（4H,m）,2.74（3H,
s）,3.12（3H,s）,7.33（2H,d,J＝8Hz）,7.70（1H,d,J
＝7Hz）,7.78（1H,d,J＝7Hz）,8.02（2H,d,J＝8Hz）,8.
33（1H,t,J＝7Hz）,10.47（1H,s,D2O exchange),11.2
（1H,br,D2O exchange) 元素分析値：C21H27N3O3S・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％ 53.16 6.16 8.86 実測値（％） 52.95 6.16 8.73 実施例５ ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１−
〔２−（４−ピリジル）エチル〕ピペリジン・２塩酸塩 （実施例13の別途合成法） ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリ
ジン・塩酸塩10.0g（31.4ミリモル）を水酸化ナトリウ
ム1.32gの水溶液（20ml）に懸濁し、室温で１時間撹拌
する。固体を濾取し、水洗、乾燥して得られる結晶8.28
gを水15ml、メタノール15mlおよび酢酸0.2mlの溶液に懸
濁し、４−ビニルピリジン3.39gを加えて、10時間還流
する。冷後析出する結晶を濾取し、エタノール性塩化水
素にて塩酸塩とすると、標題化合物が7.54g得られる。
この化合物は、実施例３と同様の方法により、４−（４
−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ピペリジン・塩
酸塩と、４−（２−クロロエチル）ピリジンとから合成
した実施例13の化合物に、融点、NMRシグナルが一致し
た。
実施例６ ４−〔４−（Ｎ−メチルメチルスルホニルアミノ）ベン
ゾイル〕−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリ
ジン・２塩酸塩 ４−〔４−（Ｎ−メチルスルホニルアミノベンゾイル〕
−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリジン・２
塩酸塩1.5g（3.26ミリモル）をジメチルホルムアミド30
mlの水素化ナトリウム0.242g（10.08ミリモル）の懸濁
液に加え、60℃で５時間撹拌する。これにヨウ化メチル
0.56g（3.94ミリモル）を室温で加え、この温度で２時
間撹拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られる
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する
（クロロホルム：メタノール＝97:3）。これをエタノー
ル性塩化水素で塩酸塩とすると標題化合物が0.5g得られ
る。
融点（℃）；〜1821 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.8〜2.4（4H,m）,3.02（3H,
s）,3.31（3H,s）,7.48（2H,d,J＝8Hz）,7.98（3H,m）,
8.45（1H,br d,J＝7Hz）,8.80（2H,m） 元素分析値：C21H27N3O3S・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 53.16 6.16 8.86 実測値（％） 53.37 6.12 8.65 実施例７ ４−〔４−（Ｎ−ブチルメチルスルホニルアミノ）ベン
ゾイル〕−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリ
ジン・２塩酸塩 ヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化ｎ−ブチルを用い、実
施例６と同様に処理し、シリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、次の物性を有する標題化合物を得た。
融点（℃）;110〜1111 H-NMR(90MHz,CDCl3)δ;0.88（3H,t）,1.2〜3.3（19H,
m）,2.88（3H,s）,3.73（2H,t,J＝8Hz）,7.2（1H,q,J＝
6.6Hz）,7.46（2H,d,J＝8Hz）,7.5〜7.64（1H,m）,7.98
（2H,d,J＝8Hz）,8.46（1H,dd,J＝2.6Hz）,8.5（1H,d,J
＝2Hz） 元素分析値：C24H33N3O3Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 64.97 7.51 9.47 実測値（％） 64.90 7.41 9.43 実施例８ ４−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）ヒドロキ
シメチル〔２−（２−ピリジル）エチル〕ピペリジン・
２塩酸塩 ４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾイル）−１−
〔２−（２−ピリジル）エチル〕ピペリジン2.0g（5.16
ミリモル）をメタノール150mlに溶かし、氷冷下に水素
化ホウ素ナトリウム0.39gを加え、０℃で１時間撹拌す
る。エタノール性塩化水素を０℃で滴下し、反応液を酸
性とし、析出する無機物を濾別する。濾液を濃縮して得
られる残渣オイルをエタノールに溶かし、アンモニア水
を加えてアルカリ性として析出する無機物を更に濾別す
る。この濾液を濃縮し、得られる残渣オイルをシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製する（クロロホルム：メ
タノール：アンモニア水＝90:9:1）。得られるオイルを
常法通り塩酸塩化し、標題化合物0.76gを得る。
融点（℃）；〜1821 H-NMR(90MHz,DMSO-d6)δ;1.3〜2.4（4H,m）,2.92（3H,
s）,4.22（1H,brs）,7.23（4H,m）,7.6〜7.9（2H,m）,
8.28（1H,dt,J＝7Hz）,7.6〜7.9（2H,m）,8.28（1H,dt,
J＝1.7Hz）,8.65（1H,d,J＝5Hz）,9.64（1H,s,D2O exch
ange),10.8（1H,br,D2O exchange) 元素分析値：C21H29N3O3S・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 論理値（％） 52.94 6.56 8.82 実測値（％） 53.16 6.83 8.61 実施例９ ４−〔４−（Ｎ−メチルメチルスルホニルアミノ）ベン
ゾイル〕−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ピペリ
ジン・２塩酸塩 （実施例６の別途合成法） ４−〔４−（Ｎ−メチルメチルスルホニルアミノ）ベン
ゾイル〕ピペリジン・２塩酸塩0.8g（2.7ミリモル）、
３−（２−クロロエチル）ピリジン塩酸塩0.52g（2.7ミ
リモル）、炭酸カリ3.0g、ヨウ化カリ0.2gをジメチルホ
ルムアミド15mlにとかし、90℃にて3.5時間撹拌する。
冷却後、無機物を濾別し、濾液を濃縮して得られる残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する（クロロ
ホルム：メタノール＝97:3）。精製物を常法にて塩酸塩
とすると、標題化合物が0.6g得られる。これは、実施例
６で得られた化合物と、融点、NMRシグナル共に一致し
た。
実施例10〜61 実施例１〜９の方法に準じて参考例６〜14に示したピペ
リジン及びピロリジン誘導体と、適当なハライド体など
を用いて表３〜10に記載する化合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/28 211/32 401/06 ２０７ ２１１ ２３３ 401/12 ２１１ 401/14 ２３３ (72)発明者 庄司 忠夫 茨城県稲敷郡茎崎町宝陽台57−７ (72)発明者 大工 嘉治 茨城県新治郡桜村梅園２−15−３ (72)発明者 澤田 光平 茨城県取手市西２丁目１番 取手中央タウ ンＥ−601号 (72)発明者 野本 研一 茨城県土浦市大字荒川沖110−８

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ｛式中、R1は低級アルキル基又はトリル基を意味し、R2
    は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
    ル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、又はシクロアルキルアルキル基を意味す
    る。 Ｘは式−CO−で示される基、式−CH2−で示される基又
    は式 で示される基を意味する。 ｇは１又は２の整数を意味し、ｈは２又は３の整数を意
    味する。 Ｙは式−Ａ−Ｂ〔式中Ａは式−(CH2)n−（式中ｎは１〜
    ５の整数を意味する）で示される基、炭素数１〜５の直
    鎖アルキレン基において、構成している１又は２以上の
    炭素原子に、低級アルキル基、フェニル基又は水酸基が
    直結している直鎖アルカンの両端炭素原子から水素原子
    を１個ずつ除いた２価の基、炭素数２〜５の直鎖アルキ
    レン基において、何れかの隣りあう炭素原子間が二重結
    合となっている直鎖アルケンの両端炭素原子から水素原
    子１個ずつを除いた２価の基、式‐(CH2)k‐S-（式中ｋ
    は２〜５の整数を意味する）で示される基、又は式 （式中ｐは１〜４の整数を意味する）で示される基を意
    味する。 Ｂは式 （式中R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原
    子を意味する）で示される基、又は式 （式中R5及びR6は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メタンスル
    ホンアミド基、又はイミダゾリル基を意味する）で示さ
    れる基を意味する〕 で表される基を意味する｝ で表されるピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるい
    はその薬理的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】Ｘが式−CO−で示される基である特許請求
    の範囲第１項記載のピペリジン誘導体又はその類縁誘導
    体あるいはその薬理的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】Ｘが式 で示される基である特許請求の範囲第１項記載のピペリ
    ジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に許
    容できる塩。
  4. 【請求項４】Ｘが式−CH2−で示される基である特許請
    求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体又はその類縁誘
    導体あるいはその薬理的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】Ａが式−(CH2)n−（式中ｎは１〜５の整数
    を意味する）で示される基である特許請求の範囲第１項
    記載のピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはそ
    の薬理的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】Ｂが式 （式中R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原
    子を意味する）で示される基である特許請求の範囲第１
    項記載のピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいは
    その薬理的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】Ｂが式 （式中R5及びR6は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メタンスル
    ホンアミド基又はイミダゾリル基を意味する）で示され
    る基である特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導
    体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に許容できる
    塩。
  8. 【請求項８】Ｘが式−CO−で示される基であり、Ａが式
    −(CH2)n−（式中ｎは１〜５の整数を意味する）で示さ
    れる基であり、Ｂが式 （式中R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原
    子を意味する）で示される基である特許請求の範囲第１
    項記載のピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいは
    その薬理的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】Ｘが式−CO−で示される基であり、Ａが式
    −(CH2)n−（式中ｎは１〜５の整数を意味する）で示さ
    れる基であり、Ｂが式 （式中R5及びR6は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メタンスル
    ホンアミド基又はイミダゾリル基を意味する）で示され
    る基である特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導
    体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に許容できる
    塩。
  10. 【請求項１０】R1が低級アルキル基であり、Ｘが式−CO
    −で示される基であり、Ａが式−(CH2)n−（式中ｎは１
    〜５の整数を意味する）で示される基であり、Ｂが式 （式中R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原
    子を意味する）で示される基である特許請求の範囲第１
    項記載のピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいは
    その薬理的に許容できる塩。
  11. 【請求項１１】化合物が４−（４−メチルスルホニルア
    ミノベンゾイル）−１−〔２−（３−ピリジル）エチ
    ル〕ピペリジンである特許請求の範囲第１項記載のピペ
    リジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に
    許容できる塩。
  12. 【請求項１２】化合物が４−（４−メチルスルホニルア
    ミノベンゾイル）−１−（４−ピリジル）メチルピペリ
    ジンである特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導
    体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に許容できる
    塩。
  13. 【請求項１３】化合物が４−（４−メチルスルホニルア
    ミノベンゾイル）−１−〔３−（４−ピリジル）プロピ
    ル〕ピペリジンである特許請求の範囲第１項記載のピペ
    リジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に
    許容できる塩。
  14. 【請求項１４】化合物が１−（６−メチル−３−ピリジ
    ル）メチル−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾ
    イル）ピペリジンである特許請求の範囲第１項記載のピ
    ペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的
    に許容できる塩。
  15. 【請求項１５】化合物が４−（４−メチルスルホニルア
    ミノベンゾイル）−１−〔２−（４−ピリジル）エチ
    ル〕ピペリジンである特許請求の範囲第１項記載のピペ
    リジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に
    許容できる塩。
  16. 【請求項１６】化合物が１−〔２−（3,4−ジメトキシ
    フェニル）エチル〕−４−（４−メチルスルホニルアミ
    ノベンゾイル）ピペリジンである特許請求の範囲第１項
    記載のピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはそ
    の薬理的に許容できる塩。
  17. 【請求項１７】化合物が４−（４−メチルスルホニルア
    ミノベンゾイル）−１−〔４−（３−ピリジル）ブチ
    ル〕ピペリジンである特許請求の範囲第１項記載のピペ
    リジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に
    許容できる塩。
  18. 【請求項１８】化合物が４−（４−メチルスルホニルア
    ミノベンゾイル）−１−〔２−（４−ピリジルチオエチ
    ル〕ピペリジンである特許請求の範囲第１項記載のピペ
    リジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に
    許容できる塩。
  19. 【請求項１９】化合物が４−（４−メチルスルホニルア
    ミノベンゾイル）−１−〔３−（３−ピリジル）プロピ
    ル〕ピペリジンである特許請求の範囲第１項記載のピペ
    リジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に
    許容できる塩。
  20. 【請求項２０】化合物が１−（５−クロロ−３−ピリジ
    ル）メチル−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾ
    イル）ピペリジンである特許請求の範囲第１項記載のピ
    ペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的
    に許容できる塩。
  21. 【請求項２１】化合物が４−（４−メチルスルホニルア
    ミノベンゾイル）−１−〔２−（２−ピリジル）エチ
    ル〕ピペリジンである特許請求の範囲第１項記載のピペ
    リジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に
    許容できる塩。
  22. 【請求項２２】化合物が４−（４−メチルスルホニルア
    ミノベンゾイル）−１−（２−フェニルエチル）ピペリ
    ジンである特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導
    体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的に許容できる
    塩。
  23. 【請求項２３】化合物が１−〔２−（６−メチル−３−
    ピリジル）エチル〕−４−（４−メチルスルホニルアミ
    ノベンゾイル）ピペリジンである特許請求の範囲第１項
    記載のピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはそ
    の薬理的に許容できる塩。
  24. 【請求項２４】化合物が１−〔２−（５−エチル−２−
    ピリジル）エチル〕−４−（４−メチルスルホニルアミ
    ノベンゾイル）ピペリジンである特許請求の範囲第１項
    記載のピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはそ
    の薬理的に許容できる塩。
  25. 【請求項２５】化合物が１−〔２−（６−メチル−２−
    ピリジル）エチル〕−４−（４−メチルスルホニルアミ
    ノベンゾイル）ピペリジンである特許請求の範囲第１項
    記載のピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはそ
    の薬理的に許容できる塩。
  26. 【請求項２６】化合物が１−（６−クロロ−３−ピリジ
    ル）メチル−４−（４−メチルスルホニルアミノベンゾ
    イル）ピペリジンである特許請求の範囲第１項記載のピ
    ペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるいはその薬理的
    に許容できる塩。
  27. 【請求項２７】一般式 （式中、R1は低級アルキル基又はトリル基を意味し、R2
    は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
    ル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、又はシクロアルキルアルキル基を意味す
    る。 ｇは１又は２の整数を意味し、ｈは２又は３の整数を意
    味する。） で表される化合物に 一般式 Ｚ−Ａ−Ｂ 〔式中Ａは式−CH2−（式中ｎは１〜５の整数を意味す
    る）で示される基、炭素数１〜５の直鎖アルキレン基に
    おいて、構成している１又は２以上の炭素原子に、低級
    アルキル基、フェニル基又は水酸基が直結している直鎖
    アルカンの両端炭素原子から水素原子を１個ずつ除いた
    ２価の基、炭素数２〜５の直鎖アルキレン基において、
    何れかの隣りあう炭素原子間が二重結合となっている直
    鎖アルケンの両端炭素原子から水素原子１個ずつを除い
    た２価の基、式−(CH2)k−Ｓ−（式中ｋは２〜５の整数
    を意味する）で示される基、又は式 （式中ｐは１〜４の整数を意味する）で示される基を意
    味する。 Ｂは式 （式中R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原
    子を意味する）で示される基、又は式 （式中R5及びR6は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メタンスル
    ホンアミド基、又はイミダゾリル基を意味する）で示さ
    れる基を意味する。 Ｚはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−
    トルエンスルホニルオキシ基を意味する。〕 で示される化合物を反応させて、 一般式 （式中R1，R2，R3,g,h,A及びＢは前記の意味を有する） で示されるピペリジン誘導体又はその類縁誘導体を得、
    必要によりこれを薬理的に許容できる塩とすることを特
    徴とする前記のピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あ
    るいはその薬理的に許容できる塩の製造方法。
  28. 【請求項２８】一般式 （式中、R1は低級アルキル基又はトリル基を意味し、R2
    は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
    ル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基又はシクロアルキルアルキル基を意味する。 ｇは１又は２の整数を意味し、ｈは２又は３の整数を意
    味する。） で表される化合物に 一般式 （式中R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原
    子を意味する） で示される化合物を反応させて、 一般式 （式中R1，R2，R3，R4,g及びｈは前記の意味を有する） で表されるピペリジン誘導体又はその類縁誘導体を得、
    必要によりこれを薬理的に許容できる塩とすることを特
    徴とする前記ピペリジン誘導体又はその類縁誘導体ある
    いはその薬理的に許容できる塩の製造方法。
  29. 【請求項２９】一般式 ｛式中、R1は低級アルキル基又はトリル基を意味し、R2
    は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
    ル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基又はシクロアルキルアルキル基を意味する。 ｇは１又は２の整数を意味し、ｈは２又は３の整数を意
    味する。 Ｙは式−Ａ−Ｂ〔式中Ａは式−(CH2)n−（式中ｎは１〜
    ５の整数を意味する）で示される基、炭素数１〜５の直
    鎖アルキレン基において、構成している１又は２以上の
    炭素原子に、低級アルキル基、フェニル基又は水酸基が
    直結している直鎖アルカンの両端炭素原子から水素原子
    を１個ずつ除いた２価の基、炭素数２〜５の直鎖アルキ
    レン基において、何れかの隣りあう炭素原子間が二重結
    合となっている直鎖アルケンの両端炭素原子から水素原
    子１個ずつを除いた２価の基、式−(CH2)k−Ｓ−（式中
    ｋは２〜５の整数を意味する）で示される基、又は式 （式中ｐは１〜４の整数を意味する）で示される基を意
    味する。 Ｂは式 （式中R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原
    子を意味する）で示される基、又は式 （式中R5及びR6は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メタンスル
    ホンアミド基、又はイミダゾリル基を意味する）で示さ
    れる基を意味する〕 で表される基を意味する｝ で表される化合物を還元して、 一般式 （式中R1，R2，R3,g,h及びＹは前記の意味を有する） で表されるピペリジン誘導体又はその類縁誘導体を得、
    必要によりこれを薬理的に許容できる塩とすることを特
    徴とする前記ピペリジン誘導体又はその類縁誘導体ある
    いはその薬理的に許容できる塩の製造方法。
  30. 【請求項３０】一般式 ｛式中、R1は低級アルキル基又はトリル基を意味し、R2
    は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
    ル基を意味する。 ｇは１又は２の整数を意味し、ｈは２又は３の整数を意
    味する。 Ｙは式−Ａ−Ｂ〔式中Ａは式−(CH2)n−（式中ｎは１〜
    ５の整数を意味する）で示される基、炭素数１〜５の直
    鎖アルキレン基において、構成している１又は２以上の
    炭素原子に、低級アルキル基、フェニル基又は水酸基が
    直結している直鎖アルカンの両端炭素原子から水素原子
    を１個ずつ除いた２価の基、炭素数２〜５の直鎖アルキ
    レン基において、何れかの隣りあう炭素原子間が二重結
    合となっている直鎖アルケンの両端炭素原子から水素原
    子１個ずつを除いた２価の基、式−(CH2)k−Ｓ−（式中
    ｋは２〜５の整数を意味する）で示される基、又は式 （式中ｐは１〜４の整数を意味する）で示される基を意
    味する。 Ｂは式 （式中R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原
    子を意味する）で示される基、又は式 （式中R5及びR6は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メタンスル
    ホンアミド基、又はイミダゾリル基を意味する）で示さ
    れる基を意味する〕 で示される基を意味する｝ で表される化合物を、 一般式 Ｒ″・Hal （式中Ｒ″は低級アルキル基、低級アルケニル基又はシ
    クロアルキルアルキル基を示し、Halはハロゲン原子を
    示す） で表される化合物と反応させ、 一般式 （式中R1，R2，R″,g,h及びＹは前記の意味を有する） で表されるピペリジン誘導体又はその類縁誘導体を得、
    必要によりこれを薬理的に許容できる塩とすることを特
    徴とする前記ピペリジン誘導体又はその類縁誘導体ある
    いはその薬理的に許容できる塩の製造方法。
  31. 【請求項３１】一般式 ｛式中、R1は低級アルキル基又はトリル基を意味し、R2
    は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
    ル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基又はシクロアルキルアルキル基を意味する。 Ｘは式−CO−で示される基、式−CH2−で示さされる基
    又は式 で示される基を意味する。 ｇは１又は２の整数を意味し、ｈは２又は３の整数を意
    味する。 Ｙは式−Ａ−Ｂ〔式中Ａは式−(CH2)n−（式中ｎは１〜
    ５の整数を意味する）で示される基、炭素数１〜５の直
    鎖アルキレン基において、構成している１又は２以上の
    炭素原子に、低級アルキル基、フェニル基又は水酸基が
    直結している直鎖アルカンの両端炭素原子から水素原子
    を１個ずつ除いた２価の基、炭素数２〜５の直鎖アルキ
    レン基において、何れかの隣りあう炭素原子間が二重結
    合となっている直鎖アルケンの両端炭素原子から水素原
    子１個ずつを除いた２価の基、式‐(CH2)k‐S-（式中ｋ
    は２〜５の整数を意味する）で示される基、又は式 （式中ｐは１〜４の整数を意味する）で示される基を意
    味する。 Ｂは式 （式中R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原
    子を意味する）で示される基、又は式 （式中R5及びR6は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メタンスル
    ホンアミド基、又はイミダゾリル基を意味する）で示さ
    れる基を意味する〕 で表される基を意味する｝ で表されるピペリジン誘導体又はその類縁誘導体あるい
    はその薬理的に許容できる塩を有効成分とする不整脈治
    療・予防剤。
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